Vijoice 125 mg tabletki powlekane

Produkt leczniczy Vijoice jest wskazany w leczeniu osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych z ciężkimi lub zagrażającymi życiu objawami spektrum przerostu związanego z PIK3CA (ang. PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS) wymagających leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie produktem leczniczym Vijoice powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w postępowaniu z PROS.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka u dorosłych pacjentów to 250 mg, przyjmowana raz na dobę. Leczenie należy zakończyć w przypadku postępu choroby, nasilenia objawów związanych z PROS lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zgodnie z oceną lekarza.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do < 18 lat)

Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży to 50 mg, przyjmowana raz na dobę. Leczenie należy zakończyć w przypadku postępu choroby, nasilenia objawów związanych z PROS lub wystąpienia nieakceptowalnych toksyczności, zgodnie z oceną lekarza.

U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 6 lat, po 24 tygodniach leczenia w dawce 50 mg raz na dobę należy rozważyć zwiększenie dawki do 125 mg raz na dobę w celu optymalizacji odpowiedzi (klinicznej/radiologicznej). Gdy pacjent osiągnie wiek 18 lat należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki do 250 mg. Zalecane zwiększenie dawki w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane poziomy dawek w grupie dzieci i młodzieży (od 2 do < 18 lat)

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki można ją przyjąć niezwłocznie po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu. Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Wymioty

Jeśli po przyjęciu dawki pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze.

Modyfikacja dawki

W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang. adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie podawania leku na pewien czas, zmniejszenie dawki i (lub) zaprzestanie podawania produktu leczniczego Vijoice.

Zalecane zmniejszenie dawki produktu leczniczego Vijoice z powodu wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki produktu leczniczego Vijoice z powodu ADR u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Leczenie produktem leczniczym Vijoice należy zakończyć u dorosłych lub dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie tolerować dawki 50 mg na dobę.

W Tabelach 3 do 6 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania podawania leku, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu leczniczego Vijoice w ramach leczenia określonych działań niepożądanych. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza

z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność.

Hiperglikemia

Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (ang. fasting glucose, FG) > 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥ 30 lub w wieku

≥ 75 lat.

Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem należącym

do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

• GGN*-160 mg/dl lub

• GGN-8,9 mmol/l

• 160-250 mg/dl lub

• 8,9-13,9 mmol/l

• Jeśli w ciągu 21 dni FG nie obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych^2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Vijoice o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG.

• Jeśli w ciągu 21 dni FG nie obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych^2,3, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Vijoice do uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce 50 mg

• 250-500 mg/dl lub

• 13,9-27,8 mmol/l

• Jeśli FG obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce mniejszej o jeden poziom.

• Jeśli FG nie obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3

• Jeśli FG nie obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej^2,3, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Vijoice.

• Jeśli FG obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce 50 mg.

• Jeśli FG nie obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3

• Jeśli FG nie obniży się do ≤ 160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej^2,3, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Vijoice.

• W przypadku nawrotu hiperglikemii w stopniu ≥ 3. należy rozważyć definitywne zakończenie leczenia produktem leczniczym Vijoice.

• 500 mg/dl lub

• 27,8 mmol/l

• Jeśli FG obniży się do ≤ 500 mg/dl lub ≤ 27,8 mmol/l, postępować według zaleceń dotyczących wartości FG właściwych dla stopnia 3.

• Jeśli potwierdzone zostanie FG wynoszące > 500 mg/dl

Wysypka

Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia

leczenia produktem leczniczym Vijoice. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych

w celu opanowania objawów wysypki.

Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych objawów wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Vijoice zgodnie z opisem w Tabeli 4. Jeśli zostanie ustalone rozpoznanie ciężkich skórnych reakcji polekowych (ang. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), podawanie produktu leczniczego Vijoice należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.4).

Tabela 4 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

• Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤ 1. wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce mniejszej o jeden poziom

• Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤ 1.

• Definitywnie zakończyć podawanie produktu

  • Początek wysypki miał miejsce podczas stosowania leków przeciwhistaminowych i nie można zwiększyć dawki tych leków

  • Wysypka nawróci w stopniu nasilenia ≥ 3.

Biegunka lub zapalenie okrężnicy

U dzieci i młodzieży należy rozważyć konsultację z lekarzem mającym doświadczenie w leczeniu

zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Tabela 5 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

• W przypadku nawrotu w stopniu ≥ 2., przerwać podawanie produktu leczniczego Vijoice aż do uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1., a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce mniejszej

• W przypadku nawrotu w stopniu ≥ 2., przerwać podawanie produktu leczniczego Vijoice aż do uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1., a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce 50 mg.

• Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤ 1., wznowić podawanie produktu

• Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤ 1., wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce 50 mg lub definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Vijoice.

• W przypadku nawrotu w stopniu ≥ 3. rozważyć definitywne zakończenie

Inne objawy toksyczności

Tabela 6 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

• Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤ 1. wznowić podawanie produktu

• Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤ 1. wznowić podawanie produktu leczniczego Vijoice w dawce 50 mg lub definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Vijoice.

• Jeśli działanie niepożądane wystąpi ponownie w stopniu ≥ 3., rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu leczniczego Vijoice.

• Rozważyć konsultację ze specjalistą posiadającym doświadczenie w leczeniu

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). W tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność, ponieważ nie są dostępne żadne dane kliniczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u dorosłych uczestników

z prawidłową lub z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki (ang. pharmacokinetics, PK) populacyjnej przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z nowotworem złośliwym i dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PROS ustalono, że u pacjentów z łagodnymi (eGFR od 60

do < 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr od 60 do < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR od 30

do < 60 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem alpelisybu w tej grupie.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vijoice u dzieci w wieku < 2 lat (patrz punkt 5.1). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Vijoice przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy go przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2)

Tabletki należy połykać w całości (nie należy ich żuć ani dzielić przed połknięciem) lub podawać

w postaci zawiesiny doustnej pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek (patrz punkt 6.6).

Nie należy przyjmować tabletek Vijoice, które są połamane, popękane lub uszkodzone w inny sposób w chwili otwarcia opakowania z blistrem.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, produkt leczniczy Vijoice można podawać przez zgłębnik do karmienia. Tabletki powlekane należy przygotować jako zawiesinę i podawać przez silikonowy lub poliuretanowy zgłębnik nosowo-żołądkowy o średnicy 5-12 Fr lub przez silikonowy zgłębnik żołądkowy o średnicy 12-24 Fr (patrz punkt 6.6).

Alternatywna postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Vijoice jest także dostępny w postaci 50 mg granulatu w saszetce. Produkt leczniczy Vijoice w postaci granulatu powinien być stosowany wyłącznie do uzyskania dawki 50 mg; nie należy używać wielu saszetek lub części zawartości saszetek z granulatem.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Vijoice 50 mg granulat w saszetce.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi, takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem leczniczym Vijoice i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie.

Ciężkie skórne reakcje polekowe (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

U dorosłych pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych zgłaszano występowanie ciężkich skórnych reakcji polekowych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), rumienia wielopostaciowego (ang. erythema multiforme, EM), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcji polekowej

z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Działania te mogą wystąpić u pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice.

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z reakcjami SCAR w wywiadzie.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach SCAR (np.

o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy SCAR, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Vijoice do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa.

W przypadku potwierdzenia SCAR należy definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Vijoice. Nie należy ponownie stosować produktu leczniczego Vijoice u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje SCAR. Jeśli rozpoznanie SCAR nie potwierdzi się, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Vijoice, podania kortykosteroidów o działaniu miejscowym lub ogólnoustrojowym bądź leczenia doustnym lekiem przeciwhistaminowym zgodnie z opisem w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

Hiperglikemia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice występowały przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych występowały przypadki kwasicy ketonowej zakończonej zgonem.

Stwierdzono, że czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych była cukrzyca i stan przedcukrzycowy przed rozpoczęciem leczenia, wyjściowa wartość BMI ≥ 30 i wiek ≥ 75 lat przed rozpoczęciem leczenia.

Hiperglikemia może wystąpić szybko po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 7 podano specjalny zalecany harmonogram kontroli stężeń FG.

Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna).

Tabela 7 Harmonogram kontroli stężeń FG

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np.

o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Vijoice u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie obserwować.

Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Vijoice zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2).

Zapalenie płuc

U dorosłych pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc; działania te mogą wystąpić u pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Vijoice i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób,

u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny. Podawanie produktu leczniczego Vijoice należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc.

Biegunka lub zapalenie okrężnicy

Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek, a także zapalenie okrężnicy zgłaszano u dorosłych pacjentów podczas leczenia alpelisybem ze wskazań onkologicznych. Działania te mogą wystąpić u pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice.

Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu. W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Vijoice, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi

w Tabeli 5 (patrz punkt 4.2).

Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Vijoice. Pacjenci z zapaleniem okrężnicy mogą wymagać dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy o miejscowym działaniu

w jelitach i (lub) o działaniu ogólnoustrojowym.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia alpelisybem i przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia alpelisybem. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy alpelisyb może osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

o działaniu ogólnoustrojowym, kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania alpelisybu i co najmniej przez

1 tydzień po zakończeniu leczenia alpelisybem (patrz punkt 4.6). Dzieci i młodzież

Nie jest znany długoterminowy wpływ stosowania produktu leczniczego Vijoice na wzrost i rozwój u dzieci i młodzieży z PROS w wieku od 2 do < 18 lat.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy

produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu

Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP)

Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro. BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej

na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań

toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. cyklosporyną). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku

Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg zalecanej w leczeniu ze wskazań onkologicznych

spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb. W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUCinf średnio o 21% i wartości Cmax o 36%

w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUCinf zmniejszyła się o 30%, a wartość Cmax o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie populacyjnej PK wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku)

na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami

zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP3A4

Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 300 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia Cmax alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25).

Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem

w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło Cmax alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%.

Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb

Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6

Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania alpelisybu jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną) lub substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratów CYP2B6 (np. bupropionu) nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z alpelisybem, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu

na ograniczone dane (patrz punkt 5.2).

W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji PK (zmniejszenie wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4. Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg.

U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUCinf i Cmax w porównaniu

z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9.

Substancje będące substratami transporterów

Badania in vitro wskazywały, że alpelisyb (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał

do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując alpelisyb w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ alpelisyb może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między

alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych zdrowych ochotników i pacjentów onkologicznych (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia

i przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia. Ponieważ obecnie nie wiadomo czy alpelisyb może osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Vijoice

i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia. Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w ciąży. Jednak mechanizm działania alpelisybu wskazuje na ryzyko wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Vijoice nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety

wymaga podawania alpelisybu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vijoice u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka ludzkiego.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Vijoice.

Płodność

Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może zmniejszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

Vijoice wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U dorosłych pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych zgłaszano występowanie uczucia zmęczenia i nieostrego widzenia. Działania te mogą wystąpić u pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U dorosłych pacjentów włączonych do retrospektywnych badań obejmujących przegląd dokumentacji medycznej najczęstszymi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) były: hiperglikemia (27,8%), biegunka (27,8%), ból głowy (22,2%), zapalenie jamy ustnej (16,7%), łysienie

(16,7%), zapalenie skóry (16,7%), suchość skóry (16,7%) i nudności (11,1%). Działaniami niepożądanymi stopnia 3.-4. były: zmniejszone stężenie fosforanów (11,1%), odwodnienie (5,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (5,6%) i zwiększone stężenie glukozy (5,6%). Ciężkie działania niepożądane (we wszystkich stopniach nasilenia) obejmowały odwodnienie (5,6%)

i hiperglikemię (5,6%). Działanie niepożądane łysienie (we wszystkich stopniach nasilenia) spowodowało zmniejszenie dawki (5,6%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku (we wszystkich stopniach nasilenia) były wymioty (5,6%), nudności (5,6%), suchość błon śluzowych (5,6%) i ból głowy (5,6%).

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do retrospektywnych badań obejmujących przegląd dokumentacji medycznej najczęstszymi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) było zapalenie jamy ustnej (23,1%) i biegunka (12,8%). Nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia 3.-4. Ciężkimi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) były wymioty (2,6%) i odwodnienie (2,6%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi

do przerwania podawania leku (we wszystkich stopniach nasilenia) były wymioty (2,6%) i odwodnienie (2,6%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy (we wszystkich stopniach nasilenia) były: ból brzucha (33,7%), ból głowy (30,3%), biegunka (28,1%) i wymioty (24,7%). Działania niepożądane stopnia 3.-4. obejmowały zwiększoną aktywność lipazy (3,4%), zmniejszone łaknienie (1,1%) oraz biegunkę (1,1%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) były: biegunka (1,1%), ból głowy (1,1%) i wysypka (1,1%). Przerwanie podawania leku

z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 9,0% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi przerwania podawania leku były: wymioty (2,2%), wysypka (2,2%) i biegunka (2,2%). Działania niepożądane prowadzące do definitywnego zakończenia przyjmowania leku (we wszystkich stopniach nasilenia) to: łysienie (2,2%) i zmniejszone łaknienie (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zestawienie działań niepożądanych opiera się na danych pochodzących z retrospektywnych badań obejmujących przegląd dokumentacji medycznej 18 dorosłych pacjentów i 39 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy byli leczeni alpelisybem w programie „compassionate use”, rozpoczynając leczenie od dawki początkowej wynoszącej 250 mg u pacjentów dorosłych i 50 mg u dzieci

i młodzieży. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 42 miesiące (zakres: 3,4 do 74,8 miesiąca). Zestawienie działań niepożądanych opiera się również na danych z interwencyjnego badania klinicznego II fazy prowadzonego z udziałem 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w tym

82 pacjentów w wieku 6 do < 18 lat i 7 pacjentów w wieku 2 do < 6 lat), leczonych alpelisybem w dawce początkowej wynoszącej 50 mg, a mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła około

30 miesięcy. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego podano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często

(≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Vijoice

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane na układ pokarmowy

U pacjentów włączonych do retrospektywnych badań przeglądu dokumentacji medycznej, u których

wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie biegunki (10/57), mediana czasu do wystąpienia biegunki

w dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 61,3 tygodnia (zakres: 3,3 do 123,1 tygodnia) i 12,4 tygodnia (zakres: 2,4 do 133,4 tygodnia) odpowiednio u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.

Biegunkę stopnia 2. (maksymalny stopień nasilenia) zgłoszono u 2,6% pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze zostały zastosowane u 11,1% dorosłych pacjentów w ramach leczenia objawów (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy, u których wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie biegunki (25/89), mediana czasu do wystąpienia biegunki dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 14,1 tygodnia (zakres: 0,1 do 71,1 tygodnia).

Biegunkę stopnia 2. i stopnia 3. zgłoszono odpowiednio u 3,4% i 1,1% pacjentów. Maksymalnym

stopniem nasilenia był stopień 3. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze zostały zastosowane

u 13,5% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w ramach leczenia objawów (patrz punkt 4.2).

Łysienie

U dorosłych pacjentów włączonych do retrospektywnych badań przeglądu dokumentacji medycznej, u których wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie łysienia (3/18), mediana czasu do wystąpienia łysienia w dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 31,6 tygodnia (zakres: 13,0 do 34,0 tygodnia).

U dorosłych pacjentów włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy leczonych

niezalecaną dawką alpelisybu wynoszącą 125 mg, łysienie zgłoszono u 36,3% pacjentów.

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy, u których wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie łysienia (11/89), mediana czasu do wystąpienia łysienia w dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 40,4 tygodnia (zakres: 3,6 do 110,6 tygodnia).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem u pacjentów z chorobami onkologicznymi były zgodne z profilem bezpieczeństwa alpelisybu to: hiperglikemia, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenia) oraz wysypka.

Postępowanie

We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Vijoice.