Farmakoterapeutická skupina: Liečivá používané pri liečbe diabetu; kombinácie perorálnych liečiv znižujúcich hladinu glukózy v krvi.

ATC kód: A10BD09.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Incresync kombinuje dve antihyperglykemické účinné látky so vzájomne sa dopĺňajúcimi rozdielnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu: alogliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a pioglitazón, člen tiazolidíndiónovej skupiny. Štúdie modelov diabetu u zvierat ukázali, že súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom

priniesla prídavné ako aj synergické zlepšenia glykemickej kontroly, zvýšený obsah inzulínu v pankrease a normalizovanú distribúciu betabunkami pankreasu.

Alogliptín

Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4, > 10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo- dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu môžu byť sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatickej koncentrácie inzulínu nalačno aj po jedle.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu betabuniek a rovnako zvyšuje citlivosť na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s prvou návštevou.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Podiel viscerálneho tuku sa významne znížil, kým podiel extraabdominálneho tuku sa zvýšil. Podobné zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením citlivosti na inzulín. Vo väčšine klinických skúšok sa pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov

a voľných mastných kyselín, a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu v porovnaní s placebom spolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúškach trvajúcich až dva roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín

a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.

V 20-týždňovej štúdii pioglitazón znižoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované

v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

Klinická účinnosť

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti Incresyncu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu

a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Skúmalo sa súbežné podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania.

Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede

a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl.

Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní

s placebom (p < 0,05). Okrem toho vyvolal alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu štatisticky významné (p < 0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve

v týždni 16 namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC(0-8) z prvej návštevy v porovnaní s placebom.

Celkovo 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom sa zúčastnilo 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií vykonaných za účelom hodnotenia účinkov súbežného podávania alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť. V týchto štúdiách bolo

312 pacientov liečených alogliptínom/pioglitazónom vo veku ≥ 65 rokov. Tieto štúdie zahŕňali 1269 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 161 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených alogliptínom/pioglitazónom.

Celkovo povedané, odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu v kombinácii s pioglitazónom zlepšila kontrolu glykémie. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a hladiny plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolou od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane poruchy funkcie obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne.

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota

dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 5). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c

v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu

(49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c  7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004).

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu s metformínom

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu v kombinácii

s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne, ako aj štatisticky superiórne, zlepšeniam vyvolaným liečbou 45 mg pioglitazónu v kombinácii s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1847,6 mg, Tabuľka 6). Významné zníženia hladiny HbA1c pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli stabilné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus

30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c  7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p < 0,001).

Tabuľka 5: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v týždni 26 v placebom kontrolovanej štúdii (FAS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%)† (štandardná chyba priemeru (SE))	Placebom korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%)† (2-stranný 95% interval spoľahlivosti (CI))
Placebom kontrolované štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz	8,01	-0,80	-0,61*
denne s pioglitazónom 	(0,837)	(0,056)	(-0,80, -0,41)
metformín alebo
sulfonylureou
(n = 195)
FAS = úplná populácia pacientov randomizovaných do liečby, ktorí prijali aspoň jednu dávku skúšaného lieku (full analysis set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve * p < 0.001 porovnané s placebom kontrolovanou liečbou alebo kombinovanou liečbou + placebo

Tabuľka 6: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v aktívne kontrolovanej štúdii (PPS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%)† (štandardná chyba priemeru (SE))	Liečbou korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%)† (1-stranný interval spoľahlivosti (CI))
Štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne	8,25	-0,89	-0,47*
s pioglitazónom + metformín
v porovnaní s titrovaným
pioglitazónom + metformín
Zmena v týždni 26
(n = 303)	(0,820)	(0,042)	(-nekonečno, -0,35)
Zmena v týždni 52	8,25	-0,70	-0,42*
(n = 303)	(0,820)	(0,048)	(-nekonečno, -0,28)
PPS = podskupina populácie pacientov spĺňajúcich kritériá protokolu (per protocol set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) * Štatisticky preukázaná neinferiorita a superiorita † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve

Pacienti s poruchami funkcie obličiek

Incresync sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Po kontrole účinnosti a bezpečnosti odporúčaných dávok alogliptínu a pioglitazónu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a vo veku ≥ 65 rokov sa zistila ich konzistentnosť s profilom získaným u pacientov vo veku < 65 rokov.

Klinická bezpečnosť

Kardiovaskulárna bezpečnosť

V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.

Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu 9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %.

V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom.

Tabuľka 7. Udalosti MACE hlásené v štúdii kardiovaskulárnych výsledkov
	Počet pacientov (%)
	Alogliptín 25 mg	Placebo
	N = 2701	N = 2679
Primárny zložený koncový bod [prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody]	305 (11,3)	316 (11,8)
	89 (3,3)	111 (4,1)
	187 (6,9)	173 (6,5)
	29 (1,1)	32 (1,2)
*Celkovo zomrelo (všetky príčiny) 153 pacientov (5,7 %) v skupine s alogliptínom a 173 pacientov (6,5 %) v skupine s placebom.

U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody

a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,14].

V kontrolovaných klinických skúškach bola pri liečbe pioglitazónom incidencia hlásení zlyhania srdca rovnaká ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšila sa, keď bol

pioglitazón použitý v kombinovanej liečbe s inzulínom. V dopadovej štúdii u pacientov so závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola incidencia závažného zlyhania srdca o 1,6 % vyššia

u pioglitazónu ako u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahŕňala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu mortality v tejto štúdii. Po uvedení pioglitazónu na trh boli hlásené zriedkavé prípady zlyhania srdca, ktoré však boli častejšie, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze.

V štúdii PROactive, kardiovaskulárnej dopadovej štúdii, bolo 5238 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej

a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylureou. Pre spôsobilosť museli mať pacienti v anamnéze aspoň jeden z nasledujúcich zdravotných problémov: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny srdcový zákrok alebo štep bypassu koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ochorenie koronárnej artérie alebo periférna arteriálna obštrukčná choroba. Takmer polovica pacientov mala nedávny infarkt myokardu a zhruba 20 % malo predtým mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) užívali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum mortality zo všetkých príčin, teda nefatálnych prípadov infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie dolnej končatiny, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie dolnej končatiny, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšili sa však incidencie edémov, zvýšenia telesnej hmotnosti a zlyhania srdca. Zvýšenie mortality z dôvodu zlyhania srdca nebolo pozorované.

Hypoglykémia

V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a resp. 6,2 %). Väčšina týchto epizód mala miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a resp. 0,4 %). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná.

Klinická skúška alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu preukázala, že v porovnaní s placebom nedošlo k žiadnemu klinicky významnému zvýšeniu frekvencie hypoglykémie. Incidencia hypoglykémie sa zvýšila, ak sa alogliptín užíval v kombinovanej liečbe tromi liekmi, s pioglitazónom

a metformínom (v porovnaní s aktívnou kontrolou). Táto skutočnosť sa tiež pozorovala u iných inhibítorov DPP-4.

Pacienti (≥ 65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku < 65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku < 65 rokov (3,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Incresync vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu (pozri časť 4.2 pre informácie o používaní u detí a dospievajúcich).