Nintedanib Accord 100 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX09

Mechanizmus účinku

Nintedanib je nízkomolekulový inhibítor tyrozínkinázy, zahŕňajúci receptory doštičkového

rastového faktora (Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR) α a β, receptory fibroblastového rastového faktora (Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR 1-3) a VEGFR 1-3. Nintedanib navyše inhibuje kinázy Lck (tyrozínproteínkinázu špecifickú pre lymfocyty), Lyn (tyrozínproteínkinázu lyn), Src (protoonkogén tyrozínproteínkinázu src) a CSF1R (Colony Stimulating Factor 1 Receptor –receptor pre faktor 1 stimulujúci rast kolónií). Nintedanib sa kompetitívne viaže na väzbové miesto adenozíntrifosfátu (ATP) týchto kináz a blokuje intracelulárne signalizačné kaskády, pre ktoré sa preukázalo, že sú zapojené do patogenézy remodelovania fibrotického tkaniva pri intersticiálnej pľúcnej chorobe.

Farmakodynamické účinky

V in vitro štúdiách s použitím ľudských buniek sa pre nintedanib preukázalo, že inhibuje procesy, ktoré sú považované za súčasť iniciácie fibrotickej patogenézy, uvoľňovania profibrotických mediátorov z monocytov periférnej krvi a polarizácie makrofágov na alternatívne aktivované makrofágy. Pre nintedanib sa preukázalo, že inhibuje fundamentálne procesy orgánovej fibrózy, proliferácie a migrácie fibroblastov a ich transformácie na aktívny fenotyp myofibroblastov ako aj sekrécie extracelulárnej hmoty. V štúdiách na zvieratách vo viacerých modeloch IPF, SSc/SSc-ILD, reumatoidnej artritídy s pridruženou intersticiálnou pľúcnou chorobou (Rheumatoid Arthritis associated Intersticial Lung Disease, RA-ILD) a iných orgánových fibróz sa pre nintedanib preukázali protizápalové účinky a protifibrotické účinky v pľúcach, koži, srdci, obličkách a pečeni. Nintedanib vykazoval tiež cievnu aktivitu. Znižoval apoptózu dermálnych mikrovaskulárnych endotelových buniek a oslaboval pľúcne vaskulárne remodelovanie znižovaním proliferácie buniek hladkého svalstva ciev, hrúbky pľúcnych cievnych stien a percenta upchaných pľúcnych ciev.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Idiopatická pľúcna fibróza (IPF)

Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s IPF v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s rovnakým dizajnom (INPULSIS-1 (1 199.32) a INPULSIS-2 (1199.34)) . Zo štúdií boli vylúčení pacienti s predpokladanou východiskovou hodnotou FVC < 50 % alebo predpokladanou východiskovou hodnotou difúznej pľúcnej kapacity pre oxid uhoľnatý (DLCO, korigovanou pre hemoglobín) < 30 %. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3 : 2 na liečbu nintedanibom 150 mg alebo na podávanie placeba dvakrát denne po dobu 52 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (Forced Vital Capacity, FVC). Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre dotazníka SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire) v 52. týždni a čas do prvej akútnej exacerbácie IPF.

Ročná miera poklesu hodnoty FVC

U pacientov užívajúcich nintedanib bola ročná miera poklesu hodnoty FVC (v ml) v porovnaní s pacientmi s placebom výrazne znížená. Účinok liečby bol v oboch skúšaniach konzistentný. Jednotlivé aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečený súbor

1Odhadnuté na základe regresného modelu s náhodným koeficientom.

CI: interval spoľahlivosti

V analýze citlivosti, ktorá predpokladala, že u pacientov s chýbajúcimi údajmi v 52. týždni by bol pokles hodnoty FVC po poslednej pozorovanej hodnote rovnaký ako u všetkých pacientov s placebom, bol upravený rozdiel v ročnej miere poklesu medzi nintedanibom a placebom 113,9ml/rok (95 % CI 69,2; 158,5) v štúdii INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95 % CI 37,6; 129,0) v

štúdii INPULSIS-2.

Vývoj zmeny oproti východiskovej hodnote v priebehu času v oboch liečených skupinách na

základe súhrnnej analýzy štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 si pozrite na obrázku 1.

Obrázok 1: Priemerná (SEM) pozorovaná zmens hodnoty FVC oproti východiskovej hodnote (ml) v priebehu času, súhrn štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2

b.i.d. = dvakrát denne

Analýza FVC respondérov

V oboch skúšaniach INPULSIS bol podiel FVC respondérov, ktorí sú definovaní ako pacienti s absolútnym poklesom predpokladanej % hodnoty FVC najviac 5 % (prahová hodnota svedčiaca o zvyšujúcom sa riziku úmrtnosti pri IPF), významne vyšší v skupine s nintedanibom v porovnaní s placebom. Podobné výsledky boli pozorované v analýzach používajúcich konzervatívnu prahovú

hodnotu 10 %. Jednotlivé aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Podiel FVC respondérov v 52. týždni v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečený súbor

1Pacienti odpovedajúci na liečbu sú takí, ktorí nemajú žiadny absolútny pokles väčší ako 5 % alebo väčší ako 10 % predpokladanej % hodnoty FVC, v závislosti od prahovej hodnoty a s hodnotením FVC v 52. týždni.

2Na základe logistickej regresie.

Čas do progresie (≥ 10 % absolútneho poklesu predpokladane j% hodnoty FVC alebo úmrtie)

V oboch skúšaniach INPULSIS bolo u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom riziko progresie štatisticky výrazne znížené. V súhrnnej analýze bol u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom HR 0,60 naznačujúci 40 % zníženie rizika progresie.

Tabuľka 6: Frekvencia pacientov s absolútnym poklesom predpokladanej % hodnoty FVC

≥ 10 % alebo úmrtím počas 52 týždňov a čas do progresie v

skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečený súbor

1Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva).

2Na základe log-rank testu.

3Na základe Coxovho regresného modelu.

Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni

V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS bolo východiskové skóre SGRQ 39,51 v skupine

s nintedanibom a 39,58 v skupine s placebom. V celkovom skóre SGRQ bola odhadovaná priemerná zmena oproti východiskovej hodnote do 52. týždňa menšia v skupine s nintedanibom (3,53) ako v skupine s placebom (4,96), s rozdielom medzi liečenými skupinami

−1,43 (95 % CI: −3,09, 0,23; p = 0,0923). Celkovo účinok nintedanibu na kvalitu života súvisiacu so zdravím podľa merania celkového skóre SGRQ nebol veľký, v porovnaní s placebom však naznačoval menšie zhoršenie.

Čas do prvej akútnej exacerbácie IPF

V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS sa u pacientov, ktorým bol podávaný nintedanib, pozorovalo číselne nižšie riziko prvej akútnej exacerbácie v porovnaní s placebom. Individuálne aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Analýza frekvencie pacientov s akútnou exacerbáciou IPF počas 52 týždňov a času do prvej exacerbácie na základe udalostí hlásených skúšajúcim v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečený súbor

1Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva).

2Na základe log-rank testu.

3Na základe Coxovho regresného modelu.

Vo vopred špecifikovanej analýze citlivosti bola frekvencia pacientov aspoň s 1 potvrdenou exacerbáciou, ktorá sa vyskytla v priebehu 52 týždňov, nižšia v skupine s nintedanibom (1,9

% pacientov) ako v skupine s placebom (5,7 % pacientov). Analýza času do udalosti z posudzovaných udalostí exacerbácie využívajúca súhrnné údaje priniesla pomer rizík (HR) 0,32 (95 % CI 0,16, 0,65; p = 0,0010).

Analýza prežívania

Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze údajov prežívania zo skúšaní INPULSIS bola celková úmrtnosť počas 52 týždňov nižšia v skupine s nintedanibom (5,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (7,8 %). Analýza času do úmrtia viedla k výsledku HR 0,70 (95 % CI 0,43, 1,12; p = 0,1399). Výsledky všetkých koncových ukazovateľov prežívania (ako úmrtnosť počas liečby a úmrtnosť na ochorenia dýchacích ciest) preukázali konzistentný číselný rozdiel v prospech nintedanibu.

Tabuľka 8: Úmrtnosť zo všetkých príčin počas 52 týždňov v skúšaniach

INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečený súbor

1Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva).

2Na základe log-rank testu.

3Na základe Coxovho regresného modelu.

Dlhodobá liečba nintedanibom u pacientov s IPF (INPULSIS-ON)

Otvorené, rozširujúce skúšanie nintedanibu zahŕňalo 734 pacientov s IPF. Pacienti, ktorí dokončili 52-týždňové liečebné obdobie v skúšaní INPULSIS, dostávali otvorenú liečbu nintedanibom v rozširujúcom skúšaní INPULSIS-ON. Medián času expozície pre pacientov liečených nintedanibom v oboch skúšaniach INPULSIS a INPULSIS-ON bol 44,7 mesiaca (rozsah 11,9 - 68,3). Exploračné koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ročnú mieru poklesu hodnoty FVC počas 192 týždňov, ktorá bola -135,1 (5,8) ml/rok u všetkých liečených pacientov a boli konzistentné s ročnou mierou poklesu hodnoty FVC u pacientov liečených nintedanibom v skúšaniach fázy III INPULSIS (-113,6 ml na rok).

Profil nežiaducich udalostí nintedanibu v skúšaní INPULSIS-ON bol konzistentný s

profilom nežiaducich udalostí v skúšaniach fázy III INPULSIS.

Pacienti s IPF s pokročilou poruchou funkcie pľúc (INSTAGE)

INSTAGE bolo multicentrické, multinárodné, prospektívne, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie s paralelnými skupinami u pacientov s IPF s pokročilou poruchou funkcie pľúc (predpokladaná hodnota DLCO ≤ 35 %) trvajúce 24 týždňov. 136 pacientov sa liečilo monoterapiou nintedanibom. Výsledok primárneho koncového ukazovateľa ukázal zníženie celkového skóre respiračného dotazníka SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire) o - 0,77 jednotky v 12. týždni na základe upravenej priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote. Post hoc porovnanie preukázalo, že pokles hodnoty FVC u týchto pacientov bol konzistentný s poklesom hodnoty FVC u pacientov s menej pokročilým ochorením liečených nintedanibom v skúšaniach INPULSIS fázy III.

Profil bezpečnosti a znášanlivosti nintedanibu u pacientov s IPF s pokročilou poruchou funkcie

pľúc bol konzistentný s profilom pozorovaným v skúšaniach INPULSIS fázy III.

Dodatočné údaje zo skúšania INJOURNEY fázy IV s podávaním nintedanibu 150 mg dvakrát

denne a s pridaným pirfenidónom

Súbežná liečba nintedanibom a pirfenidónom sa skúmala v exploračnom, otvorenom, randomizovanom skúšaní s podávaním nintedanibu 150 mg dvakrát denne s pridaným pirfenidónom (titrovaným na 801 mg trikrát denne) v porovnaní s podávaním samotného nintedanibu 150 mg dvakrát denne u 105 randomizovaných pacientov po dobu 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol percentuálny podiel pacientov s gastrointestinálnymi nežiaducimi udalosťami od začiatku skúšania do 12. týždňa. Gastrointestinálne nežiaduce udalosti boli časté a v súlade so stanoveným profilom bezpečnosti jednotlivých zložiek. Hnačka, nevoľnosť a vracanie boli najčastejšími nežiaducimi udalosťami hlásenými u pacientov liečených pirfenidónom pridaným k nintedanibu oproti pacientom liečeným samotným nintedanibom.

Priemerné (SE) absolútne zmeny od východiskovej hodnoty FVC v 12. týždni boli -13,3 (17,4) ml u pacientov liečených nintedanibom s pridaným pirfenidónom (n = 48)

v porovnaní s -40,9 (31,4) ml u pacientov liečených samotným nintedanibom (n = 44).

Ostatné chronické fibrotizujúce intersticiálne pľúcne choroby (ILD) s progresívnym fenotypom

Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s inými chronickými fibrotizujúcimi ILD s progresívnym fenotypom v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy III (INBUILD). Pacienti s IPF boli vylúčení. Pacienti s klinickou diagnózou chronického fibrotizujúceho ILD ochorenia boli zaradení, ak mali na skene počítačovou

tomografiou s vysokým rozlíšením (High Resolution Computed Tomography, HRCT) relevantný rozsah fibrózy (viac ako 10 % fibrotických charakteristík) a preukazovali klinické prejavy progresie (definované ako pokles hodnoty FVC ≥ 10 %, pokles hodnoty FVC ≥ 5 % a <10 % so zhoršujúcimi sa príznakmi alebo snímkami alebo zhoršujúce sa príznaky a zhoršujúce sa snímky počas 24 mesiacov pred vyšetrením). Pacienti museli mať hodnotu FVC vyššiu alebo rovnú 45 % predpokladanej hodnoty a hodnotu DLCO 30 % a menej ako 80 % predpokladanej hodnoty.

Pacienti museli mať progresiu napriek liečbe, považovanej za vhodnú

v rámci klinickej praxe pre relevantné ILD daného pacienta.

Celkovo bolo randomizovaných 663 pacientov v pomere 1:1, ktorí dostávali buď nintedanib 150 mg dvakrát denne alebo zodpovedajúce placebo počas minimálne 52 týždňov. Medián expozície nintedanibu počas celého skúšania bol 17,4 mesiaca a priemerná expozícia nintedanibu počas celého skúšania bola 15,6 mesiaca. Randomizácia bola stratifikovaná na základe fibrotického nálezu z vyšetrenia HRCT hodnoteného centrálnymi skúmajúcimi. Bolo randomizovaných 412 pacientov s fibrotickým vzorom HRCT podobným bežnej intersticiálnej pneumónii (Usual Interstitial Pneumonia, UIP) a 251 pacientov s inými fibrotickými vzormi na HRCT. Pre analýzy v tomto skúšaní boli definované 2 koprimárne populácie: všetci pacienti (celková populácia) a pacienti s fibrotickým obrazom podobným UIP na HRCT. Pacienti s inými fibrotickými vzormi na HRCT predstavovali „komplementárnu“ populáciu.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC) (v ml) počas 52 týždňov. Hlavnými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi bola absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre krátkeho dotazníka pre intersticiálne pľúcne choroby (King’s Brief Interstitial Lung Disease, K-BILD) v 52. týždni, čas do prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtie počas 52 týždňov a čas do úmrtia počas 52 týždňov.

Priemerný (štandardná odchýlka [SD, min-max]) vek pacientov bol 65,8 (9,8; 27–87) rokov a priemerná predpokladaná percentuálna hodnota FVC bola 69,0 % (15,6; 42–137) . Základné klinické diagnózy ILD v skupinách zastúpené v skúšaní bola hypersenzitívna pneumonitída (26,1%), autoimunitné ILD (25,6 %), idiopatická nešpecifická intersticiálna pneumónia (18,9

%), neklasifikovateľná idiopatická intersticiálna pneumónia (17,2 %) a iné ILD (12,2 %).

Skúšanie INBUILD nebolo navrhnuté ani dostatočné na poskytnutie dôkazu prínosu nintedanibu u podskupín so špecifickými diagnózami. V podskupinách založených na diagnózach ILD boli preukázané konzistentné účinky. Skúsenosti s nintedanibom v prípade veľmi zriedkavých

progresívnych fibrotizujúcich ILD sú obmedzené.

Ročná miera poklesu hodnoty FVC

Ročná miera poklesu hodnoty FVC (v ml) bola počas 52 týždňov výrazne znížená o 107,0 ml

u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (tabuľka 9), čo zodpovedalo relatívnemu účinku liečby 57,0 %.

Tabuľka 9: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) počas 52 týždňov

1Na základe regresie s náhodným koeficientom s pevnými kategorickými účinkami liečby, nálezu z vyšetrenia HRCT, pevných kontinuálnych účinkov času, východiskovej hodnoty FVC [ml] a vrátane interakcií liečby podľa času a východiskovej hodnoty podľa času

Podobné výsledky sa pozorovali v koprimárnej populácii pacientov s fibrotickým vzorom HRCT podobným UIP. Účinok liečby bol konzistentný v komplementárnej populácii pacientov s inými fibrotickými vzormi HRCT (interakčná hodnota p 0,2268) (obrázok 2).

Obrázok 2: Forestov graf ročnej miery poklesu hodnoty FVC (ml) v populáciách pacientov počas 52 týždňov

b.i.d. = dvakrát denne

Výsledky účinku nintedanibu pri znižovaní ročnej miery poklesu hodnoty FVC sa potvrdili

všetkými vopred špecifikovanými analýzami citlivosti a pozorovali sa konzistentné výsledky

vo vopred špecifikovaných podskupinách účinnosti: pohlavie, veková skupina, rasa, predpokladaná východisková % hodnota FVC a pôvodná základná klinická diagnóza ILD v skupinách.

Obrázok 3 znázorňuje vývoj zmeny hodnoty FVC oproti východiskovej hodnote v priebehu času v liečebných skupinách.

Obrázok 3: Priemerná (SEM) pozorovaná zmena hodnoty FVC (ml) oproti

východiskovej hodnote počas 52 týždňov

b.i.d. = dvakrát denne

Okrem toho sa priaznivé účinky nintedanibu pozorovali na upravenej priemernej absolútnej zmene oproti predpokladanej východiskovej % hodnote FVC v 52. týždni. Upravená priemerná absolútna zmena oproti predpokladanej východiskovej % hodnote FVC bola do 52. týždňa nižšia v skupine s nintedanibom (-2,62 %) ako v skupine s placebom (-5,86 %).

Upravený priemerný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 3,24 (95 % CI: 2,09; 4,40, nominálna hodnota p < 0,0001).

Analýza FVC respondérov

Podiel FVC respondérov, definovaných ako pacienti s relatívnym poklesom predpokladanej % hodnoty FVC nižším ako 5 % bol vyšší v skupine s nintedanibom v porovnaní s placebom.

Podobné výsledky sa pozorovali v analýzach používajúcich prahovú hodnotu 10 % (tabuľka

10).

Tabuľka 10: Podiel FVC respondérov v 52. týždni v skúšaní INBUILD

1Pacienti odpovedajúci na liečbu sú takí, ktorí nemajú žiadny relatívny pokles väčší ako 5 % alebo väčší ako 10 % predpokladanej % hodnoty, v závislosti od prahovej hodnoty a s hodnotením FVC v 52. týždni (pacienti s chýbajúcimi údajmi v 52. týždni sa nepovažovali za respondérov).

2Na základe logistickej regresie s kontinuálnym kovariátom predpokladanou východiskovou % hodnotou FVC a binárnym kovariátom vzorom HRCT

Čas do prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtia

Počas celého skúšania bol podiel pacientov s aspoň jednou udalosťou prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtím 13,9 % v skupine s nintedanibom a 19,6 % v skupine s placebom. HR bol 0,67 (95 % CI: 0,46; 0,98; nominálna hodnota p = 0,0387), naznačujúci 33 % zníženie rizika výskytu prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtia u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom (obrázok 4).

Obrázok 4: Kaplanov-Meierov graf času do prvej akútnej exacerbácie ILD alebo

úmrtia počas celého skúšania

b.i.d. = dvakrát denne

Analýza prežívania

Riziko úmrtia bolo nižšie v skupine s nintedanibom v porovnaní so skupinou s placebom. HR bol 0,78 (95 % CI: 0,50; 1,21; nominálna hodnota p = 0,2594), naznačujúci 22 % zníženie rizika úmrtia

u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom.

Čas do progresie (≥ 10 % absolútneho poklesu predpokladanej % hodnoty FVC) alebo úmrtie

V skúšaní INBUILD bolo riziko progresie (≥ 10 % absolútny pokles predpokladanej % hodnoty FVC) alebo úmrtie znížené u pacientov liečených nintedanibom. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla takáto udalosť, bol 40,4 % v skupine s nintedanibom a 54,7 % v skupine s placebom. HR bol 0,66 (95 % CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), naznačujúci 34 % zníženie rizika progresie (≥ 10

% absolútny predpokladaný pokles predpokladanej % hodnoty FVC) alebo úmrtia u pacientov

liečených nintedanibom v porovnaní s placebom.

Kvalita života

Upravená priemerná zmena celkového skóre dotazníka K-BILD oproti východiskovej hodnote

v 52. týždni bola -0,79 jednotky v skupine s placebom a 0,55 v skupine s nintedanibom. Rozdiel

medzi liečebnými skupinami bol 1,34 (95 % CI: -0,31; 2,98; nominálna hodnota p = 0,1115).

Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v skóre domény príznakov dyspnoe v dotazníku život s pľúcnou fibrózou (Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) v 52. týždni bola 4,28 v skupine s nintedanibom v porovnaní so 7,81 v skupine s placebom.

Upravený priemerný rozdiel medzi skupinami bol -3,53 (95 % CI: -6,14; -0,92; nominálna

hodnota p = 0,0081) v prospech nintedanibu. Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v skóre domény príznakov kašľa v dotazníku L-PF v 52. týždni bola - 1,84 v skupine s nintedanibom v porovnaní so 4,25 v skupine s placebom. Upravený priemerný rozdiel medzi skupinami bol -6,09 (95 % CI: -9,65; -2,53; nominálna hodnota p = 0,0008) v prospech nintedanibu.

Systémová skleróza s pridruženou intersticiálnou pľúcnou chorobou (SSc-ILD)

Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s SSc-ILD v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy III (SENSCIS). U pacientov bola diagnostikovaná SSc-ILD na základe klasifikačných kritérií pre SSc podľa Amerického kolégia pre reumatológiu (American College of Rheumatology) / Európskej ligy proti reumatizmu (European League Against Rheumatism) z roku 2013 a skenu hrudníka počítačovou tomografiou s vysokým rozlíšením (HRCT) vykonaného v rámci predchádzajúcich 12 mesiacov. Celkovo bolo randomizovaných 580 pacientov v pomere 1:1 buď na podávanie nintedanibu 150 mg dvakrát denne alebo zodpovedajúceho placeba počas minimálne 52 týždňov, z čoho 576 pacientov bolo liečených. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu protilátok proti topoizomeráze (antitopoisomerase antibody, ATA). Jednotliví pacienti zostali na zaslepenej skúšobnej liečbe po dobu až 100 týždňov (medián expozície nintedanibu 15,4 mesiacov; priemerná expozícia nintedanibu 14,5 mesiacov).

Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty FVC po dobu 52 týždňov. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v modifikovanom Rondanovom kožnom skóre (modified Rodnan Skin Score, mRSS) v 52. týždni a absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre dotazníka SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire) v 52. týždni.

V celkovej populácii 75,2 % pacientov boli ženy. Priemerný (štandardná odchýlka [SD, min-max]) vek bol 54,0 (12,2; 20–79) rokov. Celkovo malo 51,9 % pacientov difúznu kožnú systémovú sklerózu (SSc) a 48,1 % malo limitovanú kožnú SSc. Priemerný (SD) čas od prvého objavenia sa non-Raynaudovho príznaku bol 3,49 (1,7) rokov. 49,0 % pacientov bolo na začiatku skúšania na stabilnej liečbe mykofenolátom (46,5 % mykofenolátmofetil, 1,9 % sodná soľ mykofenolátu, 0,5 % kyselina mykofenolová). Profil bezpečnosti bol u pacientov s mykofenolátom alebo bez mykofenolátu na začiatku skúšania porovnateľný.

Ročná miera poklesu hodnoty FVC

Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) bola počas 52 týždňov výrazne znížená o 41,0 ml u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (tabuľka 11), čo zodpovedalo relatívnemu účinku liečby 43,8 %.

Tabuľka 11: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) počas 52 týždňov

1Na základe regresie s náhodným koeficientom s pevnými kategorickými účinkami liečby, stavu ATA, pohlavia, pevných kontinuálnych účinkov, východiskovej hodnoty FVC (ml), veku, výšky a vrátane interakcií liečby podľa času a východiskovej hodnoty podľa času. Náhodný účinok bol zahrnutý pre zachytenie špecifické pre pacienta a čas. Chyby v rámci pacienta boli modelované neštrukturovanou

matricou variancie- kovariancie. Variabilita medzi jednotlivými pacientmi bola modelovaná matricou variancie-komponenty variancie-kovariancie.

Účinok nintedanibu v znižovaní ročnej miery poklesu hodnoty FVC bol podobný v rámci vopred špecifikovaných analýz citlivosti a vo voped špecifikovaných podskupinách (napr. podľa veku, pohlavia a používania mykofenolátu) sa nezaznamenala žiadna heterogenita.

Podobné účinky boli navyše pozorované na ďalších koncových ukazovateľoch funkcie pľúc, napr. absolútna zmena oproti východiskovej hodnote FVC v ml v 52. týždni (obrázok 5 a tabuľka 12) a miera poklesu predpokladanej hodnoty FVC v % počas 52 týždňov (tabuľka 13), poskytujúce ďalšie potvrdenie účinkov nintedanibu na spomalenie progresie SSc-ILD. Navyše malo menej pacientov v skupine s nintedanibom absolútny pokles predpokladanej hodnoty FVC

> 5 % (20,6 % v skupine s nintedanibom oproti 28,5 % v skupine s placebom, OR = 0,65, p = 0,0287). Relatívny pokles hodnoty FVC v ml > 10 % bol porovnateľný medzi oboma skupinami (16,7 % v skupine s nintedanibom oproti 18,1 % v skupine s placebom, OR = 0,91, p = 0,6842). V týchto analýzach boli chýbajúce hodnoty FVC v 52. týždni zadané ako najhoršie pacientove hodnoty počas liečby.

Exploračná analýza údajov až do obdobia 100 týždňov (maximálne trvanie liečby v skúšaní SENSCIS) naznačovala, že účinok nintedanibu počas liečby spomaľujúci progresiu SSc-ILD pretrvával po 52 týždňoch.

Obrázok 5: Priemerná (SEM) pozorovaná zmena hodnoty FVC (ml) oproti

východiskovej hodnote počas 52 týždňov

b.i.d. = dvakrát denne

Tabuľka 12: Absolútna zmena hodnoty FVC (ml) oproti východiskovej hodnote v 52. týždni

¹Na základe zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) s pevnými kategorickými účinkami stavu ATA, návštevy, interakcie liečby podľa návštevy, interakcie

východiskovej hodnoty podľa návštevy, veku, pohlavia a výšky. Návšteva bola opakovaným meraním. Chyby v rámci pacienta boli modelované neštrukturovanou matricou variancie-kovariancie. Upravená priemerná hodnota sa zakladala na všetkých pacientoch analyzovaných v modeli (nie len na pacientoch s východiskovou hodnotou a meraním v 52. týždni).

Tabuľka 13: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (predpokladané %) počas 52 týždňov

1Na základe regresie s náhodným koeficientom s pevnými kategorickými účinkami liečby, stavu ATA, pevných kontinuálnych účinkov času, východiskovej hodnoty FVC [pred. %] a vrátane interakcií liečby podľa času a východiskovej hodnoty podľa času. Náhodný účinok bol zahrnutý pre zachytenie špecifické pre pacienta a čas. Chyby v rámci pacienta boli modelované neštrukturovanou matricou variancie-kovariancie.

Variabilita medzi jednotlivými pacientmi bola modelovaná matricou variancie-komponenty variancie-kovariancie.

Zmena oproti východiskovej hodnote v modifikovanom Rondanovom kožnom skóre (mRSS) v 52.

týždni

Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v mRSS v 52. týždni bola porovnateľná medzi skupinou s nintedanibom (-2,17 (95 % CI -2,69; -1,65)) a

skupinou s placebom (-1,96 (95 % CI -2,48; -1,45)). Upravený priemerný rozdiel medzi

liečebnými skupinami bol -0,21 (95 % CI -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre respiračného dotazníka SGRQ univerzity Saint George (SGRQ) v 52. týždni

Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni bola porovnateľná medzi skupinou s nintedanibom (0,81 (95 % CI -0,92; 2,55)) a

skupinou s placebom (-0,88 (95 % CI -2,58; 0,82)). Upravený priemerný rozdiel medzi

liečebnými skupinami bol 1,69 (95 % CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analýza prežívania

Úmrtnosť počas celého skúšania bola porovnateľná medzi skupinou s nintedanibom (N = 10; 3,5 %) a skupinou s placebom (N = 9; 3,1 %). Analýza času do úmrtia počas celého skúšania viedla k výsledku HR 1,16 (95 % CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

Interval QT

V špecializovanej štúdii u pacientov s karcinómom z renálnych buniek sa zaznamenávali merania intervalu QT/QTc, ktoré ukázali, že jednorazová perorálna dávka 200 mg nintedanibu, ako aj opakované perorálne dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denne po dobu 15 dní interval QTcF nepredĺžili.

Pediatrická populácia

Klinicky významné, progresívne fibrotizujúce intersticiálne pľúcne choroby (ILD) a systémová skleróza s pridruženou intersticiálnou pľúcnou chorobou (SSc-ILD) u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 17 rokov

Klinická bezpečnosť a účinnosť nintedanibu u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 17 rokov s klinicky významnými fibrotizujúcimi intersticiálnymi pľúcnymi chorobami (ILD) sa skúmala v exploračnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy III (InPedILD 1199.337) (pozri časť 4.2).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na podávanie nintedanibu dvakrát denne (dávky upravené podľa telesnej hmotnosti vrátane použitia 25 mg kapsuly) alebo zodpovedajúceho placeba počas 24 týždňov, po čom nasledovala otvorená liečba nintedanibom s rôznym trvaním. Bolo povolené používanie štandardnej starostlivosti podľa klinickej indikácie ošetrujúceho lekára.

Primárnym cieľom skúšania InPedILD bolo vyhodnotenie dávky-expozície a bezpečnosti nintedanibu u detí a dospievajúcich s klinicky významnou fibrotizujúcou ILD. Účinnosť bola hodnotená len ako sekundárny cieľ.

Do skúšania InPedILD boli zaradené deti a dospievajúci vo veku 6 až 17 rokov s klinicky významným fibrotizujúcim ILD a predpokladanou hodnotou FVC najmenej 25 %. Pacienti boli klasifikovaní ako majúci fibrotizujúce ILD na základe dôkazu fibrózy na dvoch skenoch HRCT (s jedným skenom HRCT vykonaným v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov) alebo dôkazu fibrózy na biopsii pľúc a jednom skene HRCT vykonaných v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov.

Klinicky významné ochorenie bolo definované ako Fanovo skóre ≥ 3 alebo dokumentovaný dôkaz klinickej progresie v rámci akéhokoľvek časového obdobia. Dôkaz klinickej progresie sa zakladal na relatívnom poklese predpokladanej hodnoty FVC ≥ 10 %, relatívnom poklese predpokladanej hodnoty FVC 5–10 % so zhoršovaním príznakov, zhoršovaním fibrózy na HRCT alebo iných meraniach klinického zhoršenia pripisovaného progresívnej pľúcnej fibróze (napr. zvýšená potreba kyslíka, znížená kapacita difúzie), aj keď to nebola požiadavka na zaradenie pre pacientov s Fanovym skóre ≥ 3.

Spolu bolo randomizovaných 39 pacientov (61,5 % žien). Základné charakteristiky:

• 6–11 rokov: 12 pacientov, 12-17 rokov: 27 pacientov. Priemerný vek [štandardná odchýlka

  (SD)] bol 12,6 (3,3) roka.

• priemerná (SD) telesná hmotnosť bola 42,2 kg (17,8 kg), 6-11 rokov: 26,6 kg (10,4 kg), 12–

  17 rokov: 49,1 kg (16,0 kg).

• celkové priemerné východiskové Z-skóre BMI-pre-vek (SD) bolo -0,6 (1,8).

• celkové priemerné východiskové Z-skóre FVC (SD) bolo -3,5 (1,9).

  Najčastejšie diagnostikované základné ILD diagnózy zaradených pacientov boli:

  • „deficit povrchovo aktívneho proteínu“ (nintedanib: 26,9 %, placebo: 38,5 %),

  • „systémová skleróza“ (nintedanib: 15,4 %, placebo: 23,1 %),

  • „toxicitou/žiarením/liekmi vyvolaná pneumonitída“ (nintedanib: 11,5 %, placebo 7,7 %),

  • „Chronická hypersenzitívna pneumonitída“ sa hlásila u 2 pacientov (nintedanib: 7,7 %),

  • Ostatné základné diagnózy ILD, každá hlásená pre 1 pacienta, boli:

    • fibróza po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (HSCT),

    • juvenilná reumatoidná artritída (RA),

    • juvenilná idiopatická artritída,

    • dermatomyozitída (DM),

    • deskvamatívna intersticiálna pneumonitída,

    • influenza H1N1,

    • nejasné (chronické difúzne pľúcne ochorenie),

    • Copa syndróm,

    • mutácia Copa génu,

    • nediferencované ochorenie spojivového tkaniva,

    • post infekčná bronchiolitis obliterans,

    • nešpecifikovaná ILD, nešpecifikovaná ILD,

    • idiopatická a Sting-asociovaná vaskulopatia.

    • idiopatická a Sting-asociovaná vaskulopatia.

Výsledky pre primárny koncový ukazovateľ boli:

• Expozícia nintedanibu:

  • Expozícia nintedanibu opísaná ako AUCτ,ss založená na odbere vzoriek

    v rovnovážnom stave bola vo všeobecnosti podobná u detí a dospievajúcich a porovnateľná s AUCτ,ss pozorovanou u dospelých (pozri časť 5.2).

• Nežiaduce udalosti vzniknuté počas liečby (24. týždeň):

  • skupina s nintedanibom: 84,6 % pacientov (6–11 rokov: 75,0 %, 12–17 rokov:

    88,9 %),

  • skupina s placebom: 84,6 % pacientov (6–11 rokov: 100 %, 12–17 rokov: 77,8 %).

    Zmena predpokladanej % hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC) oproti východiskovej hodnote

    bola hodnotená ako sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. Výsledky (obrázok 6):

• 24. týždeň:

  • skupina s nintedanibom: upravená priemerná zmena = 0,31 (95 % CI: -2,36; 2,98),

  • skupina s placebom: upravená priemerná zmena = -0,89 (95 % CI: -4,61; 2,82),

  • rozdiel predpokladanej % hodnoty FVC 1,21 (95 % CI: -3,40; 5,81) v prospech nintedanibu.

• 52. týždeň:

  • randomizovaná skupina s nintedanibom: upravená priemerná zmena = 0,79 (95 % CI: -2,95; 4,53),

  • randomizovaná skupina s placebom: upravená priemerná zmena = -0,98 (95 % CI: -6,26; 4,30)

Pre koncový ukazovateľ predpokladanej % hodnoty FVC a niekoľko ďalších exploračných koncových ukazovateľov účinnosti sa u pediatrických pacientov pozorovala vysoká variabilita v odpovediach na liečbu nintedanibom.

Obrázok 6: Upravený priemer (SE) absolútnej zmeny predpokladanej % hodnoty FVC

oproti východiskovej hodnote počas 52 týždňov – liečený súbor*

* Po 24 týždňoch liečby dostávali všetci pacienti nintedanib v otvorenej časti skúšania

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Nintedanib Accord vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s u pediatrickej populácie mladšej ako 6 rokov s fibrotizujúcimi ILD (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Nintedanib dosiahol maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2–4 hodinách po perorálnom podaní vo forme mäkkej želatínovej kapsuly pri podaní v sýtom stave (rozpätie 0,5–8 h). Absolútna biologická dostupnosť 100 mg dávky bola 4,69 % (90 % CI: 3,615–6,078) u zdravých dobrovoľníkov. Absorpcia a biologická dostupnosť sa znižujú vplyvom transportérov a silným metabolizmom prvého prechodu. Expozícia nintedanibu sa zvyšovala úmerne s dávkou v rozsahu dávok 50–450 mg jedenkrát denne a 150–300 mg dvakrát denne. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa dosiahli najneskôr do jedného týždňa podávania dávky.

Po konzumácii jedla sa expozícia nintedanibu zvýšila približne o 20 % v porovnaní s podaním nalačno (CI: 95,3–152,5 %) a absorpcia bola oneskorená (medián tmax nalačno: 2,00 h; s jedlom: 3,98 h).

V in vitro štúdii nemalo zmiešanie kapsúl nintedanibu s malým množstvom jablkového pyré alebo čokoládového pudingu až do 15 minút žiadny vplyv na farmaceutickú kvalitu. Pri dlhšej expozícii mäkkému jedlu sa pozorovalo napučanie a deformácia kapsúl z dôvodu absorpcie vody želatínovým obalom kapsuly. Preto sa pri užívaní kapsúl s mäkkým jedlom neočakáva zmena klinického účinku, ak sa užijú ihneď.

V štúdii biologickej dostupnosti nintedanibu po jednorazovej dávke u zdravých dospelých mužov, ktorým bol liek podaný buď ako jedna 100 mg mäkká želatínová kapsula alebo ako štyri 25 mg mäkké želatínové kapsuly, bola biologická dostupnosť podobná pri oboch liečbach.

Distribúcia

Nintedanib nasleduje minimálne dvojfázovú kinetiku dispozície. Po intravenóznom podaní infúziou bol pozorovaný vysoký distribučný objem (Vss: 1 050 l, 45,0 % gCV).

In vitro viazanie nintedanibu na proteíny v ľudskej plazme bolo vysoké, s viazanou frakciou 97,8 %. Za hlavný väzbový proteín sa považuje sérový albumín. Nintedanib sa preferenčne distribuuje v plazme s pomerom krv/plazma 0,869.

Biotransformácia

Prevládajúcou metabolickou reakciou pre nintedanib je hydrolytické štiepenie esterázami, ktoré vedie k vzniku voľnej kyslej frakcie BIBF 1202. BIBF 1202 sa potom glukuroniduje enzýmami uridín-5'-difosfo-glukuronozyltransferázy (UGT), konkrétne UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 a UGT 1A10, na BIBF 1202 glukuronid.

Iba malý rozsah biotransformácie nintedanibu pozostával z CYP dráh s CYP 3A4 ako prevládajúcim zapojeným enzýmom. V ľudskej štúdii ADME sa hlavný metabolit závislý na CYP v plazme nedal zistiť. In vitro predstavoval metabolizmus závislý na CYP približne 5 % štiepenia v porovnaní s približne 25 % esterického štiepenia. Nintedanib, BIBF 1202 a BIBF 1202 glukuronid v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy.

Liekové interakcie medzi nintedanibom a CYP substrátmi, CYP inhibítormi alebo CYP

induktormi sa preto neočakávajú.

Eliminácia

Celkový plazmatický klírens po intravenóznom podaní infúziou bol vysoký (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV). Vylučovanie nezmeneného liečiva močom do 48 h bolo približne 0,05 % dávky (31,5 % gCV) po perorálnom a približne 1,4 % dávky (24,2 % gCV) po intravenóznom podaní. Renálny klírens bol 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavnou cestou eliminácie rádioaktivity súvisiacej s liekom po perorálnom podaní [¹⁴C] nintedanibu bolo vylučovanie stolicou/žlčou (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Prispenie renálneho vylučovania k celkovému klírensu bolo nízke (0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové vylučovanie sa považovalo za ukončené (viac než 90

%) do 4 dní po podaní dávky. Koncový polčas nintedanibu bol od 10 do 15 h (% gCV približne

50 %).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu možno považovať za lineárne vzhľadom k času (t. j. údaje o jednorazovej dávke je možné extrapolovať na údaje o opakovaných dávkach).

Akumulácia pri opakovanom podávaní bola 1,04-násobná pre Cmax a 1,38-násobná pre AUCτ.

Najnižšie koncentrácie nintedanibu zostali stabilné viac než jeden rok.

Transport

Nintedanib je substrát P-gp. Viac informácií o interakčnom potenciáli nintedanibu s týmto transportérom si pozrite v časti 4.5. Preukázalo sa, že nintedanib in vitro nie je substrátom ani inhibítorom OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 alebo MRP-2. Nintedanib nebol ani substrátom BCRP. In vitro sa pozoroval iba slabý inhibičný potenciál na OCT-1, BCRP a P-gp, ktorý sa z hľadiska klinického významu považuje za nízky. To isté platí pre nintedanib ako substrát OCT-1.

Populačná farmakokinetická analýza v osobitných populáciách

Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu boli podobné u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s IPF, pacientov s inými chronickými fibrotizujúcimi ILD s progresívnym fenotypom, pacientov s SSc-ILD a pacientov s nádorovým ochorením. Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej (PopPK) analýzy u pacientov s IPF a pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) (N = 1 191) a popisných skúmaní nebola expozícia nintedanibu ovplyvnená pohlavím (s korekciou telesnej hmotnosti), miernou

a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadnutým podľa klírensu kreatinínu), konzumáciou alkoholu ani genotypom P-gp. PopPK analýza naznačovala mierny účinok na expozíciu nintedanibu v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a rase (pozri nižšie). Na základe

vysokej interindividuálnej variability expozície sa pozorované mierne účinky nepovažujú za klinicky významné (pozri časť 4.4).

Vek

Expozícia nintedanibu sa zvyšovala lineárne s vekom. AUCτ,ss sa znížila o 16 % u pacienta vo veku 45 rokov a zvýšil o 13 % u pacienta vo veku 76 rokov v porovnaní s pacientom s mediánom veku 62 rokov. Vekový rozsah pokrytý analýzou bol 29 až 85 rokov; približne 5

% populácie bolo starších ako 75 rokov. Na základe PopPK modelu sa u pacientov vo veku

≥ 75 rokov pozorovalo v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov zvýšenie expozície nintedanibu o približne 20–25 %.

Pediatrická populácia

Na základe analýzy farmakokinetických údajov zo štúdie InPedILD (1199.337) viedlo perorálne podávanie nintedanibu podľa algoritmu dávkovania založeného na telesnej hmotnosti k expozícii v rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov. Pozorované geometrické priemery expozícií AUCτ,ss (geometrický koeficient variácie) boli 175 ng/ml h (85,1 %) u 10 pacientov vo veku 6 až 11 rokov a 167 ng/ml h (83,6 %) u 23 pacientov vo

veku 12 až 17 rok.

Analýzy expozície a odpovede údajov zo štúdie InPedILD naznačovali vzťah podobný Emax medzi expozíciou a predpokladanou % hodnotou FVC, ako aj Z-skóre FVC, čo bolo podporované údajmi u dospelých. Pre predpokladanú % hodnotu FVC bola hodnota EC50 4,4 ng/ml (relatívna štandardná chyba: 28,6 %), zatiaľ čo pre Z-skóre FVC bola hodnota EC50 5,0 ng/ml (relatívna štandardná chyba: 75,3 %).

Nintedanib sa neskúmal u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie pečene.

U detí a dospievajúcich s fibrotizujúcimi ILD a miernou poruchou funkcie pečene (Child Pugh triedy A) populačné farmakokinetické modelovanie naznačuje, že odporúčané zníženia dávky (pozri časť 4.2) by viedli k expozíciám konzistentným s expozíciami nintedanibu u dospelých pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child Pugh triedy A) pri príslušnej odporúčanej zníženej dávke.

Telesná hmotnosť

Pozorovala sa inverzná korelácia medzi telesnou hmotnosťou a expozíciou nintedanibu. AUCτ,ss sa zvýšila o 25 % u pacienta s telesnou hmotnosťou 50 kg (5. percentil) a znížila o 19 % u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg (95. percentil) v porovnaní s pacientom s mediánom telesnej hmotnosti 71,5 kg.

Rasa

Populačná priemerná expozícia nintedanibu bola o 33–50 % vyššia u čínskych, taiwanských a indických pacientov a o 16 % vyššia u japonských pacientov, pričom bola o 16–22 % nižšia u kórejských pacientov v porovnaní s belochmi (s korekciou telesnej hmotnosti). Údaje o pacientoch čiernej rasy boli veľmi obmedzené, ale v rovnakom rozsahu ako u belochov.

Porucha funkcie pečene

V špecializovanej štúdii fázy I s použitím jednorazovej dávky a v porovnaní so zdravými jedincami bola expozícia nintedanibu na základe Cmax a AUC 2,2-násobne vyššia u dobrovoľníkov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A; 90 % CI 1,3–3,7 pre Cmax a 1,2–3,8 pre AUC v uvedenom poradí). U dobrovoľníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) bola expozícia 7,6-násobne vyššia na základe Cmax (90 % CI 4,4–13,2) a 8,7-násobne vyššia (90 % CI 5,7–13,1) na základe AUC, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Jedinci so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmali.

Súbežná liečba s pirfenidónom

V špecializovanej farmakokinetickej štúdii sa skúmala súbežná liečba nintedanibom a pirfenidónom u pacientov s IPF. Skupina 1 dostala jednorazovú dávku 150 mg nintedanibu pred a po titrácii smerom nahor na 801 mg pirfenidónu trikrát denne v rovnovážnom stave (N = 20 liečených

pacientov). Skupina 2 dostávala liečbu 801 mg pirfenidónu trikrát denne v rovnovážnom stave a bol u nej stanovený farmakokinetický profil pred a po najmenej 7 dňoch súbežnej liečby 150 mg nintedanibu dvakrát denne (N = 17 liečených pacientov). V skupine 1 boli upravené geometrické priemerné pomery (90 % interval spoľahlivosti (CI)) 93 % (57 % – 151 %) pre Cmax a 96 % (70 % – 131 %) pre AUC0-tz nintedanibu (n = 12 pre porovnanie medzi jednotlivcami). V skupine 2 boli upravené geometrické priemerné pomery (90 % (CI)) 97 % (86

% – 110 %) pre Cmax,ss a 95 % (86 % – 106 %) pre AUCτ,ss pirfenidónu (n = 12 pre porovnanie medzi

jednotlivcami).

Na základe týchto výsledkov sa nezistil žiadny dôkaz relevantných farmakokinetických liekových interakcií medzi nintedanibom a pirfenidónom pri ich súbežnom podávaní (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba s bosentanom

V špecializovanej farmakokinetickej štúdii sa skúmala súbežná liečba nintedanibom a bosentanom u zdravých dobrovoľníkov. Jedinci dostali jednorazovú dávku 150 mg nintedanibu pred a po opakovanom podávaní 125 mg bosentanu dvakrát denne v rovnovážnom stave. Upravené geometrické priemerné pomery (90 % interval spoľahlivosti (CI)) boli 103 % (86 % – 124 %) pre Cmax nintedanibu a 99 % (91 % – 107 %) pre AUC0-tz nintedanibu (n = 13), čo naznačuje, že súbežné podávanie nintedanibu s bosentanom nezmenilo farmakokinetické vlastnosti nintedanibu (pozri časť 5.2).

Súbežná liečba perorálnymi hormonálnymi kontraceptívami

V špecializovanej farmakokinetickej štúdii dostali pacientky s SSc-ILD jednorázovu dávku kombinácie 30 µg etinylestradiolu a 150 µg levonorgestrelu pred podávaním a po podávaní dávky 150 mg nintedanibu dvakrát denne po dobu aspoň 10 dní. Upravené geometrické priemerné pomery (90 % interval spoľahlivosti (CI)) boli 117 % (108 % – 127 %; Cmax) a 101

% (93 % – 111 %; AUC0–tz) pre etinylestradiol a 101 % (90 % – 113 %; Cmax) a 96 % (91 % – 102 %; AUC0–tz) pre levonorgestrel, v uvedenom poradí (n = 15), čo naznačuje, že súbežné podávanie nintedanibu nemá žiadny významný vplyv na plazmatickú expozíciu etinylestradiolu a levonorgestrelu.

Vzťah medzi expozíciou a odpoveďou

Analýzy vzťahu medzi expozíciou a odpoveďou pacientov s IPF a inými chronickými fibrotizujúcimi ILD s progresívnym fenotypom naznačili slabý vzťah medzi plazmatickou expozíciou nintedanibu a zvýšeniami hladín ALT a/alebo AST. Skutočná podaná dávka môže byť lepším prediktorom rizika rozvoja hnačky akejkoľvek intenzity, aj keď sa nedá vylúčiť plazmatická expozícia ako faktor určujúci riziko (pozri časť 4.4).

Pre analýzy expozície a odpovede v pediatrickej populácii pozri podčasť pediatrická populácia.

Obsah kapsuly

Triacylglyceroly, so stredne dlhým reťazcom

Lauroylmakrogol-glycerol Lecitín (E322)

Obal kapsuly Želatína Glycerol

Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172)

Atrament na potlač Šelak

Čierny oxid železitý

(E172)

Hydroxid amónny Propylénglykol (E1520)

Neaplikovateľné.

3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nintedanib 100 mg mäkké kapsuly

Nintedanib 100 mg mäkké kapsuly sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:

• Hliníkovo/hliníkové blistre sú k dispozícii po 30, 60 a 120 mäkkých kapsúl (viacnásobné

  balenie obsahujúce 2 škatule, pričom každá z nich obsahuje 60 mäkkých kapsúl).

• Hliníkovo/hliníkové blistre sú k dispozícii v perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky obsahujúcich 30 × 1, 60 × 1 a 120 × 1 mäkkú kapsulu (viacnásobné balenie obsahujúce 2 škatule, pričom každá z nich obsahuje 60 × 1 mäkkú kapsulu).

• Nintedanib 150 mg mäkké kapsuly

  Nintedanib 150 mg mäkké kapsuly sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:

• Hliníkovo/hliníkové blistre sú k dispozícii po 30 a 60 mäkkých kapsúl.

• Hliníkovo/hliníkové blistre sú k dispozícii v perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky obsahujúcich 30 × 1 a 60 × 1 mäkkú kapsulu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

V prípade kontaktu s obsahom kapsuly si treba ihneď umyť ruky veľkým množstvom vody

(pozri časť 4.2).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.