TOLTERODINA DOC GENERICI 2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - TOLTERODINA 2 MG
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o dell’aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti con sindrome da vescica iperattiva.
Adulti (compresi gli anziani)
La dose raccomandata è di 2 mg due volte al giorno, tranne che in pazienti con compromissioni della funzionalità epatica o grave compromissione della funzionalità renale (GFR ≤ 30 ml/min) per i quali la dose raccomandata è di 1 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). In caso di effetti indesiderati fastidiosi la dose può essere ridotta da 2 mg a 1 mg due volte al giorno.
L’effetto del trattamento deve essere rivalutato dopo 2-3 mesi (vedere paragrafo 5.1). Pazienti pediatrici
L’uso di TOLTERODINA DOC Generici non è raccomandato nei bambini a causa dell’insufficienza di dati di efficacia (vedere paragrafo 5.1).
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti.
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Ritenzione urinaria.
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Glaucoma ad angolo stretto non controllato.
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Miastenia grave.
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Colite ulcerativa grave.
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Megacolon tossico.
Tolterodina deve essere usata con cautela in pazienti con:
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significativa ostruzione al deflusso vescicale con rischio di ritenzione urinaria
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disturbi gastrointestinali ostruttivi, es. stenosi pilorica
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compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2)
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neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo
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ernia iatale
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rischio di diminuita motilità gastrointestinale.
È stato osservato che la somministrazione di dosi giornaliere multiple da 4 mg (terapeutiche) e 8 mg (sovraterapeutiche) di tolterodina orale a rilascio immediato determina un prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 5.1). La rilevanza clinica di questi dati non è chiara e dipende dai fattori di rischio e dalla predisposizione del singolo paziente.
La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QT compresi:
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prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato
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disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia
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bradicardia
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malattie cardiache importanti pre-esistenti (cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia)
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somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT inclusi gli
antiaritmici di Classe 1A (es. chinidina, procainamide) e di Classe III (es. amiodarone, sotalolo).
Questo è da tenere presente specialmente quando si assumono potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Come per tutti gli altri trattamenti per sintomi di urgenza urinaria o incontinenza da urgenza, prima del trattamento devono essere prese in considerazione possibili cause organiche per l’urgenza e la frequenza.
Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, il trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 quali gli antibiotici macrolidi (es. eritromicina e claritromicina), agenti antimicotici (es. chetoconazolo e itraconazolo) e inibitori delle proteasi non è raccomandato a causa dell’ aumento delle concentrazioni sieriche della tolterodina, con (conseguente) rischio di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono proprietà antimuscariniche può determinare effetto terapeutico e reazioni avverse più pronunciati. Al contrario, l’effetto terapeutico della tolterodina può essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico.
L’effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride può essere diminuito dalla tolterodina.
Il trattamento concomitante con fluoxetina (un potente inibitore del CYP2D6) non determina un’interazione clinicamente significativa poiché la tolterodina e il suo metabolita CYP2D6- dipendente, 5-idrossimetil tolterodina, sono equipotenti.
Studi di interazione farmacologica non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Uno studio clinico ha indicato che la tolterodina non è un inibitore metabolico di CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 o 1A2. Pertanto non è prevedibile un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso questi isoenzimi quando somministrati in combinazione con la tolterodina.
Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull’uso di tolterodina in donne in stato di gravidanza.
Studi condotti nell’animale hanno dimostrato effetti di tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio nell’uomo non è noto. Pertanto la tolterodina non è raccomandata durante la gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati relativi all’escrezione della tolterodina nel latte materno. L’uso di tolterodina deve essere evitato durante l’allattamento.
Poiché questo farmaco può causare disturbi di accomodazione e influenzare il tempo di reazione, la capacità di guidare e di usare macchinari può essere modificata negativamente.
In considerazione delle sue caratteristiche farmacologiche, la tolterodina può causare effetti antimuscarinici da lievi a moderati, come secchezza delle fauci, dispepsia e occhi asciutti.
La tabella che segue riporta i dati ottenuti dagli studi clinici condotti con tolterodina e quelli provenienti dall’esperienza post-marketing. La reazione avversa riportata più comunemente è stata la secchezza delle fauci, che si è manifestata nel 35% dei pazienti trattati con tolterodina e nel 10% dei pazienti trattati con placebo. La cefalea è stato un evento molto comune che si è verificato nel 10,1% dei pazienti trattati con tolterodina e nel 7,4% dei pazienti trattati con placebo.
| Classificazioneper Sistemi e Organi | Molto comune (≥ 1/10) | Comune(≥ 1/100 e < 1/10) | Non comune(≥ 1/1.000 e < 1/100) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | Bronchite | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità non altrimenti specificata | Reazioni anafilattoidi | ||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo | Confusione, allucinazioni, disorientamento | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri, sonnolenza, parestesia | Compromissione della memoria | |
| Patologie dell’occhio | Occhi asciutti, disturbi della visione inclusi disturbi di accomodazione | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Tachicardia, insufficienza cardiaca, aritmia | ||
| Patologie vascolari | Arrossamento della cute |
| Patologie gastrointestinali | Secchezza delle fauci | Dispepsia, stitichezza, dolore addominale, flatulenza, vomito, diarrea | Reflusso gastroesofageo | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Cute secca | Angioedema | ||
| Patologie renali e urinarie | Disuria, ritenzione urinaria | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, dolore toracico, edema periferico | |||
| Esami diagnostici | Aumento ponderale |
Dopo l’inizio della terapia con tolterodina in pazienti che assumevano inibitori della colinesterasi per il trattamento della demenza, sono stati segnalati casi di peggioramento dei sintomi della demenza (es. confusione, disorientamento, delirio).
Pazienti pediatrici
In due studi pediatrici di fase 3 randomizzati, controllati verso placebo, in doppio cieco condotti
su 710 pazienti pediatrici per 12 settimane, la percentuale di pazienti con infezione del tratto urinario, diarrea e comportamento anomalo è stata più alta nei pazienti trattati con tolterodina rispetto a quelli trattati con placebo (infezione del tratto urinario: tolterodina 6,8%, placebo 3,6%; diarrea: tolterodina 3,3%, placebo 0,9%; comportamento anomalo: tolterodina 1,6 %, placebo 0,4 %) (vedere paragrafo
5.1).
La dose più elevata di tolterodina tartrato somministrata come dose singola, a volontari sani, è stata di 12,8 mg. Gli effetti avversi più gravi osservati, sono stati disturbi dell’accomodazione e difficoltà di minzione.
In caso di sovradosaggio da tolterodina, praticare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo. Trattare i sintomi come segue:
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gravi effetti anticolinergici centrali (es. allucinazioni, grave eccitazione): somministrare
fisostigmina
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convulsioni o eccitazione pronunciata: somministrare benzodiazepine
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insufficienza respiratoria: praticare la respirazione artificiale
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tachicardia: somministrare β-bloccanti
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ritenzione urinaria: utilizzo del catetere
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midriasi: somministrazione gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente al buio.
Un aumento dell’intervallo QT è stato osservato con una singola dose giornaliera di 8 mg di tolterodina a rilascio immediato (due volte la dose giornaliera raccomandata della formulazione a rilascio immediato equivalente a tre volte l’esposizione massima della formulazione in capsule a rilascio prolungato) somministrata nell’arco di 4 giorni. In caso di sovradosaggio di tolterodina, devono essere adottate le misure standard di supporto per la gestione del prolungamento dell’intervallo QT.
Proprietà farmacologiche - TOLTERODINA 2 MG
Gruppo farmacoterapeutico: antispastici urinari. Codice ATC: G04B D07
La tolterodina è uno specifico antagonista competitivo dei recettori muscarinici che in vivo dimostra selettività per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari. Uno dei metaboliti della tolterodina (5-idrossimetile derivato), mostra un profilo farmacologico simile a quello del composto progenitore. Nei metabolizzatori veloci questo metabolita contribuisce significativamente all’effetto terapeutico (vedere paragrafo 5.2).
Gli effetti del trattamento possono essere attesi entro 4 settimane.
Effetti del trattamento con tolterodina 2 mg, due volte al giorno, rispettivamente dopo 4 e 12 settimane, in confronto a placebo (dati cumulativi). Variazioni assolute e percentuali rispetto al basale.
| Variabile | Studi a 4 settimane | Studi a 12 settimane | ||||
| Tolterodina 2 mg due volte al giorno | Placebo | Significatività statistica vs placebo | Tolterodina 2 mg due volte al giorno | Placebo | Significatività statistica vs placebo | |
| Numero di | -1,6 | -0,9 | * | -2,3 | -1,4 | ** |
| minzioni nelle 24 | (-14%) | (-8%) | (-20%) | (-12%) | ||
| ore | n=392 | n=189 | n=354 | n=176 | ||
| Numero di episodi | -1,3 | -1,0 | n.s. | -1,6 | -1,1 | * |
| di incontinenza | (-38%) | (-26%) | (-47%) | (-32%) | ||
| nelle 24 ore | n=288 | n=151 | n=299 | n=145 | ||
| Volume medio per | +25 | +12 | *** | +35 | +10 | *** |
| minzione (ml) | (+17%) | (+8%) | (+22%) | (+6%) | ||
| n=385 | n=185 | n=354 | n=176 | |||
| Numero di pazienti con assenza di o con minimi problemi alla vescica, dopo il trattamento (%) | 16% n=394 | 7% n=190 | ** | 19% n=356 | 15% n=177 | n.s. |
n.s.=non significativo; *=p ≤ 0,05; **= p ≤ 0,01; ***= p ≤ 0,001
Gli effetti della tolterodina sono stati valutati in pazienti sottoposti ad esame per la valutazione urodinamica di base che, a seguito del risultato dei test urodinamici, sono stati collocati nei gruppi urodinamico positivo (urgenza motoria) o urodinamico negativo (urgenza sensitiva). Nell’ambito di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere sia la tolterodina sia il placebo. Lo studio non ha prodotto prove convincenti che la tolterodina abbia effetti rispetto al placebo in pazienti con urgenza sensitiva.
Gli effetti clinici della tolterodina sull’intervallo QT si basano sugli ECG ottenuti da oltre 600 pazienti trattati, inclusi pazienti anziani e pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari. Le alterazioni dell’intervallo QT non hanno presentato differenze significative tra il gruppo placebo ed il gruppo trattato.
L’effetto della tolterodina sul prolungamento del QT è stato analizzato ulteriormente su 48 volontari sani (maschi e femmine) di età 18-55 anni. Ai soggetti sono stati somministrati 2 mg BID e 4 mg BID di tolterodina nella formulazione a rilascio immediato. I risultati (corretti secondo la formula di Fridericia) alle concentrazioni massime di tolterodina (1 ora) hanno evidenziato un incremento medio dell’intervallo QTc di 5,0 e 11,8 msec per le dosi di tolterodina rispettivamente da 2 mg BID e 4 mg BID e di 19,3 msec per la mofloxacina (400 mg) utilizzata quale farmaco di controllo. Un modello di farmacocinetica/farmacodinamica ha evidenziato che l’intervallo QTc aumenta nei metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6) trattati con tolterodina 2 mg BID in modo sovrapponibile a quanto osservato
nei metabolizzatori veloci trattati con 4 mg BID. Ad entrambe le dosi di tolterodina, nessun soggetto, indipendentemente dal profilo metabolico, ha superato i 500 msec del valore assoluto di QTcF o ha evidenziato variazioni rispetto al basale di 60 msec. Tali variazioni sono considerate valori soglia particolarmente significativi. La dose di 4 mg BID corrisponde ad una esposizione massima (Cmax) pari a tre volte quella ottenuta con la dose terapeutica più alta delle capsule di tolterodina a rilascio prolungato.
Pazienti pediatrici
L’efficacia nella popolazione pediatrica non è stata dimostrata. Sono stati condotti due studi pediatrici di fase 3 in doppio cieco, controllati verso placebo, randomizzati, della durata di 12 settimane con le capsule di tolterodina a rilascio prolungato. Sono stati studiati 710 pazienti pediatrici (486 trattati con tolterodina e 224 trattati con placebo) di età compresa tra 5 e 10 anni con aumentata frequenza urinaria e urgenza da incontinenza urinaria.
In entrambi gli studi, non si è osservata nessuna variazione significativa rispetto al basale tra i due gruppi, per quanto riguarda il numero totale di episodi di incontinenza/settimana (vedere paragrafo 4.8).
Caratteristiche farmacocinetiche specifiche per questa formulazione
La tolterodina è rapidamente assorbita. Sia la tolterodina sia il 5-idrossimetile metabolita raggiungono le massime concentrazioni sieriche 1-3 ore dopo la somministrazione.
L’emivita della tolterodina assunta sotto forma di compresse è di 2-3 ore nei metabolizzatori veloci e di circa 10 ore nei metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6). Dopo la somministrazione delle compresse, le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 2 giorni.
Nei metabolizzatori veloci, il cibo non influenza l’esposizione alla tolterodina non-legata e al metabolita attivo 5-idrossimetile, nonostante i livelli della tolterodina aumentino quando assunta con il cibo.
Analogamente non si prevedono modificazioni clinicamente significative nei metabolizzatori lenti.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, tolterodina è soggetta ad un metabolismo di primo passaggio a livello epatico catalizzato dal CYP2D6, che porta alla formazione del metabolita 5-idrossimetile, un metabolita maggiore farmacologicamente equipotente.
La biodisponibilità assoluta della tolterodina è del 17% nei metabolizzatori veloci, la maggior parte dei pazienti, e del 65% nei metabolizzatori lenti (deficit di CYP2D6).
Distribuzione
La tolterodina e il 5-idrossimetile metabolita si legano principalmente all’orosomucoside.
Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%. Il volume di distribuzione della tolterodina è di 113 l.
Eliminazione
A seguito di somministrazione orale la tolterodina è ampiamente metabolizzata a livello del fegato.
La via metabolica primaria è mediata dall’enzima polimorfico CYP2D6 e porta alla formazione del 5- idrossimetile metabolita. Un ulteriore metabolismo porta alla formazione dei metaboliti acido 5- carbossilico e dell’acido 5-carbossilico N-dealchilato, che costituiscono rispettivamente il 51% e il 29% dei metaboliti ritrovati nelle urine. Una quota (circa il 7%) della popolazione è deficitaria dell’attività CYP2D6. Il profilo di metabolizzazione identificato per tali pazienti (metabolizzatori lenti) è la dealchilazione attraverso gli enzimi CYP3A4 alla N-tolterodina dealchilata, che non contribuisce all’effetto clinico. La rimanente parte della popolazione è costituita da metabolizzatori veloci. Nei metabolizzatori veloci la clearance sistemica della tolterodina è di circa 30 l/ora. Nei metabolizzatori lenti la ridotta clearance determina concentrazioni sieriche significativamente aumentate di tolterodina (circa 7 volte) e vengono riscontrate concentrazioni non determinabili del 5- idrossimetile metabolita.
Il metabolita 5-idrossimetile è farmacologicamente attivo ed equipotente rispetto alla tolterodina.
A causa delle differenze nelle caratteristiche del legame proteico della tolterodina e del 5-idrossimetile metabolita, l’esposizione (AUC) della tolterodina libera nei pazienti con scarsa capacità di
metabolizzazione è simile a quella combinata di tolterodina libera e 5-idrossimetile metabolita nei pazienti con attività CYP2D6, quando somministrata allo stesso dosaggio. La sicurezza, la tollerabilità e la risposta clinica sono simili, a prescindere dal fenotipo.
L’escrezione di radioattività dopo somministrazione di [14C]-tolterodina è circa il 77% nell’urina e il 17% nelle feci. Meno dell’1% della dose è escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5-idrossimetile. Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario.
Nell’intervallo del dosaggio terapeutico, la farmacocinetica è lineare.
Particolari gruppi di pazienti
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Compromissione della funzionalità epatica: nei soggetti affetti da cirrosi epatica viene riscontrata un’esposizione di circa 2 volte superiore di tolterodina libera e del suo metabolita 5-idrossimetile (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
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Compromissione della funzionalità renale: l’esposizione media di tolterodina libera e del suo
metabolita 5-idrossimetile è raddoppiata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance dell’inulina (GFR) ≤ 30 ml/min). In tali pazienti i livelli plasmatici degli altri metaboliti erano notevolmente aumentati (sino a 12 volte). Non è nota la rilevanza clinica dell’aumentata esposizione a tali metaboliti. Non sono disponibili dati in caso di compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
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Pazienti pediatrici: l’esposizione della sostanza attiva per dose/mg è simile negli adulti e negli
adolescenti. L’esposizione media della sostanza attiva per dose/mg è circa due volte superiore nei bambini tra 5 e 10 anni rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Informazioni farmaceutiche - TOLTERODINA 2 MG
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Calcio fosfato dibasico diidrato Sodio amido glicolato
Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento della compressa Ipromellosa
Lattosio monoidrato Glicole polietilenico Titanio diossido (E171)
Blister PVC/PE/PVDC-Alluminio.
Confezione da 14, 20, 28, 30, 50, 56 e 100 compresse rivestite con film.
Flacone in HDPE con tappo a vite in PP a prova di bambino. Confezione da 60 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.