NAMUSCLA 83 MG CAPSULE RIGIDA

Namuscla è indicato per il trattamento sintomatico della miotonia nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con un peso di almeno 20 kg, negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni e nei pazienti adulti di età ≥ 18 anni affetti da disturbi miotonici non distrofici.

Prima di iniziare il trattamento con mexiletina

• Occorre eseguire una dettagliata e attenta valutazione cardiaca da parte di un cardiologo; durante tutto il trattamento con mexiletina, il monitoraggio cardiaco deve essere continuato e adattato in funzione delle condizioni cardiache del paziente (si vedano i paragrafi 4.3 e 4.4).

• La valutazione elettrolitica va eseguita su ogni paziente prima di iniziare la terapia con mexiletina ed eventuali squilibri elettrolitici devono essere corretti prima di somministrare la mexiletina (si veda il paragrafo 4.4).

  Posologia

  Namuscla 167 mg capsule rigide

  Adulti di età pari o superiore a 18 anni

  La dose iniziale raccomandata di mexiletina è 167 mg al giorno (1 capsula al giorno). Dopo almeno 1 settimana di trattamento, in base alla risposta clinica, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 333 mg al giorno (2 capsule al giorno). Dopo almeno 1 ulteriore settimana di trattamento, in base alla risposta clinica, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 500 mg al giorno (3 capsule al giorno).

  Il trattamento di mantenimento prevede 167 mg-500 mg al giorno (1-3 capsule al giorno), in base all’intensità dei sintomi e alla risposta clinica, da assumere regolarmente per tutto il giorno, secondo necessità.

  La dose non deve superare 500 mg/giorno. Occorre eseguire una rivalutazione regolare: interrompere il trattamento a lungo termine in quei pazienti che non rispondono al trattamento o che non ne traggono beneficio.

  Namuscla 62 mg, 83 mg e 167 mg capsule rigide

  Bambini e adolescenti (dai 6 ai 17 anni di età)

  Nei pazienti pediatrici, la dose raccomandata dipende dal peso corporeo (Tabella 1):

  Tabella 1: Dosi raccomandate nei pazienti pediatrici

  Peso corporeo (kg)	Una volta al giorno (mattina)	Due volte al giorno (mattina esera)	Tre volte al giorno (mattina, pomeriggio e sera)	Dose giornaliera totale massima
  20-30 kg	62 mg(1 x 62 mg)	124 mg(2 x 62 mg)	186 mg(3 x 62 mg)	≈187 mg/giorno
  30-40 kg	83 mg(1 x 83 mg)	166 mg(2 x 83 mg)	249 mg(3 x 83 mg)	≈250 mg/giorno
  			Alternativa: 248 mg (4 ×62 mg)
  40-60 kg	124 mg(2 x 62 mg)	248 mg(4 x 62 mg)	372 mg(6 x 62 mg)	≈375 mg/giorno
  ≥ 60 kg	167 mg(1 x 167 mg or2 x 83 mg)	334 mg(2 x 167 mg or4 x 83 mg)	501 mg(3 x 167 mg or 6 x83 mg)	500 mg/giorno

  Popolazioni speciali

  Pazienti con patologie cardiache

  In caso di modifica della dose di mexiletina o in caso di somministrazione concomitante di mexiletina con medicinali che presentano probabili effetti sulla conduzione cardiaca, i pazienti devono essere attentamente monitorati mediante ECG (soprattutto i pazienti con anomalie nella conduzione) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

  Anziani

  L’esperienza con mexiletina nei pazienti affetti da disturbi miotonici di età ≥65 anni è limitata. In base alle proprietà farmacocinetiche di mexiletina, nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose.

  Compromissione epatica

  Mexiletina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5-6) o moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9). In questi pazienti, si raccomanda di aumentare la dose solo dopo almeno 2 settimane di trattamento.

  L’esperienza con mexiletina nei pazienti con compromissione epatica severa è limitata. Pertanto, mexiletina non deve essere usata in questa popolazione di pazienti.

  Compromissione renale

  Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose. L’esperienza con mexiletina nei pazienti con compromissione renale severa è limitata. Pertanto, l’uso di mexiletina non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

  Popolazione pediatrica

  Bambini di età inferiore a 6 anni

  La sicurezza e l’efficacia di mexiletina nei bambini di età inferiore a 6 anni o di peso inferiore a 20 kg non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

  Modo di somministrazione

  Uso orale.

  Le capsule intere devono essere deglutite con acqua, evitando la posizione supina. In caso di intolleranza digestiva, le capsule devono essere assunte durante i pasti.

  La sicurezza e l’efficacia dell’apertura delle capsule o della somministrazione del contenuto per altre vie non sono state stabilite. Sono in corso studi per valutare l’idoneità di metodi di somministrazione alternativi. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule, gli operatori sanitari devono decidere la somministrazione appropriata in base al giudizio clinico.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al Paragrafo 6.1.

• Ipersensibilità a un qualsiasi anestetico locale.

• Tachiaritmia ventricolare.

• Blocco cardiaco completo (ovvero, blocco atrio-ventricolare di terzo grado) o qualsiasi blocco cardiaco suscettibile di evolvere in un blocco cardiaco completo (blocco atrio-ventricolare di primo grado con intervallo PR significativamente prolungato [≥240 ms] e/o complesso QRS ampio [≥120 ms]), blocco atrio-ventricolare di secondo grado, blocco di branca, blocco bifascicolare e trifascicolare).

• Infarto miocardico (acuto o passato) o onde Q anormali.

• Coronaropatia sintomatica.

• Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione di medio raggio (40-49%) e ridotta (<40%).

• Tachicardia, fibrillazione o flutter atriale.

• Disfunzione del nodo del seno (inclusa una frequenza del seno <50 bpm).

• Somministrazione concomitante di medicinali che inducono torsione di punta (vedere paragrafo 4.5).

• Somministrazione concomitante di medicinali con indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5).

Effetti cardiaci aritmogenici

Mexiletina può indurre un’aritmia o accentuare un’aritmia preesistente, sia essa diagnosticata o meno (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

Prima di iniziare il trattamento con mexiletina, occorre eseguire una dettagliata e attenta valutazione cardiaca (ECG, monitoraggio Holter di 24-48 ore ed ecocardiogramma) da parte di un cardiologo in tutti i pazienti al fine di determinare la tollerabilità cardiaca di mexiletina. Si raccomanda una valutazione cardiaca poco dopo l’inizio del trattamento (es. entro 48 ore).

Per tutta la durata del trattamento con mexiletina e in relazione alle modifiche della dose, il monitoraggio cardiaco dei pazienti deve essere adattato in funzione della condizione cardiaca del paziente:

• Nei pazienti senza anomalie cardiache, si raccomanda un monitoraggio periodico con ECG (ogni 2 anni o più frequentemente se ritenuto necessario).

• Nei pazienti con anomalie cardiache e nei pazienti suscettibili a tali anomalie, prima e durante qualsiasi aumento della dose occorre eseguire una valutazione cardiaca dettagliata, inclusi ECG. Durante il trattamento di mantenimento, si raccomanda una dettagliata valutazione cardiaca, compresi ECG, monitoraggio Holter di 24-48 ore ed ecocardiogramma, con frequenza almeno annuale o più spesso se ritenuto necessario nell’ambito della valutazione cardiaca di routine.

I pazienti devono essere informati circa i sintomi di esordio di aritmie (svenimento, palpitazione, dolore al torace, respiro affannoso, stordimento, lipotimia e sincope) e devono essere avvertiti della necessità di contattare immediatamente un centro d’emergenza qualora manifestino sintomi di aritmie.

Per le patologie cardiache non elencate nel paragrafo 4.3, il beneficio degli effetti antimiotonici di mexiletina deve essere ponderato rispetto al rischio di complicanze cardiache valutando caso per caso. Mexiletina deve essere interrotta immediatamente qualora emergano anomalie nella condizione cardiaca o una qualsiasi delle controindicazioni elencate al paragrafo 4.3.

Squilibri elettrolitici come ipokaliemia, iperkaliemia o ipomagnesemia possono potenziare gli effetti proaritmici di mexiletina. Pertanto, prima di avviare la terapia con mexiletina tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione elettrolitica. Un eventuale squilibrio elettrolitico deve essere corretto prima di somministrare mexiletina e deve essere monitorato per tutta la durata del trattamento (con una periodicità da adattare paziente per paziente).

Un aumento nelle concentrazioni di caffeina indotto dalla somministrazione concomitante di mexiletina potrebbe destare preoccupazione nei pazienti con aritmia cardiaca (vedere il paragrafo 4.5)

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Per DRESS si intende una sindrome che, nella sua forma completa, comprende eruzioni cutanee severe, febbre, linfadenopatia, epatite, anomalie ematologiche con eosinofilia e linfociti atipici, e può interessare altri organi. I sintomi generalmente si presentano 1-8 settimane dopo l’esposizione al medicinale. Manifestazioni sistemiche severe sono responsabili del 10% dei casi di decesso.

L’incidenza di DRESS è stata riportata tra 1:1 000 e 1:10 000 pazienti trattati.

Come possibili cause sono stati identificati numerosi medicinali compresi anticonvulsivanti, antibiotici e anche mexiletina. I pazienti con ipersensibilità nota a mexiletina o qualsiasi altro componente di

questo prodotto o ad un qualsiasi anestetico locale sono ad alto rischio di sviluppare la DRESS e non devono assumere mexiletina (vedere il paragrafo 4.3).

Epilessia

I pazienti epilettici devono essere monitorati in quanto mexiletina può aumentare la frequenza degli episodi di crisi convulsive.

Polimorfismo di CYP2D6

Il polimorfismo di CYP2D6 può influenzare la farmacocinetica della mexiletina (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti che sono scarsi metabolizzatori di CYP2D6 o che assumono medicinali che inibiscono CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5), si prevede una maggiore esposizione sistemica. In tutti i pazienti deve essere rispettato un periodo di almeno 7 giorni prima di aumentare la dose al fine di garantire il raggiungimento dei livelli allo stato stazionario e che mexiletina sia ben tollerata, indipendentemente dal polimorfismo di CYP450.

Screening farmacologico

Mexiletina può dare reazioni crociate in vari test di screening per le anfetamine, causando potenzialmente un risultato falso positivo nelle analisi delle urine per le anfetamine quando mexiletina è assunta.

Fumo

Il fumo influenza la farmacocinetica di mexiletina (vedere paragrafo 4.5). La dose di mexiletina può dover essere aumentata qualora un paziente inizi a fumare e ridotta nel caso in cui smetta di fumare.

Interazioni farmacodinamiche

Antiaritmici che inducono torsione di punta (antiaritmici di classe Ia, Ic e III):

La somministrazione concomitante di mexiletina e antiaritmici che inducono torsione di punta (classe Ia: chinidina, procainamide, disopiramide, ajmalina, classe Ic: encainide, flecainide, propafenone, moricizina, classe III: amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide, dronedarone, vernakalant) aumenta il rischio di torsione di punta potenzialmente letale. L’uso concomitante di mexiletina e medicinali antiaritmici che inducono torsione di punta è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Altri antiaritmici (antiaritmici di classe Ib, II, IV):

La somministrazione concomitante di mexiletina e altre classi di antiaritmici (classe Ib: lidocaina, fenitoina, tocainide, classe II: propranololo, esmololo, timololo, metoprololo, atenololo, carvedilolo, bisoprololo, nebivololo, classe IV: verapamil, diltiazem) non è raccomandata, salvo in casi eccezionali, per via del maggior rischio di reazioni cardiache avverse (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sulla mexiletina

Mexiletina è un substrato per le vie metaboliche che coinvolgono enzimi epatici; si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi alteri le concentrazioni plasmatiche di mexiletina.

Inibitori di CYP1A2 e CYP2D6

La somministrazione concomitante di mexiletina con un inibitore degli enzimi epatici (inibitore di CYP1A2: ciprofloxacina, fluvoxamina, propafenone, inibitore di CYP2D6: propafenone, chinidina) aumenta significativamente l’esposizione alla mexiletina e pertanto il rischio associato di reazioni avverse a mexiletina.

In uno studio di interazione con dosi singole, la clearance di mexiletina era ridotta del 38% in seguito alla somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore di CYP1A2.

Di conseguenza, per tutto il trattamento con un inibitore di CYP1A2 o CYP2D6 e dopo tale trattamento può essere indicato un monitoraggio clinico e tramite ECG, nonché l’adeguamento della dose di mexiletina.

Induttori di CYP1A2 e CYP2D6

La somministrazione concomitante di mexiletina con un induttore degli enzimi epatici (induttore di CYP1A2: omeprazolo, induttore di CYP2D6: fenitoina, rifampicina) può aumentare la clearance e la velocità di eliminazione di mexiletina a causa di un aumento nel metabolismo epatico dovuto alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche e dell’emivita di mexiletina.

In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di mexiletina con fenitoina ha determinato una significativa riduzione nell’esposizione a mexiletina (p <0,003) a causa di una maggiore clearance, come dimostra una significativa riduzione nell’emivita di eliminazione (da 17,2 a 8,4 ore, p

<0,02).

Pertanto, in base alla risposta clinica, la dose di mexiletina deve essere adattata durante e dopo il trattamento con l’induttore enzimatico.

Dopo la somministrazione orale di dosi singole (167 mg) e multiple (83 mg due volte al giorno durante 8 giorni) di mexiletina, la clearance totale di mexiletina risulta significativamente aumentata nei fumatori (da 1,3 a 1,7 volte) per via dell’induzione di CYP1A2, il che determina una corrispondente riduzione nell’emivita di eliminazione e nell’esposizione al farmaco. La dose di mexiletina può dover essere aumentata qualora un paziente inizi a fumare durante il trattamento con mexiletina e ridotta nel caso in cui smetta di fumare.

Effetto di mexiletina su altri medicinali

Il potenziale di mexiletina come responsabile di interazioni farmacologiche non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di trattamento concomitante con altri medicinali, con particolare enfasi su medicinali con finestre terapeutiche ristrette.

Substrati del CYP1A2

Mexiletina è un potente inibitore di CYP1A2; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (quali teofillina, caffeina, lidocaina o tizanidina) può essere associata ad aumenti nelle concentrazioni plasmatiche del medicinale concomitante che possono potenziare o prolungare l’efficacia terapeutica e/o le reazioni avverse, soprattutto se mexiletina viene somministrata in concomitanza con substrati del CYP1A2 caratterizzati da una stretta finestra terapeutica quali teofillina e tizanidina.

È necessario monitorare i livelli ematici del substrato di CYP1A2, soprattutto quando viene modificata la dose di mexiletina. Occorre prendere in considerazione un appropriato aggiustamento nella dose del substrato di CYP1A2.

Caffeina

In uno studio clinico condotto su 12 soggetti (5 soggetti sani e 7 pazienti con aritmie cardiache), la clearance di caffeina era ridotta del 50% in seguito alla somministrazione di mexiletina. Un aumento nelle concentrazioni di caffeina indotto dalla somministrazione concomitante di mexiletina può destare preoccupazione nei pazienti con aritmia cardiaca. Pertanto, si raccomanda di ridurre l’assunzione di caffeina durante il trattamento con mexiletina.

Substrati di OCT2

Il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) rappresenta un’importante via per l’assorbimento di composti cationici nei reni. Mexiletina può interagire con medicinali trasportati da OCT2 (quali metformina e dofetilide).

Qualora sia necessario usare contemporaneamente mexiletina con altri substrati di OCT2, è necessario monitorare i livelli ematici del substrato di OCT2, soprattutto quando viene modificata la dose di

mexiletina. Occorre prendere in considerazione un appropriato aggiustamento nella dose del substrato di OCT2.

Substrati di altri enzimi e trasportatori

Le potenziali interazioni tra mexiletina e substrati di altri enzimi e trasportatori comuni non sono state ancora valutate; attualmente è controindicato usare mexiletina con qualsiasi substrato caratterizzati da una stretta finestra terapeutica quali digossina, litio, fenitoina, teofillina o warfarin (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di mexiletina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Dati clinici limitati sull’uso di mexiletina in donne in gravidanza mostrano che mexiletina attraversa la placenta e raggiunge il feto. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di mexiletina durante la gravidanza. Allattamento

Mexiletina è escreta nel latte materno. Le informazioni sugli effetti di mexiletina nei neonati/bambini sono insufficienti. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con mexiletina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti di mexiletina sulla fertilità negli esseri umani non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con mexiletina non indicano effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Mexiletina altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di mexiletina possono verificarsi episodi di stanchezza, confusione e annebbiamento della vista (vedere paragrafo 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con mexiletina sono dolore addominale (12%), insonnia (12%) e vertigini (8%).

Le reazioni avverse più gravi riportate in pazienti trattati con mexiletina sono DRESS e aritmia (blocco atrio-ventricolare, aritmia, fibrillazione ventricolare).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2 mediante la classificazione per organi e sistemi (SOC) secondo MedDRA, in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

<1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse molto comuni e comuni derivano dai dati dello studio MYOMEX; le reazioni avverse meno comuni derivano dai dati post-commercializzazione. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza nei bambini e negli adolescenti è stata studiata nello studio MEX-NM-301 in cui 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni e di peso pari ad almeno 20 kg hanno ricevuto mexiletina (vedere paragrafo 5.1). Due (2) di questi pazienti hanno riportato reazioni avverse al farmaco. Le reazioni avverse al farmaco stabilite per gli adulti sono considerate applicabili a bambini e adolescenti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sintomi

Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti a 4,4 g di mexiletina cloridrato ingerita, ma sono stati segnalati anche casi di sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto pari a circa 4 g di mexiletina cloridrato orale.

I sintomi di un sovradosaggio di mexiletina includono disturbi neurologici (parestesia, confusione, allucinazioni, crisi convulsive) e patologie cardiache (bradicardia sinusale, ipotensione, collasso e, in casi estremi, arresto cardiaco).

Gestione del sovradosaggio

Il trattamento è prevalentemente sintomatico. La gravità dei sintomi può rendere necessario il ricorso alla supervisione ospedaliera. In caso di bradicardia con ipotensione, occorre somministrare atropina endovenosa. In caso di crisi convulsive, occorre usare benzodiazepine.