Kisplyx è indicato per il trattamento di adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato:

• in associazione a pembrolizumab, come trattamento di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

• in associazione a everolimus, dopo una precedente terapia anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale) (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un operatore sanitario esperto nell’uso di terapie oncologiche.

Posologia

Kisplyx in associazione a pembrolizumab come trattamento di prima linea

La dose raccomandata di lenvatinib è 20 mg (due capsule da 10 mg) per via orale una volta al giorno in associazione a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane oppure 400 mg ogni 6 settimane somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. La dose giornaliera di lenvatinib deve essere modificata secondo necessità, in base al piano di gestione della dose/tossicità. Il trattamento con lenvatinib deve proseguire fino a progressione della malattia o a comparsa di tossicità

inaccettabile. Il trattamento con pembrolizumab deve essere continuato fino a progressione della malattia, a comparsa di tossicità inaccettabile o fino alla durata massima della terapia specificata per pembrolizumab.

Per informazioni complete sul dosaggio di pembrolizumab, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di pembrolizumab.

Kisplyx in associazione a everolimus come trattamento di seconda linea

La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è 18 mg (una capsula da 10 mg e due capsule da 4 mg) per via orale una volta al giorno, in associazione a 5 mg di everolimus una volta al giorno. La dose giornaliera di lenvatinib ed eventualmente di everolimus deve essere modificata se necessario, secondo il piano di gestione della dose/tossicità.

Per informazioni complete sul dosaggio di everolimus, vedere il RCP di everolimus.

Se un paziente omette una dose di lenvatinib e non può assumerla entro 12 ore, tale dose deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all’orario di somministrazione abituale.

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose e interruzione di lenvatinib

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione della somministrazione, l’aggiustamento o l’interruzione della terapia con lenvatinib (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse da lievi a moderate (ad es. di grado 1 o 2) non giustificano in genere la sospensione della terapia con lenvatinib a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante una gestione ottimale delle stesse.

Le reazioni avverse severe (ad es. di grado 3) o intollerabili richiedono la sospensione di lenvatinib fino al miglioramento della reazione a grado da 0 a 1 o ritorno al basale.

La gestione medica ottimale (ossia, il trattamento o la terapia) di nausea, vomito e diarrea deve essere avviata prima di qualsiasi sospensione della terapia o di una riduzione della dose di lenvatinib; la tossicità gastrointestinale deve essere trattata attivamente al fine di ridurre il rischio di sviluppo di compromissione renale o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Per le tossicità ritenute correlate a lenvatinib (vedere Tabella 2), al momento della risoluzione/miglioramento di una reazione avversa a grado da 0 a 1 o ritorno al basale, il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta di lenvatinib, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1 Modifiche della dose rispetto alla dose giornaliera raccomandata di lenvatinib^a

Quando usato in associazione a pembrolizumab, uno o entrambi i medicinali devono essere sospesi secondo necessità. Lenvatinib deve essere sospeso, ridotto nella dose o interrotto secondo necessità. Sospendere o interrompere pembrolizumab secondo le istruzioni riportate sul RCP di pembrolizumab. Per pembrolizumab non sono raccomandate riduzioni della dose.

Per le tossicità ritenute correlate a everolimus, il trattamento deve essere sospeso, ridotto alla somministrazione a giorni alterni o interrotto (vedere RCP di everolimus per le raccomandazioni di aggiustamento della dose relative a reazioni avverse specifiche).

Per le tossicità ritenute correlate sia a lenvatinib sia a everolimus, la dose di lenvatinib deve essere ridotta (vedere Tabella 1) prima di ridurre everolimus.

Tutti i trattamenti devono essere interrotti in caso di reazioni potenzialmente pericolose per la vita (ad es. di grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio giudicate non potenzialmente pericolose per la vita, che possono essere gestite come reazioni severe (ad es. di grado 3).

I gradi si basano sui criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI).

Tabella 2 Reazioni avverse che richiedono una modifica della dose di lenvatinib

* Le anomalie di laboratorio di grado 4 giudicate non potenzialmente pericolose per la vita possono essere gestite secondo le modalità previste per le reazioni severe (ad es. di grado 3)

Popolazioni speciali

Per informazioni sull’esperienza clinica con il trattamento di associazione a lenvatinib e pembrolizumab, vedere paragrafo 4.8.

I pazienti di età ≥ 65 anni con ipertensione al basale o quelli con compromissione renale sembrano avere una tollerabilità ridotta a lenvatinib (vedere paragrafo 4.8).

Non sono disponibili dati per l’associazione a lenvatinib ed everolimus per la maggior parte delle popolazioni speciali. Le informazioni seguenti derivano dall’esperienza clinica con lenvatinib in monoterapia nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (DTC, vedere RCP di Lenvima).

Tutti i pazienti, eccetto quelli con compromissione epatica o renale severa (vedere di seguito), devono iniziare il trattamento alla dose raccomandata di 20 mg di lenvatinib una volta al giorno con pembrolizumab o 18 mg di lenvatinib con 5 mg di everolimus, assunta una volta al giorno come indicato; in seguito, la dose deve essere ulteriormente aggiustata sulla base della tollerabilità individuale.

Pazienti con ipertensione

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e deve essere monitorata a intervalli regolari durante il trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Pazienti con compromissione epatica

Sono disponibili dati limitati per l’associazione a lenvatinib e pembrolizumab in pazienti con compromissione epatica. Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale dell’associazione sulla base della funzionalità epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata di lenvatinib è 10 mg una volta al giorno. Fare riferimento al RCP di pembrolizumab per il dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. Nei pazienti con compromissione epatica severa, la terapia di associazione deve essere usata solo se il beneficio previsto supera il rischio (vedere paragrafo 4.8).

Non sono disponibili dati per l’associazione a lenvatinib ed everolimus in pazienti con compromissione epatica. Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale dell’associazione sulla base della funzionalità epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata di lenvatinib è 10 mg una volta al giorno in associazione alla dose di everolimus raccomandata per i pazienti con compromissione epatica severa nel RCP di everolimus. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. Nei pazienti con compromissione epatica severa, la terapia di associazione deve essere usata solo se il beneficio previsto supera il rischio (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa, la dose

iniziale raccomandata è 10 mg di lenvatinib una volta al giorno. Fare riferimento al RCP di pembrolizumab o di everolimus per il dosaggio nei pazienti con compromissione renale. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati; pertanto, l’uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione anziana

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base dell’età. Sono disponibili dati limitati sull’uso in pazienti di età ≥ 75 anni (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di lenvatinib nei bambini di età compresa tra 2 e < 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa di problematiche di sicurezza individuate negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

Origine etnica

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base dell’etnia (vedere paragrafo 5.2). I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 4.8.

Peso corporeo inferiore a 60 kg

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base del peso corporeo. Sono disponibili dati limitati in merito al trattamento con lenvatinib in associazione a everolimus in pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg affetti da RCC (vedere paragrafo 4.8).

Performance status

I pazienti con performance status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) uguale o superiore a 2 sono stati esclusi dallo Studio 205 sull’RCC (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con KPS (Karnofsky Performance Status) < 70 sono stati esclusi dallo Studio 307 (CLEAR). Il rapporto beneficio/rischio in questi pazienti non è stato valutato.

Modo di somministrazione

Lenvatinib è per uso orale. Le capsule devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). I caregiver non devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione ripetuta al suo contenuto.

Le capsule di lenvatinib possono essere ingerite intere con acqua o somministrate come sospensione preparata disperdendo le capsule intere in acqua, succo di mela o latte. La sospensione può essere somministrata per via orale o mediante sondino per alimentazione. Se somministrata tramite sondino per alimentazione, la sospensione deve essere preparata con acqua (vedere paragrafo 6.6 per la preparazione e somministrazione della sospensione).

Se non viene utilizzata al momento della preparazione, la sospensione di lenvatinib può essere conservata in un contenitore coperto e deve essere refrigerata a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per massimo 24 ore. Una volta prelevata dal frigorifero, la sospensione deve essere agitata per circa 30 secondi prima dell’uso. Se non viene somministrata entro 24 ore, la sospensione deve essere eliminata.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Ipertensione

Ipertensione è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa (PA) deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con lenvatinib e, se i pazienti hanno una diagnosi di ipertensione, devono essere in terapia con una dose stabile di antipertensivi da almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con lenvatinib. Sono state segnalate complicanze gravi di ipertensione scarsamente controllata, compresa dissezione dell’aorta. Il rilevamento precoce e la gestione efficace dell’ipertensione sono importanti per ridurre al minimo la necessità di sospendere la somministrazione e di ridurre la dose di lenvatinib. La somministrazione di antipertensivi deve iniziare non appena si conferma un innalzamento della PA. La PA deve essere monitorata dopo 1 settimana di trattamento con lenvatinib, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese. La scelta del trattamento antipertensivo deve essere personalizzata in base alle circostanze cliniche del paziente e deve seguire la pratica medica standard. Per i pazienti in precedenza normotesi, la monoterapia con una delle classi di antipertensivi deve essere iniziata quando si osserva un innalzamento della PA. Per i pazienti che sono già in terapia antipertensiva, può essere aumentata la dose del farmaco correntemente impiegato, se opportuno, o si devono aggiungere uno o più farmaci di una diversa classe di antipertensivi. Se necessario, gestire l’ipertensione secondo le raccomandazioni contenute nella Tabella 3.

Tabella 3 Gestione raccomandata dell’ipertensione

1. Sospendere lenvatinib

2. Quando la PA sistolica è ≤ 150 mmHg, la PA diastolica è ≤ 95 mmHg e il paziente segue una terapia antipertensiva a dose stabile da almeno 48 ore, riprendere lenvatinib a una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2)

Aneurismi e dissezioni di arteria

L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni di arteria. Prima di iniziare lenvatinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Non è noto attualmente se lenvatinib aumenti il rischio di eventi tromboembolici in caso di associazione con contraccettivi orali.

Proteinuria

Proteinuria è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Le proteine urinarie devono essere monitorate regolarmente. Se si rileva un livello di proteine urinarie ai test con striscia reattiva ≥ 2+, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Casi di sindrome nefrosica sono stati segnalati nei pazienti che usano lenvatinib. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di sindrome nefrosica.

Insufficienza e compromissione renale

Compromissione renale e insufficienza renale sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Il fattore di rischio primario identificato è stato la disidratazione e/o l’ipovolemia dovute a tossicità gastrointestinale. La tossicità gastrointestinale deve essere gestita attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare compromissione renale o insufficienza renale. Si deve usare cautela nei pazienti trattati con sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina- aldosterone, dato il rischio potenzialmente più elevato di insufficienza renale acuta con la terapia di associazione. Può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti presentano una compromissione renale severa, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Disfunzione cardiaca

Insufficienza cardiaca (< 1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

PRES, nota anche come RPLS, è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib (< 1%; vedere paragrafo 4.8). La PRES è un disturbo neurologico che può presentarsi con cefalea, crisi epilettiche, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi visivi o neurologici. Può essere presente ipertensione da lieve a severa. Per confermare la diagnosi di PRES è necessaria una risonanza magnetica. Devono essere prese idonee misure per controllare la pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4, Ipertensione). Nei pazienti con segni o sintomi di PRES, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità

Fra le reazioni avverse a carico del fegato più comunemente segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib vi sono stati aumenti dell’alanina aminotransferasi, aumenti dell’aspartato aminotransferasi e aumenti della bilirubinemia. Insufficienza epatica ed epatite acuta (< 1%; vedere paragrafo 4.8) sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib. I casi di insufficienza epatica sono stati in genere segnalati in pazienti con metastasi epatiche in progressione. I test di funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente

una volta al mese durante il trattamento. In caso di epatotossicità può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti hanno compromissione epatica severa, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Tromboembolia arteriosa

Casi di tromboembolia arteriosa (accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio ed infarto miocardico) sono stati segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Lenvatinib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti e pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti. La decisione di effettuare il trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in seguito a un evento trombotico arterioso.

Emorragia

Casi gravi di emorragie correlate al tumore, inclusi eventi emorragici con esito fatale, si sono verificati negli studi clinici e sono stati segnalati nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). Nella sorveglianza post-marketing, emorragie dell’arteria carotide gravi e con esito fatale sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide (Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC) rispetto a DTC o ad altri tipi di tumore. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) deve essere considerato, a causa del potenziale rischio di emorragia severa associata a riduzione del tumore/necrosi in seguito alla terapia con lenvatinib. Alcuni casi di sanguinamento si sono verificati secondariamente a riduzione del tumore e formazione di fistole, ad es. fistole tracheo-esofagee. Casi di emorragia intracranica con esito fatale sono stati riportati in alcuni pazienti con o senza metastasi cerebrali. È stato segnalato anche sanguinamento in sedi diverse da quella cerebrale (ad es. tracheale, intraddominale, polmonare).

In caso di sanguinamento, può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2).

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole

Perforazione gastrointestinale o fistole sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, perforazione gastrointestinale e fistole si sono verificate in pazienti con fattori di rischio, quali precedente intervento chirurgico o radioterapia. In caso di perforazione o fistola gastrointestinale, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Fistola non gastrointestinale

I pazienti possono avere un maggiore rischio di sviluppare fistole durante il trattamento con lenvatinib. Casi di formazione o ingrossamento di fistole che coinvolgono aree del corpo diverse dallo stomaco o dall’intestino sono stati osservati negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing (ad es. fistole tracheali, tracheo-esofagee, esofagee, cutanee e del tratto genitale femminile). Inoltre, è stato riportato pneumotorace con e senza chiara evidenza di fistola broncopleurica. Alcuni casi di fistola e di pneumotorace si sono verificati in associazione a regressione del tumore o necrosi. Un precedente intervento chirurgico e la radioterapia possono essere fattori di rischio concomitanti. Anche le metastasi polmonari possono aumentare il rischio di pneumotorace. Lenvatinib non deve essere iniziato in pazienti con fistola, per evitarne il peggioramento, e lenvatinib deve essere definitivamente interrotto in pazienti con coinvolgimento del tratto esofageo o tracheobronchiale e qualsiasi fistola di grado 4 (vedere paragrafo 4.2); sono disponibili informazioni limitate sulla sospensione o riduzione della dose nella gestione di altri eventi, ma un peggioramento è stato osservato in alcuni casi, pertanto si richiede cautela. Lenvatinib può influire negativamente sul processo di guarigione delle ferite, come avviene per altri agenti della stessa classe.

Prolungamento dell’intervallo QT

Un prolungamento dell’intervallo QT/QTc è stato riportato con un’incidenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).

L’elettrocardiogramma deve essere monitorato in tutti i pazienti, con particolare attenzione a quelli affetti da sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, inclusi antiaritmici di classe Ia e

III. Lenvatinib deve essere sospeso nel caso in cui si manifesti un prolungamento dell’intervallo QT superiore a 500 ms. Il trattamento con lenvatinib deve essere ripreso a una dose ridotta una volta che il prolungamento del QTc è ridotto a < 480 ms o al ritorno ai valori al basale.

Disturbi elettrolitici, quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia, aumentano il rischio di prolungamento del QT; pertanto, le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Durante il trattamento si deve considerare il monitoraggio periodico dell’ECG e degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio). I livelli ematici di calcio devono essere monitorati almeno una volta al mese e, in caso di necessità, si deve prevedere un’integrazione di calcio durante il trattamento con lenvatinib. Se necessario, si deve sospendere la somministrazione o ridurre la dose di lenvatinib in base alla gravità, alla presenza di alterazioni all’ECG e alla persistenza dell’ipocalcemia.

Alterazione della soppressione dell’ormone tireostimolante/Disfunzione tiroidea

Ipotiroidismo è stato segnalato in pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). La funzione tiroidea deve essere monitorata prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante tutto il trattamento con lenvatinib. L’ipotiroidismo deve essere trattato secondo la pratica medica standard al fine di mantenere uno stato eutiroideo.

Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena (vedere paragrafo 4.8). I livelli di ormone tireostimolante (TSH) devono essere monitorati a intervalli regolari e la somministrazione di ormone tiroideo deve essere aggiustata al fine di raggiungere livelli di TSH adeguati, secondo l’obiettivo terapeutico del paziente.

Diarrea

Diarrea è stata segnalata frequentemente nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve provvedere immediatamente alla gestione medica della diarrea al fine di prevenire la disidratazione. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di persistenza di diarrea di grado 4 nonostante la gestione medica.

Complicanze della guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto di lenvatinib sulla guarigione delle ferite. Compromissione del processo di guarigione delle ferite è stata segnalata in pazienti trattati con lenvatinib. Nei pazienti che devono essere sottoposti a procedure chirurgiche maggiori si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di lenvatinib. L’esperienza clinica relativa ai tempi di ripresa di lenvatinib dopo una procedura chirurgica maggiore è limitata. Pertanto la decisione di iniziare nuovamente lenvatinib dopo tale procedura deve essere basata sul giudizio clinico di un’adeguata guarigione delle ferite.

Osteonecrosi della mandibola (ONJ)

Casi di ONJ sono stati riportati in pazienti trattati con lenvatinib. Alcuni casi sono stati riportati in pazienti che erano stati sottoposti in precedenza o contemporaneamente a una terapia antiriassorbimento osseo e/o con altri inibitori dell’angiogenesi, per es., bevacizumab, inibitori delle tirosin chinasi (TKI) o inibitori di mTOR. Perciò è necessario adottare cautela in caso di somministrazione concomitante o sequenziale di lenvatinib con la terapia antiassorbimento e/o con altri inibitori dell’angiogenesi.

Le procedure dentali invasive sono un fattore di rischio identificato. Prima del trattamento con lenvatinib, è necessario prendere in considerazione un esame dentale e appropriate cure odontoiatriche. In pazienti sottoposti a terapia precedente o corrente con bifosfonati per via endovenosa, se possibile, dovrebbero essere evitate le procedure dentali invasive (vedere paragrafo 4.8).

Popolazioni speciali

Sono disponibili dati limitati per i pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica e in pazienti di età ≥ 75 anni. Lenvatinib deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti, data la ridotta tollerabilità di lenvatinib nei pazienti asiatici e anziani (vedere paragrafo 4.8).

Non sono disponibili dati sull’uso di lenvatinib immediatamente successivo alla terapia con sorafenib o con altri trattamenti antitumorali e può esserci un rischio potenziale di tossicità additive, a meno che non sia previsto un adeguato periodo di washout tra i trattamenti. Il periodo minimo di washout negli studi clinici è stato di 4 settimane.

Effetto di altri medicinali su lenvatinib

Agenti chemioterapici

La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di nessuna di queste tre sostanze. Inoltre, nei pazienti con RCC, la somministrazione concomitante di everolimus non ha influito in modo significativo sulla farmacocinetica di lenvatinib.

Effetto di lenvatinib su altri medicinali

Substrati del CYP3A4

Uno studio clinico di interazione farmacologica (DDI) in pazienti oncologici ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A e della P-gp) non sono state alterate in presenza di lenvatinib. Inoltre, nei pazienti con RCC, la somministrazione concomitante di lenvatinib non ha influito in modo significativo sulla farmacocinetica di everolimus. Non si attendono pertanto interazioni farmacologiche significative tra lenvatinib e altri substrati del CYP3A/della P-gp.

Contraccettivi orali

Non è noto attualmente se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare (vedere paragrafo 4.6).

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per almeno un mese dopo la fine del trattamento. Non è noto attualmente se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare.

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di lenvatinib in donne in gravidanza. Lenvatinib è risultato embriotossico e teratogeno quando è stato somministrato a ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).

Lenvatinib non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se lenvatinib sia escreto nel latte materno. Lenvatinib ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati o lattanti non può essere escluso, pertanto lenvatinib è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono noti gli effetti nell’uomo. Tuttavia, tossicità testicolare e ovarica è stata osservata nei ratti, nei cani e nelle scimmie (vedere paragrafo 5.3).

Lenvatinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa di effetti indesiderati quali stanchezza e capogiro. I pazienti che manifestano questi sintomi devono usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di lenvatinib si basa su dati aggregati provenienti da 497 pazienti con RCC trattati con lenvatinib in associazione a pembrolizumab, incluso lo Studio 307 (CLEAR); dati aggregati provenienti da 623 pazienti con RCC trattati con lenvatinib in associazione a everolimus; 458 pazienti con DTC e 496 pazienti con HCC trattati con lenvatinib in monoterapia.

Lenvatinib in associazione a pembrolizumab nell’RCC

Il profilo di sicurezza di lenvatinib in associazione a pembrolizumab si basa sui dati provenienti da 497 pazienti con RCC. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza (verificatesi in ≥ 30% dei pazienti) sono state diarrea (61,8%), ipertensione (51,5%), stanchezza (47,1%), ipotiroidismo (45,1%),

appetito ridotto (42,1%), nausea (39,6%), stomatite (36,6%), proteinuria (33,0%), disfonia (32,8%) e

artralgia (32,4%).

Le reazioni avverse severe (grado ≥ 3) più comuni (≥ 5%) sono state ipertensione (26,2%), lipasi aumentata (12,9%), diarrea (9,5%), proteinuria (8,0%), amilasi aumentata (7,6%), peso diminuito

(7,2%) e stanchezza (5,2%).

L’interruzione di lenvatinib, pembrolizumab o entrambi a causa di una reazione avversa si è verificata nel 33,4% dei pazienti; nel 23,7% per lenvatinib e nel 12,9% per entrambi gli agenti. Le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) che hanno portato all’interruzione di lenvatinib, pembrolizumab o entrambi sono state infarto miocardico (2,4%), diarrea (2,0%), proteinuria (1,8%) ed eruzione cutanea (1,4%). Le reazioni avverse che hanno portato più comunemente all’interruzione di lenvatinib (≥ 1%) sono state infarto miocardico (2,2%), proteinuria (1,8%) e diarrea (1,0%).

Sospensioni della somministrazione di lenvatinib, pembrolizumab o entrambi a causa di una reazione avversa si sono verificate nell’80,1% dei pazienti; lenvatinib è stato sospeso nel 75,3% dei pazienti ed

entrambi i farmaci nel 38,6% dei pazienti. La dose di lenvatinib è stata ridotta nel 68,4% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) che hanno comportato una riduzione della dose o la sospensione di lenvatinib sono state diarrea (25,6%), ipertensione (16,1%), proteinuria (13,7%), stanchezza (13,1%), appetito ridotto (10,9%), eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (10,7%), nausea (9,7%), astenia (6,6%), stomatite (6,2%), lipasi aumentata (5,6%) e vomito (5,6%).

Lenvatinib in associazione a everolimus nell’RCC

Il profilo di sicurezza di lenvatinib in associazione a everolimus si basa sui dati provenienti da 623 pazienti.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (verificatesi in ≥ 30% dei pazienti) sono state diarrea (69,0%), stanchezza (41,9%), ipertensione (41,7%), appetito ridotto (41,6%), stomatite (40,6%),

nausea (38,8%), proteinuria (34,2%), vomito (32,7%) e peso diminuito (31,3%).

Le reazioni avverse severe (grado ≥ 3) più comuni (≥ 5%) sono state ipertensione (19,3%), diarrea (13,8%), proteinuria (8,8%), stanchezza (7,1%), appetito ridotto (6,3%) e peso diminuito (5,8%).

L’interruzione di lenvatinib, everolimus o entrambi a causa di una reazione avversa si è verificata nel 27,0% dei pazienti; nel 21,7% per lenvatinib e nel 18,7% per entrambi i farmaci. Le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) che hanno portato all’interruzione di lenvatinib, everolimus o entrambi sono state proteinuria (2,7%), diarrea (1,0%) e appetito ridotto (1,0%). La reazione avversa che ha portato più comunemente all’interruzione di lenvatinib (≥ 1%) è stata proteinuria (2,1%).

Sospensioni della somministrazione di lenvatinib, everolimus o entrambi a causa di una reazione avversa si sono verificate nell’82,2% dei pazienti; nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, lenvatinib è stato sospeso nel 74,3% ed entrambi i farmaci nel 71,9% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) che hanno comportato una riduzione della dose o la sospensione di lenvatinib sono state diarrea (30,4%), stanchezza (15,3%), proteinuria (14,7%), appetito ridotto (13,4%), stomatite (13,2%), nausea (10,9%), vomito (10,2%), ipertensione

(9,2%), astenia (7,9%), conta delle piastrine diminuita (5,7%) e peso diminuito (5,1%). Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate nell’uso post-marketing di lenvatinib sono elencate nella Tabella 4. Le reazioni avverse note che si verificano con lenvatinib o i componenti della terapia di associazione somministrati da soli possono verificarsi anche durante il trattamento con questi medicinali somministrati in associazione, sebbene tali reazioni non siano state segnalate negli studi clinici condotti sulla terapia di associazione.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di lenvatinib somministrato in associazione, fare riferimento al RCP dei rispettivi componenti della terapia di associazione.

Le frequenze sono definite come:

• molto comune (≥ 1/10)

• comune (≥ 1/100, < 1/10)

• non comune (≥ 1/1 000, < 1/100)

• raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

• molto raro (< 1/10 000)

• non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4 Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib^§

§: Le frequenze relative alle reazioni avverse presentate nella Tabella 4 possono non essere completamente attribuibili al solo lenvatinib ma possono contenere contributi da parte della malattia sottostante o di altri medicinali utilizzati in associazione.

*: Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate per l’ulteriore caratterizzazione.

†: Comprende casi con esito fatale.

‡: Frequenza basata sui dati di laboratorio. I termini seguenti sono stati combinati:

a: Infarto miocardico comprende infarto miocardico e infarto miocardico acuto. b: Comprende tutti i termini relativi all’emorragia:

I termini relativi all’emorragia osservati in 5 o più pazienti con RCC trattati con lenvatinib più pembrolizumab sono stati: epistassi, ematuria, contusione, sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emottisi, ecchimosi ed ematochezia.

c: Ipertensione comprende: ipertensione, crisi ipertensiva, pressione arteriosa diastolica aumentata, ipertensione ortostatica e pressione arteriosa aumentata.

d: Dolore addominale e gastrointestinale comprende: fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, fastidio epigastrico e dolore gastrointestinale.

e: Infiammazione orale comprende: stomatite aftosa, ulcera aftosa, erosione gengivale, ulcera gengivale, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite, glossite, ulcerazione della bocca e infiammazione della mucosa.

f: Dolore orale comprende: dolore orale, glossodinia, dolore gengivale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo e fastidio alla lingua.

g: Pancreatite comprende: pancreatite e pancreatite acuta.

h: Insufficienza epatica comprende: insufficienza epatica, insufficienza epatica acuta e insufficienza epatica cronica. i: Encefalopatia epatica comprende: encefalopatia epatica, coma epatico, encefalopatia metabolica ed encefalopatia. j: Danno epatocellulare ed epatite comprende: danno epatico da farmaci, steatosi epatica e lesione epatica colestatica.

k: Insufficienza renale comprende: insufficienza prerenale acuta, insufficienza renale, insufficienza renale acuta, danno renale acuto e necrosi tubulare renale.

l: Fistole non gastrointestinali comprendono casi di fistola insorta in sedi diverse dallo stomaco e dall’intestino, quali fistola tracheale, tracheo-esofagea, esofagea, cutanea e del tratto genitale femminile.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio CLEAR (vedere paragrafo 5.1), l’ipertensione è stata segnalata nel 56,3% dei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e nel 42,6% dei pazienti nel gruppo trattato con sunitinib. La frequenza dell’ipertensione aggiustata in base all’esposizione è stata di 0,65 episodi per paziente-anno nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e di 0,73 episodi per paziente- anno nel gruppo trattato con sunitinib. Il tempo mediano all’insorgenza di ipertensione nei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab è stato di 0,7 mesi. Reazioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 28,7% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab rispetto al 19,4% dei pazienti nel gruppo trattato con sunitinib. Nel 16,8% dei pazienti con ipertensione sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (sospensione della somministrazione nel 9,1% dei pazienti e riduzione della dose nell’11,9% dei pazienti). Nello 0,9% dei pazienti, l’ipertensione ha portato all’interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib.

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, ipertensione è stata segnalata nel 42,5% dei pazienti (l’incidenza di ipertensione di grado 3 o di grado 4 è stata del 19,7%).

Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nel 9,8% dei pazienti con ipertensione sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (riduzione della dose nel 5,3% e sospensione della somministrazione nel 6,2%) e nello 0,9% dei pazienti l’ipertensione ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di ipertensione nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 0,5 mesi.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, proteinuria è stata segnalata nel 34,8% dei pazienti (il 9,0% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nel 15,1% dei pazienti con proteinuria sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (riduzione della dose nel 9,6% e sospensione della somministrazione nel 9,8%) e nello 2,1% dei pazienti la proteinuria ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di proteinuria nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 1,4 mesi.

Insufficienza e compromissione renale (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, l’1,3% dei pazienti ha sviluppato insufficienza renale (lo 0,6% era di grado ≥ 3) e il 5,3% ha sviluppato danno renale acuto (il 2,7% era di grado ≥ 3). Eventi renali sono stati segnalati nel 17,2% dei pazienti (il 4,3% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nel 5,5% dei pazienti con eventi renali sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (riduzione della dose nel 2,3% e sospensione della somministrazione nel 4,0%) e nell’1,9% dei pazienti gli eventi renali hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi renali nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 3,5 mesi.

Disfunzione cardiaca (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, eventi di disfunzione cardiaca sono stati segnalati nel 3,5% dei pazienti (l’1,8% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nello 0,9% dei pazienti con eventi di disfunzione cardiaca sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (riduzione della dose nello 0,4% e sospensione della somministrazione nello 0,8%) e nello 0,6% dei pazienti gli eventi di disfunzione cardiaca hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di disfunzione cardiaca nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 3,6 mesi.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, è stato segnalato 1 evento di PRES (grado 2), verificatosi dopo 1,3 mesi di trattamento, per il quale non sono state necessarie modifiche alla dose o l’interruzione del trattamento.

Epatotossicità (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio CLEAR (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse di natura epatica più comunemente segnalate nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab sono state aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumenti dell’alanina aminotransferasi (11,9%), dell’aspartato aminotransferasi (11,1%) e della bilirubina ematica (4,0%). Eventi simili si sono verificati nel gruppo trattato con sunitinib a frequenze rispettivamente pari al 10,3%, 10,9% e 4,4%. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi epatici è stato di 3,0 mesi (qualsiasi grado) nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e di 0,7 mesi nel gruppo trattato con sunitinib. La frequenza degli eventi di epatotossicità aggiustata in base all’esposizione è stata di 0,39 episodi per paziente-anno nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e di 0,46 episodi per paziente-anno nel gruppo trattato con sunitinib. Reazioni di natura epatica di grado 3 si sono verificate nel 9,9% dei pazienti trattati con

lenvatinib più pembrolizumab e nel 5,3% dei pazienti trattati con sunitinib. Le reazioni di natura epatica hanno portato a sospensioni e riduzioni della dose di lenvatinib rispettivamente nell’8,5% e nel 4,3% dei pazienti e all’interruzione definitiva di lenvatinib nell’1,1% dei pazienti.

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, le reazioni avverse di natura epatica più comunemente segnalate sono state aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumenti dell’alanina aminotransferasi (11,9%), dell’aspartato aminotransferasi (11,4%) e della gamma-glutamil transferasi (2,7%). Reazioni di natura epatica di grado 3 si sono verificate nel 6,1% dei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus. Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nel 6,0% dei pazienti con eventi di epatotossicità sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (riduzione della dose nel 2,8% e sospensione della somministrazione nel 4,2%) e nello 0,9% dei pazienti gli eventi di epatotossicità hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni di natura epatica nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 1,8 mesi.

Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio CLEAR (vedere paragrafo 5.1), il 5,4% dei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab ha riportato eventi di tromboembolia arteriosa (di cui il 3,7% era di grado ≥ 3) rispetto al 2,1% dei pazienti del gruppo trattato con sunitinib (di cui lo 0,6% era di grado ≥ 3). Nessun evento è stato fatale. La frequenza aggiustata in base all’esposizione degli episodi di tromboembolia arteriosa è stata di 0,04 episodi per paziente-anno nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e di

0,02 episodi per paziente-anno nel gruppo trattato con sunitinib. L’evento di tromboembolia arteriosa segnalato più comunemente nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab è stato l’infarto miocardico (3,4%). Un solo evento di infarto miocardico (0,3%) si è verificato nel gruppo trattato con sunitinib. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi di tromboembolia arteriosa è stato di 10,4 mesi nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab.

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, eventi di tromboembolia arteriosa sono stati segnalati nel 2,7% dei pazienti (il 2,2% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nello 0,6% dei pazienti con eventi di tromboembolia arteriosa sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (sospensione della somministrazione nello 0,6%) e nell’1,5% dei pazienti gli eventi di tromboembolia arteriosa hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento. L’evento di tromboembolia arteriosa segnalato più comunemente nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato infarto miocardico (1,3%). Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di tromboembolia arteriosa nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 6,8 mesi.

Emorragia (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, eventi emorragici sono stati segnalati nel 28,6% dei pazienti (il 3,2% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nel 4,9% dei pazienti con eventi emorragici sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (sospensione della somministrazione nel 4,2% e riduzione della dose nello 0,8%) e nello 0,6% dei pazienti gli eventi emorragici hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento. Gli eventi emorragici segnalati più comunemente nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus sono stati epistassi (19,4%) ed ematuria (4,2%). Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi emorragici nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di

1,9 mesi.

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4, Prolungamento dell’intervallo QT)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, ipocalcemia è stata segnalata nel 4,8% dei pazienti (l’1,1% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nello 0,8% dei pazienti con ipocalcemia sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (sospensione della somministrazione nello 0,6% e riduzione della dose nello 0,4%) e in nessun paziente l’ipocalcemia ha portato all’interruzione

definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di ipocalcemia nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 2,9 mesi.

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistola (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, eventi di perforazione gastrointestinale sono stati segnalati nel 3,7% dei pazienti (il 2,9% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nel 2,1% dei pazienti con perforazione gastrointestinale sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (sospensione della somministrazione nell’1,5% e riduzione della dose nello 0,6%) e nell’1,1% dei pazienti la perforazione gastrointestinale ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di perforazione gastrointestinale nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 3,6 mesi.

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, eventi di formazione di fistola sono stati segnalati nell’1,0% dei pazienti (lo 0,5% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nello 0,8% dei pazienti con perforazione gastrointestinale sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (sospensione della somministrazione nello 0,8%) e nello 0,4% dei pazienti la perforazione gastrointestinale ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di formazione di fistola nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 3,7 mesi.

Fistole non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4)

L’uso di lenvatinib è stato associato a casi di fistole, incluse reazioni con esito fatale. Casi di fistole che interessavano aree del corpo diverse dallo stomaco o dall’intestino sono stati segnalati in varie indicazioni. Le reazioni sono state riportate in vari momenti nel corso del trattamento, da due settimane a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con lenvatinib, con una latenza mediana di circa 3 mesi.

Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, aumenti dell’intervallo QTcF superiori a 60 ms sono stati segnalati nel 9,8% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. L’incidenza di intervallo QTc maggiore di 500 ms è stata del 3,3% nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di prolungamento dell’intervallo QT nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 3,0 mesi.

Ormone tireostimolante ematico aumentato/ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio CLEAR (vedere paragrafo 5.1), ipotiroidismo si è verificato nel 47,2% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e nel 26,5% dei pazienti nel gruppo trattato con sunitinib. La frequenza dell’ipotiroidismo aggiustata in base all’esposizione è stata di 0,39 episodi per paziente-anno nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e di 0,33 episodi per paziente- anno nel gruppo trattato con sunitinib. In generale, la maggior parte degli eventi di ipotiroidismo nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab è stata di grado 1 o 2. Ipotiroidismo di grado 3 è stato segnalato nell’1,4% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab rispetto a nessun evento nel gruppo trattato con sunitinib. Al basale, il 90,0% dei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab e il 93,1% dei pazienti nel gruppo trattato con sunitinib avevano livelli di TSH al basale ≤ limite superiore di normalità. Aumenti del TSH > limite superiore di normalità sono stati osservati nel contesto post-basale nell’85,0% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab rispetto al 65,6% dei pazienti trattati con sunitinib. Nei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab, gli eventi di ipotiroidismo hanno comportato una modifica della dose di lenvatinib (riduzione o sospensione) nel 2,6% dei pazienti e l’interruzione di lenvatinib in 1 paziente.

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, ipotiroidismo si è verificato nel 24,1% dei pazienti. In generale, la maggior parte degli eventi di ipotiroidismo è stata di grado 1 o 2. Ipotiroidismo di grado 3 è stato segnalato nello 0,3% dei pazienti trattati con lenvatinib

più everolimus. Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi di ipotiroidismo nei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus è stato di 2,7 mesi. Al basale, l’83,0% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus aveva livelli di TSH ≤ limite superiore di normalità. Aumenti del TSH

> limite superiore di normalità sono stati osservati nel contesto post-basale nel 71,3% dei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus. Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, gli eventi di ipotiroidismo hanno comportato una modifica della dose di lenvatinib (riduzione della dose nello 0,4% o sospensione della somministrazione nello 0,9%) nell’1,3% dei pazienti. Non sono state segnalate interruzioni.

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, diarrea è stata segnalata nel 69,0% dei pazienti (il 13,8% era di grado ≥ 3). Nei pazienti in cui sono stati raccolti i dati relativi alle modifiche dei singoli farmaci, nel 30,4% dei pazienti sono state apportate modifiche alla dose di lenvatinib (sospensioni della somministrazione nel 17,7% e riduzioni della dose nel 19,6%) e nello 0,6% dei pazienti la diarrea ha portato all’interruzione definitiva del trattamento.

Popolazione pediatrica

Negli studi pediatrici 216 e 231 (vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza complessivo di lenvatinib in monoterapia o in associazione a everolimus è risultato coerente con quello osservato negli adulti trattati con lenvatinib.

Nello Studio 216, in 3 pazienti (4,7%) con sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma (RMS) e tumore di Wilms è stato riportato pneumotorace; tutti e 3 i pazienti presentavano metastasi polmonari al basale. Nello Studio 231, è stato riportato pneumotorace in 7 pazienti (5,5%) con sarcoma a cellule fusiformi, sarcoma indifferenziato, RMS, tumore maligno della guaina di nervo periferico, sarcoma sinoviale, carcinoma a cellule fusiformi e tumore ossificante fibromixoide maligno; tutti e 7 i pazienti presentavano metastasi polmonari o malattia primaria nella parete toracica o nella cavità pleurica al basale. Per gli Studi 216 e 231, nessun paziente ha interrotto il trattamento in studio a causa di pneumotorace (per ulteriori informazioni per i pazienti pediatrici, vedere anche il paragrafo 4.8 del RCP di Lenvima).

Nella Fase 1 (coorte di determinazione della dose in associazione) dello Studio 216, le reazioni avverse da farmaci riportate più frequentemente (≥ 40%) sono state ipertensione, ipotiroidismo, ipertrigliceridemia, dolore addominale e diarrea; nella Fase 2 (coorte di espansione in associazione), le reazioni avverse da farmaci riportate più frequentemente (≥ 35%) sono state ipertrigliceridemia, proteinuria, diarrea, conta linfocitaria diminuita, conta leucocitaria diminuita, colesterolo ematico aumentato, stanchezza e conta delle piastrine diminuita.

Nello Studio 231, le reazioni avverse da farmaci riportate più frequentemente (≥ 15%) sono state ipotiroidismo, ipertensione, proteinuria, appetito ridotto, diarrea e conta delle piastrine diminuita.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Nello studio CLEAR, i pazienti anziani (≥ 75 anni) hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza

≥ 10%) di proteinuria rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni).

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, i pazienti anziani

(≥ 75 anni) hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) di conta delle piastrine diminuita, calo ponderale, proteinuria e ipertensione rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni).

Sesso

Nello studio CLEAR, i maschi hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) di diarrea rispetto alle femmine.

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, le femmine hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) di nausea, vomito, astenia e ipertensione rispetto ai maschi.

Origine etnica

Nello studio CLEAR, i pazienti asiatici hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) rispetto ai pazienti caucasici di eritrodisestesia palmo-plantare, proteinuria e ipotiroidismo (incluso ormone tiroideo ematico aumentato), mentre i pazienti caucasici hanno avuto un’incidenza più elevata di stanchezza, nausea, artralgia, vomito e astenia.

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, i pazienti asiatici hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) rispetto ai pazienti caucasici di ipotiroidismo, stomatite, conta delle piastrine diminuita, proteinuria, disfonia, PPE e ipertensione, mentre i pazienti caucasici hanno avuto un’incidenza più elevata di nausea, astenia, stanchezza e ipercolesterolemia.

Ipertensione al basale

Nello studio CLEAR, i pazienti con ipertensione al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di proteinuria rispetto ai pazienti senza ipertensione al basale.

Diabete al basale

Nella popolazione aggregata con RCC trattata con lenvatinib ed everolimus, i pazienti con diabete al basale hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) di proteinuria rispetto a quanti non presentavano il diabete al basale.

Compromissione epatica

I dati relativi a pazienti con compromissione epatica nel RCC sono limitati.

Compromissione renale

Nei pazienti con RCC trattati con lenvatinib ed everolimus, quelli con compromissione renale al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di trombocitopenia o conta delle piastrine diminuita rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Pazienti con peso corporeo < 60 kg

Nei pazienti con RCC trattati con lenvatinib ed everolimus quelli con basso peso corporeo (< 60 kg) hanno avuto un’incidenza più elevata (differenza ≥ 10%) di conta delle piastrine diminuita e ipertensione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Le dosi più elevate di lenvatinib clinicamente studiate sono state 32 mg e 40 mg al giorno. Negli studi clinici si sono verificati inoltre errori di terapia accidentali che hanno comportato la somministrazione di dosi singole comprese tra 40 e 48 mg. Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza a queste dosi sono state ipertensione, nausea, diarrea, stanchezza, stomatite, proteinuria, cefalea e aggravamento della PPE. Vi sono state inoltre segnalazioni di sovradosaggio con lenvatinib, che hanno comportato somministrazioni singole da 6 a 10 volte la dose giornaliera raccomandata. Tali casi sono stati associati a reazioni avverse coerenti con il profilo di sicurezza noto di lenvatinib (ossia insufficienza renale e cardiaca), oppure non hanno prodotto reazioni avverse.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lenvatinib. In caso di sospetto sovradosaggio, lenvatinib deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto appropriata, secondo necessità.