KISQALI (ABACUS MEDICINE) 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Cancro della mammella in fase iniziale

Kisqali in associazione a un inibitore dell’aromatasi è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella in fase iniziale positivo per il recettore ormonale (HR) e negativo per il recettore di tipo 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 5.1 per i criteri di selezione).

In donne in pre- o perimenopausa, o in uomini, l’inibitore dell’aromatasi deve essere associato ad un

agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).

Cancro della mammella avanzato o metastatico

Kisqali, in associazione a un inibitore dell’aromatasi o a fulvestrant, è indicato nelle donne con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico positivo per HR e negativo per HER2, come terapia iniziale a base endocrina o in donne che hanno in precedenza ricevuto una terapia endocrina.

In donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata ad un agonista del LHRH.

Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato da un medico esperto nell’impiego di terapie

antitumorali.

Test HR -positivo, HER2-negativo

La selezione dei pazienti per il trattamento con Kisqali in base all’espressione tumorale di HR e HER2 deve essere valutata mediante un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con il corrispondente scopo previsto. Se l’IVD con marchio CE non è disponibile, deve essere utilizzato un test alternativo validato.

Posologia

Cancro della mammella in fase iniziale

La dose raccomandata è 400 mg (due compresse rivestite con film da 200 mg) di ribociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, risultante in un ciclo completo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, Kisqali deve essere continuato fino al completamento di 3 anni di trattamento o fino a quando si verifica una recidiva o una tossicità inaccettabile.

Quando Kisqali viene somministrato in associazione a un inibitore dell’aromatasi (IA), l’IA deve essere assunto per via orale una volta al giorno ininterrottamente per tutto il ciclo di 28 giorni. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’IA per ulteriori dettagli.

In donne in pre- o perimenopausa, o in uomini, l’inibitore dell’aromatasi deve essere associato ad un agonista del LHRH.

Cancro della mammella avanzato o metastatico

La dose raccomandata è 600 mg (tre compresse rivestite con film da 200 mg) di ribociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, risultante in un ciclo completo di trattamento di 28 giorni. Nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, il trattamento deve continuare fino a quando la paziente trae beneficio clinico dalla terapia o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile.

Quando Kisqali viene somministrato in associazione a un IA, l’IA deve essere assunto per via orale una volta al giorno ininterrottamente per tutto il ciclo di 28 giorni. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’IA per ulteriori dettagli.

Quando Kisqali viene somministrato in associazione a fulvestrant, fulvestrant deve essere somministrato per via intramuscolare ai giorni 1, 15 e 29, e successivamente una volta al mese. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di fulvestrant per ulteriori dettagli.

Il trattamento delle donne in pre- o perimenopausa con le associazioni approvate per Kisqali deve anche includere la somministrazione di un agonista LHRH secondo pratica clinica locale.

Modifiche della dose

La gestione di reazioni avverse severe o intollerabili (ARs) può richiedere l’interruzione temporanea della dose, la riduzione o la sospensione di Kisqali. Se è necessaria una riduzione della dose, le linee guida per la riduzione della dose raccomandata sono elencate nella Tabella 1.

Tabella 1 Linee guida per la modifica della dose raccomandata

Le Tabelle 2, 3, 4, 5 e 6 sintetizzano le raccomandazioni per l’interruzione della somministrazione, la riduzione o l’interruzione definitiva di Kisqali nella gestione di specifiche ARs. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.4).

Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere eseguito un emocromo completo. Dopo l’inizio del trattamento, l’emocromo completo deve essere monitorato ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all’inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica.

Tabella 2 Modifica e gestione della dose – Neutropenia

Prima di iniziare il trattamento con Kisqali devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. Dopo l’inizio del trattamento, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all’inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica. Se si notano anomalie di grado ≥2, si raccomanda un monitoraggio più frequente.

Tabella 3 Modifica e gestione della dose – Tossicità epatobiliare

Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere valutato l’ECG in tutti i pazienti.

Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo nei pazienti con valori di QTcF minori di

450 msec. Dopo l’inizio del trattamento, l’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo di trattamento, poi secondo pratica clinica.

In caso di prolungamento del QTcF durante il trattamento, si raccomanda un monitoraggio di ECG più frequente nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale e avanzato o metastatico.

Tabella 4 Modifica e gestione della dose – prolungamento del QT

Tabella 5 Modifica e gestione della dose – ILD/polmonite*

Tabella 6 Modifica e gestione della dose – Altre tossicità*

Fare riferimento al RCP per le linee guida della modifica della dose relativa alla co-somministrazione dell’IA, del fulvestrant o del LHRH agonista e per altre informazioni relative alla sicurezza in caso di tossicità.

Modifica della dose per l’assunzione di Kisqali con inibitori potenti del CYP3A4

L’uso concomitante di inibitori potenti di CYP3A4 deve essere evitato e deve essere considerato l’uso concomitante di un medicinale alternativo con minore possibilità di inibire CYP3A4. Se i pazienti devono assumere un inibitore potente di CYP3A4 in concomitanza con ribociclib, la dose di Kisqali deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti che assumono 600 mg di ribociclib al giorno e per i quali non è possibile evitare l’inizio della co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4, la dose deve essere ridotta a 400 mg.

Nei pazienti che assumono 400 mg di ribociclib al giorno e nei quali l’inizio della somministrazione di un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, la dose deve essere ulteriormente ridotta a 200 mg.

Nei pazienti in cui la dose giornaliera di ribociclib è stata ridotta a 200 mg e nelle quali l’inizio della somministrazione con un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto.

A causa della variabilità dei pazienti, la modifica della dose raccomandata può non essere ottimale in tutti i pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità. Se l’assunzione dell’inibitore potente viene interrotta, la dose di Kisqali deve essere modificata alla dose somministrata prima dell’assunzione dell’inibitore potente del CYP3A4 dopo almeno 5 emivite dell’inibitore potente del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4, 4.5 e 5.2).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa è raccomandata una dose iniziale di 200 mg. Kisqali non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), non è necessaria alcuna modifica della dose; le pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e severa (Child-Pugh classe C) possono avere un aumento (meno di 2 volte) dell’esposizione a ribociclib ed è raccomandata una dose iniziale di Kisqali di 400 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kisqali nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti anziani

Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione

Kisqali deve essere assunto per via orale una volta al giorno con o senza cibo (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere incoraggiati a prendere la loro dose approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino. Se il paziente vomita dopo aver assunto la dose o salta una dose, non deve assumerne un’altra quel giorno. La dose successiva prescritta deve essere assunta all’ora abituale. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, schiacciate o aperte prima di deglutirle. Non devono essere ingerite compresse rotte, spaccate o comunque non integre.

Ipersensibilità al principio attivo o ad arachidi, soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattia viscerale critica

L’efficacia e la sicurezza di ribociclib non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica.

Neutropenia

In base alla severità della neutropenia, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto o ridotto come descritto nella tabella 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Tossicità epatobiliare

Prima di iniziare il trattamento con Kisqali, devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica. Dopo aver iniziato il trattamento, la funzionalità epatica deve essere monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In base alla severità dell’aumento delle transaminasi, il trattamento con Kisqali può essere interrotto, ridotto o interrotto definitivamente come descritto nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non sono state stabilite raccomandazioni per pazienti che presentano livelli alti di AST/ALT di grado ≥3 al basale.

Intervallo QT prolungato

L’uso di Kisqali deve essere evitato nei pazienti che hanno già o sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc. Sono inclusi i pazienti:

• con sindrome del QT lungo;

• con malattie cardiache non controllate o significative, compreso recente infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie;

• con anomalie elettrolitiche.

L’uso di Kisqali con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc e/o forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato in quanto ciò potrebbe portare a un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTcF (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1). Se la co-somministrazione di Kisqali con un inibitore forte del CYP3A4 non può essere evitata, la dose di Kisqali deve essere modificata come descritto nel paragrafo 4.2.

Sulla base dei risultati dello studio E2301 (MONALEESA-7), Kisqali non è raccomandato per l’uso in combinazione con tamoxifene (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Cancro della mammella in fase iniziale

Nello studio O12301C (NATALEE), è stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF >60 msec rispetto al basale in 19 (0,8%) pazienti trattati con Kisqali più IA.

L’ECG deve essere valutato prima di iniziare il trattamento. Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo nei pazienti con valori QTcF inferiori a 450 msec. L’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo, quindi come clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, deve essere eseguito un adeguato monitoraggio degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) prima dell’inizio del trattamento, all’inizio dei primi 6 cicli e poi come clinicamente indicato. Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Kisqali e durante il trattamento con Kisqali.

In base al prolungamento del QT osservato durante il trattamento, il trattamento con Kisqali può essere interrotto, ridotto o sospeso definitivamente come descritto nella Tabella 4 (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Cancro della mammella avanzato o metastatico

Nello studio E2301 (MONALEESA-7), è stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF >60 msec rispetto al basale in 14/87 pazienti (16,1%) trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 pazienti (7,3%) trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi non steroideo (NSAI).

L’ECG deve essere valutato prima di iniziare il trattamento. Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo in pazienti con valori di QTcF minori di 450 msec. L’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo, poi secondo pratica clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un monitoraggio appropriato degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) all’inizio dei primi 6 cicli e poi secondo pratica clinica. Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Kisqali e durante il trattamento con Kisqali.

In base al prolungamento del QT durante il trattamento, la terapia con Kisqali può essere interrotta, ridotta o interrotta definitivamente come descritto nella Tabella 4 (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Reazioni cutanee severe

La necrolisi epidermica tossica (NET) è stata segnalata durante il trattamento con Kisqali. Se compaiono segni e sintomi che indicano reazioni cutanee severe (ad esempio eruzione cutanea diffusa progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa), Kisqali deve essere immediatamente interrotto.

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Casi di malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite sono stati segnalati con l’uso di Kisqali. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite che possono includere ipossia, tosse e dispnea e le modifiche della dose devono essere gestite secondo la Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2).

Sulla base della severità dell’ILD/polmonite, che può essere fatale, può essere necessaria l’interruzione, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di Kisqali, come descritto nella Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2).

Aumento della creatinina nel sangue

Ribociclib può causare un aumento della creatinina nel sangue in quanto inibisce i trasportatori renali OCT2 (trasportatore 2 di cationi organici) e MATE1 (proteina 1 di estrusione multifarmaco e di tossine), che sono coinvolti nella secrezione attiva di creatinina dai tubuli prossimali (vedere paragrafo 4.5). In caso di aumento della creatinina nel sangue durante il trattamento, si raccomanda di eseguire un’ulteriore valutazione della funzione renale per escludere una compromissione renale.

Substrato CYP3A4

Alla dose di 600 mg ribociclib è un inibitore potente del CYP3A4 e alla dose di 400 mg è un inibitore moderato del CYP3A4. Pertanto ribociclib può interagire con medicinali che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche dei substrati del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela nel caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico e di consultare il RCP degli altri medicinali in merito alle raccomandazioni per la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4.

Compromissione renale

Si stima che la dose iniziale raccomandata di 200 mg per i pazienti con compromissione renale severa si traduca in un’esposizione inferiore di circa il 45% rispetto alla dose iniziale standard di 600 mg nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con funzionalità renale normale.

L’efficacia a questa dose iniziale non è stata studiata. Prestare cautela in pazienti con compromissione renale severa, monitorando i segni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile deve essere consigliato l’utilizzo di un metodo contraccettivo efficace durante

la terapia con Kisqali e per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Lecitina di soia

Kisqali contiene lecitina di soia. I pazienti che sono ipersensibili ad arachidi o soia non devono assumere Kisqali (vedere paragrafo 4.3).

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ribociclib

Ribociclib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, i medicinali che possono influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di ribociclib. La co-somministrazione di ritonavir, inibitore potente del CYP3A4 (100 mg due volte al giorno per 14 giorni) con una dose singola di 400 mg di ribociclib ha aumentato l’esposizione di ribociclib

(AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) in soggetti sani rispettivamente di 3,2 e 1,7 volte, rispetto a una dose singola di 400 mg di ribociclib somministrato da solo. La Cmax e la AUClast per LEQ803 (un metabolita importante di ribociclib che rappresenta meno del 10% dell’esposizione del precursore) sono diminuite del 96% e del 98%, rispettivamente. Le simulazioni con l’utilizzo di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (Physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) con la co-somministrazione di ritonavir (100 mg due volte al giorno) hanno suggerito che la Cmax e l’AUC0-24h di ribociclib (400 mg una volta al giorno) allo stato stazionario aumentavano di 1,5 e 1,8 volte, rispettivamente.

L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come quelli di seguito elencati, ma non solo, deve essere evitato: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerato l’utilizzo di medicinali concomitanti alternativi con minore capacità di inibizione del CYP3A4 e i pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse (ARs) correlate a ribociclib (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Se non può essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con un inibitore potente del CYP3A4, la dose di Kisqali deve essere modificata come descritto nel paragrafo 4.2. Tuttavia, non vi sono dati clinici con queste modifiche della dose. A causa della variabilità dei pazienti, le modifiche della dose raccomandata possono non essere ottimali in tutti i pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio delle ARs correlate a ribociclib. In caso di tossicità ribociclib-correlata, la dose deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto fino a risoluzione della tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Se la somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4 viene interrotta, e dopo almeno 5 emivite dell’inibitore del CYP3A4 (fare riferimento al RCP dell’inibitore del CYP3A4 in questione), Kisqali deve essere ripreso alla stessa dose somministrata prima dell’inizio della somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4.

Simulazioni con PBPK hanno suggerito che ad una dose di 600 mg di ribociclib, un inibitore moderato del CYP3A4 (eritromicina) può aumentare la Cmax e la AUC di ribociclib allo steady state di 1,1 e

1,1 volte, rispettivamente. Simulazioni PBPK hanno suggerito che un inibitore moderato del CYP3A4 può aumentare la Cmax e la AUC di ribociclib 400 mg allo steady state di 1,1 e 1,2 volte, rispettivamente. Alla dose di 200 mg una volta al giorno è stato previsto un incremento della Cmax e della AUC di ribociclib allo steady state di 1,3 e 1,5 volte rispettivamente. Non è necessaria alcuna modifica della dose di ribociclib all’inizio del trattamento con inibitori lievi o moderati del CYP3A4. Tuttavia, è raccomandato il monitoraggio delle ARs correlate a ribociclib.

I pazienti devono essere informati di evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo. Questi sono noti per la capacità di inibire gli enzimi del citocromo CYP3A4 e possono aumentare l’esposizione a ribociclib.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ribociclib

La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 (600 mg al giorno per

14 giorni), con una dose singola di 600 mg di ribociclib diminuisce la AUCinf e la Cmax di ribociclib, rispettivamente, del 89% e 81%, rispetto a una dose singola di 600 mg di ribociclib somministrato da solo in soggetti sani. La Cmax di LEQ803 è aumentata di 1,7 volte e la AUCinf diminuita del 27%, rispettivamente. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 può quindi determinare una riduzione dell’esposizione e di conseguenza il rischio di mancanza di efficacia. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 inclusi, ma non limitato a, fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) devono essere evitati. Deve essere considerato l’utilizzo di un medicinale concomitante con minima o assente possibilità di induzione del CYP3A4.

L’effetto di un induttore moderato del CYP3A4 sull’esposizione di ribociclib non è stato studiato. Simulazioni PBPK hanno suggerito che un induttore moderato del CYP3A4 (efavirenz) può diminuire la Cmax e la AUC di ribociclib allo steady state del 55% e 74%, rispettivamente, alla dose di 400 mg di ribociclib e del 52% e 71%, rispettivamente, alla dose di 600 mg di ribociclib. L’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A4 può quindi determinare una diminuzione dell’esposizione e, di conseguenza, un rischio di compromissione dell’efficacia, in particolare nei pazienti trattati con ribociclib alle dosi di 400 mg o 200 mg una volta al giorno.

Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Kisqali

Ribociclib è un inibitore del CYP3A4 da moderato a potente e può interagire con medicinali metabolizzati dal CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche del medicinale co-somministrato.

La co-somministrazione di midazolam (substrato del CYP3A4) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l’esposizione di midazolam del 280% (3,80 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di midazolam da solo. Simulazioni PBPK hanno suggerito che con la somministrazione di Kisqali alla dose di 600 mg è previsto un aumento della AUC di midazolam di 5,2 volte. Pertanto, in generale, quando ribociclib è co-somministrato con altri medicinali, deve essere consultato il RCP dell’altro medicinale per le raccomandazioni in materia di co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario ridurre la dose del substrato sensibile del CYP3A4 con un basso indice terapeutico, incluso, ma non limitato a: alfentanil, ciclosporina, everolimus, fentanil, sirolimus e tacrolimus, poiché ribociclib può aumentare la loro esposizione.

La co-somministrazione di ribociclib con i seguenti substrati del CYP3A4 deve essere evitata: alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam.

La co-somministrazione di caffeina (substrato del CYP1A2) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) aumenta l’esposizione alla caffeina del 20% (1,20 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di caffeina da sola. Alla dose clinica rilevante di 600 mg, simulazioni eseguite con modelli di PBPK hanno previsto solo effetti inibitori deboli di ribociclib su substrati di CYP1A2 (aumento della AUC <2 volte).

Sostanze che sono substrati di trasportatori

Valutazioni in vitro hanno indicato che ribociclib può potenzialmente inibire l’attività di trasportatori di medicinali quali P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 e BSEP. È consigliato utilizzare cautela e monitorare la tossicità durante il trattamento concomitante con substrati sensibili di questi trasportatori e che hanno un basso indice terapeutico, inclusi, ma non limitati a: digossina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e metformina.

Interazioni con il cibo

Kisqali può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Medicinali che aumentano il pH gastrico

Ribociclib presenta elevata solubilità a pH uguali o inferiori a 4,5 e nei mezzi di dissoluzione biologici pertinenti (a pH 5,0 e 6,5). La co-somministrazione di ribociclib con altri medicinali che aumentano il pH gastrico non è stata valutata in uno studio clinico; tuttavia, non sono state osservate modifiche dell’assorbimento di ribociclib in un’analisi farmacocinetica di popolazione e di farmacocinetica non compartimentale.

Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e letrozolo

I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella e l’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato interazione tra ribociclib e letrozolo in seguito a co-somministrazione dei due medicinali.

Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e anastrozolo

I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato interazioni clinicamente rilevanti tra ribociclib e anastrozolo in seguito alla co-somministrazione di questi medicinali.

Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e fulvestrant

I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti di fulvestrant sull’esposizione a ribociclib in seguito alla co-somministrazione di questi medicinali.

Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e tamoxifene

I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella hanno mostrato che l’esposizione al tamoxifene è aumentata di circa 2 volte in seguito alla co-somministrazione di ribociclib e tamoxifene.

Interazioni farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6).

Interazioni previste

Medicinali antiaritmici e altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT

Deve essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con altri medicinali con potenziale noto di prolungamento dell’intervallo QT come i medicinali antiaritmici (tra cui, ma non solo, amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e con altri medicinali che sono noti nel prolungare l’intervallo QT (tra cui, ma non solo, clorochina, alofantrina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil, pimozide e ondansetron per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandata anche la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 4.1, 4.4 e 5.1).

Donne in età fertile/Contraccezione

Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere verificato lo stato di gravidanza.

Le donne in età fertile che stanno assumendo Kisqali devono usare misure contraccettive efficaci (ad esempio contraccezione a doppia barriera) durante la terapia e per almeno 21 giorni dopo l’interruzione della terapia.

Gravidanza

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Sulla base dei dati sugli animali, ribociclib può causare danni al feto quando somministrato ad una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Kisqali non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se ribociclib sia presente nel latte umano. Non ci sono dati sugli effetti di ribociclib sul lattante o sugli effetti di ribociclib sulla produzione del latte. Ribociclib e i suoi metaboliti sono passati rapidamente nel latte dei ratti in allattamento. Si raccomanda che le donne che assumono Kisqali non allattino al seno per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ribociclib sulla fertilità. Sulla base di studi su animali, ribociclib può compromettere la fertilità negli uomini con potenziale riproduttivo (vedere

paragrafo 5.3).

Kisqali può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Consigliare ai pazienti di essere prudenti nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari nel caso in cui si sentano affaticati, abbiano capogiri o vertigini durante il trattamento con Kisqali (vedere paragrafo 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

Cancro della mammella in fase iniziale

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni (segnalate con una frequenza ≥20%) nei dati aggregati per i quali la frequenza per Kisqali più l’inibitore di aromatasi (IA) supera la frequenza per IA da solo sono state neutropenia, infezioni, nausea, cefalea, stanchezza, leucopenia e prove di funzionalità epatica anormali.

Le ADR di grado 3/4 più comuni (segnalate con una frequenza del ≥2%) nei dati aggregati per i quali la frequenza per Kisqali più IA supera quella per IA da solo sono state neutropenia, prove di funzionalità epatica anormali e leucopenia.

La riduzione della dose dovuta a eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 22,8% dei pazienti che hanno ricevuto Kisqali più IA nello studio clinico di fase III. L’interruzione definitiva permanente è stata riportata nel 19,7% dei pazienti che hanno ricevuto Kisqali più IA nello studio clinico di fase III.

Cancro della mammella avanzato o metastatico

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni (segnalate con una frequenza ≥20% nel pool di dati aggregati per i quali la frequenza per Kisqali più qualsiasi associazione supera la frequenza per placebo più qualsiasi associazione erano neutropenia, infezioni, nausea, stanchezza, diarrea, leucopenia, vomito, cefalea, stipsi, alopecia tosse, eruzione cutanea, dolore dorsale, anemia e prove di funzionalità epatica anormali.

Le ADR di grado 3/4 più comuni (riportati con una frequenza > 2%) nel set di dati raggruppati per i quali la frequenza per Kisqali più qualsiasi associazione superava la frequenza per placebo più qualsiasi associazione sono stati neutropenia, leucopenia, provedi funzionalità epatica anormali, linfopenia, infezioni, dolore dorsale, anemia, stanchezza, ipofosfatemia e vomito.

La riduzione della dose a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 39,5% delle pazienti trattate con Kisqali in studi clinici di fase III indipendentemente dall’associazione. L’interruzione permanente è stata riportata nel 8,7% delle pazienti trattate con Kisqali e con qualsiasi associazione negli studi clinici di fase III.

Tabella delle reazioni avverse

Cancro della mammella in fase iniziale

La valutazione complessiva della sicurezza di Kisqali si basa su dati aggregati di 2 525 pazienti che hanno ricevuto Kisqali in associazione con IA e che sono stati inclusi nello studio clinico randomizzato, in aperto, di fase III NATALEE.

La durata mediana dell’esposizione a ribociclib nello studio è stata di 33,0 mesi, con il 69,4% dei pazienti esposti >24 mesi e il 42,8% dei pazienti che hanno completato il regime di ribociclib di 36 mesi.

Cancro della mammella avanzato o metastatico

La valutazione complessiva della sicurezza di Kisqali si basa sul pool di dati aggregati di

1 065 pazienti che hanno ricevuto Kisqali in associazione a terapia endocrina (N=582 in associazione a un inibitore dell’aromatasi e N=483 in associazione a fulvestrant) e che sono stati inclusi negli studi in doppio cieco, randomizzati, di fase III, controllati con placebo MONALEESA-2, sottogruppo NSAI MONALEESA-7 e MONALEESA-3.

La durata mediana dell’esposizione al trattamento in studio nel pool di dati degli studi di fase III è stata di 19,2 mesi, con il 61,7% dei pazienti esposti ≥12 mesi.

Le ADR osservate in studi clinici di fase III e dopo l’immissione in commercio (Tabella 7) nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale e avanzato o metastatico sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni avverse più frequenti per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la frequenza per ciascuna reazione avversa è basata sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7 Reazioni avverse al farmaco segnalate in studi clinici di fase III e dopo l’immissione

in commercio

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Neutropenia

Nello studio di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, la neutropenia è stata la reazione avversa più frequentemente riportata (62,5%) e una diminuzione di grado 3 o 4 nella conta dei neutrofili (sulla base dei risultati di laboratorio) è stata segnalata nel 45,1% dei pazienti che avevano ricevuto Kisqali più l’inibitore dell’aromatasi (IA).

Tra i pazienti con cancro della mammella in fase iniziale che avevano neutropenia di grado 2, 3 o 4, il tempo medio di insorgenza era di 0,6 mesi, per quei pazienti che avevano avuto un evento. Il tempo mediano alla risoluzione del grado ≥3 (alla normalizzazione o al grado <3) era di 0,3 mesi nel braccio Kisqali più IA dopo interruzione e/o riduzione e/o sospensione del trattamento. La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,3% dei pazienti esposti a Kisqali più IA. La sospensione del trattamento dovuta a neutropenia nei pazienti che hanno ricevuto Kisqali più IA è stata bassa (1,1%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Negli studi di fase 3 nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico la neutropenia è stata la reazione avversa più frequente (75,4%) ed è stata riportata una diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (sulla base dei risultati di laboratorio) nel 62,0% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione.

Tra le pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con neutropenia di grado 2, 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza era di 17 giorni. Il tempo mediano di risoluzione del grado ≥3 (alla normalizzazione o al grado <3) era di 12 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali più qualsiasi associazione dopo interruzione del trattamento e/o riduzione. È stata riportata neutropenia febbrile in circa 1,7% delle pazienti esposte a Kisqali negli studi di fase III. La percentuale dei casi in cui è stato interrotto il trattamento a causa della neutropenia è stata bassa (0,8%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Tutti i pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente qualsiasi febbre.

Tossicità epatobiliare

Negli studi clinici di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, avanzato o metastatico, sono stati osservati aumenti delle transaminasi.

Nello studio di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, gli eventi di tossicità epatobiliare si sono verificati in una percentuale più elevata nei pazienti del braccio Kisqali più IA rispetto al braccio IA da solo (26,4% verso 11,2%, rispettivamente), con più eventi avversi di grado 3/4 segnalati nei pazienti trattati con Kisqali più IA (8,6% verso 1,7%, rispettivamente).

Aumenti concomitanti di ALT o AST superiori a tre volte il limite superiore della norma e la bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore della norma, con livelli normali di fosfatasi alcalina, si sono verificati in 8 pazienti trattati con Kisqali più IA (in 6 pazienti i livelli di ALT o AST si sono normalizzati entro 65-303 giorni dall’interruzione del trattamento con Kisqali).

Le interruzioni di dose dovute a eventi di tossicità epatobiliare sono state segnalate nel 12,4% dei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale trattati con Kisqali più IA, principalmente a causa dell’aumento dell’ALT (10,1%) e/o dell’AST (6,8%). L’aggiustamento della dose dovuto a eventi di tossicità epatobiliare è stato riportato nel 2,6% dei pazienti trattati con Kisqali più IA, principalmente a causa dell’aumento dell’ALT (1,9%) e/o dell’AST (0,6%). La sospensione del trattamento con Kisqali a causa di prove funzionali epatiche anormali o di epatotossicità si è verificata rispettivamente nell’8,9% e nello 0,1% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nello studio clinico di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, l’80,9% (165/204) degli eventi di aumento dell’ALT o dell’AST di grado 3 o 4 si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Tra i pazienti che avevano mostrato un aumento ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza era 2,8 mesi per il braccio Kisqali più IA. Il tempo mediano di risoluzione (normalizzazione o grado ≤2) era 0,7 mesi nel braccio Kisqali più IA.

In studi clinici di fase III, nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico i casi di tossicità epatobiliare si sono verificati in una percentuale maggiore di pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione, rispetto ai bracci di trattamento con placebo in qualsiasi associazione (27,3% rispetto a 19,6%, rispettivamente), con più eventi avversi di grado 3/4 riportati nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione (13,2% rispetto a 6,1%, rispettivamente). Sono stati riportati aumenti di grado 3 o 4 delle ALT (11,2% contro 1,71%) e delle AST (7,8% contro 2,1%) nel braccio di trattamento con Kisqali e nel braccio placebo, rispettivamente. Aumenti concomitanti delle ALT o AST oltre tre volte il limite superiore del valore normale e della bilirubina totale oltre due volte il limite superiore del valore normale, con fosfatasi alcalina normale, in assenza di colestasi, si sono verificati in 6 pazienti (4 pazienti nello studio A2301 [MONALEESA-2], i cui livelli sono ritornati alla normalità entro 154 giorni e 2 pazienti nello studio F2301 [MONALEESA-3], i cui livelli sono tornati alla normalità in 121 e 532 giorni rispettivamente, dopo l’interruzione del trattamento con Kisqali). Non sono stati riportati casi simili nello studio E2301 (MONALEESA-7).

Interruzioni della somministrazione della dose e/o modifiche a causa di eventi di tossicità epatobiliare sono state riportate nel 12,3% delle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico trattate con Kisqali in qualsiasi associazione, soprattutto a causa dell’aumento delle ALT (7,9%) e/o dell’aumento delle AST (7,3%). L’interruzione del trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione a causa di anomalie dei test di funzionalità epatica o di epatotossicità è stata riportata, rispettivamente, nel 2,4% e 0,3% delle pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In studi clinici di fase III nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, gli aumenti di ALT o AST di grado 3 o 4 si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento nel 70,9% (90/127) dei casi. Tra le pazienti che hanno avuto un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 92 giorni per i bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione. Il tempo mediano di risoluzione (a normalizzazione o grado ≤ 2) è stato di 21 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione.

QT prolungato

Nello studio di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, il 5,3% dei pazienti nel braccio Kisqali più IA e l’1,4% dei pazienti nel braccio IA da solo hanno riportato eventi di prolungamento dell’intervallo QT. Nel braccio Kisqali più IA gli eventi di prolungamento dell’intervallo QT si sono presentati principalmente con QT dell’ECG prolungato (4,3%), che è stata l’unica reazione avversa confermata con Kisqali. Le interruzioni di dose dovute a QT dell’ECG prolungato e sincope sono state riportate nell’1,1% dei pazienti trattati con Kisqali. Gli aggiustamenti di dose dovuti a QT dell’ECG prolungato sono stati riportati nello 0,1% dei pazienti trattati con Kisqali.

Un’analisi centralizzata dei dati ECG ha mostrato 10 pazienti (0,4%) e 4 pazienti (0,2%) con almeno un intervallo QTcF post-basale >480 msec per il braccio Kisqali più IA e per il braccio IA da solo, rispettivamente. Tra i pazienti che hanno avuto un prolungamento dell’intervallo QTcF >480 msec nel braccio Kisqali più IA, il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni e queste variazioni sono state reversibili con interruzione e/o aggiustamento della dose. Una variazione dell’intervallo QTcF

>60 msec rispetto al basale è stata osservata in 19 pazienti (0,8%) nel braccio Kisqali più IA e un intervallo QTcF post-basale >500 msec è stato osservato in 3 pazienti (0,1%) nel braccio Kisqali più IA.

Nello studio E2301 (MONALEESA-7) nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, l’aumento medio di QTcF osservato rispetto al basale era di circa 10 msec più alto nel sottogruppo tamoxifene più placebo rispetto al sottogruppo NSAI più placebo, indicando che il solo tamoxifene provocava il prolungamento del QTcF che può contribuire ai valori del QTcF osservato nel gruppo Kisqali più tamoxifene. Nel braccio di trattamento con placebo, si è verificato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 6/90 pazienti (6,7%) trattate con tamoxifene e in nessuna paziente trattata con un NSAI (vedere paragrafo 5.2). È stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 14/87 (16,1%) pazienti trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 (7,3%) pazienti trattate con Kisqali più un NSAI.

Non è raccomandato l’uso di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 5.1).

In studi clinici di fase III, il 9,3% delle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e il 3,5% delle pazienti nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un caso di prolungamento dell’intervallo QT (compreso ECG con prolungamento del QT e sincope). La revisione dei dati di ECG ha mostrato che 15 pazienti (1,4%) hanno avuto un valore di QTcF

>500 msec post-basale, e 61 pazienti (5,8%) hanno avuto un aumento di >60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF. Non sono stati segnalati casi di torsione di punta. Interruzioni /modifiche della dose sono state riportate nel 2,9% delle pazienti trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant a causa del prolungamento del QT dell’elettrocardiogramma e sincope.

L’analisi dei dati di ECG ha mostrato che 55 pazienti (5,2%) e 12 pazienti (1,5%), rispettivamente, nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un QTcF

>480 msec post-basale. Tra i pazienti che hanno avuto un prolungamento del QTcF >480 msec, il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni indipendentemente dall’associazione e questi cambiamenti sono stati reversibili con l’interruzione del trattamento e/o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Nello studio clinico di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, 983 pazienti con compromissione renale lieve e 71 pazienti con compromissione renale moderata sono stati trattati con ribociclib. Non sono stati arruolati pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.1).

Nei tre studi registrativi, 341 pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con compromissione renale lieve e 97 pazienti con compromissione renale moderata sono state trattate con ribociclib. Non sono state arruolate pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.1). È stata riscontrata una correlazione tra il grado di compromissione renale al basale e i valori di creatinina nel sangue durante il trattamento. Sono stati osservati tassi leggermente aumentati di prolungamento dell’intervallo QT e trombocitopenia in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e sulla modifica della dose per queste tossicità vedere i paragrafi 4.2. e 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Esiste solo una limitata esperienza di casi noti di sovradosaggio con Kisqali. In caso di sovradosaggio, possono verificarsi sintomi quali nausea e vomito. Inoltre, può verificarsi tossicità ematologica (per es. neutropenia, trombocitopenia) e possibile prolungamento del QTc. In tutti i casi di sovradosaggio, iniziare una terapia di supporto generale in base alle necessità.