Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, ATC kód: J05AR24 Mechanizmus účinku

Doravirín

Doravirín je pyridinónový nenukleozidový inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy a inhibuje replikáciu HIV-1 pomocou nekompetitívnej inhibície HIV-1 reverznej transkriptázy (RT). Doravirín

neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymerázu γ.

Lamivudín

Lamivudín je nukleozidový analóg. Lamivudín sa intracelulárne fosforyluje na svoj aktívny

5´-trifosfátový metabolit, lamivudín-trifosfát (3TC-TP). Hlavný mechanizmus účinku 3TC-TP je inhibícia RT prostredníctvom prerušenia reťazca DNA po inkorporácii nukleotidového analógu.

Tenofovir-dizoproxil

Tenofovir-dizoproxil je acyklický nukleozidmonofosfát, diesterový analóg adenozínmonofosfátu. Tenofovir-dizoproxil vyžaduje úvodnú hydrolýzu diesteru kvôli konverzii na tenofovir a následnú

fosforyláciu pomocou bunkových enzýmov na tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje aktivitu HIV-1 RT prostredníctvom kompetície s prirodzeným substrátom, deoxyadenozín 5´-trifosfátom a po

inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie reťazca DNA. Tenofovir-difosfát je slabý inhibítor

cicavčích DNA polymeráz α, β a mitochondriálnej DNA polymerázy γ.

Antivírusová aktivita v bunkových kultúrach

Doravirín

Pri testovaní pomocou reportérových buniek MT4-GFP v prítomnosti 100 % normálneho ľudského séra doravirín preukázal proti divokým typom laboratórnych ^kmeňov HIV-1 hodnotu EC50 (effective concentration) 12,0 ± 4,4 nmol/l. Doravirín vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému panelu

primárnych izolátov HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmedzí od 1,2 nmol/l do 10,0 nmol/l. Antivírusová aktivita doravirínu v kombinácii s lamivudínom a tenofovir-dizoproxilom nebola antagonistická.

Lamivudín

Antivírusová aktivita lamivudínu proti HIV-1 sa hodnotila v množstve bunkových línií vrátane monocytov a periférnych krvných mononukleárnych buniek (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) ^{použitím š}tandardných testov citlivosti. Hodnoty EC50 sa pohybovali v rozmedzí 0,003 ^až 15

µmol/l (1 µmol/l = 0,23 µg/ml). Priemerné hodnoty EC50 lamivudínu boli 60 nmol/l (v rozmedzí 20 ^až

70 nmol/l), 35 nmol/l (v rozmedzí 30 až 40 nmol/l), 30 nmol/l (v rozmedzí 20 až 90 nmol/l), 20 nmol/l

(v rozmedzí 3 až 40 nmol/l), 30 nmol/l (v rozmedzí 1 až 60 nmol/l), 30 nmol/l (v rozmedzí 20 až

70 nmol/l), 30 nmol/l (v rozmedzí 3 až 70 nmol/l) a 30 nmol/l (v rozmedzí 20 až 90 nmol/l) proti HIV-1 vetvám A−G a vírusom skupiny O (n = 3 s výnimkou n = 2 pre vetvu B). Ribavirín (50 µmol/l) používaný v liečbe chronickej infekcie HCV znižoval v MT-4 bunkách antivírusovú aktivitu

lamivudínu proti HIV-1 3,5-násobne.

Tenofovir-dizoproxil

Antivírusová aktivita tenofoviru proti laboratórnym a klinickým HIV-1 izolátom sa hodnotila v T-lymfoblastoidných bunkových líniách, primárnych monocytových/makrofágových bunkách

a periférnych krvných lymfocytoch. Hodnoty EC50 pre tenofovir sa pohybovali v rozmedzí 0,04-8,5 µmol/l. Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkových kultúrach proti HIV-1 vetvám A, B, C, D, E, F, G, a O (hodnoty EC50 sa pohybovali v rozmedzí 0,5-2,2 µmol/l).

Rezistencia

V bunkových kultúrach Doravirín

Kmene rezistentné na doravirín boli selektované v bunkových kultúrach počínajúc divokým typom

HIV-1 rôzneho pôvodu a podtypov, rovnako ako aj NNRTI-rezistentným HIV-1. Pozorované vznikajúce substitúcie aminokyselín v RT zahŕňali: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substitúcie V106A, V106M, V108I, H221Y,

F227C, M230I, P236L a Y318F viedli k 3,4- až 70-násobným zníženiam citlivosti na doravirín. Y318F v kombinácii s V106A, V106M, V108I alebo F227C viedla k väčším zníženiam citlivosti na doravirín ako samotná Y318F, ktorá viedla k 10-násobnému zníženiu citlivosti na doravirín. Časté NNRTI rezistentné mutácie (K103N, Y181C) neboli v štúdii in vitro selektované. V106A (spôsobujúca približne 19-násobnú zmenu) sa objavila ako iniciálna substitúcia vo víruse podtypu B

a V106A alebo M vo víruse podtypu A a C. Navyše sa k V106 substitúciám následne objavila F227(L/C/V) alebo L234I substitúcia (dvojité mutantné formy spôsobovali > 100-násobnú zmenu).

Lamivudín

Varianty HIV-1 rezistentné na lamivudín boli selektované v bunkových kultúrach a u osôb liečených lamivudínom. Genotypová analýza preukázala, že rezistencia bola spôsobená substitúciou špecifickej aminokyseliny v HIV-1 RT v kodóne 184 výmenou metionínu na izoleucín alebo valín (M184V/I).

Tenofovir-dizoproxil

HIV-1 izoláty selektované tenofovirom vykazovali K65R substitúciu v HIV-1 RT a preukázali 2- až 4-

násobné zníženie citlivosti voči tenofoviru. Okrem toho bola v HIV-1 RT tenofovirom selektovaná

substitúcia K70E a viedla k nízkoúrovňovej zníženej citlivosti na abakavir, emtricitabín, lamivudín a tenofovir.

V klinických skúšaniach

Doteraz neliečené dospelé osoby Doravirín

Štúdie fázy 3 DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD zahrňovali doteraz neliečených pacientov

(n = 747), kde boli nasledujúce substitúcie NNRTI súčasťou kritérií na vylúčenie: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

V podskupine analýzy rezistencie (osoby s HIV-1 RNA viac ako 400 kópií/ml pri virologickom zlyhaní alebo pri predčasnom ukončení štúdie, ktoré mali údaje o rezistencii) sa pozorovala nasledujúca novovzniknutá rezistencia).

Tabuľka 3: Vývin rezistencie až do konca 96. týždňa v populácii virologického zlyhania definovanej v protokole + populácii predčasného ukončenia

Vznikajúce substitúcie v RT spôsobujúce rezistenciu spojené s doravirínom zahŕňali jedno alebo viac z nasledujúcich: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R

a Y318Y/F.

Dospelé osoby vo virologickej supresii

Štúdia DRIVE-SHIFT zahŕňala pacientov vo virologickej supresii (N=670) bez zlyhania liečby v anamnéze (pozri časť Klinická skúsenosť). Súčasťou inklúznych kritérií pre pacientov, ktorí na liečbu prešli z režimu založeného na PI alebo INI, bola zaznamenaná neprítomnosť genotypovej

rezistencie (pred začiatkom prvej liečby) na doravirín, lamivudín a tenofovir. Vylučujúce substitúcie

NNRTI boli tie, ktoré sú uvedené vyššie (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD), s výnimkou substitúcií K103N, G190A a Y181C v RT (prípustné v DRIVE-SHIFT). Zaznamenanie genotypizácie

rezistencie pred liečbou nebolo vyžadované pre pacientov, ktorí na liečbu prešli z režimu založeného

na NNRTI.

V klinickom skúšaní DRIVE-SHIFT počas liečby Delstrigom podávanom buď počas úvodných 48 týždňov (priamy prechod, N=447) alebo 24 týždňov (oddialený prechod, N=209) sa u žiadnej osoby

nevyvinula genotypová alebo fenotypová rezistencia na DOR, 3TC alebo TDF. U jednej osoby sa

počas liečby základným režimom vyvinula mutácia M184M/I v RT a fenotypová rezistencia na 3TC a FTC. U žiadnej z 24 osôb (11 v skupine s priamym prechodom, 13 v skupine s oddialeným prechodom) s mutáciami NNRTI na začiatku (K103N, G190A alebo Y181C v RT) nedošlo

k virologickému zlyhaniu až do 48. týždňa alebo do času ukončenia liečby.

Pediatrickí pacienti

V klinickom skúšaní IMPAACT 2014 (Protokol 027) žiadna z osôb, ktoré boli vo virologickej supresii na začiatku, nesplnila kritériá pre analýzu rezistencie. Jedna doteraz neliečená osoba, ktorá splnila kritériá pre virologické zlyhanie definované v protokole (definované ako 2 po sebe nasledujúce

výsledky vyšetrenia na plazmatickú HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml v 24. týždni alebo po ňom) bola hodnotená na rozvoj rezistencie; nebol zistený vznik žiadnej genotypovej alebo fenotypovej rezistencie na doravirín, lamivudín alebo tenofovir.

Skrížená rezistencia

Nepreukázala sa žiadna významná skrížená rezistencia medzi HIV-1 variantmi rezistentnými na doravirín a lamivudín/emtricitabín alebo tenofovir alebo medzi variantmi rezistentnými na lamivudín alebo tenofovir a doravirínom.

Doravirín

Doravirín sa hodnotil u obmedzeného počtu pacientov s rezistenciou na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); v 48. týždni boli všetci pacienti potlačení na < 40 kópií/ml. Prelomový bod pre zníženie citlivosti vyvolané rôznymi substitúciami NNRTI, ktoré je spojené so znížením klinickej účinnosti,

nebol stanovený.

Laboratórne kmene HIV-1 nesúce bežné mutácie K103N, Y181C alebo K103N/Y181C v RT súvisiace s NNRTI prejavovali menej ako 3-násobné zníženie citlivosti na doravirín v porovnaní s vírusom divokého typu, keď sa hodnotil v prítomnosti 100 % normálneho humánneho séra. V štúdiách in vitro bol doravirín schopný potlačiť nasledujúce substitúcie súvisiace s NNRTI: K103N, Y181C a G190A

pod klinicky relevantnými koncentráciami.

Panel 96 rôznorodých klinických izolátov obsahujúcich mutácie súvisiace s NNRTI sa hodnotil na citlivosť na doravirín v prítomnosti 10 % fetálneho hovädzieho séra. Klinické izoláty obsahujúce substitúcie Y188L alebo V106 v kombinácii s A98G, H221Y, P225H, F227C alebo Y318F preukázali

viac ako 100-násobný pokles citlivosti na doravirín. Iné substitúcie priniesli 5- až 10-násobnú zmenu (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický význam 5- až 10-

násobného zníženia citlivosti nie je známy.

Substitúcie spojené s rezistenciou na doravirín vznikajúce pri liečbe môžu viesť ku skríženej rezistencii na efavirenz, rilpivirín, nevirapín a etravirín. V pivotných štúdiách z 8 osôb, u ktorých sa objavila vysoká úroveň rezistencie na doravirín, 6 osôb malo fenotypovú rezistenciu na EFV

a nevirapín, 3 osoby na rilpivirín a 3 osoby mali čiastočnú rezistenciu na etravirín na základe testu Monogram Phenosense.

Lamivudín

Skrížená rezistencia sa pozorovala medzi NRTI. Substitúcia M184I/V spôsobujúca rezistenciu na lamivudín vedie k rezistencii na emtricitabín. Mutanty HIV-1 rezistentné na lamivudín mali skríženú

rezistenciu aj na didanozín (ddI). U niektorých osôb liečených zidovudínom a didanozínom sa objavili izoláty rezistentné na viaceré inhibítory RT vrátane lamivudínu.

Tenofovir-dizoproxil

Skrížená rezistencia sa pozorovala medzi NRTI. K65R substitúcia v HIV-1 RT selektovaná tenofovirom je takisto selektovaná u niektorých pacientov infikovaných HIV-1 liečených abakavirom alebo didanozínom. Izoláty HIV-1 so substitúciou K65R tiež preukázali pokles citlivosti na emtricitabín a lamivudín. U pacientov, ktorých vírus je nositeľom K65R substitúcie môže preto vzniknúť skrížená rezistencia medzi týmito NRTI. K70E substitúcia klinicky selektovaná tenofovir-dizoproxilom vedie k zníženej citlivosti na abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín a tenofovir.

HIV-1 izoláty od pacientov (n = 20), ktorých HIV-1 prejavoval v priemere 3 substitúcie aminokyselín v RT súvisiace so zidovudínom (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F alebo K219Q/E/N),

preukázali 3,1-násobný pokles citlivosti na tenofovir. Osoby, ktorých vírus prejavoval L74V substitúciu v RT bez substitúcií spojených s rezistenciou na zidovudín (n = 8), mali zníženú odpoveď na tenofovir-dizoproxil. K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov, ktorých vírus prejavoval

Y115F substitúciu (n = 3), Q151M substitúciu (n = 2) alebo T69 inzerciu (n = 4) v HIV-1 RT, z ktorých všetci mali zníženú odpoveď v klinických skúšaniach.

Klinická skúsenosť

Doteraz neliečené dospelé osoby

Účinnosť doravirínu je založená na analýzach údajov v 96. týždni z dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných skúšaní fázy 3 (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) u osôb infikovaných HIV-1 (n = 1 494), ktoré neboli doteraz liečené antiretrovírusovou liečbou. Substitúcie NNRTI, ktoré boli súčasťou kritérií na vylúčenie, pozri v časti

Rezistencia.

V skúšaní DRIVE-FORWARD bolo randomizovaných 766 osôb a dostali aspoň 1 dávku buď doravirínu 100 mg alebo darunaviru + ritonaviru 800 + 100 mg jedenkrát denne, každú v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom (FTC/TDF) alebo abakavirom/lamivudínom (ABC/3TC) na

základe výberu skúšajúceho. Na začiatku bol medián veku osôb 33 rokov (rozmedzie 18 až 69 rokov),

86 % malo počet CD4⁺ T-buniek viac ako 200 buniek/mm³, 84 % bolo mužov, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 4 % mali koinfekciu hepatitídy B a/alebo C, 10 % malo v anamnéze AIDS, 20 % malo HIV-1 RNA viac ako 100 000 kópií/ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo FTC/TDF; tieto

charakteristiky boli podobné medzi liečebnými skupinami.

V skúšaní DRIVE-AHEAD bolo randomizovaných 728 osôb a dostali aspoň 1 dávku doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (EFV/FTC/TDF) jedenkrát denne. Na začiatku bol medián

veku osôb 31 rokov (v rozmedzí 18 – 70 rokov), 85 % bolo mužov, 52 % bolo inej ako bielej rasy,

3 % mali súbežnú infekciu hepatitídy B alebo C, 14 % malo v anamnéze AIDS, 21 % malo HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml a 12 % malo počet CD4⁺ T-buniek < 200 buniek/mm³; tieto charakteristiky boli podobné medzi liečebnými skupinami.

Výsledky zo 48. a 96. týždňa skúšaní DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD sú uvedené v tabuľke 4.

Režimy založené na doraviríne preukázali konzistentnú účinnosť naprieč demografickými a východiskovými prognostickými faktormi.

*Pre 96. týždeň boli niektoré osoby s chýbajúcim HIV-1 RNA vylúčené z analýzy.

Dospelé osoby vo virologickej supresii

Účinnosť prechodu zo základného režimu pozostávajúceho z dvoch nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy podávaných v kombinácii s PI posilneným ritonavirom alebo kobicistátom alebo elvitegravirom posilneným kobicistátom alebo NNRTI na Delstrigo sa hodnotila

v randomizovanom otvorenom skúšaní (DRIVE-SHIFT) u dospelých osôb infikovaných HIV-1 vo

virologickej supresii. Osoby museli byť vo virologickej supresii (HIV-1 RNA < 40 kópií/ml) pri ich

základnom režime najmenej 6 mesiacov pred vstupom do skúšania, bez virologického zlyhania v anamnéze a museli mať zaznamenanú neprítomnosť substitúcií v RT vedúcich k rezistencii na

doravirín, lamivudín a tenofovir (pozri časť Rezistencia). Osoby boli randomizované buď na prechod na Delstrigo na začiatku [N = 447, skupina s priamym prechodom (Immediate Switch Group, ISG)] alebo na zotrvanie pri ich základnom režime do 24. týždňa, kedy prešli na Delstrigo [N = 223, skupina s oddialeným prechodom (Delayed Switch Group, DSG)]. Na začiatku bol medián veku osôb 43 rokov, 16 % bolo žien a 24 % bolo inej ako bielej rasy.

V skúšaní DRIVE-SHIFT hodnotenom podľa podielu osôb s HIV-1 RNA < 40 kópií/ml sa priamy prechod na Delstrigo preukázal ako neinferiórny v 48. týždni v porovnaní s pokračovaním

v základnom režime v 24. týždni. Výsledky liečby sú uvedené v tabuľke 5. Pri porovnaní v 24. týždni štúdie sa pozorovali konzistentné výsledky v každej liečebnej skupine.

Ukončenie kvôli nežiaducim udalostiam

Počas 48 týždňov skúšania DRIVE-AHEAD sa pozoroval nižší podiel osôb, ktoré ukončili liečbu

z dôvodu nežiaducej udalosti v skupine s Delstrigom (3,0 %) v porovnaní so skupinou s EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Pediatrická populácia

Účinnosť DOR/3TC/TDF sa hodnotila v otvorenom, jednoramennom skúšaní u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 12 až menej ako 18 rokov (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

Na začiatku bol medián veku osôb 15 rokov (rozsah: 12 až 17), 58 % bolo žien, 78 % bolo ázijskej rasy a 22 % bolo čiernej rasy a medián počtu CD4+ T-buniek bol 713 buniek/mm³ (rozsah 84 až

1 397). Po prechode na DOR/3TC/TDF 95 % (41/43) osôb vo virologickej supresii zostalo suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24.týždni a 93 % (40/43) zostalo suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 48. týždni.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Delstrigom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti-1 (HIV-1). Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Po jednorazovom podaní jednej tablety s obsahom doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu zdravým osobám (N = 24) nalačno sa dosiahli porovnateľné expozície doravirínu, lamivudínu a tenofoviru ako pri podaní tabliet doravirínu (100 mg) spolu s tabletami lamivudínu (300 mg)

a tenofovir-dizoproxilu (245 mg). Podanie jednej tablety Delstriga s jedlom s vysokým obsahom tukov zdravým osobám viedlo k 26 % ^zvýšeniu C24 doravirí^{nu, zatiaľ čo} AUC a Cmax neboli významne ovplyvnené. Cmax lamivudín^{u sa znížil}a o 19 % pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tukov,

^{zatiaľ čo} AUC nebola významne ovplyvnená. Cmax tenofovir^{u sa znížila o} 12 % a AUC ^{sa zvýšila}

o 27 % s jedlom s vysokým obsahom tukov. Tieto zmeny vo farmakokinetike nie sú klinicky významné.

Doravirín

Farmakokinetika doravirínu sa skúmala u zdravých osôb a osôb infikovaných HIV-1. Farmakokinetika doravirínu je podobná u zdravých osôb aj osôb infikovaných HIV-1. Rovnovážny stav sa pri dávkovaní jedenkrát denne dosiahol ^{zvyčajne na 2. deň}, s podielom akumulácie 1,2 ^až 1,4 pre AUC0-24, Cmax a C24. Farmakokinetické parametre doravirínu v ^{rovnovážnom} stave po podaní 100 mg jedenkrát denne osobám infikovaným HIV-1 založené na analýze populačnej farmakokinetiky sú

uvedené nižšie.

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie sa po perorálnom podaní dosahujú 2 hodiny po podaní dávky. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť doravirínu zo 100 mg tablety je približne 64 %.

Distribúcia

Na základe intravenózneho podania mikrodávky je distribučný objem doravirínu 60,5 l. Väzba doravirínu na plazmatické bielkoviny je približne 76 %.

Biotransformácia

Na základe údajov in vitro sa doravirín primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A.

Eliminácia

Doravirín

^{Terminálny polčas (t}1/2^{) doravirínu je približne15 hodín. Doravirín sa primárne eliminuje pomocou} oxidatívneho metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4. Vylučovanie nezmeneného liečiva žlčou môže prispieť k eliminácii doravirínu, nepredpokladá sa však, že by táto cesta eliminácie bola významná. Vylučovanie nezmeneného liečiva močom je menej významné.

Lamivudín

Po perorálnom podaní sa lamivudín rýchlo absorbuje a v rozsiahlej miere distribuuje. Po perorálnom podaní viacnásobných dávok lamivudínu 300 mg jedenkrát denne počas 7 dní 60 zdravým osobám bola Cmax v ^{rovnovážnom stave} (Cmax,ss) 2,04 ± 0,54 µg/ml (priemer ± SD) a 24-hodinová AUC

v ^{rovnovážnom stave} (AUC24,ss) bola 8,87 ± 1,83 µg^•hodina/ml. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka. Približne 71 % intravenóznej dávky lamivudínu sa v nezmenenej forme vylúči močom.

Metabolizmus lamivudínu je menej významnou cestou eliminácie. Jediný známy metabolit u ľudí je

trans-sulfoxidový metabolit (približne 5 % perorálnej dávky po 12 hodinách). Vo väčšine skúšaní

s jednorazovou dávkou u osôb infikovaných HIV-1 alebo zdravých osôb so vzorkovaním séra počas

24 ho^{dín po podaní sa pozorovaný priemerný eliminačný} pol^čas (t½) pohyboval v rozsahu od 5 do 7 hodín. U osôb infikovaných HIV-1 bol celkový klírens 398,5 ± 69,1 ml/min (priemer ± SD).

Tenofovir-dizoproxil

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 245 mg tenofovir-dizoproxilu osobám infikovaným HIV-1

^{nalačno sa} Cmax dosiahla za jednu hodinu. Cmax bola 0,30 ± 0,09 µg/ml a AUC bola 2,29 ± 0,^{69 µg•h}od na ml. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilu u osôb nalačno je približne 25 %. Menej ako 0,7 % tenofoviru sa in vitro viaže na ľudské plazmatické bielkoviny v rozsahu 0,01

až 25 µg/ml. Približne 70 – 80 % intravenóznej dávky tenofoviru sa v nezmenenej forme vylúči

močom v priebehu 72 hodín po podaní. Tenofovir sa eliminuje kombináciou glomerulárnej filtrácie a aktívnej tubulárnej sekrécie s renálnym klírensom u dospelých s CrCl viac ako 80 ml/min 243,5 ±

33,3 ml/min (priemer ± SD). Po perorálnom podaní je terminálny polčas tenofoviru približne 12 až 18

hodín. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-dizoproxil ani tenofovir nie sú substrátmi enzýmov CYP450.

Porucha funkcie obličiek

Doravirín

Vylučovanie doravirínu obličkami je menej významné. V štúdii porovnávajúcej 8 osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek s 8 osobami bez poruchy funkcie obličiek bola expozícia jednorazovej dávke doravirínu o 31 % vyššia u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek. V analýze populačnej farmakokinetiky, ktorá zahŕňala osoby s klírensom kreatinínu (creatinine clearance, CrCl) medzi 17 a 317 ml/min, nemala funkcia obličiek klinicky významný účinok na farmakokinetiku doravirínu.

U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Doravirín sa nesledoval u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek

ani u pacientov podstupujúcich dialýzu (pozri časť 4.2).

Lamivudín

Štúdie s lamivudínom preukázali, že plazmatické koncentrácie (AUC) sú zvýšené u pacientov s poruchou funkcie obličiek z dôvodu zníženého klírensu. Na základe údajov o lamivudíne sa Delstrigo neodporúča u pacientov s CrCl < 50 ml/min.

Tenofovir-dizoproxil

Farmakokinetické parametre tenofoviru sa stanovili po podaní jednorazovej dávky 245 mg tenofovir-dizoproxilu 40 dospelým osobám, ktoré neboli infikované HIV s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek definovaných podľa východiskového CrCl (normálna funkcia obličiek, ak je

CrCl > 80 ml/min; mierna porucha funkcie s CrCl = 50 – 79 ml/min; stredne závažná porucha funkcie

s CrCl = 30 – 49 ml/min a závažná s CrCl = 10 – 29 ml/min). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek sa priemerná expozícia (% CV) tenofoviru zvýšila z 2 185 (12 %) ng•h/ml u osôb s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng•h/ml u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, 6 009

(42 %) ng•h/ml u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a 15 985 (45 %) ng•h/ml u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných dospelých osôb s CrCl < 10 ml/min a u osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek liečených peritoneálnou alebo inou formou dialýzy sa neskúmala.

Porucha funkcie pečene

Doravirín

Doravirín sa primárne metabolizuje a eliminuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 osôb so stredne

závažnou poruchou funkcie pečene (klasifikovaná ako Childova-Pughova trieda B predovšetkým

z dôvodu zvýšenia skóre encefalopatie a ascitu) s 8 osobami bez poruchy funkcie pečene sa nevyskytli žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike doravirínu. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Doravirín sa neskúmal u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.2).

Lamivudín

Farmakokinetické vlastnosti lamivudínu sa stanovili u osôb so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene. Farmakokinetické parametre sa znížením funkcie pečene nezmenili. Bezpečnosť a účinnosť lamivudínu v prítomnosti dekompenzovaného ochorenia pečene sa nestanovili.

Tenofovir-dizoproxil

Farmakokinetika tenofoviru po podaní 245 mg dávky tenofovir-dizoproxilu sa skúmala u osôb neinfikovaných HIV so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike tenofoviru medzi osobami s poruchou funkcie pečene a osobami bez nej.

Pediatrická populácia

Priemerné expozície doravirínu boli podobné u 54 pediatrických pacientov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg, ktorí dostávali doravirín alebo doravirín/lamivudín/tenofovir-dizoproxil v IMPAACT 2014 (Protokol 027) pri porovnaní s dospelými

po podaní doravirínu alebo doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu. Expozície lamivudínu

a tenofoviru u pediatrických pacientov po podaní doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu boli podobné tým u dospelých po podaní lamivudínu a tenofovir-dizoproxilu (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Farmakokinetiky doravirínu, lamivudínu a tenofoviru v rovnovážnom stave po podaní doravirínu alebo doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg infikovaných HIV

Staršie osoby

Hoci bol zahrnutý obmedzený počet osôb vo veku 65 rokov a starších (n=36), v skúšaní fázy 1 ani

v analýze populačnej farmakokinetiky sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike doravirínu u osôb vo veku najmenej 65 rokov v porovnaní s osobami vo veku menej ako 65 rokov. Farmakokinetika lamivudínu a tenofoviru sa u osôb starších ako 65 rokov neskúmala.

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.

Pohlavie

Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike doravirínu, lamivudínu a tenofoviru medzi mužmi a ženami.

Rasa

Doravirín

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky doravirínu sa nezistili žiadne klinicky významné rasové rozdiely vo farmakokinetike doravirínu u zdravých osôb a osôb infikovaných HIV-1.

Lamivudín

Neexistujú žiadne významné alebo klinicky významné rasové rozdiely vo farmakokinetike lamivudínu.

Tenofovir-dizoproxil

Nebolo k dispozícii dostatočné množstvo osôb rôznych rasových a etnických skupín iných ako belochov na adekvátne stanovenie možných farmakokinetických rozdielov medzi týmito populáciami po podaní tenofovir-dizoproxilu.

Jadro tablety

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

acetát sukcinát hypromelózy stearát horečnatý (E470b)

mikrokryštalická celulóza (E460)

koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) stearyl-fumarát sodný

Filmotvorný obal

karnaubský vosk (E903) hypromelóza (E464)

žltý oxid železitý (E172)

monohydrát laktózy

oxid titaničitý (E171)

triacetín (E1518)

Neaplikovateľné.

30 mesiacov

Uchovávajte v pôvodnej fľaši a fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou. Neodstraňujte vysúšadlo. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Každá škatuľka obsahuje fľašu z polyetylénu s vysokou hustotou (high density polyethylene, HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom zo silikagélu.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia:

• 1 fľaša s 30 filmom obalenými tabletami.

• 90 filmom obalených tabliet (3 fľaše po 30 filmom obalených tabliet).

  Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.