Empliciti 400 mg Prášok na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Empliciti 400 mg
Empliciti je indikované dospelým pacientom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom na liečbu mnohopočetného myelómu, ktorí dostali minimálne jednu predchádzajúcu liečbu (pozri časti 4.2 a 5.1).
Empliciti je indikované dospelým pacientom v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom na liečbu relabovaného a refraktérneho mnohopočetného myelómu, ktorí dostali minimálne dve predchádzajúce liečby zahŕňajúce lenalidomid a inhibítor proteazómu a majú potvrdenú progresiu ochorenia pri poslednej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.1).
Liečbu elotuzumabom majú začať a viesť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou mnohopočetného myelómu.
Premedikácia na prevenciu reakcií súvisiacich s infúziou (infusion related reactions, IRRs)
45 – 90 minút pred podaním infúzie Empliciti sa musí pacientom podať nasledovná premedikácia (pozri časť 4.4):
-
Dexametazón 8 mg intravenózne
-
Blokátor H1 receptorov: difenhydramín (25 – 50 mg perorálne alebo intravenózne) alebo ekvivalentný blokátor H1 receptorov.
-
Blokátor H2 receptorov: ranitidín (50 mg intravenózne alebo 150 mg perorálne) alebo ekvivalentný blokátor H2 receptorov.
-
Paracetamol (650 – 1000 mg perorálne).
Liečba IRRs
Ak sa počas podávania Empliciti vyskytne IRR ≥ 2. stupňa, podávanie infúzie sa musí prerušiť. Po vyriešení na ≤ 1. stupeň, sa má Empliciti začať znovu podávať s rýchlosťou 0,5 ml/min. a rýchlosť sa môže postupne zvyšovať o 0,5 ml/min. každých 30 minút podľa znášanlivosti až na rýchlosť, pri ktorej sa IRR vyskytla. Ak sa opakovane nevyskytne IRR, možno pokračovať so zvýšenou rýchlosťou (pozri Tabuľky 3 a 4).
U pacientov, u ktorých sa vyskytne IRR, sa majú sledovať vitálne známky každých 30 minút v priebehu 2 hodín po ukončení podávania infúzie Empliciti. Ak sa IRR vyskytne opakovane,
podávanie infúzie Empliciti sa musí ukončiť a nesmie sa opakovane začať v tento deň (pozri časť 4.4). Veľmi závažné IRRs (≥ 3. stupeň) si môžu vyžadovať trvalé ukončenie liečby Empliciti a záchrannú liečbu.
Dávkovanie na podávanie s lenalidomidom a dexametazónom
Dĺžka každého liečebného cyklu je 28 dní, pozri tabuľku 1 s dávkovacou schémou. Liečba má pokračovať do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.
Odporúčaná dávka Empliciti je 10 mg/kg telesnej hmotnosti (body weight, bw), podáva sa intravenózne každý týždeň na 1., 8., 15. a 22. deň počas prvých dvoch liečebných cyklov a potom každé 2 týždne na 1. a 15. deň.
Odporúčaná dávka lenalidomidu je 25 mg perorálne jedenkrát denne na 1. – 21. deň v opakovaných 28-dňových cykloch a minimálne 2 hodiny po podaní infúzie Empliciti, ak sa podávajú v ten istý deň.
Podávanie dexametazónu je nasledovné:
-
V dni, keď sa podáva Empliciti, sa má podať 28 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne medzi 3 a 24 hodinami pred podaním Empliciti plus 8 mg intravenózne medzi 45 a 90 minútami pred podaním Empliciti na 1., 8., 15. a 22. deň opakovaných 28-dňových cyklov.
-
V dni, keď sa nepodáva Empliciti, ale je plánovaná dávka dexametazónu (8. a 22. deň 3. cyklu a všetky následné cykly), sa má perorálne podať 40 mg dexametazónu.
Tabuľka 1: Odporúčaná dávkovacia schéma Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom
Cyklus 1. & 2. 28-dňový cyklus 3.+ 28-dňový cyklus Dni cyklu 1. 8. 15. 22. 1. 8. 15. 22. Premedikácia Empliciti (mg/kg bw) intravenózne 10 10 10 10 10 10 Lenalidomid (25 mg) perorálne 1. – 21. deň 1. – 21. deň Dexametazón (mg) perorálne 28. 28. 28. 28. 28. 40. 28. 40. Dni cyklu 1. 8. 15. 22. 1. 8. 15. 22. Ďalšie informácie týkajúce sa lenalidomidu a dexametazónu, pozri zodpovedajúce súhrny charakteristických vlastností liekov.
Dávkovanie pri podávaní s pomalidomidom a dexametazónom
Dĺžka každého liečebného cyklu je 28 dní, pozri tabuľku 2 s dávkovacou schémou. Liečba má pokračovať do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.
Odporúčaná dávka Empliciti je 10 mg/kg bw podávaná intravenózne každý týždeň na 1., 8., 15.
a 22. deň každý liečebný cyklus počas prvých dvoch cyklov a potom 20 mg/kg bw podávaných 1. deň každý liečebný cyklus.
Odporúčaná dávka pomalidomidu je 4 mg perorálne jedenkrát denne, a to 1. 21. deň v opakovaných 28 dňových cykloch a minimálne 2 hodiny po podaní infúzie Empliciti, ak sa podávajú v ten istý deň.
Podávanie dexametazónu u dospelých vo veku ≤ 75 rokov a vo veku > 75 rokov:
-
V dňoch, keď sa podáva Empliciti, podajte pacientom vo veku ≤ 75 rokov dexametazón v dávke 28 mg perorálne 3 až 24 hodín pred podaním Empliciti plus 8 mg intravenózne 45 až 90 minút pred podaním Empliciti a pacientom vo veku > 75 rokov podajte dexametazón v dávke 8 mg perorálne 3 až 24 hodín pred podaním Empliciti plus 8 mg intravenózne 45 a 90 minút pred podaním Empliciti.
-
V dňoch, keď sa nepodáva Empliciti, ale je plánovaná dávka dexametazónu (8., 15. a 22. deň 3. cyklu a všetky následné cykly), sa má pacientom vo veku ≤ 75 rokov perorálne podať 40 mg dexametazónu a pacientom vo veku > 75 rokov 20 mg perorálne.
Tabuľka 2: Odporúčaná dávkovacia schéma Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom
Cyklus 1. a2. 28-dňový cyklus 3.+ 28-dňový cyklus Dni cyklu 1. 8. 15. 22. 1. 8. 15. 22. Premedikácia Empliciti (mg/kg bw) intravenózne 10 10 10 10 20 Pomalidomid (4 mg) perorálne 1. – -21. deň 1. – -21. deň Dexametazón (mg) intravenózne 8 8 8 8 8 Dexametzón (mg) perorálne vo veku≤ 75 rokov 28 28 28 28 28 40 40 40 Dexametzón (mg) perorálne vo veku> 75 rokov 8 8 8 8 8 20 20 20 Dni cyklu 1. 8. 15. 22. 1. 8. 15. 22. Ďalšie informácie týkajúce sa pomalidomidu a dexametazónu, pozri zodpovedajúce súhrny charakteristických vlastností liekov.
Pozri nižšie Spôsob podávania v pokynoch o rýchlostiach infúzie. Oddialenie dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby
Ak sa oddiali dávka, preruší sa alebo sa ukončí podávanie jedného lieku zo schémy, liečba inými
liekmi môže pokračovať podľa plánu. Ak sa však oddiali alebo ukončí perorálne alebo intravenózne podávanie dexametazónu, podanie Empliciti sa má zakladať na klinickom hodnotení (napr. riziko precitlivenosti) (pozri časť 4.4).
Špeciálne populácie
Starší ľudia
U pacientov vo veku nad 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky Empliciti (pozri časti 5.2). Údaje účinnosti a bezpečnosti Empliciti u pacientov vo veku ≥ 85 rokov sú veľmi obmedzené. Dávka dexametazónu v kombinácii s pomalidomidom sa upraví podľa veku. Pozri vyššie, Podávanie dexametazónu u dospelých vo veku ≤ 75 rokov a vo veku > 75 rokov.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (CrCl = 60 – 89 ml/min.), stredne ťažkou (klírens kreatinínu (CrCl) = 30 – 59 ml/min.), ťažkou (CrCl < 30 ml/min.) poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek
v konečnom štádiu vyžadujúcom si dialýzu nie je potrebná úprava dávky Empliciti (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín (total bilirubine, TB) ≤ hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN alebo
TB < 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek AST) nie je potrebná úprava dávky Empliciti. Empliciti sa neskúmalo u pacientov so stredne ťažkou (TB > 1,5 až 3 × ULN a akákoľvek AST) alebo s ťažkou (TB > 3 × ULN a akákoľvek AST) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
V pediatrickej populácii v indikácii mnohopočetný myelóm nie je relevantné použitie Empliciti.
Spôsob podávania
Empliciti je len na intravenózne použitie.
Rýchlosť infúzie Empliciti pri dávke 10 mg/kg bw
Podanie rekonštituovaného a zriedeného roztoku sa musí začať s rýchlosťou infúzie 0,5 ml/min. Ak je infúzia dobre tolerovaná, rýchlosť infúzie sa môže postupne zvýšiť podľa popisu v tabuľke 3.
Maximálna rýchlosť infúzie nesmie presiahnuť 5 ml/min.
Tabuľka 3: Rýchlosť infúzie Empliciti pri dávke 10 mg/kg bw
1. cyklus, 1. dávka 1. cyklus, 2. dávka 1. cyklus, 3. a 4. dávka a všetky nasledujúce cykly Časový interval Rýchlosť Časový interval Rýchlosť Rýchlosť 0 – 30 min. 0,5 ml/min. 0 – 30 min. 3 ml/min. 30 – 60 min. 1 ml/min. ≥ 30 min. 4 ml/min.* 5 ml/min.* ≥ 60 min. 2 ml/min.* - - * Pokračujte s touto rýchlosťou, kým sa infúzia neukončí.
Rýchlosť infúzie Empliciti pri dávke 20 mg/kg bw
Podanie rekonštituovaného a zriedeného roztoku sa musí začať s rýchlosťou infúzie 3 ml/min. Ak je infúzia dobre tolerovaná, rýchlosť infúzie sa môže postupne zvýšiť podľa opisu v tabuľke 4.
Maximálna rýchlosť infúzie nesmie presiahnuť 5 ml/min.
U pacientov, ktorí mali zvýšenú rýchlosť infúzie na 5 ml/min. pri dávke 10 mg/kg bw sa musí pri prvej infúzii s dávkou 20 mg/kg bw znížiť rýchlosť infúzie na 3 ml/min.
Tabuľka 4: Rýchlosť infúzie Empliciti pri dávke 20 mg/kg bw
1. dávka 2. dávka a všetky nasledujúce dávky Časový interval Rýchlosť Rýchlosť 0 – 30 min. 3 ml/min.≥ 30 min. 4 ml/min.* 5 ml/min.* * Pokračujte s touto rýchlosťou, kým sa infúzia neukončí.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie Empliciti pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pred začatím liečby sa musia zohľadniť súhrny charakteristických vlastností liekov pre lenalidomid, pomalidomid a dexametazón používané v kombinácii s Empliciti.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
IRRs
U pacientov, ktorí dostávali elotuzumab, sa hlásili IRRs (pozri časť 4.8).
Pred podaním infúzie Empliciti sa musí podať premedikácia pozostávajúca z podania dexametazónu, blokátora H1 receptora, blokátora H2 receptora a paracetamolu (pozri časť 4.2 Premedikácia). Výskyt IRR bol omnoho vyšší u pacientov, ktorí neboli premedikovaní.
Ak ktorýkoľvek z príznakov IRR dosiahne ≥ 2. stupeň musí sa podávanie infúzie Empliciti prerušiť a podať náležitá medikamentózna liečba a podporné opatrenia. Majú sa sledovať vitálne známky každých 30 minút v priebehu 2 hodín po ukončení podávania infúzie Empliciti. Po vyriešení reakcie (príznaky ≤ 1. stupeň) možno opätovne začať podávanie Empliciti so začiatočnou rýchlosťou infúzie 0,5 ml/min. Ak sa príznaky nezopakujú, rýchlosť infúzie sa môže postupne zvyšovať každých
30 minút na maximálne 5 ml/min. (pozri časť 4.2 Spôsob podávania).
Veľmi závažné IRR si môžu vyžadovať trvalé ukončenie liečby Empliciti a záchrannú liečbu. Pacienti s miernymi alebo stredne závažnými IRR môžu dostať Empliciti so zníženou rýchlosťou infúzie a za dôkladného sledovania (pozri časť 4.2 Spôsob podávania).
Podmienky na používanie liekov používaných s Empliciti
Empliciti sa používa v kombinácii s inými liekmi; preto sa platné podmienky na používanie týchto liekov vzťahujú aj na kombinovanú liečbu. Pred začatím liečby sa musia zohľadniť súhrny charakteristických vlastností liekov pre všetky lieky používané v kombinácii s Empliciti.
Infekcie
V klinických skúšaniach s pacientmi s mnohopočetným myelómom bola incidencia všetkých infekcií vrátane pneumónie vyššia u pacientov liečených Empliciti (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní a infekcie sa majú liečiť štandardnou liečbou.
Druhé primárne malignity (Second primary malignancies, SPMs)
V klinickom skúšaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom, u ktorých sa porovnávala liečba Empliciti kombinovaná s lenalidomidom a dexametazónom oproti liečbe lenalidomidom
a dexametazónom (CA204004) bola incidencia SPMs a špecifických solídnych tumorov
a nemelanómového nádoru kože vyššia u pacientov liečených Empliciti (pozri časť 4.8). Je známe, že SPMs súvisia s expozíciou lenalidomidu, ktorá bola predĺžená u pacientov liečených Empliciti
v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom oproti lenalidomidu a dexametazónu. Výskyt hematologických malignít bol medzi dvoma liečenými skupinami rovnaký. Pacienti majú byť z dôvodu vývoja SPMs sledovaní.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 3,92 mg sodíka v 300 ml injekčnej liekovke alebo 5,23 mg sodíka v 400 mg injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,2 % alebo 0,3 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu, v uvedenom poradí.
Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické interakčné štúdie. Nepredpokladá sa, že sa Empliciti, ako humanizovaná monoklonálna protilátka, bude metabolizovať prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP) alebo inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá, neočakáva sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov pri súbežným podávaní liekov ovplyvní farmakokinetiku Empliciti.
Empliciti možno detekovať elektroforézou bielkovín séra (serum protein electrophoresis, SPEP) a analýzou imunofixácie séra u pacientov s myelómom a môže ovplyvniť správnosť odpovede pri klasifikácii. Prítomnosť elotuzumabu v sére pacienta môže pri SPEP spôsobiť vznik malého píku
v skorej oblasti gama, čo je pri imunofixácii séra IgGƙ. Táto interferencia môže ovplyvniť stanovenie kompletnej odpovede a možný relaps po kompletnej odpovedi u pacientov s myelómom s bielkovinou IgG kappa.
V prípade detekcie ďalších píkov pri imunofixácii séra, sa má vylúčiť možnosť biklonálnej gamapatie.
Pred začatím liečby sa musia zohľadniť súhrny charakteristických vlastností liekov pre lenalidomid, pomalidomid a dexametazón používané v kombinácii s Empliciti.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Empliciti nesmú používať ženy vo fertilnom veku, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu elotuzumabom. Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas 120 dní po liečbe.
Mužskí pacienti musia používať účinné antikoncepčné opatrenia počas a 180 dní po liečbe, ak je ich partnerka tehotná alebo je vo fertilnom veku a nepoužíva účinnú antikoncepciu.
Gravidita
U ľudí nie sú žiadne skúsenosti s používaním elotuzumabu počas gravidity. Elotuzumab sa bude podávať v kombinácii s lenalidomidom, ktorý je počas gravidity kontraindikovaný. Údaje týkajúce sa účinku na reprodukčnú toxicitu u zvierat nie sú dostupné, pretože chýba adekvátny model zvierat.
Empliciti sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu elotuzumabom.
Pred začatím liečby sa musia zohľadniť súhrny charakteristických vlastností liekov pre všetky lieky používané v kombinácii s Empliciti. Ak sa Empliciti používa s lenalidomidom alebo pomalidomidom existuje riziko poškodenia plodu vrátane závažných život ohrozujúcich vrodených porúch u ľudí súvisiacich s týmito látkami a je potrebné dodržiavať pokyny týkajúce sa zabráneniu gravidity vrátane testov a antikoncepcie. Lenalidomid alebo pomalidomid sú prítomné v krvi a v sperme pacientov, ktorí dostávajú tento liek. Pozrite si súhrny charakteristických vlastností liekov o požiadavkách týkajúcich sa antikoncepcie v dôsledku prítomnosti a prenosu v sperme a z dôvodu ďalších detailov. Pacienti, ktorí dostávajú Empliciti v kombinácii s lenalidomidom alebo pomalidomidom majú dodržiavať program prevencie gravidity lenalidomidu alebo pomalidomidu.
Dojčenie
Neočakáva sa, že sa bude elotuzumab vylučovať do materského mlieka. Elotuzumab sa bude podávať v kombinácii s lenalidomidom alebo pomalidomidom a dojčenie sa má z dôvodu používania lenalidomidu alebo pomalidomidu ukončiť.
Fertilita
Neuskutočnili sa štúdie hodnotiace vplyv elotuzumabu na fertilitu. Preto nie je známy účinok elotuzumabu na mužskú a ženskú fertilitu.
Na základe hlásených nežiaducich reakcií sa neočakáva, že Empliciti ovplyvní schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom, u ktorých sa vyskytnú IRRs sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ sa príznaky nezmiernia.
Súhrn profilu bezpečnosti
Údaje bezpečnosti elotuzumabu sa hodnotili súhrnne z 8 klinických skúšaní celkovo u 682 pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí sa liečili elotuzumabom v kombinácii s lenalidomidom
a dexametazónom (451 pacientov), bortezomibom a dexametazónom (103 pacientov) alebo pomalidomidom a dexametazónom (128 pacientov). Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná (1. alebo 2. stupňa).
Najzávažnejšia nežiaduca reakcia, ktorá sa môže vyskytnúť počas liečby elotuzumabom je pneumónia.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce u > 10 % pacientov) pri liečbe elotuzumabom sú IRRs, hnačka, herpes zoster, nazofaryngitída, kašeľ, pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, lymfopénia a pokles telesná hmotnosť.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
V tabuľke 5 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u 682 pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí sa liečili elotuzumabom v 8 klinických skúšaniach.
Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); a neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené
v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených Empliciti
| Trieda orgánového systému | Nežiaduce reakcie | Celková frekvencia | Frekvencia3./4. stupňa |
| Infekcie a nákazy | Pneumóniaa | Veľmi časté | Časté |
| Herpes zosterb | Časté | Menej časté | |
| Infekcia horných dýchacích ciest | Veľmi časté | Časté | |
| Nazofaryngitída | Veľmi časté | Neznáme | |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Lymfopéniac | Veľmi časté | Časté |
| Leukopénia | Časté | Časté | |
| Poruchy imunitného systému | Anafylaktická reakcia | Menej časté | Menej časté |
| Precitlivenosť | Časté | Menej časté | |
| Psychické poruchy | Zmeny nálady | Časté | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté | Menej časté |
| Hypestézia | Časté | Menej časté | |
| Poruchy ciev | Hlboká žilová trombóza | Časté | Časté |
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľd | Veľmi časté | Menej časté |
| Orofaryngeálna bolesť | Časté | Neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Hnačka | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Nočné potenie | Časté | Neznáme |
| Trieda orgánového systému | Nežiaduce reakcie | Celková frekvencia | Frekvencia3./4. stupňa |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Bolesť na hrudi | Časté | Časté |
| Únava | Veľmi časté | Časté | |
| Pyrexia | Veľmi časté | Časté | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Úbytok telesnej hmotnosti | Veľmi časté | Menej časté |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Reakcie súvisiace s infúziou | Časté | Menej časté |
a Výraz pneumónia je zoskupenie nasledovných výrazov: pneumónia, atypická pneumónia, bronchopneumónia, lobárna pneumónia, bakteriálna pneumónia, plesňová pneumónia, chrípková pneumónia a pneumokoková pneumónia.
b Výraz herpes zoster je zoskupenie nasledovných výrazov: herpes zoster, orálny herpes a infekcia herpetickým vírusom.
c Výraz lymfopénia zahŕňa nasledovné výrazy: lymfopénia a znížený počet lymfocytov.
d Výraz kašeľ zahŕňa nasledovné výrazy: kašeľ, produktívny kašeľ a syndróm kašľa horných dýchacích ciest.
Výskyt nežiaducich reakcií upravený podľa expozície (všetky stupne a 3./4. stupeň) v CA204004, v klinickom skúšaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom, v ktorom sa porovnávala liečba Empliciti kombinovaná s lenalidomidom a dexametazónom (N = 318) oproti liečbe lenalidomidom a dexametazónom (N = 317) je uvedený v tabuľke 6.
Tabuľka 6: CA204004 Výskyt nežiaducich reakcií upravený podľa expozície u pacientov liečených Empliciti oproti pacientom liečeným lenalidomidom a dexametazónom [zahŕňa viacnásobný výskyt u všetkých liečených pacientov]
| Empliciti + Lenalidomid a DexametazónN = 318Všetky stupne 3./4. stupeň | Lenalidomid a DexametazónN = 317Všetky stupne 3./4. stupeň | |||||||
| Nežiaduca reakcia | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) |
| Hnačka | 303 | 59,2 | 19 | 3,7 | 206 | 49,3 | 13 | 3,1 |
| Pyrexia | 220 | 43,0 | 8 | 1,6 | 116 | 27,7 | 10 | 2,4 |
| Únava | 205 | 40,0 | 33 | 6,4 | 145 | 34,7 | 26 | 6,2 |
| Kašeľa | 170 | 33,2 | 1 | 0,2 | 85 | 20,3 | - | - |
| Nazofaryngitída | 151 | 29,5 | - | - | 116 | 27,7 | - | - |
| Infekcia horných dýchacích ciest | 129 | 25,2 | 2 | 0,4 | 95 | 22,7 | 4 | 1,0 |
| Lymfopéniab | 90 | 17,6 | 65 | 12,7 | 57 | 13,6 | 31 | 7,4 |
| Bolesť hlavy | 88 | 17,2 | 1 | 0,2 | 40 | 9,6 | 1 | 0,2 |
| Pneumóniac | 80 | 15,6 | 54 | 10,5 | 54 | 12,9 | 34 | 8,1 |
| Leukopénia | 70 | 13,7 | 19 | 3,7 | 65 | 15,5 | 21 | 5,0 |
| Herpes zosterd | 51 | 10,0 | 5 | 1,0 | 24 | 5,7 | 3 | 0,7 |
| Orofaryngeálna bolesť | 45 | 8,8 | - | - | 17 | 4,1 | - | - |
| Pokles telesnej hmotnosti | 44 | 8,6 | 4 | 0,8 | 20 | 4,8 | - | - |
| Nočné potenie | 31 | 6,1 | - | - | 12 | 2,9 | - | - |
| Empliciti + Lenalidomid a DexametazónN = 318Všetky stupne 3./4. stupeň | Lenalidomid a DexametazónN = 317Všetky stupne 3./4. stupeň | |||||||
| Nežiaduca reakcia | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) |
| Bolesť na hrudi | 29 | 5,7 | 2 | 0,4 | 12 | 2,9 | 1 | 0,2 |
| Hlboká žilová trombóza | 26 | 5,1 | 18 | 3,5 | 12 | 2,9 | 7 | 1,7 |
| Hypoestézia | 25 | 4,9 | 1 | 0,2 | 12 | 2,9 | - | - |
| Zmeny nálady | 23 | 4,5 | - | - | 8 | 1,9 | - | - |
| Precitlivenosť | 10 | 2,0 | - | - | 4 | 1,0 | 1 | 0,2 |
a Výraz kašeľ zahŕňa nasledovné výrazy: kašeľ, produktívny kašeľ a syndróm kašľa horných dýchacích ciest.
b Výraz lymfopénia zahŕňa nasledovné výrazy: lymfopénia a znížený počet lymfocytov.
c Výraz pneumónia je zoskupenie nasledovných výrazov: pneumónia, atypická pneumónia, bronchopneumónia, lobárna pneumónia, bakteriálna pneumónia, plesňová pneumónia, chrípková pneumónia a pneumokoková pneumónia.
d Výraz herpes zoster je zoskupenie nasledovných výrazov: herpes zoster, orálny herpes a infekcia herpetickým vírusom.
Výskyt nežiaducich reakcií upravený podľa expozície (všetky stupne a 3./4. stupeň) v CA204125, v klinickom skúšaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom, v ktorom sa porovnávala liečba
Empliciti kombinovaná s pomalidomidom a dexametazónom (N = 60) oproti liečbe pomalidomidom a dexametazónom (N = 55) je uvedený v tabuľke 7.
Tabuľka 7: CA204125 Výskyt nežiaducich reakcií upravený podľa expozície u pacientov liečených Empliciti oproti pacientom liečeným pomalidomidom a dexametazónom [zahŕňa viacnásobný výskyt u všetkých liečených pacientov]
| Empliciti + Pomalidomid a DexametazónN = 60Všetky stupne 3./4. stupeň | Pomalidomid a DexametazónN = 55Všetky stupne 3./4. stupeň | |||||||
| Nežiaduca reakcia | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) |
| Kašeľa | 12 | 25,2. | 1. | 2,1 | 9 | 26,2 | - | - |
| Nazofaryngitída | 12 | 25,2 | - | - | 10 | 29,1 | - | - |
| Infekcia horných dýchacích ciest | 9 | 18,9 | - | - | 10 | 29,1 | 1 | 2,9 |
| Leukopénia | 13 | 27,3 | 9 | 18,9 | 3 | 8,7 | 2 | 5,8 |
| Lymfopéniab | 10 | 21,0 | 6 | 12,6 | 1 | 2,9 | 1 | 2,9 |
| Pneumóniac | 6 | 12,6 | 4 | 8,4 | 9 | 26,2 | 8 | 23,3 |
| Herpes zosterd | 5 | 10,5 | - | - | 3 | 8,7 | - | - |
| Reakcie súvisiace s infúziou | 2 | 4,2 | 1 | 2,1 | 1 | 2,9 | - | - |
| Bolesť na hrudi | 2 | 4,2 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Empliciti + Pomalidomid a DexametazónN = 60Všetky stupne 3./4. stupeň | Pomalidomid a DexametazónN = 55Všetky stupne 3./4. stupeň | |||||||
| Nežiaduca reakcia | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) | Počet udalostí | Výskyt (pomer incidencie/ 100 pa- ciento- rokov) |
| Nočné potenie | 1 | 2,1 | - | - | - | 0,0 | - | - |
| Hypestézia | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Zmeny nálady | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
a Výraz kašeľ zahŕňa nasledovné výrazy: kašeľ, produktívny kašeľ a syndróm kašľa horných dýchacích ciest.
b Výraz lymfopénia zahŕňa nasledovné výrazy: lymfopénia a znížený počet lymfocytov.
c Výraz pneumónia je zoskupenie nasledovných výrazov: pneumónia, atypická pneumónia, bronchopneumónia, lobárna pneumónia, bakteriálna pneumónia, plesňová pneumónia, chrípková pneumónia a pneumokoková pneumónia.
d Výraz herpes zoster je zoskupenie nasledovných výrazov: herpes zoster, orálny herpes a infekcia herpetickým vírusom.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
IRRs
V klinických skúšaniach s pacientmi s mnohopočetným myelómom sa IRRs hlásili približne u 10 % premedikovaných pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (N = 318) a u 3 % premedikovaných pacientov liečených Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (N = 60) (pozri časť 4.4). Výskyt miernych až stredne závažných IRRs bol > 50 % u pacientov, ktorí neboli premedikovaní. Všetky hlásenia IRR boli ≤ 3. stupňa. 3. stupeň IRRs sa vyskytol u 1 % pacientov. V štúdii CA204004 zahŕňali najčastejšie príznaky IRR horúčku, triašku
a hypertenziu. U piatich percent (5 %) pacientov sa vyžadovalo prerušenie podávania Empliciti
s mediánom 25 minút z dôvodu IRR a u 1 % pacientov ukončenie liečby z dôvodu IRR. Z pacientov, u ktorých sa vyskytla IRR, malo 70 % (23/33) reakciu počas prvej dávky. V štúdii CA204125 sa všetky hlásené IRR vyskytli počas prvého liečebného cyklu a boli ≤ 2. stupňa.
Infekcie
Incidencia infekcií vrátane pneumónie bola vyššia pri liečbe Empliciti ako v kontrolnej skupine (pozri časť 4.4). V klinickom skúšaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom (CA204004) sa infekcie hlásili u 81,4 % pacientov v skupine s Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom
(N = 318) a u 74,4 % v skupine s lenalidomidom a dexametazónom (N = 317). Infekcie 3. – 4. stupňa sa zaznamenali u 28 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom
a dexametazónom a u 24,3 % s lenalidomidom a dexametazónom. Smrteľné infekcie neboli časté
a hlásili sa u 2,5 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom
a u 2,2 % s lenalidomidom a dexametazónom. Incidencia pneumónie bola vyššia v skupine s Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom v porovnaní so skupinou s lenalidomidom
a dexametazónom, hlásená u 15,1 % verzus 11,7 %, so smrteľným následkom u 0,6 % verzus 0 %, v uvedenom poradí.
V klinickom skúšaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom (CA204125) sa infekcie hlásili u 65 % pacientov v skupine s Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (N = 60)
a u 65,5 % v skupine s pomalidomidom a dexametazónom (N = 55). Infekcie 3.-4. stupňa sa zaznamenali u 13,3 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s pomalidomidom
a dexametazónom a u 21,8 % pacientov liečených pomalidomidom a dexametazónom. Smrteľné infekcie (t.j. infekcie 5. stupňa) sa hlásili u 5 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii
s pomalidomidom a dexametazónom a u 3,6 % s pomalidomidom a dexametazónom.
SPMs
Incidencia SPMs bola vyššia pri liečbe Empliciti ako v kontrolnej skupine (pozri časť 4.4).
V klinickom skúšaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom (CA204004) sa pozorovali invazívne SPMs u 6,9 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom
(N = 318) a u 4,1 % pacientov liečených lenalidomidom a dexametazónom (N = 317). Je známe, že SPMs súvisia s expozíciou lenalidomidu, ktorá bola predĺžená u pacientov liečených Empliciti
v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom verzus lenalidomid a dexametazón. Výskyt hematologických malignít bol medzi dvoma liečenými skupinami rovnaký (1,6 %). Solídne tumory sa hlásili u 2,5 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom
a u 1,9 % s lenalidomidom a dexametazónom. Nemelanómový nádor kože sa hlásil u 3,1 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom a u 1,6 % s lenalidomidom
a dexametazónom.
V štúdii 204125 sa nehlásili žiadne SPM udalosti v skúšanej skupine pacientov liečených Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (N = 60) a u 1 (1,8 %) z pacientov liečených
v skupine s pomalidomidom a dexametazónom (N = 55).
Hlboká žilová trombóza
V klinickom skúšaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom (CA204004) sa hlásila hlboká žilová trombóza u 7,2 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (N = 318) a u 3,8 % pacientov liečených lenalidomidom a dexametazónom (N = 317). U pacientov liečených kyselinou acetylsalicylovou sa hlboká žilová trombóza hlásila u 4,1 % pacientov liečených Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (E-Ld) a u 1,4 % pacientov liečených lenalidomidom a dexametazónom (Ld). U pacientov, ktorí dostávali profylakticky nízkomolekulový heparín boli pozorované výskyty hlbokej žilovej trombózy medzi liečenými skupinami podobné
(2,2 % v oboch liečených skupinách) a u pacientov, ktorí dostávali antagonisty vitamínu K boli pomery 0 % u pacientov liečených E-Ld a 6,7 % u pacientov liečených Ld.
Imunogenita
Tak ako pri všetkých terapeutických bielkovinách, aj tu existuje možnosť imunogenity na Empliciti. Z 390 pacientov zo štyroch klinických skúšaní, ktorí sa liečili Empliciti a u ktorých sa hodnotila prítomnosť protilátok proti lieku bolo 72 pacientov (18,5 %) pomocou elektrochemiluminiscenčnej technológie (electrochemiluminescent assay, ECL) pozitívne testovaných na prítomnosť protilátok proti lieku, ktoré vznikli v úvodnej fáze liečby. Neutralizujúce protilátky boli detekované u 19
z 299 pacientov v štúdii CA204004. U väčšiny pacientov sa imunogenita vyskytla na začiatku liečby a bola prechodná s ústupom od 2 do 4 mesiacov. Na základe populačnej farmakokinetiky a analýzy
odpovede po expozícii sa v súvislosti s vývojom protilátok proti lieku nezistila jasná príčinná súvislosť zmenenej farmakokinetiky, účinnosti alebo profilu toxicity.
Z 53 pacientov v štúdii CA204125 liečených Empliciti a hodnotených na prítomnosť protilátok proti lieku analyzovaných pomocou ECL technológie, bolo 19 pacientov (36 %) pozitívne testovaných,
z nich bola u 1 pacienta testovaná pretrvávajúca pozitívna na protilátky proti lieku, ktoré vznikli v úvodnej fáze liečby. U týchto 19 pacientov sa protilátky proti lieku vyskytli v priebehu prvých
-
mesiacov od začatia liečby Empliciti. Z týchto 19 pacientov protilátky proti lieku ustúpili do 2 až
-
mesiacov u 18 (95 %). Neutralizujúce protilátky boli detekované u 2 z 53 pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Hlásilo sa, že bol jeden pacient predávkovaný 23,3 mg/kg bw elotuzumabu v kombinácii
s lenalidomidom a dexametazónom. Pacient nemal žiadne príznaky, predávkovanie si nevyžadovalo žiadnu liečbu a bol spôsobilý pokračovať v liečbe elotuzumabom.
V prípade predávkovania majú byť pacienti pozorne sledovaní kvôli prejavom alebo príznakom nežiaducich reakcií a má sa začať náležitá symptomatická liečba.
Farmakologické vlastnosti - Empliciti 400 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo. ATC kód: L01FX08.
Mechanizmus účinku
Elotuzumab je imunostimulačná, humanizovaná IgG1 monoklonálna protilátka, ktorá je špecificky zacielená proti bielkovine signalizačnej aktivačnej molekuly lymfocytov člena rodiny 7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7, SLAMF7). SLAMF7 sa značne exprimuje na bunkách mnohopočetného myelómu nezávisle od cytogenetických abnormalít. SLAMF7 sa tiež exprimuje na prirodzených smrtiacich bunkách (natural killer cells, NK), normálnych plazmatických bunkách a iných imunitných bunkách vrátane určitých podtypov T buniek, monocytov, B buniek, makrogágov a pDCs (plasmacytoid dendritic cells, plazmacytoidné dendritické bunky), no nebol detekovaný na normálnych bunkách solídnych tkanív alebo hematopoetických kmeňových bunkách.
Elotuzumab priamo aktivuje prirodzené smrtiace bunky prostredníctvo dráhy SLAMF7 aj pomocou receptorov Fc zvyšovaním anti-myelómovej aktivity in vitro. Elotuzumab je tiež zacielený na SLAMF7 na myelómových bunkách a prostredníctvom interakcií s Fc receptormi na špecifických imunitných bunkách podporuje usmrcovanie myelómových buniek prostredníctvom cytotoxicity závislej od protilátok (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) sprostredkovanej NKbunkami a fagocytózy závislej od protilátok (antibody dependant cellular phagocytosis, ADCP) sprostredkovanej makrofágmi. V predklinických modeloch, sa u elotuzumabu potvrdila synergická aktivita, ak sa kombinoval s lenalidomidom, pomalidomidom alebo bortezomibom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Empliciti v kombinácii lenalidomidom a dexametazónom (CA204004)
Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (E-Ld) u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali jednu alebo tri predchádzajúce terapie, sa vykonalo v randomizovanej otvorenej štúdii CA204004. U všetkých pacientov bola po ich úplne poslednej liečbe potvrdená progresia. Pacienti, ktorí boli odolní proti lenalidomidu boli vyradení a 6 % pacientov malo predchádzajúcu liečbu lenalidomidom. Pacienti sa museli po transplantácii zotaviť počas minimálne 12 týždňov od autológnej transplantácie kmeňových buniek (stem cell transplant,
SCT) a 16 týždňov od alogénnej SCT. Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti s amyloidózou srdca a s leukémiou plazmatických buniek.
Vhodní pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na to, aby dostávali buď Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom alebo lenalidomid a dexametazón (Ld). Liečba sa podávala
v 4-týždňových cykloch do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Elotuzumab 10 mg/kg bw sa podával intravenózne každý týždeň počas prvých 2 cyklov a potom každé 2 týždne. Pred podaním infúzie Empliciti sa podal dexametazón vo forme rozdelenej dávky: perorálna dávka 28 mg a intravenózna dávka 8 mg. V kontrolnej skupine a v týždňoch bez podávania Empliciti sa podalo 40 mg dexametazónu vo forme jednorazovej perorálnej dávky raz za týždeň. Lenalidomid 25 mg sa užíval perorálne jedenkrát denne počas prvých 3 týždňov každého cyklu. Hodnotenie odpovede nádoru sa vykonalo každé 4 týždne.
Celkovo bolo na užívanie liečby randomizovaných 646 pacientov: 321 na Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom a 325 na lenalidomid a dexametazón.
Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi liečenými skupinami dobre vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozsah 37 až 91); 57 % pacientov bolo starších ako 65 rokov; 60 % pacientov bolo mužov; belosi tvorili 84 % skúmanej populácie, Ázijci 10 % a černosi 4 %. Podľa
Medzinárodného prognostického systému (International Staging System, ISS) bol I. štádium u 43 %,
II. u 32 % a III. u 21 % pacientov. Vysoko rizikové cytogenetické kategórie del17p boli prítomné u 32 % a t(4;14) u 9 % pacientov. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2. Tridsaťpäť percent
(35 %) pacientov bolo odolných (progresia počas alebo v priebehu 60 dní od poslednej liečby) a 65 % malo relaps (progresia po 60-tich dňoch od poslednej liečby). Predchádzajúce liečby zahŕňali: transplantáciu kmeňových buniek (55 %), bortezomib (70 %), melfalan (65 %), talidomid (48 %)
a lenalidomid (6 %).
Primárne koncové ukazovatele tejto štúdie, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), ktoré sa hodnotilo pomerom rizika a celkovou mierou odpovede (overall response rate, ORR) boli stanovené na základe hodnotenia vykonanom po zaslepení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 8 a na obrázku 1. Medián počtu cyklov liečby bol 19 pre skupinu s Empliciti a 14 pre skupinu s komparátorom.
Celkové prežívanie (overall survival, OS) bolo sekundárnym koncovým ukazovateľom s vopred plánovanou analýzou pre finálne OS, ktoré sa vyskytne po minimálne 427 úmrtiach.
Tabuľka 8: CA204004 Výsledky účinnosti
E-Ld N = 321 Ld N = 325 PFS (ITT)Pomer rizika [97,61 % CI] 0,68 [0,55; 0,85]
Stratifikovaný log-rank test p-hodnotaa 0,0001
1-ročný pomer PFS (%) [95 % CI] 68 [63; 73] 56 [50; 61]
2-ročný pomer PFS (%) [95 % CI] 39 [34; 45] 26 [21; 31]
3-ročný pomer PFS (%)b[95 % CI] 23 [18; 28] 15 [10; 20]
Medián PFS v mesiacoch [95 % CI] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0]
OdpoveďCelková odpoveď (ORR)c n (%) [95% CI] 252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7]
| p-hodnotadKompletná odpoveď (CR + sCR)e n (%) | 14 (4,4)f | 0,0002 | 24 (7,4) |
| Veľmi dobrá parciálna odpoveď (VGPR) n (%) | 91 (28,3) | 67 (20,6) | |
| Parciálna odpoveď (RR/PR) n (%) | 147 (45,8) | 122 (37,5) | |
| Kombinované odpovede (CR+sCR+VGPR) n (%) | 105 (32,7) | 91 (28,0) |
Pomer rizika [95,4 % CI] 0,82 [0,68; 1,00]
Stratifikovaný log-rank test p-hodnota 0,0408h
Medián OS v mesiacoch [95 % CI] 48,30 [40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27]
a p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom pomocou B2 mikroglobulínov (<3,5 mg/l verzus ≥ 3,5 mg/l), počet predchádzajúcich línií liečby (1 verzus 2 alebo 3) a predchádzajúca imunomodulačná liečba (žiadna verzus predchádzajúca liečba iba talidomidom verzus iná).
b Vopred špecifikovaná analýza pre 3-ročný pomer PFS sa vykonala na základe času minimálneho následného sledovania 33 mesiacov.
c Kritériá Európskej skupiny pre krvné a dreňové transplantácie (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT).
d p-hodnota na základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chi-kvadrátového testu stratifikovaného pomocou B2 mikroglobulínov (<3,5 mg/l verzus ≥ 3,5 mg/l), počet predchádzajúcich línií liečby (1 verzus 2 alebo 3),
a predchádzajúca imunomodulačná liečba (žiadna verzus predchádzajúca liečba iba talidomidom verzus iná).
e Kompletná odpoveď (CR) + stringentná kompletná odpoveď (sCR).
f Miery kompletných odpovedí v skupine s Empliciti môžu byť podhodnotené v dôsledku interferencie elotuzumabu monoklonálnej protilátky pri imunofixačnej analýze a elektroforéze bielkovín v sére.
g Vopred špecifikovaná finálna analýza pre OS sa vykonala na základe minimálne 427 úmrtí s časom minimálneho následného sledovania 70,6 mesiacov.
h Finálna analýza OS dosiahla limit pre štatistickú významnosť špecifikovanú v protokole (p ≤ 0,046). CI: interval spoľahlivosti
E-Ld
Ld
HR (97,61 % CI): 0,68 (0,55; 0,85)
p-hodnota: 0,0001
Obrázok 1: CA204004 Prežívanie bez progresie
Pravdepodobnosť bez progresie (%)
Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet jedincov s rizikom
| E-Ld 321 | 282 | 240 | 206 | 164 | 133 | 87 | 43 | 12 | 1 |
| Ld 325 | 262 | 204 | 168 | 130 | 97 | 53 | 24 | 7 |
Pozorované zlepšenia v PFS boli medzi podskupinami zhodné z hľadiska veku (< 65 verzus ≥ 65), stavu rizika, prítomnosti alebo absencie cytogenetických kategórií del17p alebo t(4;14), štádia ISS, počtu predchádzajúcich terapií, expozície predchádzajúcej imunomodulácii, expozície predchádzajúcej liečby bortezomibom, relapsu alebo stavu refrakterity alebo funkcie obličiek ako je uvedené
v tabuľke 9.
Tabuľka 9: CA204004 Výsledky účinnosti v podskupinách
E-Ld N = 321 Popis podskupiny Medián PFS Ld N = 325 Medián PFS Pomer rizika Vek (mesiace) [95 % CI] (mesiace) [95 % CI] [95 % CI]| < 65 rokov≥ 65 rokov | 19,4 [15,9; 23,1]18,5 [15,7; 22,2] | 15,7 [11,2; 18,5]12,9 [10,9; 14,9] | 0,74 [0,55; 1,00]0,64 [0,50; 0,82] |
| Rizikové faktory | |||
| Vysoké riziko | 14,8 [9,1; 19,6] | 7,2 [5,6; 11,2] | 0,63 [0,41; 0,95] |
| Štandardné riziko | 19,4 [16,5; 22,7] | 16,4 [13,9; 18,5] | 0,75 [0,59; 0,94] |
| E-Ld N = 321 | LdN = 325 | ||
| Popis podskupiny | Medián PFS (mesiace) [95 % CI] | Medián PFS (mesiace) [95 % CI] | Pomer rizika [95 % CI] |
| Cytogenetická kategória | |||
| Prítomnosť del17p | 19,6 [15,8; NE] | 14,9 [10,6; 17,5] | 0,65 [0,45; 0,93] |
| Absencia del17p | 18,5 [15,8; 22,1] | 13,9 [11,1; 16,4] | 0,68 [0,54; 0,86] |
| Prítomnosť t(4;14) | 15,8 [8,4; 18,4] | 5,5 [3,1; 10,3] | 0,55 [0,32; 0,98] |
| Absencia t(4;14) | 19,6 [17,0; 23,0] | 14,9 [12,4; 17,1] | 0,68 [0,55; 0,84] |
| Štádium ISS | |||
| I. 22,2 [17,8; 31,3] | 16,4 [14,5; 18,6] | 0,61 [0,45; 0,83] | |
| II. 15,9 [9,5; 23,1] | 12,9 [11,1; 18,5] | 0,83 [0,60; 1,16] | |
| III. 14,0 [9,3; 17,3] | 7,4 [5,6; 11,7] | 0,70 [0,48; 1,04] | |
| Predchádzajúce terapie | |||
| Predchádzajúce línie terapie = 1 | 18,5 [15,8; 20,7] | 14,5 [10,9; 17,5] | 0,71 [0,54; 0,94] |
| Predchádzajúce línie terapie = 2 alebo 3 | 18,5 [15,9; 23,9] | 14,0 [11,1; 15,7] | 0,65 [0,50; 0,85] |
| Predchádzajúca expozícia talidomidu | 18,4 [14,1; 23,1] | 12,3 [9,3; 14,9] | 0,61 [0,46; 0,80] |
| Bez predchádzajúcej imunomodulácie expozície | 18,9 [15,8; 22,2] | 17,5 [13,0; 20,0] | 0,78 [0,59; 1,04] |
| Predchádzajúca expozícia bortezomibu | 17,8 [15,8; 20,3] | 12,3 [10,2; 14,9] | 0,67 [0,53; 0,84] |
| Bez predchádzajúcej expozície bortezomibu | 21,4 [16,6; NE] | 17,5 [13,1; 21,3] | 0,70 [0,48; 1,00] |
| Odpoveď na liečbu | |||
| Relabujúci | 19,4 [16,6; 22,2] | 16,6 [13,0; 18,9] | 0,75 [0,59; 0,96] |
| Refraktérny | 16,6 [14,5; 23,3] | 10,4 [6,6; 13,3] | 0,55 [0,40; 0,76] |
| Funkcia obličiek | |||
| Východisková hodnota CrCl < 60 ml/min. | 18,5 [14,8; 23,3] | 11,7 [7,5; 17,4] | 0,56 [0,39; 0,80] |
| Východisková hodnota CrCl ≥ 60 ml/min. | 18,5 [15,9; 22,2] | 14,9 [12,1; 16,7] | 0,72 [0,57; 0,90] |
1 ročný pomer celkového prežívania pre Empliciti v kombinácii s liečbou lenalidomidom
a dexametazónom bol 91 %, 2 ročný bol 73 % a 3 ročný 60 %,4 ročný 50 % a 5 ročný bol 40 %, v porovnaní s liečbou s lenalidomidom a dexametazónom bol pomer celkového prežívania 83 %, 69 %, a 53 %,43 % a 33 % v uvedenom poradí (pozri obrázok 2).
Vopred plánovaná analýza pre finálne OS sa vykonala po 212 úmrtiach v skupine s E-Ld a po 225 úmrtiach v skupine s Ld. Minimálne následné sledovanie bolo 70,6 mesiacov. Štatistický významná prevaha v OS bola pozorovaná u pacientov v skupine s E-Ld v porovnaní s pacientmi v skupine s Ld. Medián OS v skupine s E-Ld bol 48,30 mesiacov v porovnaní s 39,62 mesiacmi
v skupine s Ld. Pacienti v skupine s E-Ld mali 18 % pokles rizika úmrtia v porovnaní s tými, ktorí boli v skupine s Ld (HR = 0,82; 95,4 % CI: 0,68; 1,00; p-hodnota = 0,0408). Pozri tabuľka 8 a obrázok 2
E-Ld
Ld
HR (95,4 % CI): 0,82 (0,68; 1,00)
p-hodnota: 0,0408
Obrázok 2: CA204004 Celkové prežívanie
Pravdepodobnosť prežívania
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet jedincov s rizikom
| E-Ld | 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 | 115 105 | 57 | 15 | 2 |
| Ld | 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 | 98 86 | 47 | 9 |
Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (CA204125)
Štúdia CA204125 je randomizovaná, otvorená štúdia vykonaná na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (E-Pd) u pacientov s refraktérnym alebo relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali minimálne dve predchádzajúce terapie zahŕňajúce lenalidomid a inhibítor proteazómu (PI) a po ich poslednej liečbe alebo v priebehu 60 dní ich poslednej liečby mali progresiu ochorenia. Pacienti boli refraktérni, ak po liečbe lenalidomidom a PI alebo v priebehu 60 dní tejto liečby progredovali a po alebo v priebehu 60 dní ich poslednej liečby, alebo relabovali a boli refraktérni, ak dosiahli minimálne parciálnu odpoveď na predchádzajúcu liečbu lenalidomidom a PI no progredovali v priebehu 6 mesiacov a vyvinula sa
u nich progresia ochorenia po ich poslednej liečbe alebo v priebehu 60 dní po ukončení ich poslednej liečby. Pacienti s 2. alebo vyšším stupňom periférnej neuropatie boli z klinických skúšaní s E-Pd vylúčení.
Celkovo bolo na užívanie liečby randomizovaných 117 pacientov v pomere 1:1: 60 na elotuzumab
v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (E-Pd) a 57 na pomalidomid a dexametazón (Pd). Liečba sa podávala v 4-týždňových cykloch (28-dňových cykloch) do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Elotuzumab v dávke 10 mg/kg bw sa podával intravenózne každý týždeň počas prvých 2 cyklov a potom každé 4 týždne v dávke 20 mg/kg bw.
Dexametazón sa podával na 1., 8., 15. a 22. deň každého cyklu. V týždňoch s podávaním infúzie Empliciti sa dexametazón podával pred Empliciti vo forme rozdelenej dávky: jedinci ≤ 75 rokov dostali perorálnu dávku 28 mg a intravenóznu dávku 8 mg a u jedincov > 75 rokov sa podala perorálna dávka 8 mg a intravenózna dávka 8 mg. V týždňoch bez podávania infúzie Empliciti a v kontrolnej skupine sa dexametazón podával u jedincov ≤ 75 rokov v perorálnej dávke 40 mg a u jedincov
> 75 rokov v perorálnej dávke 20 mg dexametazónu. Hodnotenie odpovede nádoru sa vykonalo každé 4 týždne.
Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi liečenými skupinami vyvážené. Medián veku bol 67 rokov (rozsah 36 až 81); 62 % pacientov bolo starších ako 65 rokov; 57 % pacientov bolo mužov; belosi tvorili 77 % skúmanej populácie, Ázijci 21 % a černosi 1 %. Podľa Medzinárodného prognostického systému (International Staging System, ISS) bolo I. štádium u 50 %, II. u 38 % a III. u 12 % pacientov. Chromozómové abnormality podľa stanovania pomocou fluorescenčnej in situ
hybridizácie kostnej drene (FISH) del(17p), t(4;14) a t(14;16) boli prítomné u 5 %, 11 % a 7 % pacientov, v uvedenom poradí. Jedenásť (9,4 %) pacientov malo vysokorizikový myelóm. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3. Osemdesiatsedem percent (87 %) pacientov bolo refraktérnych na lenalidomid, 80 % bolo refraktérnych na PI a 70 % bolo refraktérnych na oba lenalidomid aj PI. Predchádzajúce liečby zahŕňali: transplantáciu kmeňových buniek (55 %), bortezomib (100 %), lenalidomid (99 %), cyklofosfamid (66 %), melfalan (63 %), karfilzomib (21 %), ixazomib (6 %)
a daratumumab (3 %).
Medián počtu liečebných cyklov bol 9 pre skupinu s E-Pd a 5 pre skupinu s Pd.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS hodnotené skúšajúcim pomocou modifikovaných kritérií Medzinárodnej myelómovej pracovnej skupiny (International Myeloma Working Group, IMWG). Medián PFS pre ITT bol 10,25 mesiacov (95 % CI: 5,59; neodhadnuteľné (non-estimable, NE) v skupine s E-Pd a 4,67 mesiacov (95 % CI: 2,83; 7,16) v skupine s Pd. PFS a ORR sa tiež hodnotili pomocou IRC.
Výsledky PFS podľa skúšajúceho a IRC sú zhrnuté v tabuľke 10 (minimálne následné sledovanie 9,1 mesiacov). Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa skúšajúceho je uvedená na obrázku 3.
Tabuľka 10: CA204125 Prežívanie bez progresie a celková odpoveď
| Hodnotenie skúšajúcim E-Pd PdN = 60 N = 57 | Hodnotené IRCf E-Pd PdN = 60 N = 57 | |
| PFS (ITT) | ||
| Pomer rizika [95 % CI] | 0,54 [0,34; 0,86] | 0,51 [0,32; 0,82] |
| Stratifikovaný log-rank test p-hodnotaa | 0,0078 | 0,0043 |
| Medián PFS v mesiacoch [95 % CI] | 10,25 4,67 | 10,25 4,70 |
| [5,59; NE] [2,83; 7,16] | [6,54; NE] [2,83;7,62] | |
| Odpoveď | ||
| Celková odpoveď (ORR)b n (%)[95 % CI] | 32 (53,3) 15 (26,3) | 35 (58,3) 14 (24,6) |
| [40,0; 66,3] [15,5; 39,7] | [44,9; 70,9] [14,1; 37,8] | |
| p-hodnotac | 0,0029 | 0,0002 |
| Kompletná odpoveď (CR + sCR)d n (%) | 5 (8,3)e 1 (1,8) | 0 (0,0)e 0 (0,0) |
| Veľmi dobrá parciálna odpoveď (VGPR) n (%) | 7 (11,7) 4 (7,0) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
| Parciálna odpoveď (RR/PR) n (%) | 20 (33,3) 10 (17,5) | 26 (43,3) 9 (15,8) |
| Kombinované odpovede (CR+sCR+VGPR) n (%) | 12 (20,0) 5 (8,8) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
a p-hodnota na základe log-rank testu stratifikovaného podľa štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I.-II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2-3 verzus ≥ 4) pri randomizácii.
b modifikované kritériá Medzinárodnej myelómovej pracovnej skupiny (IMWG).
c p-hodnota na základe Cochranovho Mantelovho Haenszelovho chi kvadrátového testu stratifikovaného pomocou štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I.-II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2-3 verzus ≥ 4) pri randomizácii.
d Kompletná odpoveď (CR) + stringentná kompletná odpoveď (sCR).
f Miery kompletných odpovedí v skupine s Empliciti môžu byť podhodnotené v dôsledku interferencie elotuzumabu monoklonálnej protilátky s imunofixačnou analýzou a elektroforézou bielkovín v sére.
f IRC hodnotenie sa vykonalo post-hoc. NE: neodhadnuteľné
Obrázok 3: CA204125 Prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho
E-Pd
Pd
HR (95 % CI): 0,54 (0,34; 0,86)
p-hodnota: 0,0078
Pravdepodobnosť bez progresie (%)
Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet jedincov s rizikom
| E-Pd | 60 | 48 | 43 | 37 | 32 | 25 | 7 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Pd | 57 | 42 | 31 | 22 | 16 | 10 | 6 | 2 | 1 |
PFS ITT hodnotenie podľa skúšajúceho sa hodnotilo v niekoľkých podskupinách zahŕňajúcich vek
(< 65 verzus ≥ 65), rasu, štádium ISS, predchádzajúce terapie, transplantáciu, rizikovú kategóriu, stav ECOG, klírens kreatinínu a cytogenetické abnormality. Bez ohľadu na hodnotenú podskupinu bolo PFS vo všeobecnosti zhodné s tým, ktoré sa pozorovalo v populácii ITT pre liečené skupiny. Výsledky sa však majú zohľadniť s opatrnosťou, pretože hodnotenie zhodnosti účinku v rozdielnych podskupinách bolo limitované veľmi obmedzeným počtom pacientov zaradených v rôznych podskupinách.
Celkové prežívanie (overall survival, OS) bolo kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom štúdie. Vopred naplánovaná finálna analýza OS sa vykonala po tom, ako došlo k minimálne
78 úmrtiam. Minimálne následné sledovanie bolo 45,0 mesiacov. Výsledky OS pri finálnej analýze dosiahli štatistickú významnosť. Štatisticky dlhšie OS sa pozorovalo u pacientov v skupine s E-Pd v porovnaní s pacientmi v skupine s Pd (HR = 0,59; 95 % CI: 0,37; 0,93; p-hodnota 0,0217), čo predstavuje zníženie rizika úmrtia o 41 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11 a na obrázku 4.
Tabuľka 11: CA204125 Výsledky celkového prežívania
E-Pd N = 60 Pd N = 57 Celkové prežívanie (OS)**Pomer rizika [95 % CI] 0,59 [0,37; 0,93]
Stratifikovaný log-rank test p-hodnota* 0,0217***
Medián OS v mesiacoch [95 % CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70]
* p-hodnota na základe log-rank testu stratifikovaného podľa štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I. – II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2 – 3 verzus ≥ 4) pri randomizácii.
** Vopred špecifikovaná finálna analýza pre OS sa vykonala na základe minimálne 78 úmrtí (minimálny čas následného sledovania 45,0 mesiacov).
*** Finálna analýza OS prekročila vopred stanovenú hranicu alfa pre štatistickú významnosť (p ≤ 0,20), ako aj prísnu hladinu 0,05.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 4: CA204125 Celkové prežívanie
OS (mesiace)
| E-Pd | 60 | 57 | 53 | 48 | 43 | 41 | 37 | 36 | 34 | 29 | 27 | 25 | 21 21 | 21 | 15 | 7 | 1 | 0 |
| Pd | 57 | 49 | 43 | 36 | 34 | 29 | 25 | 22 | 22 | 18 | 17 | 15 | 14 12 | 10 | 8 | 3 | 1 | 0 |
Počet jedincov s rizikom
──∆─── E-Pd (udalosti: 37/60), medián a 95 % CI: 29,80 (22,87; 45,67)
- - -- - - Pd (udalosti: 41/57), medián a 95 % CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd verzus Pd – pomer rizika a 95 % CI: 0,59 (0,37; 0,93)
80 % CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-hodnota: 0,0217.
Upravená hladina alfa = 0,2.
Symboly predstavujú cenzurované pozorovania.
Stratifikované podľa štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I. – II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2 – 3 verzus ≥ 4) pri randomizácii.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu viacpočetného myelómu (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika (PK) elotuzumabu sa skúmala u pacientov s mnohopočetným myelómom. Elotuzumab vykazuje nelineárnu PK so znižujúcim sa klírensom pri zvyšovaní dávky od 0,5-20 mg/kg bw.
Absorpcia
Elotuzumab sa podáva intravenóznou cestou, a preto je okamžite a úplne biologicky dostupný.
Distribúcia
Geometrický priemer distribučného objemu elotuzumabu pri odporúčanej dávkovacej schéme v kombinácii s lenalidomidom/dexametazónom alebo pomalidomidom/dexametazónom
v rovnovážnom stave je 5,7 l (CV: 23 %) a 5,6 l (variačný koeficient (coefficient of variation, CV): 21 %), v uvedenom poradí.
Biotransformácia
Metabolická dráha elotuzumabu nebola opísaná. Predpokladá sa, že elotuzumab ako IgG monoklonálna protilátka sa bude degradovať na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh.
Eliminácia
V rovnovážnom stave je geometrický priemer celkového klírensu elotuzumabu pri dávke 10 mg/kg bw (v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom) 0,194 l/deň (CV: 62,9 %). Po ukončení podávania elotuzumabu v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom alebo v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom, sa budú koncentrácie elotuzumabu znižovať približne o 3 % (približne 97 % vylúčenie lieku podľa odhadu okolo 5 polčasov) v populácii s predpokladaným rovnovážnym stavom maximálnej koncentrácie v sére po 3 mesiacoch.
Špeciálne populácie
Na základe analýzy populačnej PK s použitím údajov od 440 pacientov sa klírens elotuzumabu zvyšoval s nárastom telesnej hmotnosti, čo podporuje dávkovanie založené na telesnej hmotnosti. Analýza populačnej PK naznačila, že nasledovné faktory nemali žiadny klinický významný účinok na klírens elotuzumabu: vek, pohlavie, rasa, východisková laktátdehydrogenáza (LDH), albumín, porucha funkcie obličiek, mierna porucha funkcie pečene a súbežné podávanie
s lenalidomidom/dexametazónom alebo pomalidomidom/dexametazónom. Cieľový sprostredkovaný klírens elotuzumabu sa zvýšil pri vyšších koncentráciách sérového M-proteínu.
Porucha funkcie obličiek
V otvorenej štúdii (CA204007) sa hodnotila farmakokinetika elotuzumabu v kombinácii
s lenalidomidom a dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (klasifikované použitím CrCl hodnôt). Účinok poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku elotuzumabu sa hodnotil u pacientov s normálnou funkciou obličiek
(CrCl > 90 ml/min.; N = 8), ťažkou poruchou funkcie obličiek nevyžadujúcou si dialýzu
(CrCl <30 ml/min.; N = 9) alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu, ktoré si vyžaduje dialýzu (CrCl < 30 ml/min.; N = 9). Žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike elotuzumabu sa nezistili medzi pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (s dialýzou alebo bez nej) a pacientmi s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Empliciti je IgG1 monoklonálna protilátka, ktorá sa bude rozkladať hlavne katabolicky. Preto nie je pravdepodobné, že porucha funkcie pečene zmení jej klírens. Účinok poruchy funkcie pečene na klírens Empliciti sa hodnotil pomocou analýza populačnej PK u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (TB ≤ ULN a AST > ULN alebo TB < 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek AST; N = 33). Žiadne klinicky významné rozdiely v klírense Empliciti sa nezistili medzi pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene. Elotuzumab sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou (TB > 1,5 až 3 × ULN a akákoľvek AST) alebo s ťažkou (TB > 3 × ULN a akákoľvek AST) poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Empliciti 400 mg
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Zatvorená injekčná liekovka 4 roky.
Po rekonštitúcii a zriedení
Rekonštituovaný roztok sa má okamžite preniesť z injekčnej liekovky do infúzneho vaku.
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania rekonštituovaného a zriedeného roztoku sa potvrdila počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak bol chránený pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nesmie byť normálne dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C − 8 °C chránený pred svetlom. Rekonštituovaný alebo zriedený roztok neuchovávajte v mrazničke. Infúzny roztok sa môže uchovávať maximálne 8 hodín z celkových
24 hodín pri teplote 20 °C − 25 °C a pri dennom svetle. Obdobie týchto 8 hodín má zahŕňať obdobie podávania lieku.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo zriedení lieku, pozri časť 6.3.
20 ml injekčná liekovka zo skla typu I, uzatvorená sivou butylovou zátkou a utesnená hliníkovou obrubou s odklopiteľným polypropylénovým viečkom, s obsahom buď 300 mg alebo 400 mg elotuzumabu. Vyklápacie utesnené viečko je vo farbe slonovinovej kosti pre 300 mg balenie
a v modrej farby pre 400 mg balenie. Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Výpočet dávky
Vypočítajte dávku (mg) a stanovte počet injekčných liekoviek potrebných pre dávku (10 mg/kg alebo 20 mg/kg) na základe telesnej hmotnosti. Na podanie celkovej dávky pre pacienta môže byť potrebná viac než jedna injekčná liekovka Empliciti.
-
Celková dávka elotuzumabu v mg sa rovná telesnej hmotnosti pacienta v kg vynásobená dávkou elotuzumabu (10 alebo 20 mg/kg, pozri časť 4.2).
Rekonštitúcia injekčných liekoviek
Za aseptických podmienok rekonštituujte každú injekčnú liekovku Empliciti s injekčnou striekačkou primeranej veľkosti a s ihlou 18 gauge alebo menšou podľa údajov uvedených v tabuľke 12. Počas podávania vody na injekciu môžete pociťovať slabý spätný tlak, čo sa považuje za normálne.
Tabuľka 12: Pokyny na rekonštitúciu
Sila Množstvo vody na injekcie potrebné na rekonštitúciu Finálny objem rekonštituovaného Empliciti v injekčnej liekovke (vrátane objemu rozpustenéhopevného koláča) Koncentrácia po rekonštitúcii 300 mg injekčná liekovka 13,0 ml 13,6 ml 25 g/ml 400 mg injekčná liekovka 17,0 ml 17,6 ml 25 g/ml Injekčnú liekovku držte vo vertikálnej polohe a roztok zvírte krúžením injekčnej liekovky, aby sa koláč lyofilizátu rozpustil. Potom injekčnú liekovku niekoľkokrát prevráťte, aby sa rozpustil všetok prášok, ktorý môže byť prítomný v hornej časti injekčnej liekovky alebo na zátke. Vyhnite sa silnému trepaniu, NEPRETREPÁVAJTE. Lyofilizovaný prášok sa má rozpustiť za kratší čas ako 10 minút.
Po úplnom rozpustení zvyšnej sušiny nechajte rekonštituovaný roztok postáť 5 až 10 minút. Rekonštituovaný roztok je bezfarebný až svetložltý a číry až silne opalescenčný. Empliciti sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu farby. Ak zistíte prítomnosť akýchkoľvek cudzorodých častíc alebo zmenu farby, roztok zlikvidujte.
Príprava infúzneho roztoku
Rekonštituovaný roztok sa má zriediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo
5 % injekčným roztokom glukózy na získanie finálnej koncentrácie infúzneho roztoku medzi 1 mg/ml a 6 mg/ml. Objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčného roztoku glukózy sa má upraviť tak, aby nepresahoval 5 ml/kg telesnej hmotnosti pri ktorejkoľvek podávanej dávke Empliciti.
Vypočítajte objem (ml) riedidla (buď injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % injekčného roztoku glukózy) potrebný na prípravu infúzeho roztoku pre pacienta.
Odoberte požadovaný objem vypočítanej dávky z každej injekčnej liekovky až do maximálne 16 ml zo 400 mg injekčnej liekovky a 12 ml z 300 mg injekčnej liekovky. Každá injekčná liekovka obsahuje trochu prekročený objem, aby sa zabezpečil dostatočný extrahovateľný objem.
Preneste odobraté objemy zo všetkých injekčných liekoviek potrebné podľa vypočítanej dávky pre tohto pacienta do jedného jednorazového infúzneho vaku vyrobeného z polyvinylchloridu alebo polyolefínu obsahujúceho vypočítaný objem riedidla. Infúziu jemne premiešajte manuálne krúžením. Netraste.
Empliciti je len na jednorazové použitie. Zlikvidujte všetok nepoužitý podiel, ktorý zostal v injekčnej liekovke.
Podávanie
Celá infúzia Empliciti sa má podať pomocou infúznej súpravy a cez sterilný nepyrogénny filter
s nízkou afinitou k bielkovinám (s veľkosťou pórov 0,2 – 1,2 µm) použitím automatizovanej infúznej pumpy.
Infúzia Empliciti je kompatibilná s:
-
PVC a polyolefínovými obalmi
-
PVC infúznymi súpravami
-
in-line filtrami s polyétersulfónovými a nylonovými membránami s veľkosťou pórov 0,2 μm až 1,2 μm.
Podávanie Empliciti sa má začať s rýchlosťou infúzie 0,5 ml/min pri dávke 10 mg/kg bw a 3 ml/min pri dávke 20 mg/kg bw. Ak je infúzia dobre tolerovaná, rýchlosť infúzie sa môže postupne zvýšiť podľa popisu v tabuľke 3 a 4 (pozri časť 4.2 Spôsob podávania). Maximálna rýchlosť infúzie nesmie presiahnuť 5 ml/min.
Infúzny roztok Empliciti sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nesmie byť normálne dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C − 8 °C chránený pred svetlom. Rekonštituovaný alebo zriedený roztok neuchovávajte
v mrazničke. Infúzny roztok sa môže uchovávať maximálne 8 hodín z celkových 24 hodín pri teplote 20 °C − 25 °C a pri dennom svetle. Obdobie týchto 8 hodín má zahŕňať obdobie podávania lieku.
Likvidácia
Neuchovávajte nepoužitú časť infúzneho roztoku na ďalšie použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.