ROSULOD 20 MG + 10 MG CAPSULE RIGIDE

Rosulod è indicato come terapia sostitutiva in pazienti che sono adeguatamente controllati con rosuvastatina e amplodipina somministrate simultaneamente, alla medesima dose della combinazione. Il medicinale è indicato per il trattamento dell’ipertensione in pazienti adulti ad alto rischio di primo

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evento cardiovascolare (per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori) in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio o con una delle seguenti condizioni concomitanti:

• ipercolesterolemia primaria (tipo IIa inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata;

• ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Posologia

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipocolesterolemica standard che deve essere mantenuta anche durante il trattamento.

La dose raccomandata di Rosulod è di una capsula al giorno.

La combinazione della dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Prima di passare a Rosulod, i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti allo stesso tempo. La dose di Rosulod dovrebbe essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del cambio.

Se è richiesta una modifica della posologia per uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione fissa per una qualsiasi ragione (ad es. nuova diagnosi di malattia correlata, cambiamento della condizione del paziente o dovuta all'interazione tra farmaci), è necessario utilizzare nuovamente i singoli componenti per determinare la posologia.

Nei pazienti ipertesi, amlodipina è usata in associazione con diuretici tiazidici, alfa e beta-bloccanti adrenergici o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

Non sono richiesti adattamenti della dose di amlodipina in caso di somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, beta-bloccanti e inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina.

Anziani

Non sono richiesti aggiustamenti posologici.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con danno renale lieve o moderato.

L’uso di Rosulod in pazienti con danno renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).

Amlodipina non è dializzabile. Amlodipina deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4)

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Rosulod è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

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Non sono state stabilite raccomandazioni sulla dose di amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave.

In soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.

Razza

Un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Polimorfismi genetici

È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è aumentato quando rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti della dose di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di rosuvastatina/amlodipina nei bambini e negli adolescent di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Rosuvastatina/amplodipina non è raccomandato per l’uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Modo di somministrazione

Le capsule di rosuvastatina/amlodipina possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Le capsule devono essere inghiottite con liquido e non devono essere masticate.

Relativamente al componente rosuvastatina:

• Malattia epatica in fase attiva inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN).

• Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

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• Miopatia.

• Trattamenti contemporanei con ciclosporina.

• Gravidanza e allattamento, donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive.

• Ipersensibilità alla rosuvastatina.

  Relativamente al componente 6mlodipine:

• Ipotensione grave.

• Shock (incluso shock cardiogeno).

• Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato).

• Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

• Ipersensibilità all’amlodipina e ai derivati delle diidropiridine.

  Relativamente a Rosulod:

  Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Effetti renali

In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). La frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosulod, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi, a causa della componente rosuvastatina. Tali fattori includono:

• Compomissione delle funzionalità renale

• Ipotiroidismo

• Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

• Storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati

• Abuso di alool

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• Età >70 anni

• Casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2)

• Uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). La ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un ridotto numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina/amlodipina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di Rosulod con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. (Vedere paragrafi 4.5 e 4.8)

Rosulod non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (alcuni fatali) in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario l’acido fusidico sistemico prolungato per via, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrare Rosulod e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Rosulod non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

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Effetti a carico del fegato

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosulod deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica.

Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento con rosuvastatina. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con Rosulod deve essere interrotto o la dose di rosuvastatina deve essere ridotta.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la terapia con Rosulod va iniziata solo dopo il trattamento di queste patologie.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, l’emivita plasmatica di amlodipina risulta prolungata e i valori dell’AUC sono più elevati; per questi pazienti non sono state stabilite raccomandazioni specifiche relative alla dose. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta alla dose più bassa raccomandata e deve essere usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica possono essere richiesti un graduale aggiustamento della dose e un attento monitoraggio.

Razza

Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione a rosuvastatina nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Inibitori delle proteasi

È stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir.

Occorre prendere in considerazione sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l’uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia il trattamento con rosuvastatina o se ne aumenta la dose nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con gli inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che non si aggiusti la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

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Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito segnalata è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L.

Crisi ipertensiva

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita.

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela a causa del componente amlodopina. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV NYHA) amlodipina è stata associata a un maggiore incidenza di casi di edema polmonare rispetto al gruppo trattato con placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Uso nella insufficienza renale

Amlodipina può essere usata alle dosi normali in tali pazienti. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile.

A causa del componente rosuvastatina l’uso di Rosulod in pazienti con insufficienza renale grave è controindicato a tutte le dosi. (Vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente "senza sodio".

Relativamente al componente rosuvastatina

Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina

Inibitori dei trasportatori proteici: Rosuvastatina è un substrato per determinati trasportatori proteici inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere

Tabella 1). Rosuvastatina è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina

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(vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e della C^max di rosuvastatina allo stato stazionario. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C^max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli.

Ezetimibe: l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra Rosulod ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Rosulod. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C^max del 30%. Tale interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono stateosservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente ruvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere regolata in modo che l’esposizione di rosuvastatina attesa non ecceda quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con la combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

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Tabella 1. Effetti di medicinali co-somministrati sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente) da studi clinici pubblicati

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Farmaco di interazione regime posologico Regime posologico

rosuvastatina

Modifica dell’AUC* di rosuvastatina

Ciclosporina 75 mg BID fino 200 mg BID,

6 mesi

10 mg OD, 10 giorni 7,1-volte ↑

Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni 5 mg, dose singola 3,8-volte ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni

10 mg, dose singola 3,1-volte ↑

Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni 10 mg, dose singola 2,8-volte ↑

Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose singola 2,7-volte ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD,

11 giorni

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg

OD, 7 giorni

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni

Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita

da 75 mg a 24 ore

5 mg, dose singola 2,6-volte ↑

10 mg, dose singola 2,3-volte ↑

5 mg OD, 7 giorni 2,2-volte ↑

20 mg OD, 7 giorni 2,1-volte ↑

20 mg, dose singola 2-volte ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1,9-volte ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,6-volte ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,

11 giorni

10 mg OD, 7 giorni 1,5-volte ↑

10 mg, dose singola 1,4-volte ↑

Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4-volte ↑ Itraconazole 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,4-volte ↑^** Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1,2-volte ↑^**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg

BID, 8 giorni

10 mg, dose singola ↔

Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ↔ Silymarin 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola ↔ Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ↔ Rifampina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola ↔ Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola ↔ Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola ↔ Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 20 % ↓

Baicalina 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47 % ↓

* I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co- somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑” nessuna variazione come “↔”, la diminuzione come “↓”.

** Diversi studi di interazione sono stati effettuati a differenti dosi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo

OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = Quattro volte al giorno

Effetto di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del

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trattamento o un aumento della dose di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) possono provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione della dose di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento della AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri prodotti medicinali:

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido Fusidico: Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di casi di rabdomiolisi (incluso alcuni casi fatali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Relativamente al componente amlodipina

Effetti di altri medicinali su amlodipina

Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina che risulta in un aumentato rischio di ipotensione. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilita potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo.

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Dantrolene (infusione): negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitata da altri agenti anti-ipertensivi.

Tacrolimus: Sussiste un rischio di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co- somministrato con amlodipina sebbene il meccanismo farmacocinetico dell’interazione non sia completamente noto. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e un aggiustamento della dose di tacrolimus ove appropriato.

Inibitori del Target Meccanicistico della Rapamicina (mTOR)

Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione degli inibitori mTOR.

Ciclosporina: non ci sono studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in ogni altra popolazione, ad eccezione dei pazienti con trapianto renale nei quali è stato osservato un variabile aumento delle concentrazioni di ciclosporina (intervallo 0% - 40%). Nei pazienti con trapianto renale, trattati con amlodipina, i livelli di ciclosporina dovrebbero essere monitorati e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto a simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno in pazienti in terapia con amlodipina.

In studi di interazione clinica, amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Rosulod è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento al seno (Vedere paragrafo 4.3). Gravidanza

Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. La sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Gli studi sull’animale hanno fornito prove limitate sulla tossicità riproduttiva della rosuvastatina, mentre tossicità riproduttiva è stata osservata ad alte dosi di amlodipina (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente rimane incinta durante la terapia con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

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Allattamento al seno

Rosulod è controindicato durante l’allattamento al seno.

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.

Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state osservate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. I dati clinici riguardanti il potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Rosulod può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è comunque improbabile che la rosuvastatina abbia effetti su tale capacità. Occorre considerare che durante il trattamento si possono verificare capogiri quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari.

Amlodipina può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela.

• Molto comune (≥ 1/10)

  - Comune (≥ 1/100 a < 1/10)

  - Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100)

  - Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

  - Molto raro (< 1/10.000)

• Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Lista tabellare delle reazioni avverse

  MedDRA Classificazione per sistemi e organi

  Patologie del sistema

  emolinfopoietico Disturbi del sistema

  Effetti indesiderati Frequenza

  Rosuvastatina Amlodipina

  Leucocitopenia, trombocitopenia - Molto raro

  Trombocitopenia Raro -

  Reazioni allergiche - Molto raro

  immunitario

  Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema.

  Raro -

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  Disturbi del

  metabolismo e della nutrizione

  Iperglicemia - Molto raro

  Patologie endocrine Diabete mellito¹ Comune -

  Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno (insonnia, incubi), depressione

  Non noto Non comune

  Patologie del sistema nervoso

  Cambiamenti d’umore (inclusa ansia) - Non comune

  Confusione - Raro

  Capogiri, cefalea Comune Comune

  Sincope - Non comune

  Sonnolenza - Comune

  Tremore, disgeusia, hipoestesia, parestesia

  - Non comune

  Ipertonia - Molto raro

  Neuropatia periferica Non noto Molto raro Polineuropatia, perdita di memoria Molto raro -

  Patologie dell’occhio Disturbi della vista (inclusa diplopia) - Comune

  Patologie dell’orecchio e del labirinto

  Tinnito - Non comune

  Patologie cardiache Palpitazioni - Comune

  Aritmia, (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)

  - Non comune

  Infarto del miocardio Molto raro

  Patologie vascolari Vampate di calore - Comune Ipotensione - Non comune

  Vasculite - Molto raro

  Patologie respiratorie, toraciche e

  mediastiniche

  Dispnea Non noto Comune

  Rinite - Non comune

  Tosse Non noto Non comune

  Patologie gastrointestinali

  Alterazioni delle abitudini intestinali (inclusa diarrea e stipsi)

  - Comune

  Patologie epatobiliari

  Vomito Non comune

  Dolore addominale Comune Comune

  Nausea Comune Comune

  Dispepsia - Comune

  Bocca secca - Non comune

  Gastrite, iperplasia gengivale - Molto raro Stipsi Comune -

  Pancreatite Raro Molto raro

  Diarrea Non noto -

  Epatite Molto raro Molto raro

  Ittero Molto raro Molto raro

  Aumento delle transaminasi epatiche

  Raro Molto raro

  Patologie della cute e Alopecia - Non comune

  del tessuto sottocutaneo

  Porpora, discromia cutanea, iperidrosi, esantema

  - Non comune

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  	Angioedema, eritema multiforme,	-	Molto raro
  	dermatite esfoliativa, edema di
  	Quincke, fotosensibilità Eruzione cutanea	Non comune	Non comune
  	Prurito	Non comune	Non comune
  	Orticaria	Non comune	Non comune
  	Sindrome di Stevens-Johnson	Non noto	Molto raro
  	Necrolisi epidermica tossica	-	Non noto
  Patologie del sistema	Gonfiore alle caviglie	-	Comune
  muscoloscheletrico e	Mal di schiena	-	Non comune
  del tessuto connettivo	Crampi muscolari	-	Comune
  	Mialgia	Comune	Non comune
  	Miopatia (inclusa miosite)	Raro	-
  	Rabdomiolisi	Raro	-
  	Sindrome Lupus simile	Raro	-
  	Rottura muscolare Artralgia	Raro Molto raro	-Non comune
  	Miopatia necrotizzante	Non noto	-
  	immuno-mediata
  	Patologie dei tendini, a volte	Non noto	-
  	complicate da rottura
  Patologie renali e	Disturbi della minzione, nicturia,	-	Non comune
  urinarie	aumento della frequenza urinaria
  	Ematuria	Molto raro	-
  Patologie dell’apparato	Disturbi della potenza (impotenza)	-	Non comune
  riproduttivo e della	Ginecomastia	Molto raro	Non comune
  mammellaPatologie sistemiche e	Astenia	Comune	Comune
  condizioni relative alla	Affaticabilità	-	Comune
  sede di	Edema	Non noto	Molto comune
  somministrazione	Dolore al petto, dolore, malessere	-	Non comune
  Esami diagnostici	Incremento ponderale, decremento	-	Non comune
  	ponderale

  1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≤ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, livelli aumentati di trigliceridi, storia di ipertensione).

  Per amlodipina sono stati segnalati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale.

  Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

  Descrizione di reazioni avverse selezionate

  Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi,

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  la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing non è stato identificato ad oggi alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

  Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

  Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

  Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

  Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

  Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

  • disfunzioni sessuali

  • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

  La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.

Sintomi

I dati disponibili suggeriscono che un forte sovradosaggio con amlodipina può provocare eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata osservata ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con Rosuvastatina e Amlodopina Aristo deve essere interrotto e si deve instaurare un trattamento sintomatico e devono essere istituite le necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati.

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto

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cardiovascolare attivo, incluso il monitoraggio frequente della funzionalità cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di gluconato di calcio può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere utile eseguire la lavanda gastrica. In volontari sani è stato evidenziato che la somministrazione di carbone vegetale fino a due ore dopo l’assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce in maniera significativa la velocità di assorbimento di amlodipina.

Dal momento che amlodipina si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è verosimile che la dialisi non apporti beneficio. L’emodialisi della rosuvastatina non è ritenuta essere di utilità.