Mirabegron Glenmark 50 mg Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, liečivá na časté močenie a inkontinenciu, ATC kód:

G04BD12.

Mechanizmus účinku

Mirabegron je silný a selektívny agonista beta 3-adrenoreceptorov. Mirabegron vykazoval relaxačný účinok na hladkú svalovinu močového mechúra u potkanov a na izolovanom ľudskom tkanive, zvyšoval koncentrácie cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) v tkanive močového mechúra potkanov a preukázal relaxačný účinok na funkčných modeloch močového mechúra potkanov.

Mirabegron zvýšil priemerný vymočený objem na jedno močenie a znížil frekvenciu výskytu kontrakcií bez močenia, pričom neovplyvňoval mikčný tlak alebo reziduálny objem moču na potkaních modeloch hyperaktivity močového mechúra. Na modeli opice mirabegron preukázal zníženú frekvenciu močenia. Tieto výsledky ukazujú, že mirabegron zlepšuje funkciu uskladňovania moču v mechúre stimuláciou beta 3-adrenoreceptorov.

Počas fázy uskladňovania moču, keď sa moč hromadí v močovom mechúre, prevažuje sympatiková nervová stimulácia. Noradrenalín sa uvoľňuje z nervových zakončení, čo vedie najmä k aktivácii beta- adrenoreceptorov v svalovine močového mechúra a k následnej relaxácii hladkej svaloviny močového mechúra. Počas fázy močenia je močový mechúr prevažne pod kontrolou parasympatikového nervového systému. Acetylcholín uvoľňovaný zo zakončení panvových nervov stimuluje cholinergné M2 a M3 receptory, čím indukuje kontrakciu močového mechúra. Aktivácia M2 dráhy tiež inhibuje beta 3-adrenoreceptormi indukované zvyšovanie cAMP. Preto stimulácia beta 3-adrenoreceptorov neinterferuje s procesom mikcie. Toto sa potvrdilo u potkanov s čiastočnou obštrukciou močovej rúry, kde mirabegron znižoval výskyt kontrakcií bez močenia, bez toho aby ovplyvnil objem vymočeného moču, mikčný tlak alebo reziduálny objem moču.

Farmakodynamické účinky

Urodynamika

Mirabegron v dávkach 50 mg a 100 mg užívaných jedenkrát denne počas 12 týždňov u mužov s príznakmi dolných močových ciest (lower urinary tract symptoms, LUTS) a obštrukciou výtoku z močového mechúra (BOO) nepreukázal žiadny účinok na cystometrické parametre a bol bezpečný a dobre tolerovaný. Účinky mirabegronu na maximálny prietok moču a tlak detruzoru pri maximálnom prietoku boli hodnotené v urodynamickej štúdii u 200 pacientov - mužov s LUTS a BOO. Podávanie mirabegronu v dávkach 50 mg a 100 mg jedenkrát denne počas 12 týždňov neovplyvnilo nepriaznivo maximálny prietok moču alebo tlak detruzoru pri maximálnom prietoku moču. V tejto štúdii u pacientov mužského pohlavia s LUTS/BOO bola upravená stredná (SE) zmena v objeme (ml) reziduálneho moču od východiskového stavu do ukončenia liečby 0,55 (10,702) pre skupinu

s placebom; 17,89 (10,190) pre skupinu liečenú mirabegronom 50 mg a 30,77 (10,598) pre skupinu

liečenú mirabegronom 100 mg.

Účinok na QT interval

Mirabegron v dávkach 50 mg alebo 100 mg nemal žiadny účinok na QT interval individuálne korigovaný na srdcovú frekvenciu (QTcI interval), či už pri hodnotení podľa pohlavia alebo podľa celej skupiny.

Podrobná QT (TQT) štúdia (n = 164 zdravých dobrovoľníkov a n = 153 zdravých dobrovoľníčok

s priemerným vekom 33 rokov) hodnotila vplyv opakovaného perorálneho dávkovania mirabegronu

v indikovanej dávke (50 mg jedenkrát denne) a v dvoch supraterapeutických dávkach (100 a 200 mg jedenkrát denne) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky predstavovali približne 2,6- a 6,5-násobok expozície terapeutickej dávky, v uvedenom poradí. Ako pozitívna kontrola bola použitá jednorazová dávka 400 mg moxifloxacínu. Každá úroveň dávky mirabegronu a moxifloxacínu bola hodnotená v samostatných terapeutických skupinách, pričom každá zahŕňala kontrolu placebom (paralelný cross- over dizajn). U obidvoch pohlaví, mužov aj žien, podávanie mirabegronu v dávke 50 mg a 100 mg neviedlo nikdy k prekročeniu hornej hranice jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti 10 ms v žiadnom časovom okamžiku najväčšieho priemerného časovo príslušného rozdielu QTcI intervalu oproti placebu. U žien, ktorým bol podávaný mirabegron v dávke 50 mg denne, bol priemerný rozdiel

v QTcI intervale oproti placebu po 5 hodinách od podania dávky 3,67 ms (horná hranica jednostranného 95 % IS 5,72 ms). U mužov bol tento rozdiel 2,89 ms (horná hranica jednostranného 95 % IS 4,90 ms). Pri dávke mirabegronu 200 mg u mužov predĺženie QTcI intervalu nikdy neprekročilo 10 ms, kým u žien horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti prekročila 10 ms medzi 0,5 – 6 hodinami (po podaní), s maximálnym rozdielom oproti placebu po 5 hodinách, kedy priemerný účinok predstavoval 10,42 ms (horná hranica jednostranného 95 % IS 13,44 ms).

Výsledky pre QTcF a QTcIf boli konzistentné s výsledkami QTcI.

V tejto TQT štúdii mirabegron zvyšoval srdcovú frekvenciu na EKG v závislosti od dávky v rozmedzí skúmaného rozsahu dávok 50 mg až 200 mg. U zdravých jedincov sa maximálny priemerný rozdiel srdcovej frekvencie oproti placebu pohyboval v rozsahu 6,7 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke 50 mg až po 17,3 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke 200 mg.

Účinky na tepovú frekvenciu a krvný tlak u pacientov s OAB

U pacientov s OAB (priemerný vek 59 rokov) užívajúcich mirabegron v dávke 50 mg jedenkrát denne v rámci troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 bolo pozorované zvýšenie priemerného rozdielu oproti placebu približne o 1 úder za minútu pri tepovej frekvencii a približne 1 mm Hg alebo menej pri systolickom tlaku krvi/diastolickom tlaku krvi (systolic blood pressure/diastolic blood pressure, SBP/DBP). Po prerušení liečby sú zmeny v tepovej frekvencii a krvnom tlaku reverzibilné.

Účinok na vnútroočný tlak (intraocular pressure, IOP)

Mirabegron v dávke 100 mg jedenkrát denne nezvyšoval IOP u zdravých jedincov po 56 dňoch terapie. V štúdii fázy 1, ktorá hodnotila účinok mirabegronu na IOP pomocou Goldmannovej aplanačnej tonometrie u 310 zdravých jedincov, nebol mirabegron v dávke 100 mg horší oproti placebu v primárnom cieľovom ukazovateli stanovenia rozdielu priemernej zmeny medzi vstupnou hodnotou a 56. dňom liečby v priemernom IOP jedincov; horná hranica dvojstranného 95 % IS rozdielu medzi liečbou mirabegronom v dávke 100 mg a placebom bola 0,3 mm Hg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť mirabegronu bol hodnotená v troch randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu hyperaktívneho močového mechúra s príznakmi urgencie a častého močenia s inkontinenciou alebo bez inkontinencie. Zaradené boli ženy (72 %) a muži (28 %) s priemerným vekom 59 rokov (rozsah 18 – 95 rokov). Skúmanú populáciu tvorilo približne 48 % pacientov bez dovtedajšej antimuskarínovej liečby a približne 52 % pacientov už predtým liečených antimuskarínovými liekmi. V jednej štúdii dostávalo 495 pacientov aktívnu kontrolu (tolterodín s predĺženým uvoľňovaním).

Ako spoločné primárne cieľové ukazovatele hodnotiace účinnosť boli stanovené (1) zmena priemerného počtu epizód inkontinencie počas 24 hodín medzi začiatkom a ukončením liečby a (2) zmena priemerného počtu močení za 24 hodín podľa 3-dňového denníka močenia medzi začiatkom a ukončením liečby. Mirabegron preukázal štatisticky signifikantne výraznejšie zlepšenia oproti placebu v obdivoch spoločných primárnych cieľových ukazovateľoch, ako aj v sekundárnych cieľových ukazovateľoch (pozri tabuľky 2 a 3).

Tabuľka 2: Spoločné primárne a vybrané sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti na konci

liečby pre súbor štúdií

Súbor tvorili štúdie 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA).

† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a štúdiu.

• Štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity. # Štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity. FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-zaslepeného skúšaného lieku, a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej

  1 kontrolnej návštevy.

  FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

  IS: Interval spoľahlivosti.

  Tabuľka 3:Spoločné primárne a vybrané sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti na konci

  liečby pre štúdie 046, 047 and 074

  Parameter	Štúdia 046			Štúdia 047		Štúdia 074
  	placebo	mirabegron 50 mg	tolterodín ER 4 mg	placebo	mirabegron 50 mg	placebo	mirabegron50 mg
  Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (spoločný primárny)
  n	291	293	300	325	312	262	257

  Priemerná vstupná hodnota	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
  Priemerná zmena od vstupnejhodnoty†	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
  Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
  95 % intervalspoľahlivosti	--	(-0,72;-0,09)	(-0,42; 0,21)	--	(-0,66;-0,03)	--	(-0,76;-0,08)
  hodnota p	--	0,003#	0,11	--	0,026#	--	0,001#
  Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) (spoločný primárny)
  n	480	473	475	433	425	415	426
  Priemerná vstupnáhodnota	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
  Priemerná zmena od vstupnejhodnoty†	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
  Priemernýrozdiel oprotiplacebu†	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
  95 % intervalspoľahlivosti	--	(-0,90;-0,29)	(-0,55; 0,06)	--	(-0,98;-0,24)	--	(-0,76;-0,08)
  hodnota p	--	<0,001#	0,11	--	0,001#	--	0,015#
  Priemerný vymočený objem (ml) pri jednom močení (FAS) (sekundárny)
  n	480	472	475	433	424	415	426
  Priemerná vstupnáhodnota	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
  Priemerná zmena od vstupnejhodnoty†	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
  Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
  95 % intervalspoľahlivosti	--	(6,3; 17,4)	(7,1; 18,2)	--	(4,4; 17,9)	--	(6,3; 18,6)
  hodnota p	--	<0,001#	<0,001*	--	0,001#	--	< 0,001#
  Priemerná úroveň urgencie (FAS) (sekundárny)
  n	480	472	473	432	425	413	426
  Priemerná vstupnáhodnota	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
  Priemerná zmena od vstupnejhodnoty†	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
  Priemernýrozdiel oprotiplacebu†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14

  95 % intervalspoľahlivosti	--	(-0,17;-0,02)	(-0,15; 0,01)	--	(-0,18;-0,04)	--	(-0,22;-0,06)
  hodnota p	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	< 0,001‡
  Priemerný počet epizód urgentnej inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (sekundárny)
  n	283	286	289	319	297	256	251
  Priemerná vstupnáhodnota	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
  Priemerná zmena od vstupnejhodnoty†	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
  Priemernýrozdiel oprotiplacebu†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
  95 % intervalspoľahlivosti	--	(-0,65;-0,05)	(-0,38; 0,23)	--	(-0,72;-0,15)	--	(-0,69;-0,08)
  hodnota p	--	0,003*	0,26	--	0,005*	--	0,002‡
  riemerný počet epizód urgencie stupeň 3 alebo 4 za 24 hodín (FAS) (sekundárny)
  n	479	470	472	432	424	413	426
  Priemerná vstupná hodnota	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
  Priemernázmena vstupnejhodnoty†	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
  Priemernýrozdiel oprotiplacebu†	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
  95 % intervalspoľahlivosti	--	(-1,02;-0,18)	(-0,84; 0,00)	--	(-1,20;-0,30)	--	(-1,01;-0,16)
  hodnota p	--	0,005*	0,050*	--	0,001*	--	0,007‡
  Spokojnosť s terapiou – vizuálne analógová škála (FAS) (sekundárny)
  n	428	414	425	390	387	377	388
  Priemerná vstupná hodnota	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
  Priemerná zmena od vstupnej hodnoty†	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
  Priemernýrozdiel oprotiplacebu†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
  95 % intervalspoľahlivosti	--	(0,25; 1,07)	(0,14; 0,95)	--	(0,4; 1,3)	--	(0,41; 1,25)
  hodnota p	--	0,001*	0,008*	--	< 0,001*	--	< 0,001*

  † Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a geografický región.

• Štatisticky signifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity. # Štatisticky signifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.

‡ Nijaké štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity. FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-zaslepeného skúšaného lieku, a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.

FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Mirabegron v dávke 50 mg jedenkrát denne bol účinný pri prvom hodnotení v 4. týždni a účinnosť

pretrvávala počas 12-týždňového obdobia liečby. Randomizovaná, aktívne kontrolovaná, dlhodobá štúdia preukázala, že účinnosť pretrvávala počas 1-ročného obdobia liečby.

Subjektívne zlepšenie podľa parametrov kvality života

V troch 12-týždňových, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 viedla liečba príznakov OAB mirabegronom podávaným jedenkrát denne oproti placebu k štatisticky signifikantnému zlepšeniu nasledujúcich parametrov kvality života súvisiacich so zdravím: spokojnosť s liečbou a obťažovanie príznakmi.

Účinnosť u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez liečby

Účinnosť bola preukázaná u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez antimuskarínovej liečby. Navyše mirabegron preukázal účinnosť u pacientov, ktorí predtým prerušili liečbu OAB antimuskarinikami kvôli nedostatočnému účinku (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Spoločné cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov s predchádzajúcou liečbou OAB antimuskarinikami

Súbor štúdií sa skladal zo štúdií 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA)

† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie, štúdiu, podskupinu a podskupinu podľa interakcie liečby pre súbor štúdií a priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie, geografický región, podskupinu a podskupinu podľa interakcie liečby pre štúdiu 046.

FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-zaslepeného lieku

štúdie, a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej

návštevy.

FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií referenčného lieku obsahujúceho mirabegron v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v „liečbe idiopatického hyperaktívneho močového mechúra“ a „liečbe hyperaktivity neurogénneho detruzora“ (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Po perorálnom podaní mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa mirabegron absorbuje a dosahuje najvyššie plazmatické koncentrácie (Cmax) v rozmedzí 3 až 4 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa zvýšila z 29 % pri dávke 25 mg na 35 % pri dávke 50 mg. Priemerné Cmax a AUC sa zvýšili viac ako dávka, proporčne v celom rozsahu dávkovania. V celej populácii mužov a žien viedlo 2-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 100 mg k zvýšeniu Cmax približne 2,9-násobne a AUCtau

2,6-násobne, kým 4-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 200 mg viedlo k zvýšeniu Cmax približne 8,4-násobne a AUCtau 6,5-násobne. Rovnovážne koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 7 dní pri dávkovaní mirabegronu jedenkrát denne. Pri podávaní jedenkrát denne je plazmatická expozícia mirabegronu v rovnovážnom stave približne dvojnásobná oproti tej, ktorú pozorujeme po podaní jednorazovej dávky.

Vplyv jedla na absorpciu

Súbežné podávanie 50 mg tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k zníženiu Cmax mirabegronu o 45 % a AUC o 17 %. Jedlo s nízkym obsahom tuku znížilo Cmax mirabegronu o 75 % a AUC o 51 %. V štúdiách fázy 3 bol mirabegron podávaný s jedlom alebo bez jedla a bola

preukázaná jeho bezpečnosť a účinnosť. Preto možno mirabegron užívať v odporúčanej dávke s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

^{Mirabegron je distribuovaný extenzívne. Distribučný objem v rovnovážnom stave (V}ss^{) je približne 1 670 l.} Mirabegron sa viaže (približne 71 %) na ľudské plazmatické proteíny a vykazuje strednú afinitu k albumínu a alfa-1 kyslému glykoproteínu. Mirabegron sa distribuuje do erytrocytov. In vitro boli koncentrácie ¹⁴C-mirabegronu v erytrocytoch približne 2-násobne vyššie než v plazme.

Biotransformácia

Mirabegron sa metabolizuje viacerými metabolickými cestami vrátane dealkylácie, oxidácie, (priamej) glukuronidácie a hydrolýzy amidových väzieb. Mirabegron je hlavnou cirkulujúcou zložkou po podaní jednej dávky ¹⁴C-mirabegronu. V ľudskej plazme boli pozorované dva hlavné metabolity; obidva sú glukuronidy fázy 2 predstavujúce 16 % a 11 % celkovej expozície. Tieto metabolity nie sú farmakologicky aktívne.

Na základe štúdií in vitro je nepravdepodobné, že mirabegron inhibuje metabolizmus súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované nasledujúcimi enzýmami cytochrómu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, pretože mirabegron neinhibuje aktivitu týchto enzýmov pri klinicky relevantných koncentráciách. Mirabegron neindukoval CYP1A2 alebo CYP3A. Predpokladá sa, že mirabegron nespôsobuje klinicky významnú inhibíciu transportu liekov sprostredkovanú organickým katiónovým transportérom (OCT).

Hoci in vitro štúdie naznačujú úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v oxidačnom metabolizme mirabegronu, in

vivo výsledky ukazujú, že tieto izoenzýmy majú v celkovej eliminácii len obmedzenú úlohu. In vitro a ex vivo štúdie preukázali v metabolizme mirabegronu okrem CYP3A4 a CYP2D6 tiež účasť butyrylcholínesterázy, uridín-difosfát-glukuronozyltransferázy (UGT) a pravdepodobne aj alkoholdehydrogenázy (ADH).

Polymorfizmus CYP2D6

U zdravých jedincov, ktorí sú genotypovo pomalí metabolizéri substrátu CYP2D6 (používajúci ako náhradu inhibíciu CYP2D6), bola stredná Cmax pre jednorazovú dávku 160 mg mirabegronu IR o 14 % vyššia a u AUCinf o19 % vyššia ako u jedincov, ktorí sú rýchli metabolizéri, čo ukazuje, že CYP2D6 genetický polymorfizmus má minimálny vplyv na priemerné plazmatické expozície mirabegronu.

Interakcia mirabegronu so známym inhibítorom CYP2D6 sa neočakáva a nebola skúmaná. Pri podávaní mirabegronu súbežne s inhibítormi CYP2D6 alebo u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Eliminácia

Celkový plazmatický klírens (CLtot) je približne 57 l/h. Terminálny polčas eliminácie (t1/2) je približne 50 hodín. Renálny klírens (CLR) je približne 13 l/h, čo zodpovedá približne 25 % CLtot. Vylučovanie mirabegronu obličkami prebieha primárne cez aktívnu tubulárnu sekréciu spolu s glomerulárnou filtráciou. Exkrécia nezmeneného mirabegronu močom je závislá od dávky a pohybuje sa v rozmedzí od približne 6,0 % po dennom podaní 25 mg do 12,2 % po dennej dávke 100 mg. Po podaní 160 mg ¹⁴C-mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa približne 55 % rádioaktívne značeného produktu objavilo v moči a 34 % v stolici. Nezmenený mirabegron predstavoval 45 % rádioaktivity v moči, čo ukazuje na prítomnosť metabolitov. Nezmenený mirabegron predstavoval väčšinu rádioaktivity

v stolici. Vek

Hodnoty Cmax a AUC mirabegronu a jeho metabolitov po podaní viacerých perorálnych dávok u starších dobrovoľníkov (≥ 65 rokov) boli podobné tým, ktoré boli zistené u mladších dobrovoľníkov (18 – 45 rokov).

Pohlavie

Hodnoty Cmax a AUC sú približne o 40 % až 50 % vyššie u žien než u mužov. Rozdiely v Cmax a AUC

podľa pohlavia sa pripisujú rozdielom v telesnej hmotnosti a biologickej dostupnosti. Rasa

Farmakokinetika mirabegronu nie je ovplyvnená rasou. Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky mirabegronu dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 60 až 89 ml/min/1,73 m²) sa priemerná Cmax mirabegronu zvýšila o 6 % a AUC o 31 % oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou obličiek. U dobrovoľníkov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 30 až 59 ml/min/1,73 m²) sa Cmax zvýšila o 23 % a AUC o 66 %. U dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 15 až

29 ml/min/1,73m²) bola priemerná Cmax vyššia o 92 % a AUC o 118 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov s obličkovým ochorením v terminálnom štádiu (GFR < 15 ml/min/1,73 m² alebo u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu).

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky mirabegronu dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) bola priemerná Cmax mirabegronu zvýšená o 9 % a AUC sa zvýšila o 19 % oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou pečene. U dobrovoľníkov so stredne

závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) bola priemerná hodnota Cmax vyššia o 175 % a AUC bola vyššia o 65 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).

Jadro tablety Makrogol 2 000 000

Celulóza, mikrokryštalická (E 460) Hypromelóza typ 2 208, K100 (E 464) Hydroxypropylcelulóza Butylhydroxytoluén

Stearát horečnatý (E 572)

Oxid kremičitý, koloidný, bezvodý

Obal tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol

Mastenec (E 553b)

Oxid železitý žltý (E 172) Oxid železitý červený (E 172)

Neaplikovateľné.

2 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

ALU-OPA/ALU/PVC blistre

Veľkosti balenia:

30, 50, 90 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.