ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG
Alyftrek deve essere prescritto esclusivamente da operatori sanitari esperti nel trattamento della FC. Se non è noto il genotipo della persona affetta da FC, sulla base di dati clinici e/o in vitro, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (utilizzando un saggio di genotipizzazione) deve essere confermata la presenza di almeno una mutazione CFTR responsiva (vedere paragrafo 5.1). Alyftrek
deve essere usato solamente in pazienti con diagnosi di FC. La diagnosi di FC deve basarsi sulle linee guida diagnostiche e sul giudizio clinico.
Esiste un limitato numero di pazienti affetti da FC che presentano mutazioni non elencate nella Tabella 4, che possono essere responsive al trattamento. In tali casi, e sotto stretta supervisione medica, il trattamento può essere considerato qualora il medico ritenga che i potenziali benefici superino i potenziali rischi. Questo esclude i pazienti affetti da FC con due mutazioni di Classe I (nullo) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR), poiché non ci si aspetta che rispondano alla terapia con modulatori (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).
Per tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento, è raccomandato il monitoraggio delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e, successivamente, ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli elevati di transaminasi, deve essere considerato un monitoraggio più frequente (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
I pazienti adulti e quelli pediatrici, di età pari o superiore a 6 anni, devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.
| Tabella 1. Raccomandazioni posologiche per persone con FC di età pari o superiore a 6 anni | ||
| Età | Peso | Dose raccomandata (una volta al giorno) |
| ≥ 6 anni | < 40 kg | Tre compresse di deutivacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor 4 mg |
| ≥ 40 kg | Due compresse di deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor 10 mg | |
Ogni dose deve essere assunta integralmente, con alimenti contenenti grassi, una volta al giorno, ogni giorno approssimativamente alla stessa ora (vedere Modo di somministrazione).
Dose dimenticata
Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose dimenticata, la dose deve essere assunta non appena possibile e il programma originario deve essere continuato il giorno successivo.
Se sono trascorse più di 6 ore dalla dose dimenticata, questa dose deve essere saltata e il programma originario deve essere continuato il giorno successivo.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A
In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es., fluconazolo, eritromicina, verapamil) o con forti inibitori del CYP3A (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina o claritromicina), la dose deve essere ridotta come raccomandato nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
| Tabella 2. Schema posologico per l’uso concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A | |||
| Età | Peso | Moderati inibitori del CYP3A | Forti inibitori del CYP3A |
| ≥ 6 anni | < 40 kg | Due compresse di deutivacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor4 mg, a giorni alterni | Due compresse di deutivacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor4 mg, una volta alla settimana |
| ≥ 40 kg | Una compressa di deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor 10 mg, a giorni alterni | Una compressa di deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor10 mg, una volta alla settimana | |
Popolazioni speciali
Anziani
Per gli anziani non è raccomandato un adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A)
Non è raccomandato un adeguamento della dose. Le prove di funzionalità epatica devono essere attentamente monitorate (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B)
Uso non raccomandato. D-IVA/TEZ/VNZ deve essere considerato solo in presenza di una chiara necessità medica e se i benefici superano i rischi. In caso di utilizzo, non è raccomandato un adeguamento della dose. Le prove di funzionalità epatica devono essere attentamente monitorate (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C)
Non deve essere usato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Per le persone affette da FC con lieve o moderata compromissione renale, non è raccomandato un adeguamento della dose. Non vi è esperienza in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di D-IVA/TEZ/VNZ nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati da sperimentazioni cliniche. D-IVA/TEZ/VNZ non deve essere usato in bambini di età inferiore a 1 anno, a causa dei risultati correlati alla sicurezza osservati negli studi in ratti giovani condotti con tezacaftor (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione
Per uso orale. Le persone con FC devono essere informate di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite, poiché attualmente non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modalità di somministrazione.
Le compresse devono essere assunte con alimenti contenenti grassi. Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con burro o oli, o quelli contenenti uova, formaggi, frutta secca, latte intero o carne (vedere paragrafo 5.2).
Durante il trattamento, gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Aumento delle transaminasi e lesione epatica
Nei primi 6 mesi di trattamento sono stati segnalati casi di insufficienza epatica con conseguente trapianto, in pazienti con e senza malattia epatica avanzata preesistente, che assumevano un medicinale contenente elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, che contiene un principio attivo identico (tezacaftor) e uno simile (ivacaftor) ad Alyftrek. Nelle persone affette da FC è comune un aumento delle transaminasi ed è stato osservato in alcune persone affette da FC trattate con D-IVA/TEZ/VNZ (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, gli aumenti delle transaminasi sono stati talvolta associati a concomitanti aumenti della bilirubina totale. Per tutte le persone con FC, sono raccomandate valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e, successivamente, ogni anno. Per le persone affette da FC, con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, deve essere considerato un monitoraggio più frequente.
Se un paziente sviluppa segni o sintomi clinici indicativi di lesione del fegato (ad es., itterizia e/o urine scure, nausea o vomito inspiegabili, dolore al quadrante addominale superiore destro o anoressia), il trattamento deve essere interrotto e le transaminasi sieriche e la bilirubina totale devono essere tempestivamente determinate. In caso di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o di ALT o AST > 3 volte l’ULN, con bilirubina > 2 volte l’ULN, la somministrazione deve essere interrotta. Le analisi di laboratorio devono essere attentamente monitorate, fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione, devono essere considerati i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4,8 e 5.2). I pazienti che riprendono il trattamento dopo un’interruzione, devono essere attentamente monitorati.
Nelle persone affette da FC, con preesistente malattia epatica avanzata (ad es., cirrosi, ipertensione portale), D-IVA/TEZ/VNZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici attesi superano i rischi. In caso di utilizzo, dopo l’inizio del trattamento, questi pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Pazienti che hanno interrotto o sospeso un medicinale contenente tezacaftor o ivacaftor a causa di reazioni avverse
In pazienti che hanno precedentemente interrotto o sospeso il trattamento con un medicinale contenente tezacaftor o ivacaftor a causa di reazioni avverse, non sono disponibili dati di sicurezza per D-IVA/TEZ/VNZ. In tali pazienti, prima di usare D-IVA/TEZ/VNZ devono essere considerati i benefici e i rischi. Nel caso in cui D-IVA/TEZ/VNZ venga utilizzato, questi pazienti devono essere attentamente monitorati, come clinicamente appropriato.
Compromissione epatica
Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata non è raccomandato. Nelle persone affette da FC, con compromissione epatica moderata, l’uso di D-IVA/TEZ/VNZ deve essere considerato solo in presenza di una chiara necessità medica e se i benefici attesi superano i rischi. In caso di utilizzo, non è necessario un adeguamento della dose.
I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con D-IVA/TEZ/VNZ (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Depressione e altri disturbi psichiatrici
In pazienti trattati con D-IVA/TEZ/VNZ, sono state segnalate depressione e ansia. In pazienti che assumevano un medicinale contenente elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, che contiene un principio
attivo identico (tezacaftor) e un principio attivo simile (ivacaftor) ad Alyftrek, sono stati segnalati casi di alterazioni del comportamento e insonnia.
In alcuni casi, dopo l’interruzione del trattamento, è stato segnalato un miglioramento dei sintomi. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere informati della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi, disturbi del sonno o insolite alterazioni del comportamento e avvertiti di informare il medico nel caso si manifestino tali sintomi (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione renale
In persone affette da FC, con compromissione renale severa/nefropatia allo stadio terminale, non vi è esperienza con D-IVA/TEZ/VNZ. Pertanto, si raccomanda cautela in tale popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Mutazioni che prevedibilmente non rispondono alla terapia con modulatori
Ci si aspetta che i pazienti con un genotipo costituito da due mutazioni CFTR note per non produrre la proteina CFTR (ossia due mutazioni di Classe I) non rispondano al trattamento.
Studi clinici che comparano D-IVA/TEZ/VNZ con TEZ/IVA o IVA
In pazienti che non presentano le varianti F508del, non sono stati condotti studi clinici per il confronto diretto di D-IVA/TEZ/VNZ con TEZ/IVA o IVA.
Pazienti sottoposti a trapianto di organo
In persone con FC sottoposte a trapianto di organo, D-IVA/TEZ/VNZ non è stato studiato. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. In caso di utilizzo, vedere paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori comunemente utilizzati.
Manifestazioni di eruzione cutanea
L’incidenza di manifestazioni di eruzione cutanea è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle persone con FC che assumono contraccettivi ormonali e che sviluppano eruzione cutanea, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con D-IVA/TEZ/VNZ e dei contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, deve essere valutato se considerare appropriata la ripresa del trattamento con D-IVA/TEZ/VNZ senza contraccettivi ormonali. Se l’eruzione cutanea non ricompare, può essere considerata la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Anziani
Gli studi clinici condotti su D-IVA/TEZ/VNZ non includevano un numero sufficiente di persone affette da FC di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la risposta in questi pazienti sia diversa da quella degli adulti più giovani. Le raccomandazioni posologiche si basano sul profilo farmacocinetico e sulla conoscenza derivata da studi condotti con tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) in associazione con ivacaftor (IVA), e con ivacaftor (IVA) in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Interazioni con medicinali
Induttori del CYP3A
Con l’uso concomitante di moderati o forti induttori del CYP3A, è prevista una riduzione dell’esposizione a vanzacaftor (VNZ), tezacaftor (TEZ) e deutivacaftor (D-IVA), con una conseguente
potenziale riduzione dell’efficacia di D-IVA/TEZ/VNZ; pertanto, la somministrazione concomitante con moderati o forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A
In caso di somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, le esposizioni a VNZ, TEZ e D-IVA risultano aumentate. Pertanto, in caso di uso concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Cataratta
In persone affette da FC di età inferiore a 18 anni, trattate con regimi contenenti ivacaftor (IVA), sono stati segnalati casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), un possibile rischio, imputabile al trattamento con IVA, non può essere escluso. Poiché D-IVA è un isotopologo deuterato di IVA, nelle persone affette da FC, di età inferiore a 18 anni, che iniziano il trattamento con D-IVA/TEZ/VNZ, sono raccomandati esami oftalmologici, al basale, e di controllo (follow-up), (vedere paragrafo 5.3).
Eccipienti con effetti noti
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di D-IVA/TEZ/VNZ
Induttori del CYP3A
VNZ, TEZ e D-IVA sono substrati del CYP3A. VNZ e D-IVA sono substrati sensibili del CYP3A. L'uso concomitante di induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell’esposizione e quindi una riduzione dell’efficacia di D-IVA/TEZ/VNZ. La somministrazione concomitante con moderati o forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Esempi di moderati o forti induttori del CYP3A sono:
-
rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) ed efavirenz
Inibitori del CYP3A
La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l’AUC di VNZ di 10,5 volte, l’AUC di TEZ da 4,0 a 4,5 volte e l’AUC di D-IVA di 11,1 volte. In caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A, la dose di D-IVA/TEZ/VNZ deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Esempi di forti inibitori del CYP3A sono:
-
ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo
-
telitromicina e claritromicina
Le simulazioni hanno indicato che la somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A può aumentare l’AUC di VNZ, TEZ e D-IVA, rispettivamente, da 2,4 a 3,9 volte, di 2,1 volte e da 2,9 a 4,8 volte. In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A, la dose di D-IVA/TEZ/VNZ deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Esempi di moderati inibitori del CYP3A sono:
-
fluconazolo
-
eritromicina
-
verapamil
La somministrazione concomitante di D-IVA/TEZ/VNZ con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a VNZ, TEZ e D-IVA. Durante il trattamento, gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati (vedere paragrafo 4.2).
Ciprofloxacina
D-IVA/TEZ/VNZ non è stato valutato per l’uso concomitante con ciprofloxacina. Tuttavia, ciprofloxacina non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a TEZ o IVA e non ci si aspetta che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a VNZ o D-IVA. Pertanto, durante la somministrazione concomitante di D-IVA/TEZ/VNZ con ciprofloxacina, non è necessario un adeguamento della dose.
Medicinali influenzati da VNZ, TEZ e D-IVA
Substrati del CYP2C9
D-IVA può inibire il CYP2C9, pertanto, durante la somministrazione concomitante di D-IVA/TEZ/VNZ con warfarin, si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR – international normalised ratio). Altri medicinali per i quali l’esposizione può risultare aumentata da D-IVA/TEZ/VNZ includono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.
Potenziale interazione con trasportatori
D-IVA/TEZ/VNZ non è stato valutato per l’uso concomitante con substrati della glicoproteina-P (gp-P). Tuttavia, la somministrazione concomitante di tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’AUC di digossina di 1,3 volte. La somministrazione di D-IVA/TEZ/VNZ può aumentare l’esposizione sistemica ai medicinali che sono substrati sensibili della gp-P, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della gp-P con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un appropriato monitoraggio.
Sulla base dei dati in vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti, VNZ, TEZ e D-IVA hanno un basso potenziale di inibizione di OATP1B1. In vitro, D-IVA ha un potenziale di inibizione di OATP1B1 simile a quello di IVA. La somministrazione concomitante di TEZ/IVA e pitavastatina, un substrato di OATP1B1, non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pitavastatina.
Substrati della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP)
In vitro, VNZ e D-IVA sono inibitori della BCRP. L’uso concomitante di D-IVA/TEZ/VNZ con substrati della BCRP può aumentare l’esposizione a tali substrati. Tuttavia, questo aspetto non è stato studiato dal punto di vista clinico. In caso di somministrazione concomitante con substrati della BCRP, si deve usare cautela e prevedere un appropriato monitoraggio.
Contraccettivi ormonali
D-IVA/TEZ/VNZ non è stato valutato per l’uso concomitante con contraccettivi orali. TEZ in associazione con IVA e IVA in monoterapia, sono stati studiati con etinilestradiolo/noretindrone e non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione al contraccettivo orale.
In vitro, VNZ, TEZ e D-IVA hanno un basso potenziale di indurre o inibire il CYP3A. Non si prevede che D-IVA/TEZ/VNZ influisca sull’efficacia dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di D-IVA/TEZ/VNZ in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Alyftrek durante la gravidanza.
Allattamento
Dati limitati mostrano che TEZ è escreto nel latte umano ed è stato rilevato nel plasma di neonati/lattanti allattati da donne trattate. VNZ è escreto nel latte di femmine di ratto. L’effetto di D-IVA non è stato valutato. Comunque, dati limitati mostrano che IVA è escreto nel latte umano ed è stato rilevato nel plasma di neonati/lattanti allattati da donne trattate.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Alyftrek tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Negli esseri umani non sono disponibili dati relativi all’effetto di VNZ, TEZ e D-IVA sulla fertilità. Nei ratti, non sono stati valutati gli effetti di D-IVA sulla fertilità. Tuttavia, IVA ha avuto un effetto sulla fertilità nelle femmine e nei maschi di ratto. VNZ e TEZ non hanno avuto effetti sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive nei maschi e nelle femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3).
D-IVA/TEZ/VNZ altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato capogiro in persone affette da FC trattate con TEZ/IVA in associazione con IVA, così come con IVA in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.
Riassunto del profilo di sicurezza
Nelle persone affette da FC di età pari e superiore a 12 anni, trattate con Alyftrek, le reazioni avverse più comuni hanno incluso cefalea (15,8%) e diarrea (12,1%). Nelle sperimentazioni cliniche, la frequenza di interruzione del trattamento dovuta a reazioni avverse è stata del 3,8%. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato a un’interruzione del trattamento sono state alanina aminotransferasi aumentata (1,5%) e aspartato aminotransferasi aumentata (1,3%).
Le reazioni avverse gravi più comuni che si sono manifestate con Alyftrek sono ALT aumentata (0,4%) e AST aumentata (0,4%).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 riporta le reazioni avverse osservate con D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA in associazione con IVA e IVA in monoterapia. Le reazioni avverse sono riportate sulla base della classificazione di frequenza secondo MedDRA: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune
(≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Tabella 3. Reazioni avverse da farmaci per termine preferito, incidenza e frequenza | ||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratoriesuperiori | molto comune |
| Nasofaringite | molto comune | |
| Influenza* | molto comune | |
| Rinite | comune | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione* | comune |
| Ansia* | comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea* | molto comune |
| Capogiro | molto comune | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Dolore all’orecchio | comune |
| Fastidio auricolare | comune | |
| Tinnito | comune | |
| Iperemia della membrana timpanica | comune | |
| Disturbo vestibolare | comune | |
| Congestione auricolare | non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore orofaringeo | molto comune |
| Congestione nasale | molto comune | |
| Congestione sinusale | comune | |
| Eritema della faringe | comune | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | molto comune |
| Diarrea* | molto comune | |
| Nausea | comune | |
| Patologie epatobiliari | Aumenti delle transaminasi | molto comune |
| Alanina aminotransferasi aumentata* | comune | |
| Aspartato aminotransferasi aumentata* | comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea* | comune |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Massa in sede mammaria | comune |
| Infiammazione mammaria | non comune | |
| Ginecomastia | non comune | |
| Patologia del capezzolo | non comune | |
| Dolore del capezzolo | non comune | |
| Esami diagnostici | Batteri nell’escreato | molto comune |
| Creatinfosfochinasi ematica aumentata* | comune | |
* Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici con deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Aumenti delle transaminasi
Negli studi 121-102 e 121-103, con D-IVA/TEZ/VNZ, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8 volte, > 5 volte o > 3 volte l’ULN, è stata dell’1,3%, 2,5% e 6,0%. Con
D-IVA/TEZ/VNZ, l’incidenza di reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 9,0%. Dei pazienti trattati con D-IVA/TEZ/VNZ, l’1,5% ha interrotto il trattamento per transaminasi elevate.
Nello studio 121-105, coorte B1, in persone con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8 volte, > 5 volte e > 3 volte l’ULN è stata, rispettivamente, dello 0%, 1,3% e 3,8%.
Manifestazioni di eruzione cutanea
Negli studi 121-102 e 121-103, con D-IVA/TEZ/VNZ, l’incidenza di manifestazioni di eruzione cutanea (ad es., eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata dell’11,0%. Le manifestazioni di eruzione cutanea sono state in genere di severità da lieve a moderata. L’incidenza delle manifestazioni di eruzione cutanea è stata del 9,4% nei maschi e del 13,0% nelle femmine (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Creatinfosfochinasi aumentata
Negli studi 121-102 e 121-103, con D-IVA/TEZ/VNZ, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 7,9%. Dei partecipanti trattati con D-IVA/TEZ/VNZ, lo 0,2% ha interrotto il trattamento per creatinfosfochinasi aumentata.
Popolazione pediatrica
Nello studio 121-105, coorte B1, i dati di sicurezza di D-IVA/TEZ/VNZ, sono stati valutati in 78 persone con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. Nello studio 121-102 e nello
studio 121-103, i dati di sicurezza di D-IVA/TEZ/VNZ sono stati valutati in 67 persone con FC di età compresa tra 12 e meno di 18 anni. Generalmente il profilo di sicurezza è coerente fra i pazienti pediatrici e i pazienti adulti.
Aumenti delle transaminasi
Nello studio 121-105, coorte B1, in pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8 volte, > 5 volte e > 3 volte l’ULN è stata, rispettivamente, dello 0,0%, 1,3% e 3,8%. Nessun paziente trattato con Alyftrek ha manifestato un aumento di transaminasi > 3 volte l’ULN associato ad un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea
Durante lo studio 121-105, in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, 4 (5,1%) soggetti hanno avuto almeno una manifestazione di eruzione cutanea. Le manifestazioni di eruzione cutanea sono state di severità lieve. Queste eruzioni cutanee non hanno comportato l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Opacità lenticolare
Durante lo studio 121-105, in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, 1 (1,3%) soggetto con FC ha avuto una manifestazione di opacità lenticolare.
Altre popolazioni speciali
Il profilo di sicurezza di D-IVA/TEZ/VNZ è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusa l’analisi per età, genere, percentuale del valore previsto del Volume Espiratorio Forzato in un secondo (ppFEV1), al basale, e regioni geografiche.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX33 Meccanismo d’azione
VNZ and TEZ sono correttori di CFTR, che, sulla proteina CFTR, si legano a siti diversi e hanno un effetto additivo nell’agevolare l’elaborazione e il traffico (trafficking) cellulare di forme mutanti selezionate di CFTR (inclusa F508del-CFTR), per aumentare la quantità di proteina CFTR rilasciata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. D-IVA potenzia la probabilità di apertura del canale (gating) della proteina CFTR sulla superficie della cellula.
In persone affette da FC, l’effetto combinato di VNZ, TEZ e D-IVA è un aumento della quantità e della funzione di CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell’attività di CFTR misurata sia, in vitro, dal trasporto di cloruro mediato da CFTR che dal cloruro nel sudore (sweat chloride, SwCl).
Test di trasporto del cloruro attraverso CFTR in cellule di tiroide di ratto Fischer (FRT) che esprimono CFTR mutante
La risposta, in termini di trasporto del cloruro, della proteina CFTR mutante, a D-IVA/TEZ/VNZ è stata determinata in studi di elettrofisiologia con camera di Ussing, utilizzando delle linee cellulari FRT trasfettate con singole mutazioni del CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ ha aumentato il trasporto del cloruro nelle cellule FRT che esprimevano selezionate mutazioni del CFTR.
In vitro, la soglia di risposta di trasporto del cloruro di CFTR è stata definita come un aumento netto di almeno il 10% del normale al disopra della linea basale, perché è predittivo, o ci si aspetta che sia ragionevolmente predittivo, di una risposta clinica. Per le mutazioni individuali, in vitro, l’entità della variazione netta del trasporto di cloruro mediato da CFTR, rispetto al basale, non è correlata all’entità della risposta clinica.
Sulla base dei dati in vitro nelle cellule FRT, nella FC, è probabile che la presenza di una mutazione
CFTR responsiva a D-IVA/TEZ/VNZ produca una risposta clinica.
La Tabella 4 elenca le mutazioni CFTR incluse nell’indicazione per il trattamento con Alyftrek. La presenza di mutazioni CFTR elencate in questa tabella non deve essere utilizzata in sostituzione della diagnosi di fibrosi cistica, né come unico fattore determinante, ai fini della prescrizione.
| Tabella 4. Mutazioni CFTR identificate come responsive a D-IVA/TEZ/VNZ, sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro | ||||
| 1140-1151dup | E116Q | H147del | N1088D | S1118F |
| 1461insGAT | E1221V | H147P | N1195T | S1159F* |
| 1507_1515del9 | E1228K | H199Q | N1303I | S1159P# |
| 2055del9 | E1409K | H199R | N1303K¶ | S1188L |
| 2183A→G | E1433K | H199Y | N186K | S1251N* |
| 2789+5G→A† | E193K# | H609L | N187K | S1255P |
| 2851A/G | E217G | H609R | N396Y | S13F |
| 293A→G | E264V | H620P | N418S | S13P |
| 3007del6 | E282D | H620Q | N900K | S158N |
| 3131del15 | E292K | H939R# | P1013H | S182R |
| 3132T→G | E384K | H939R;H949L | P1013L | S18I |
| 3141del9 | E403D# | ‡ | P1021L | S18N |
| 3143del9 | E474K | H954P | P1021T | S308P |
| 314del9 | E527G | I1023R | P111L | S341P |
| 3195del6 | E56K# | I105N | P1372T | S364P |
| 3199del6 | E588V# | I1139V# | P140S | S434P |
| 3272-26A→G† | E60K# | I1203V | P205S# | S492F |
| 3331del6 | E822K# | I1234L | P439S | S50P |
| 3410T→C | E831X† | I1234Vdel6aa | P499A | S519G |
| 3523A→G | E92K# | I125T | P574H | S531P |
| 3601A→C | F1016S# | I1269N# | P5L# | S549I |
| 3761T→G | F1052V# | I1366N# | P67L# | S549N* |
| 3791C/T | F1074L# | I1366T | P750L | S549R* |
| 3849+10kbC→T† | F1078S | I1398S | P798S | S557F |
| 3850G→A | F1099L# | I148L | P988R | S589I |
| 3978G→C | F1107L | I148N | P99L | S589N# |
| 4193T→G | F191V# | I148T;H609R‡ | Q1012P | S624R |
| 546insCTA# | F200I | I175V# | Q1100P | S686Y |
| 548insTAC | F311del# | I331N | Q1209P | S737F# |
| 711+3A→G† | F311L# | I336K* | Q1291H | S821G |
| A1006E# | F312del | I336L | Q1291R# | S898R |
| A1025D | F433L | I444S | Q1313K | S912L# |
| A1067P | F508C;S1251N‡ | I497S | Q1352H | S912L;G124 |
| A1067T# | # | I502T* | Q151K | 4V‡ |
| A1067V | F508del* | I506L | Q179K | S912T |
| A107GA1081V | F508del;R1438W‡ | I506TI506V | Q237E#Q237H# | S945L*S955P |
| A1087P A120T#A1319E | F575Y# F587IF587L | I506V;D1168G‡I521S | Q237P Q30PQ359K/T360K‡ | S977F# S977F;R1438W‡ |
| A1374D | F693L(TTG) | I530N | Q359R# | T1036N# |
| A141D | F87L | I556V | Q372H | T1057R |
| A1466S | F932S | I586V | Q452P | T1086A |
| A155P | G1047D | I601F# | Q493L | T1086I |
| A234D# | G1047R | I601T | Q493R | T1246I |
| A234V | G1061R | I618N | Q552P | T1299I |
| A238V | G1069R# | I618T# | Q98P | T1299K |
| A309D | G1123R | I86M | Q98R# | T164P |
| A349V# | G1173S | I980K# | R1048G | T338I# |
| A357T | G1237V | K1060T# | R1066C | T351I |
| A455E* | G1244E* | K162E | R1066G | T351S |
| A455VA457T | G1244RG1247R | K464EK464N | R1066H⁎R1066L | T351S;R851L‡ |
| A462P | G1249E | K522E | R1066M | T388M |
| A46D | G1249R# | K522Q | R1070P | T465I |
| Tabella 4. Mutazioni CFTR identificate come responsive a D-IVA/TEZ/VNZ, sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro | ||||
| A534E | G1265V | K951E | R1070Q# | T465N |
| A554E# | G126D# | L1011S | R1070W# | T501A |
| A559T | G1298V | L102R | R1162Q | T582S |
| A559V | G1349D# | L102R;F1016S | R117C | T604I |
| A561E A566D | G149R G149R;G576A; | ‡L1065P | R117C;G576A;R668C‡ | T908N T990I |
| A613T | R668C‡ | L1065R | R117G# | V1008D |
| A62P | G178E# | L1077P* | R117H | V1010D |
| A72D | G178R# | L1227S | R117L# | V1153E# |
| A872E | G194R# | L1324P# | R117L;L997F‡ | V11I |
| c.1367_1369dupTTG | G194V# | L1335P# | R117P# | V1240G# |
| C225R | G213E | L137P | R1239S | V1293G# |
| C491R | G213E;R668C‡ | L137R | R1283G | V1293I |
| C590Y | G213V | L1388P | R1283M# | V1415F |
| C866Y | G226R | L1480P# | R1283S# | V201M# |
| D110E# | G239R | L159S | R1438W | V232A |
| D110H# | G253R | L15P# | R248K | V232D# |
| D110N | G27E | L15P;L1253F‡ | R258G# | V317A |
| D1152A | G27R | L165S | R297Q | V322M |
| D1152H* | G314E# | L167R | R31L# | V392G |
| D1270N# | G314R | L206W* | R334L# | V456A |
| D1270Y | G424S | L210P | R334Q# | V456F |
| D1312G | G437D | L293P | R347H# | V520F |
| D1377H | G451V | L327P | R347L# | V520I |
| D1445ND192G# | G461RG461V | L32PL333F | R347P*R352Q* | V562I;A1006E‡ |
| D192N | G463V | L333H | R352W# | V562L |
| D373N | G480C | L346P# | R516G | V591A |
| D426N | G480D | L441P | R516S | V603F |
| D443Y# | G480S | L453S | R553Q# | V920L |
| D443Y;G576A;R668C‡# | G500D G545R | L467F L558F | R555G R560S | V920M V93D |
| D513G | G551A | L594P | R560T | W1098C* |
| D529G | G551D* | L610S | R600S | W1282G |
| D565G | G551R | L619S | R709Q | W1282R* |
| D567N | G551S# | L633P | R74Q# | W202C |
| D572N | G576A;R668C‡# | L636P | R74Q;R297Q‡ | W361R |
| D579G# | G576A;S1359Y | L88S | R74Q;V201M;D127 | W496R |
| D58H | ‡ | L927P | 0N‡ | Y1014C# |
| D58V | G622D# | L967F;L1096R | R74W# | Y1032C# |
| D614G# | G622V | ‡ | R74W;D1270N‡# | Y1032N |
| D651H | G628A | L973F | R74W;R1070W;D12 | Y1073C |
| D651N | G628R | M1101K* | 70N‡ | Y1092H |
| D806G | G85E* | M1101R | R74W;S945L‡ | Y109C |
| D924N# | G85V | M1137R | R74W;V201M‡# | Y109H |
| D979AD979V# | G91RG930E | M1137VM1210K | R74W;V201M;D1270N‡# | Y109N#Y122C |
| D985H D985Y | G970D# G970S | M150K M150R | R74W;V201M;L997F‡ | Y1381H Y161C |
| D993A | G970V | M152L | R751L# | Y161D |
| D993G | H1054D* | M152V# | R75L | Y161S# |
| D993Y | H1079P | M265R# | R75Q;L1065P‡ | Y301C |
| E1104K | H1085P | M348K | R75Q;N1088D‡ | Y517C |
| E1104V | H1085R | M394L | R75Q;S549N‡ | Y563N* |
| E1126K | H1375N | M469V | R792G# | Y569C |
| Tabella 4. Mutazioni CFTR identificate come responsive a D-IVA/TEZ/VNZ, sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro | ||||
| E116K# | H1375P# | M498I | R792Q | Y89C |
| H139L | M952I# | R810G | Y913C | |
| H139R | M952T# | R851L | Y913S | |
| H146R | M961L | R933G# | Y919C | |
| S1045Y | ||||
| S108F | ||||
| Esistono persone affette da FC che presentano due mutazioni CFTR non-F508del rare, non elencate nella Tabella 4. Queste possono rispondere al trattamento, a condizione che non presentino due mutazioni di Classe I (nullo) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR) (vedere paragrafo 4.1). In tali casi, Alyftrek può essere considerato qualora il medico ritenesse che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica.La diagnosi individuale di FC deve basarsi sulle linee guida diagnostiche e sul giudizio clinico, poiché esiste, per i pazienti che presentano lo stesso genotipo, una notevole variabilità nel fenotipo.* Mutazioni supportate da dati clinici.† Mutazioni di splicing non canoniche, in cui l’efficacia è estrapolata dai dati clinici derivati da altri modulatori del CFTR, poiché tali mutazioni non sono idonee al test FRT.‡ Mutazioni complesse/composte, dove un singolo allele del gene CFTR presenta più mutazioni; queste esistono indipendentemente dalla presenza di mutazioni sull’altro allele.¶ La mutazione N1303K è estrapolata dai dati clinici derivati da IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA ed è supportata dai dati del test su cellule epiteliali bronchiali umane (HBE).# Le mutazioni sono estrapolate dai dati FRT con TEZ/IVA o IVA in monoterapia, in cui una risposta positiva è indicativa di una risposta clinica.Le mutazioni non annotate sono incluse sulla base del test FRT con D-IVA/TEZ/VNZ, in cui una risposta positiva è indicativa di una risposta clinica. | ||||
Effetti farmacodinamici
Effetti sul cloruro nel sudore
Nello studio 121-102 (persone affette da FC eterozigote per una mutazione F508del e una mutazione CFTR predittiva di una mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde, in vitro, ad altri modulatori del CFTR (IVA e TEZ/IVA), la differenza di trattamento di D-IVA/TEZ/VNZ, rispetto a IVA/TEZ/ELX per la variazione assoluta media dell’SwCl, dal basale fino alla 24a settimana inclusa, è stata pari a -8,4 mmol/L (IC al
95%: -10,5; -6.3; p < 0,0001).
Nello studio 121-103 (persone affette da FC omozigote per la mutazione F508del, eterozigote per la mutazione F508del e una mutazione di gating o con funzione minima residua, o almeno una mutazione che risponda a IVA/TEZ/ELX senza mutazione F508del), la differenza di trattamento di D-IVA/TEZ/VNZ rispetto a IVA/TEZ/ELX per la variazione assoluta media dell’SwCl, dal basale fino alla 24a settimana inclusa, è stata pari a -2,8 mmol/L (IC al 95%: -4,7; -0,9; p < 0,0034).
Nello studio 121-105, coorte B1 (persone affette da FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, con almeno una mutazione che risponda a IVA/TEZ/ELX), la variazione assoluta media dell’SwCl, dal basale fino alla 24a settimana inclusa, è stata pari -8,6 mmol/L (IC al 95 %: -11,0; -6,3).
Effetti cardiovascolari
Effetto sull’intervallo QT
In soggetti sani, con esposizioni corrispondenti fino a 6 volte quelle osservate con la dose massima raccomandata di VNZ, e dosi fino a 3 volte le dosi massime raccomandate di TEZ e D-IVA, l’intervallo QT/QTc non è risultato prolungato in misura clinicamente rilevante.
Efficacia e sicurezza clinica
In persone affette da FC, di età pari e superiore a 12 anni, l’efficacia di D-IVA/TEZ/VNZ è stata valutata in due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con IVA/TEZ/ELX
(studi 121-102 e 121-103). Profilo farmacocinetico, sicurezza ed efficacia di D-IVA/TEZ/VNZ, in persone affette da FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, sono supportati dalle evidenze derivate dagli studi condotti con Alyftrek in persone affette da FC, di età pari o superiore a 12 anni (studi
121-102 e 121-103), e da dati supplementari derivati da uno studio di fase 3, in aperto (studio 121-105, coorte B1).
Studi 121-102 e 121-103
Lo studio 121-102 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, controllato con IVA/TEZ/ELX, condotto in persone affette da FC eterozigote per la mutazione F508del e una mutazione CFTR predittiva di una mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde, in vitro, ad altri modulatori del CFTR (IVA e TEZ/IVA). In totale, 398 persone affette da FC, di età pari e superiore a 12 anni, hanno ricevuto IVA/TEZ/ELX per un periodo iniziale di 4 settimane e sono state quindi randomizzate a ricevere D-IVA/TEZ/VNZ o IVA/TEZ/ELX, durante il periodo di trattamento di 52 settimane. L’età media era di 30,8 anni (intervallo: 12,2 anni; 71,6 anni; 14,3% di età inferiore a 18 anni); il 41% era di sesso femminile e il 59% di sesso maschile. Dopo il periodo iniziale di 4 settimane, al basale, la ppFEV1 media era pari a 67,1 punti percentuali (intervallo: 28,0; 108,6); al basale il punteggio medio del
CFQ-R RD era 84,4 (intervallo: 22,2; 100) e, al basale, l’SwCl medio era 53,9 mmol/L (intervallo: 10,0 mmol/L; 113,5 mmol/L).
Lo studio 121-103 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, controllato con IVA/TEZ/ELX, condotto in persone affette da FC che avevano uno dei seguenti genotipi: omozigoti per la mutazione F508del, eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di gating o con funzione minima residua, o almeno una mutazione responsiva a IVA/TEZ/ELX, senza mutazione F508del. In totale, 573 persone affette da FC, di età pari e superiore a 12 anni, hanno ricevuto IVA/TEZ/ELX durante un periodo iniziale 4 settimane e sono state quindi randomizzate a ricevere D-IVA/TEZ/VNZ o IVA/TEZ/ELX, durante il periodo di trattamento di 52 settimane. L’età media era di 33,7 anni (intervallo da 12,2 anni a 71,2 anni; 13,8% di età inferiore a 18 anni); il 48,9% era di sesso femminile e il 51,1% di sesso maschile. Dopo il periodo iniziale di 4 settimane, al basale, la ppFEV1 media era pari a 66,8 punti percentuali (intervallo: 36,4; 112,5); al basale, il punteggio medio del CFQ-R RD era 85,7 (intervallo: 27,8; 100) e, al basale, l’SwCl medio era 42,8 mmol/L (intervallo: 10,0 mmol/L; 113,3 mmol/L).
In entrambi gli studi, l’obiettivo primario (primary endpoint) ha valutato la non-inferiorità nella variazione assoluta media della ppFEV1, dal basale fino alla 24asettimana inclusa. L’obiettivo secondario (secondary endpoint) chiave ha valutato la superiorità nella variazione assoluta media dell’SwCl, dal basale fino alla 24a settimana inclusa.
Vedere la Tabella 5 per una sintesi degli esiti di efficacia chiave per gli studi 121-102 e 121-103.
| Tabella 5. Analisi di efficacia dello studio 121-102 e dello studio 121-103 | |||||
| Analisi* | Statistica | Studio 121-102 | Studio 121-103 | ||
| D-IVA/TEZ/V NZN = 196 | IVA/TEZ/ELX N = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELX N = 289 | ||
| Primaria | |||||
| ppFEV1, al basale (punti percentuali) | Media (DS) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| Variazione assoluta della ppFEV1, dal basale fino alla 24a settimana inclusa (punti percentuali) | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| Media LS (ES) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| Differenza media LS (IC al 95%) | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | |||
| Valore-p (p-value) (unilaterale) per la non inferiorità† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Chiave Secondaria | |||||
| SwCl, al basale (mmol/L) | Media (DS) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| Variazione assoluta dell’SwCl, dal basale fino alla 24a settimana inclusa (mmol/L) | n | 185 | 194 | 270 | 276 |
| Media LS (ES) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| Differenza media LS (IC al 95%) | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| Valore p (p-value)(bilaterale) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| Altre secondarie § | |||||
| Numero di esacerbazioni polmonari, fino alla 52a settimana inclusa | Numero di eventi | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Tasso di eventi per anno | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Differenza nei tassi, IC al 95% | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| Variazione assoluta del punteggio del CFQ-R RD dal basale fino alla24a settimana inclusa (punti) | n | 186 | 192 | 268 | 270 |
| Media LS (ES) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| Differenza media LS (IC al 95%) | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ppFEV1: percentuale attesa del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard; CFQ-R RD: questionario della fibrosi cistica rivisto (dominio respiratorio); SwCl: cloruro nel sudore Nota: le analisi si basano sul set di dati per l’analisi completa (Full Analysis Set, FAS). Il FAS è stato definito come tutti i soggetti randomizzati che presentano la mutazione prevista dell’allele del CFTR e hanno ricevuto almeno 1 dose del trattamento in studio.* Il periodo iniziale con IVA/TEZ/ELX di 4 settimane è stato eseguito per stabilire un basale sotto trattamento.† Il margine di non-inferiorità prespecificato era pari a -3,0 punti percentuali§ Non controllato per la molteplicità. | |||||
Negli studi 121-102 e 121-103, la variazione assoluta media della ppFEV1, rispetto al basale, e la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale alla 24a settimana inclusa, sono state mantenute fino alla 52a settimana inclusa.
Studio 121-105
Lo studio 121-105 era uno studio in aperto, condotto in persone affette da FC con almeno una mutazione che risponde a IVA/TEZ/ELX. La coorte B1 ha valutato sicurezza, tollerabilità ed efficacia di D-IVA/TEZ/VNZ in un totale di 78 persone affette da FC, di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media 9,1 anni (intervallo da 6,2 anni a 12,0 anni), 43,6% di sesso femminile, 56,4% di sesso maschile), durante un periodo di trattamento di 24 settimane. Nella coorte B1, al basale, tutti i partecipanti furono trattati con IVA/TEZ/ELX. Al basale, durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX, la ppFEV1 media era pari a 99,7 punti percentuali (intervallo: 29,3; 146,0), il punteggio medio del
CFQ-R RD, al basale, durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX, era 84,8 (intervallo: 16,7; 100) e l’SwCl medio, al basale, durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX, era 40,4 mmol/L (intervallo: 11,5 mmol/L; 109,5 mmol/L).
Nello studio 121-105, coorte B1, gli obiettivi primari (primary endopoints) erano sicurezza e tollerabilità. Gli obiettivi di efficacia (efficacy endopoints) includevano la variazione assoluta della ppFEV1, la variazione assoluta dell’SwCl, la variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R e il numero di esacerbazioni polmonari (PEx), fino alla 24a settimana inclusa.
Vedere la Tabella 6 per una sintesi degli esiti di efficacia.
| Tabella 6. Analisi di efficacia, studio 121-105 (coorte B1) | ||
| Analisi | Statistica | D-IVA/TEZ/VNZ N = 78 |
| Efficacia secondaria | ||
| ppFEV1, al basale | Media (DS) | 99,7 (15,1) |
| SwCl, al basale | Media (DS) | 40,4 (20,9) |
| Variazione assoluta della ppFEV1, dal basale fino alla 24a settimana inclusa (puntipercentuali) | Media LS (IC al 95%) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| Variazione assoluta dell’SwCl, dal basale fino alla 24a settimana inclusa (mmol/L) | Media LS (IC al 95%) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, dal basalefino alla 24a settimana inclusa (punteggio) | Media LS (IC al 95%) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| Numero di esacerbazioni polmonari fino alla 24a settimana inclusa | Tasso di eventi per anno | 0,15 |
| IC: intervallo di confidenza; ppFEV1: percentuale attesa del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo; DS: deviazione standard; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica rivisto. | ||
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
D-IVA/TEZ/VNZ in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
La farmacocinetica di VNZ, TEZ e D-IVA è simile tra soggetti adulti sani e persone con FC. All’inizio della somministrazione, una volta al giorno, di D-IVA/TEZ/VNZ, le concentrazioni plasmatiche raggiungono lo stato stazionario (steady state) entro 20 giorni per VNZ, entro 8 giorni per TEZ ed entro 8 giorni per D-IVA.
Con la somministrazione di D-IVA/TEZ/VNZ allo stato stazionario (steady state), il rapporto di accumulo sulla base dell’AUC è circa 6,09 per VNZ, 1,92 per TEZ e 1,74 per D-IVA. I parametri farmacocinetici chiave per D-IVA/TEZ/VNZ allo stato stazionario (steady state), in persone con FC di età pari o superiore a 12 anni, sono riportati nella Tabella 7.
| Tabella 7. Parametri farmacocinetici medi (DS) di VNZ, TEZ e D-IVA allo stato stazionario(steady state) nelle persone con FC di età pari o superiore a 12 anni | |||
| Dose | Principio attivo | Cmax (mcg/mL) | AUC0-24h (mcg∙h/mL) |
| D-IVA 250 mg /TEZ100 mg /VNZ 20 mg | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| DS: deviazione standard; Cmax: concentrazione massima osservata; AUC0-24h: area sotto la curva concentrazione/tempo allo stato stazionario (steady state). | |||
Assorbimento
VNZ, TEZ e D-IVA vengono assorbiti con un tempo mediano (intervallo), alla concentrazione massima (tmax), rispettivamente, di circa 7,80 ore (da 3,70 a 11,9 ore), 1,60 ore (da 1,40 a 1,70 ore) e 3,7 ore (da 2,7 ore a 11,4 ore).
In caso di somministrazione con pasti contenenti grassi, l’esposizione a VNZ (AUC) aumenta di circa 4-6 volte, rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. In caso di somministrazione con pasti contenenti grassi, l’esposizione a D-IVA aumenta di circa 3-4 volte, rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno, mentre il cibo non ha alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione a TEZ (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
VNZ e D-IVA si legano per > 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e all’alfa-1 glicoproteina acida. TEZ si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.
Dopo somministrazione orale di D-IVA/TEZ/VNZ, il volume di distribuzione apparente medio (DS) di VNZ, TEZ e D-IVA è stato, rispettivamente, 90,4 L (31,3), 123 L (43,2) e 157 L (47,3). VNZ, TEZ e D-IVA non si ripartiscono in maniera preferenziale negli eritrociti umani.
Biotrasformazione
VNZ è ampiamente metabolizzato nell’uomo, principalmente dal CYP3A4/5. VNZ non ha metaboliti principali circolanti.
TEZ è ampiamente metabolizzato nell’uomo, principalmente dal CYP3A4/5. In soggetti maschi sani, a seguito della somministrazione orale di una dose singola di 100 mg di 14C-TEZ, M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ sono risultati i tre principali metaboliti di TEZ circolanti nell’uomo. M1-TEZ ha una potenza simile a quella di TEZ ed è considerato farmacologicamente attivo. M2-TEZ è molto meno attivo farmacologicamente di TEZ o di M1-TEZ, mentre M5-TEZ è considerato non farmacologicamente attivo. Un altro metabolita minore circolante, M3-TEZ, si forma per glucuronidazione diretta di TEZ.
D-IVA è principalmente metabolizzato dal CYP3A4/5 a formare due metaboliti circolanti principali, M1-D-IVA e M6-D-IVA. M1-D-IVA ha circa un quinto della potenza di D-IVA ed è considerato farmacologicamente attivo. M6-D-IVA è considerato non farmacologicamente attivo.
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale di D-IVA/TEZ/VNZ, i valori medi (DS) di clearance apparente di VNZ, TEZ e D-IVA sono stati, rispettivamente, 1,18 (0,455) L/h, 0,937 (0,338) L/h e 6,52 (2,77) L/h. Dopo somministrazione delle compresse di D-VA/TEZ/VNZ in associazione a dose fissa, le emivite terminali medie (DS) di VNZ, TEZ e D-IVA sono, rispettivamente, di circa 54,0 (10,1) ore, 92,4 (23,1) ore e 17,3 (2,67) ore. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, in persone affette da FC, dopo somministrazione delle compresse di D-IVA/TEZ/VNZ in associazione a dose fissa, le
emivite effettive medie (DS) di VNZ, TEZ e D-IVA sono, rispettivamente, di circa 92,8 (30,2) ore, 22,5 (5,85) ore e 19,2 (8,71) ore.
Escrezione
A seguito della somministrazione orale di 14C-VNZ da solo, la maggior parte della radioattività (91,6%) viene eliminata con le feci, principalmente sotto forma di metaboliti.
A seguito della somministrazione orale di 14C-TEZ da solo, la maggior parte della dose (72%) è stata escreta nelle feci (immodificata o come metabolita M2-TEZ) e circa il 14% è stato recuperato nelle urine (prevalentemente come metabolita M2-TEZ), con conseguente recupero complessivo medio dell’86% fino a 26 giorni dopo la dose.
I dati preclinici indicano che la maggior parte di 14C-D-IVA è escreta nelle feci. I metaboliti principali escreti di D-IVA erano M1-D-IVA e M6-D-IVA. Sulla base della struttura analoga (isotopologo deuterato) e dei dati preclinici ,si prevede che, nell’uomo, l’escrezione di D-IVA sia simile a quella di IVA.
Dopo la somministrazione orale di 14C-IVA da solo, dopo conversione metabolica, la maggior parte di IVA (87,8%) viene eliminata con le feci. L’eliminazione di IVA e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% di IVA è stato recuperato nelle urine).
Compromissione epatica
D-IVA/TEZ/VNZ non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C). I soggetti con compromissione epatica moderata, dopo una dose singola di D-IVA/TEZ/VNZ, hanno evidenziato esposizioni totali a VNZ di circa il 30% inferiori, esposizioni totali a TEZ comparabili ed esposizioni totali a D-IVA del 20% inferiori, rispetto ai soggetti sani comparati per caratteristiche demografiche.
Compromissione renale
L’escrezione urinaria di VNZ, TEZ e D-IVA è trascurabile (vedere Eliminazione).
VNZ da solo o in associazione con TEZ e D-IVA, non è stato studiato in persone affette da FC con compromissione renale severa (eGFR inferiore a 30 mL/min) o in persone affette da FC con nefropatia allo stadio terminale. Sulla base di un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, l’esposizione a VNZ appare simile nei pazienti con lieve compromissione renale (N = 126; eGFR da 60 a meno di
90 mL/min/1,73 m2) e compromissione renale moderata (N = 2; eGFR da 30 a meno di
60 mL/min/1,73 m2), rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma (N = 580; eGFR 90 mL/min/1,73 m2 o superiore).
Sulla base di un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, l’esposizione a TEZ è risultata simile nei pazienti con lieve compromissione renale (N = 172; eGFR da 60 a meno di 90 mL/min/1,73 m2) e compromissione renale moderata (N = 8; eGFR da 30 a meno di 60 mL/min/1,73 m2), rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma (N = 637; eGFR 90 mL/min/1,73 m2 o superiore).
Sulla base di un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, l’esposizione a D-IVA è risultata simile nei pazienti con lieve compromissione renale (N = 132; eGFR da 60 a meno di 90 mL/min/1,73 m2) e compromissione renale moderata (N = 2; eGFR da 30 a meno di 60 mL/min/1,73 m2), rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma (N = 577; eGFR 90 mL/min/1,73 m2 o superiore) (vedere paragrafo 4.2).
Etnia
Sulla base di un’analisi PK di popolazione, nei soggetti bianchi (N = 664) e non bianchi (N = 44), l’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a VNZ. I gruppi etnici non
bianchi erano costituiti da 9 soggetti neri o afroamericani, 7 asiatici, 7 di varie origini etniche, 2 nativi americani o nativi dell’Alaska, 2 di altra origine etnica, mentre per 17 soggetti il dato non è stato raccolto.
Dati PK di popolazione, molto limitati, indicano un’esposizione comparabile a TEZ, nei soggetti bianchi (N = 652) e non bianchi (N = 8). I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 5 soggetti neri o afroamericani e 3 nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico.
Sulla base di un’analisi PK di popolazione, nei soggetti bianchi (N = 670) e non bianchi (N = 41), l’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla PK di D-IVA. I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 18 soggetti neri o afroamericani, 2 asiatici, 3 di varie origini etniche, 1 di altra origine etnica, mentre per 17 soggetti il dato non è stato raccolto.
Sesso
Sulla base di un’analisi PK di popolazione, tra uomini e donne, non vi sono differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a VNZ (433 uomini rispetto a 275 donne), TEZ e D-IVA.
Anziani
Gli studi clinici condotti su D-IVA/TEZ/VNZ hanno incluso 2 persone affette da FC di età pari o superiore a 65 anni. Questo numero non è sufficiente a determinare se la risposta in tali pazienti sia diversa da quella di persone affette da FC più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Persone in età pediatrica affette da FC (da 6 a meno di 18 anni)
Le esposizioni a VNZ, TEZ e DIVA osservate negli studi di fase 3, determinate mediante l’analisi PK di popolazione, sono presentate per fascia d’età nella Tabella 8. Le esposizioni a VNZ, TEZ e D-IVA osservate nella fascia d’età da 6 a meno di 18 anni rientrano nell’intervallo osservato negli adulti con FC.
| Tabella 8. Esposizione media (DS) a vanzacaftor, tezacaftor e deutivacaftor, per fascia d'età | ||||||
| Fascia d’età | Peso | Dose | VNZ AUC0-24h(mcg∙h/mL) | TEZ AUC0-24h(mcg∙h/mL) | M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg∙h/mL) | D-IVA AUC0-24h(mcg∙h/mL) |
| da 6 a< 12 anni | < 40 kg(N = 70) | VNZ 12 mg qd/ TEZ 60 mg qd/ D-IVA 150 mgqd | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| ≥ 40 kg(N = 8) | VNZ 20 mg qd/ TEZ 100 mg qd/ D-IVA 250 mgqd | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| da 12 a< 18 anni | -(N = 66) | VNZ 20 mg qd/ TEZ 100 mg qd/ D-IVA 250 mgqd | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 anni | -(N = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| DS: deviazione standard; AUC0-24h: area sotto la curva concentrazione/tempo allo stato stazionario (steady state); qd: una volta al giorno. | ||||||
Informazioni farmaceutiche - ALYFTREK 50 MG/20 MG/4 MG
Nucleo della compressa
Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa (E464) Ipromellosa acetato succinato Magnesio stearato (E470b)
Cellulosa microcristallina (E460(i)) Sodio laurilsolfato (E487)
Film di rivestimento della compressa
Acido carminico (E120)
Blu brillante FCF, lacca di alluminio (E133) Idrossipropilcellulosa (E463)
Ipromellosa (E464)
Ferro ossido rosso (E172) Talco (E553b)
Titanio diossido (E171)
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister termoformato costituito da un film di policlorotrifluoroetilene (PCTFE) unito ad un film di PVC (polivinile cloruro) e sigillato con foglio (di alluminio) di copertura del blister.
Confezioni
Deutivacaftor 125 mg/tezacaftor 50 mg/vanzacaftor 10 mg compresse rivestite con film
Alyftrek confezione da 56 compresse (4 blister in pellicola di alluminio, ciascuno da 14 compresse)
Deutivacaftor 50 mg/tezacaftor 20 mg/vanzacaftor 4 mg compresse rivestite con film
Alyftrek confezione da 84 compresse (4 blister in pellicola di alluminio, ciascuno da 21 compresse)