Eliquis 0,5 mg obalený granulát vo vrecku
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Eliquis 0,5 mg
Liečba venózneho tromboembolizmu (venous thromboembolism, VTE) a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do menej ako 18 rokov.
Dávkovanie
Liečba VTE a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 5 kg až
< 35 kg
U pediatrických pacientov vo veku 28 dní až menej ako 18 rokov sa liečba apixabánom má začať po najmenej 5 dňoch úvodnej parenterálnej antikoagulačnej liečby (pozri časť 5.1).
Odporúčaná dávka apixabánu je založená na telesnej hmotnosti pacienta, tak ako je uvedené
v tabuľke 1. V priebehu liečby sa dávka musí upravovať v súlade s hodnotou telesnej hmotnosti.
V prípade pacientov s hmotnosťou ≥ 35 kg sa môžu podávať dvakrát denne filmom obalené tablety
Eliquis 2,5 mg a 5 mg tak, aby sa neprekročila maximálna denná dávka. Návod na dávkovanie pozri v Súhrnoch charakteristických vlastností liekov Eliquis 2,5 mg a 5 mg filmom obalené tablety.
Pre hmotnosť, ktorá nie je uvedená v dávkovacej tabuľke, nie je možné poskytnúť žiadne odporúčané dávkovanie.
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie na liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE u pediatrických pacientov podľa telesnej hmotnosti v kilogramoch (kg) (po úvodnom parenterálnom antikoagulanciu)
| 1. až 7. deň | 8. deň a neskôr | ||||
| Liekové formy | Telesnáhmotnosť (kg) | Dávkovací režim | Maximálna denná dávka | Dávkovací režim | Maximálna denná dávka |
| Granulát v kapsulách na otváranie0,15 mg | 4 až < 5 | 0,6 mg dvakrát denne | 1,2 mg | 0,3 mg dvakrát denne | 0,6 mg |
| Obalený | 5 až < 6 | 1 mg dvakrát | 2 mg | 0,5 mg dvakrát | 1 mg |
| granulát vo | denne | denne | |||
| vrecku | 6 až < 9 | 2 mg dvakrát | 4 mg | 1 mg dvakrát | 2 mg |
| 0,5 mg, | denne | denne | |||
| 1,5 mg, | 9 až < 12 | 3 mg dvakrát | 6 mg | 1,5 mg dvakrát | 3 mg |
| 2,0 mg | denne | denne | |||
| 12 až < 18 | 4 mg dvakrát | 8 mg | 2 mg dvakrát | 4 mg | |
| denne | denne | ||||
| 18 až < 25 | 6 mg dvakrát | 12 mg | 3 mg dvakrát | 6 mg | |
| denne | denne | ||||
| 25 až < 35 | 8 mg dvakrát | 16 mg | 4 mg dvakrát | 8 mg | |
| denne | denne | ||||
| Filmom | ≥ 35 | 10 mg dvakrát | 20 mg | 5 mg dvakrát | 10 mg |
| obalené | denne | denne | |||
| tablety | |||||
| 2,5 mg | |||||
| a 5,0 mg | |||||
Na základe usmernení k liečbe VTE pre pediatrickú populáciu musí byť trvanie celej liečby stanovené individuálne po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika krvácania (pozri časť 4.4).
Vynechanie dávky
Ak sa vynechá ranná dávka, má byť užitá ihneď ako sa na to spomenie, a môže sa užiť spolu
s večernou dávkou. Vynechaná večerná dávka sa môže užiť len počas toho istého večera, pacient nesmie užiť dve dávky v nasledujúce ráno. V nasledujúci deň má pacient pokračovať v užívaní pravidelnej dávky dvakrát denne podľa odporúčania.
Zmena liečby
Zmena liečby z parenterálnych antikoagulancií na Eliquis (a naopak) sa môže uskutočniť pri ďalšej plánovanej dávke (pozri časť 4.5). Tieto lieky sa nemajú podávať súbežne.
Zmena liečby antagonistom vitamínu K (VKA) na Eliquis
Pri zmene liečby z antagonistu vitamínu K (VKA) na Eliquis sa má prerušiť liečba warfarínom alebo iná liečba VKA a liečba Eliquisom sa má začať vtedy, keď je medzinárodný normalizovaný index (INR) < 2.
Zmena liečby z Eliquisu na liečbu VKA
K dispozícii nie sú žiadne údaje pre pediatrických pacientov.
Pri zmene liečby pacientov z Eliquisu na liečbu VKA sa má pokračovať v podávaní Eliquisu minimálne 2 dni po začatí liečby VKA. Po 2 dňoch súbežného podávania Eliquisu s liečbou VKA, sa má vyšetriť INR pred ďalšou plánovanou dávkou Eliquisu. Súbežné podávanie Eliquisu a liečby VKA má pokračovať, pokiaľ sa nedosiahne hodnota INR ≥ 2.
Porucha funkcie obličiek
Dospelí pacienti
U dospelých pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú nasledujúce úpravy dávky:
-
na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp), na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2);
-
na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a u pacientov so sérovým kreatinínom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), čo súvisí
s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg, je potrebné zníženie dávky
(pre detaily, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Eliquis 2,5 mg filmom obalené tablety). V neprítomnosti ostatných kritérií na zníženie dávky (vek, telesná hmotnosť) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Na dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časti 4.4 a 5.2):
-
na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp), na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) sa má apixabán používať s opatrnosťou;
-
na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF, pacienti majú dostávať nižšiu dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne.
U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú
k dispozícii žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixabán u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Na základe údajov od dospelých pacientov a obmedzených údajov od pediatrických pacientov (pozri časť 5.2), u pediatrických pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Apixabán sa neodporúča u pediatrických pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
Eliquis je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).
Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre A alebo B) sa má používať s opatrnosťou. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT)/aspartátaminostransferázy (AST) >2 x ULN (ULN – upper limit of normal, horná hranica referenčného rozpätia) alebo celkového bilirubínu ≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Eliquis u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Pred začatím liečby Eliquisom sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene.
Telesná hmotnosť
Podávanie apixabánu pediatrickým pacientom je založené na režime s fixnou dávkou podľa telesnej hmotnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pohlavie
Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Eliquisu u pediatrických pacientov vo veku 28 dní až menej ako 18 rokov neboli stanovené pre iné indikácie ako liečba venózneho tromboembolizmu (VTE) a prevencia rekurentného VTE. K dispozícii nie sú žiadne údaje u novorodencov a pre iné indikácie (pozri aj časť 5.1). Preto sa neodporúča používať Eliquis u novorodencov a u pediatrických pacientov vo veku 28 dní až menej ako 18 rokov na iné indikácie ako je liečba VTE a prevencia rekurentného VTE.
Bezpečnosť a účinnosť Eliquisu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené pre indikáciu prevencie tromboembolizmu. V súčasnosti dostupné údaje o prevencii tromboembolizmu sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.
Spôsob podávania
Perorálne použitie
Každé vrecko je len na jednorazové použitie. Eliquis obalený granulát sa má zmiešať s vodou, dojčenskou výživou, jablkovým džúsom alebo jablkovým pyré, ako je opísané v návode na použitie. Tekutá zmes sa musí podať do 2 hodín. Zmes v jablkovom pyré sa musí podať okamžite. Alternatívne, u pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním, sa tekutá zmes môže podávať prostredníctvom PEG sondy (perkutánna endoskopická gastrostómia) a nazogastrickej hadičky.
Podrobné pokyny na použitie tohto lieku sú uvedené v „Návode na použitie“.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Aktívne klinicky významné krvácanie.
-
Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 5.2).
-
Lézia alebo ochorenie, ak sa považuje za významný rizikový faktor závažného krvácania. To môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, mieche alebo očiach, nedávne intrakraniálne krvácanie, známe alebo suspektné pažerákové varixy, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo významné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.
-
Súbežná liečba s akoukoľvek inou antikoagulačnou látkou napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), heparínmi s nízkou molekulárnou hmotnosťou (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparín atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxabán, dabigatrán atď.) okrem špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby (pozri
časť 4.2), keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na udržanie priechodného centrálneho žilového alebo arteriálneho katétra alebo keď sa UFH podáva počas katetrizačnej ablácie
Riziko krvácania
Tak ako pri iných antikoagulanciách, aj pri podávaní apixabánu je potrebné pacientov pozorne sledovať kvôli prejavom krvácania. V prípadoch, kde je zvýšené riziko krvácania, sa odporúča opatrnosť. Ak sa objaví závažné krvácanie, podávanie apixabánu sa má prerušiť (pozri časti 4.8 a 4.9).
Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodovaniu, napr. pri predávkovaní
a urgentnom chirurgickom výkone (pozri časť 5.1).
Pre dospelých je k dispozícii špecifické antidotum na zvrátenie farmakodynamického účinku apixabánu prostredníctvom jeho antagonizovania (andexanet alfa). Avšak jej bezpečnosť a účinnosť
u pediatrických pacientov neboli stanovené (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku andexanet alfa). Môže sa zvážiť transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy, podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCC) alebo rekombinantného faktora VIIa.
S používaním 4-faktorových PCC produktov na zvrátenie krvácania u pediatrických a dospelých pacientov, ktorí dostali apixabán, však nie sú žiadne klinické skúsenosti.
Interakcia s inými liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Súbežné používanie apixabánu s protidoštičkovými liečivami zvyšuje riziko krvácania (pozri časť 4.5).
Opatrnosť je nutná, ak sú pacienti súbežne liečení selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) alebo inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), alebo nesteroidovými antiflogistikami (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) vrátane kyseliny acetylsalicylovej.
Po chirurgickom zákroku sa neodporúča použiť iné inhibítory agregácie krvných doštičiek súbežne s apixabánom (pozri časť 4.5).
U pacientov s fibriláciou predsiení a ochoreniami, ktoré si vyžadujú protidoštičkovú liečbu jedným alebo dvoma liečivami, sa majú starostlivo posúdiť potenciálne prínosy a potenciálne riziká pred kombinovaním tejto liečby s apixabánom.
V štúdii CV185325 sa nehlásili žiadne klinicky významné krvácavé udalosti u 12 pediatrických pacientov súbežne liečených apixabánom a ASA ≤ 165 mg denne.
Pacienti s protetickými srdcovými chlopňami
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s protetickými srdcovými chlopňami. Použitie apixabánu sa preto neodporúča.
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je apixabán, sa neodporúčajú pacientom s anamnézou trombózy, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové
protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Chirurgický zákrok a invazívne procedúry
Užívanie apixabánu sa má ukončiť najmenej 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom alebo invazívnymi procedúrami so stredným alebo vysokým rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pre ktoré nemožno vylúčiť pravdepodobnosť klinicky významného krvácania alebo pre ktoré by bolo riziko krvácania neprípustné.
Užívanie apixabánu sa má ukončiť najmenej 24 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom alebo invazívnymi procedúrami s nízkym rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pri ktorých sa očakáva akékoľvek minimálne alebo ľahko zvládnuteľné krvácanie v nekritickým miestach.
Ak chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry nie je možné odložiť, je potrebná primeraná opatrnosť s prihliadnutím na zvýšené riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má zvážiť oproti naliehavosti zákroku.
Apixabán sa môže začať znovu užívať čo najskôr po invazívnej procedúre alebo chirurgickom zákroku za podmienky, že to dovolí klinický stav a ak je ustálená primeraná hemostáza (informácie
o kardioverzii pozri časť 4.2).
U pacientov podstupujúcich katetrizačnú abláciu z dôvodu atriálnej fibrilácie sa nemusí prerušovať liečba apixabánom (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).
Dočasné prerušenie liečby
Prerušenie podávania antikoagulancií, vrátane apixabánu, pre aktívne krvácanie, elektívny chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry, vystavuje pacientov zvýšenému riziku trombózy. Prerušeniam liečby sa má zabrániť, a ak sa musí z akéhokoľvek dôvodu antikoagulácia apixabánom dočasne prerušiť, liečba sa má čo najskôr znovu začať.
Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o načasovaní zavedenia alebo odstránenia neuraxiálneho katétra
u pediatrických pacientov počas liečby apixabánom. V takých prípadoch prerušte liečbu apixabánom a zvážte krátkodobo pôsobiace parenterálne antikoagulancium.
Pri použití neuraxiálnej anestézie (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálnej/epidurálnej punkcie sú pacienti liečení antitrombotikami na prevenciu trombembolických komplikácií vystavení riziku epidurálneho alebo spinálneho hematómu, čo môže viesť k dlhodobej alebo permanentnej paralýze. Riziko vzniku týchto udalostí sa môže zvýšiť pri zavedení epidurálnych katétrov v pooperačnom období alebo pri súbežnom používaní liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Zavedené epidurálne alebo intratekálne katétre sa musia odstrániť minimálne 5 hodín pred prvou dávkou apixabánu. Riziko môže zvýšiť aj traumatizujúca alebo opakovaná epidurálna alebo spinálna punkcia. U pacientov je nutné často sledovať prejavy a príznaky neurologického poškodenia (napr. necitlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zaznamená neurologická porucha, je nevyhnutná urgentná diagnostika a liečba. Pred neuraxiálnou intervenciou má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorým sa má antikoagulačná liečba podať z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos oproti riziku.
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním apixabánu spolu so zavedenými intratekálnymi alebo epidurálnymi katétrami. V prípade takejto potreby a vychádzajúc zo všeobecných farmakokinetických údajov apixabánu musí uplynúť časový interval 20-30 hodín (t. j. 2 x biologický polčas) medzi poslednou dávkou apixabánu a odstránením katétra a minimálne jedna dávka sa má vynechať pred odstránením katétra. Nasledujúca dávka apixabánu sa môže podať minimálne 5 hodín po odstránení katétra. Tak ako u všetkých nových antikoagulancií sú skúsenosti s neuraxiálnou blokádou obmedzené a preto sa odporúča veľká opatrnosť pri používaní apixabánu za prítomnosti neuraxiálnej blokády.
Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo pľúcna embolektómia
Apixabán sa neodporúča ako alternatíva k nefrakcionovanému heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu podstúpiť trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože sa bezpečnosť a účinnosť apixabánu v týchto klinických situáciách nestanovili.
Pacienti s aktívnou formou onkologického ochorenia
Pacienti s aktívnou formou onkologického ochorenia môžu mať vyššie riziko venóznych tromboembolických príhod a krvácavých príhod. Keď sa apixabán zvažuje na liečbu DVT alebo liečbu PE u pacientov s rakovinou, majú sa dôkladne zvážiť prínosy v porovnaní s rizikami (pozri aj
časť 4.3).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Pediatrickí pacienti
Pediatricí pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neskúmali, a preto nemajú dostávať apixabán (pozri časti 4.2 a 5.2).
Dospelí pacienti
Obmedzené klinické údaje naznačujú, že plazmatické koncentrácie apixabánu sú zvýšené u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min), ktorá môže viesť
k zvýšenému riziku krvácania. Na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp) sa má na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) apixabán používať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF majú pacienti
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) a pacienti so sérovou hladinou kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) súvisiacou s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou
≤ 60 kg dostávať nižšiu dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).
U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu neexistujú žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixabán neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Telesná hmotnosť
U dospelých môže nízka telesná hmotnosť (< 60 kg) zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2). Pacienti s poruchou funkcie pečene
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
Apixabán je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).
Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre A alebo B) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov ALT/AST > 2 x ULN alebo celkového bilirubínu
≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má apixabán v tejto populácii používať
s opatrnosťou (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby apixabánom sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene.
Interakcia s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteínu (P-gp)
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u pediatrických pacientov dostávajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.5).
Použitie apixabánu sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir). Tieto liečivá môžu zvýšiť expozíciu apixabánu dvojnásobne (pozri časť 4.5), alebo významnejšie v prítomnosti ďalších faktorov, ktoré zvyšujú expozíciu apixabánu (napr. ťažká porucha funkcie obličiek).
Interakcia s induktormi CYP3A4 a P-gp
Súbežné použitie apixabánu so silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže viesť k ~50 % zníženiu expozície apixabánu. V klinickej štúdii u pacientov s fibriláciou predsiení sa pozorovala znížená účinnosť
a vyššie riziko krvácania v porovnaní so samotným podaním apixabánu, ak sa apixabán podával spolu so silnými induktormi CYP3A4 a zároveň P-gp.
Na pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časť 4.5):
- apixabán sa nemá používať na liečbu VTE, pretože môže dôjsť k zníženiu účinnosti.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u pediatrických pacientov dostávajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.5).
Chirurgický výkon pre fraktúru bedrového kĺbu
V klinických štúdiách na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí absolvujú chirurgický výkon pre fraktúru bedrového kĺbu sa apixabán neskúmal. Preto sa u týchto pacientov neodporúča.
Laboratórne parametre
Testy zrážanlivosti [napr. protrombínový čas (prothrombin time, PT), INR a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT)] sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá podľa mechanizmu účinku apixabánu. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážanlivosti pri očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability (pozri časť 5.1).
Informácie o pomocných látkach
Eliquis obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na obalený granulát, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Interakčné štúdie sa u pediatrických pacientov neuskutočnili. Nižšie uvedené údaje o interakciách sa získali u dospelých a upozornenia uvedené v časti 4.4 sa majú brať do úvahy pre pediatrickú populáciu.
Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp, viedlo ku 2-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.
Použitie apixabánu sa neodporúča u pacientov, ktorým sa súbežne podáva systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) (pozri časť 4.4).
Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa nepovažujú za silné inhibítory CYP3A4 ani P-gp (napr. amiodarón, klaritromycín, diltiazem, flukonazol, naproxén, chinidín, verapamil), zvyšujú plazmatickú koncentráciu apixabánu v menšom rozsahu. Nevyžaduje sa úprava dávky apixabánu, keď sa podáva súbežne s látkami, ktoré nie sú silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp. Napríklad diltiazem (360 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4 a slabý inhibítor P-gp, viedol k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu Cmax. Naproxén (jednorazová dávka 500 mg), inhibítor P-gp, ale nie inhibítor CYP3A4, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu. Klaritromycín
(500 mg dvakrát denne), inhibítor P-gp a silný inhibítor CYP3A4, viedol k 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.
Induktory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, viedlo k približne 54 % zníženiu priemernej AUC a 42 % zníženiu priemernej Cmax apixabánu. Súbežné používanie apixabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií apixabánu. Pri súbežnej liečbe takýmito liekmi sa nevyžaduje úprava dávky apixabánu, avšak u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp sa má apixabán na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu, na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE používať s opatrnosťou.
Apixabán sa neodporúča na liečbu DVT a PE u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp, pretože sa účinnosť môže oslabiť (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá, inhibítory agregácie trombocytov, SSRI/SNRI a NSAID
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná, s výnimkou špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby, keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na zachovanie otvoreného centrálneho venózneho alebo arteriálneho katétra alebo keď sa UFH podáva počas katetrizačnej ablácie z dôvodu fibrilácie predsiení (pozri časť 4.3).
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednotlivá dávka 40 mg) s apixabánom (jednotlivá dávka 5 mg) sa pozoroval aditívny účinok na anti-faktorovú Xa aktivitu.
Keď sa apixabán podal súbežne s 325 mg ASA jedenkrát denne, farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie neboli zjavné.
Súbežné podanie apixabánu s klopidogrelom (75 mg jedenkrát denne) alebo s kombináciou 75 mg klopidogrelu a 162 mg ASA jedenkrát denne alebo s prasugrelom (60 mg, po ktorých nasledovalo
10 mg jedenkrát denne) v štúdiách fázy I nevykazovalo významný vzostup v čase krvácania ani ďalšiu inhibíciu agregácie trombocytov v porovnaní s podaním protidoštičkových látok bez apixabánu.
Vzostupy testov zrážanlivosti (PT, INR a aPTT) sa zhodovali s účinkami samotného apixabánu.
Naproxén (500 mg), inhibítor P-gp, spôsobil 1,5-násobné zvýšenie priemernej AUC a 1,6-násobné zvýšenie Cmax apixabánu. Korešpondujúce zvýšenia v testoch zrážanlivosti sa pozorovali pri apixabáne. Nepozorovali sa zmeny v účinku naproxénu na agregáciu trombocytov indukovanú kyselinou arachidónovou a po súbežnom podaní apixabánu s naproxénom sa nepozorovalo žiadne klinicky relevantné predĺženie času krvácania.
Napriek týmto zisteniam sa môžu vyskytnúť jedinci so silnejšou farmakodynamickou odpoveďou na súbežné podávanie protidoštičkových látok s apixabánom. Pri súbežnom podávaní apixabánu
s SSRI/SNRI, NSAID, ASA a/alebo inhibítormi P2Y12 je potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky obvykle zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).
Skúsenosti so súbežným podávaním s inými inhibítormi agregácie trombocytov (ako sú antagonisty receptora GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrán alebo sulfinpyrazón) alebo trombolytikami sú obmedzené.
Keďže takéto liečivá zvyšujú riziko krvácania, neodporúča sa súbežné podávanie týchto liekov s apixabánom (pozri časť 4.4).
V štúdii CV185325 sa nehlásili žiadne klinicky významné krvácavé udalosti u 12 pediatrických pacientov súbežne liečených apixabánom a ASA ≤ 165 mg denne.
Iné súbežné liečby
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súbežnom podávaní apixabánu s atenololom alebo famotidínom. Súbežné podávanie 10 mg apixabánu so 100 mg atenololu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku apixabánu. Po súbežnom podaní týchto dvoch liekov bola priemerná AUC apixabánu nižšia o 15 % a Cmax nižšia 18 %, ako keď sa podali samostatne. Podanie 10 mg apixabánu so 40 mg famotidínu nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax apixabánu.
Účinok apixabánu na iné lieky
Štúdie in vitro preukázali, že apixabán nemá žiadny inhibičný účinok na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4 (IC50 > 45 µM) a má slabý inhibičný účinok na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 µM) pri koncentráciách, ktoré sú významne väčšie ako najvyššie plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov. Apixabán neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentrácii do 20 µM. Preto sa neočakáva, že by apixabán ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami. Apixabán nie je významným inhibítorom P-gp.
V štúdiách so zdravými jedincami (pozri nižšie), apixabán významne nemenil farmakokinetiku digoxínu, naproxénu alebo atenololu.
Digoxín
Súbežné podanie apixabánu (20 mg jedenkrát denne) a digoxínu (0,25 mg jedenkrát denne), substrátu P-gp, neovplyvnilo AUC alebo Cmax digoxínu. Preto apixabán neinhibuje transport substrátu sprostredkovaného P-gp.
Naproxén
Súbežné podanie jednotlivej dávky apixabánu (10 mg) a naproxénu (500 mg), bežne používaného NSAID, nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax naproxénu.
Atenolol
Súbežné podanie jednotlivej dávky apixabánu (10 mg) a atenololu (100 mg), bežného betablokátora, nezmenilo farmakokinetiku atenololu.
Aktívne uhlie
Podanie aktívneho uhlia znižuje expozíciu apixabánu (pozri časť 4.9).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa u pediatrických pacientov neuskutočnili.
Nižšie uvedené údaje o interakciách sa získali u dospelých a upozornenia uvedené v časti 4.4 sa majú brať do úvahy pre pediatrickú populáciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití apixabánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu apixabánu počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa apixabán alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie apixabánu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu apixabánom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával apixabán, nepreukázali žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).
Eliquis nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Dospelá populácia
U dospelých sa bezpečnosť apixabánu skúmala v 7 klinických štúdiách fázy III zahŕňajúcich viac ako 21 000 pacientov: viac ako 5 000 pacientov v štúdiách VTEp počas priemernej celkovej expozície
20 dní, viac ako 11 000 pacientov v štúdiách NVAF počas priemernej celkovej expozície 1,7 roka
a viac ako 4 000 pacientov v štúdiách liečby VTE (VTEt) počas priemernej celkovej expozície 221 dní (pozri časť 5.1).
Častými nežiaducimi reakciami boli krvácanie, kontúzia, epistaxa a hematóm (profil nežiaducich reakcií a frekvencie podľa indikácie, pozri v tabuľke 2).
V štúdiách VTEp sa celkovo u 11 % z pacientov liečených 2,5 mg apixabánu dvakrát denne objavili nežiaduce reakcie. V štúdiách apixabánu oproti enoxaparínu bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 10 %.
V štúdiách NVAF bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 24,3 % v štúdii apixabánu oproti warfarínu a 9,6 % v štúdii s apixabánom oproti kyseline acetylsalicylovej. V štúdii apixabánu oproti warfarínu bol výskyt závažných ISTH krvácaní gastrointestinálneho traktu (zahŕňajúcich hornú časť GI, dolnú časť GI a rektálne krvácanie) pri apixabáne 0,76 %/rok. Výskyt závažného intraokulárneho ISTH krvácania bol pri apixabáne 0,18 %/rok.
V štúdiách VTEt bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 15,6 % v štúdii apixabánu oproti enoxaparínu/warfarínu a 13,3 % v štúdii apixabánu oproti placebu (pozri časť 5.1).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie zoradené do skupín podľa orgánových systémov a podľa frekvencie vyjadrenej nasledujúcimi kategóriami: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov) u dospelých pre VTEp, NVAF a VTEt a u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do < 18 rokov pre VTEt a prevenciu rekurentného VTE.
Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 2 pre pediatrických pacientov sú odvodené zo štúdie CV185325, v ktorej dostávali apixabán na liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE.
Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
| Trieda orgánových systémov | Prevencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgickýzákrok na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu(VTEp) | Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólieu dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovýmifaktormi (NVAF) | Liečba DVT a PEa prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)u dospelých pacientov | Liečba VTE a prevencia rekurentného VTEu pediatrický ch pacientov vo veku od 28 dní do menej ako18 rokov |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||||
| Anémia | Časté | Časté | Časté | Časté |
| Trombocytopénia | Menej časté | Menej časté | Časté | Časté |
| Poruchy imunitného systému | ||||
| Precitlivenosť, alergický edém a anafylaxia | Zriedkavé | Menej časté | Menej časté | Časté‡ |
| Pruritus | Menej časté | Menej časté | Menej časté* | Časté |
| Angioedém | Neznáme | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | ||||
| Krvácanie do mozgu† | Neznáme | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy oka | ||||
| Krvácanie do oka (vrátane spojovkového krvácania) | Zriedkavé | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Trieda orgánových systémov | Prevencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgickýzákrok na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu(VTEp) | Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólieu dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovýmifaktormi (NVAF) | Liečba DVT a PEa prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)u dospelých pacientov | Liečba VTE a prevencia rekurentného VTEu pediatrický ch pacientov vo veku od 28 dní do menej ako18 rokov |
| Poruchy ciev | ||||
| Krvácanie, hematómy | Časté | Časté | Časté | Časté |
| Hypotenzia (vrátane procedurálnej hypotenzie) | Menej časté | Časté | Menej časté | Časté |
| Intraabdominálne krvácanie | Neznáme | Menej časté | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||||
| Epistaxa | Menej časté | Časté | Časté | Veľmi časté |
| Hemoptýza | Zriedkavé | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Krvácanie do respiračného traktu | Neznáme | Zriedkavé | Zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||||
| Nauzea | Časté | Časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinálne krvácanie | Menej časté | Časté | Časté | Neznáme |
| Hemoroidálne krvácanie | Neznáme | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Krvácanie z úst | Neznáme | Menej časté | Časté | Neznáme |
| Hematochézia | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Časté |
| Rektálne krvácanie, gingiválne krvácanie | Zriedkavé | Časté | Časté | Časté |
| Retroperitoneálne krvácanie | Neznáme | Zriedkavé | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||||
| Abnormálny test funkcií pečene, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi, zvýšený bilirubín v krvi | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Časté |
| Zvýšená gamma-glutamyltransferáza | Menej časté | Časté | Časté | Neznáme |
| Zvýšenáalanínaminotransferáza | Menej časté | Menej časté | Časté | Časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||||
| Kožná vyrážka | Neznáme | Menej časté | Časté | Časté |
| Alopécia | Zriedkavé | Menej časté | Menej časté | Časté |
| Multiformný erytém | Neznáme | Veľmi zriedkavé | Neznáme | Neznáme |
| Kožná vaskulitída | Neznáme | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||||
| Krvácanie do svalov | Zriedkavé | Zriedkavé | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||||
| Hematúria | Menej časté | Časté | Časté | Časté |
| Nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami | Neznáme | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | ||||
| Abnormálne vaginálne krvácanie, urogenitálnekrvácanie | Menej časté | Menej časté | Časté | Veľmi časté§ |
| Trieda orgánových systémov | Prevencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgickýzákrok na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu(VTEp) | Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólieu dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovýmifaktormi (NVAF) | Liečba DVT a PEa prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)u dospelých pacientov | Liečba VTE a prevencia rekurentného VTEu pediatrický ch pacientov vo veku od 28 dní do menej ako18 rokov |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||||
| Krvácanie v mieste aplikácie | Neznáme | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||||
| Pozitívny test na okultné krvácanie | Neznáme | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | ||||
| Kontúzia | Časté | Časté | Časté | Časté |
| Hemorágia po zákroku (vrátane postprocedurálneho hematómu, krvácania z rán, hematómu v mieste prepichnutia cievy a krvácanie v mieste zavedenia katétra), sekrécia z rany, krvácaniev mieste incízie (vrátane hematómu v mieste incízie), operačná hemorágia | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Časté |
| Traumatická hemorágia | Neznáme | Menej časté | Menej časté | Neznáme |
* V štúdii CV185057 (dlhodobá prevencia VTE) sa nevyskytol generalizovaný pruritus.
† Termín „krvácanie do mozgu“ zahŕňa všetky intrakraniálne alebo intraspinálne krvácania (napr. hemoragickú mozgovú príhodu alebo krvácanie do oblasti putamenu či mozočku, vnútrokomorové alebo subdurálne krvácania).
‡ Zahŕňa anafylaktickú reakciu, precitlivenosť na liek a precitlivenosť.
§ Zahŕňa silné menštruačné krvácanie, krvácanie medzi menštruáciami a vaginálne krvácanie.
Použitie apixabánu sa môže spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania
z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, ktoré môže vyústiť do posthemoragickej anémie. Prejavy, príznaky a závažnosť sa budú líšiť podľa lokality a stupňa alebo rozsahu krvácania (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť apixabánu sa skúmala v 1 klinickej štúdii fázy I a 3 klinických štúdiách fázy II/III zahŕňajúcich 970 pacientov. Z týchto pacientov 568 dostalo jednu alebo viacero dávok apixabánu pri priemernej celkovej expozícii 1, 24, 331 a 80 dní v uvedenom poradí (pozri časť 5.1). Pacienti dostávali dávky apixabánu zodpovedajúce telesnej hmotnosti a liekovú formu zodpovedajúcu ich veku.
Celkovo bol bezpečnostný profil apixabánu u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do <18 rokov podobný bezpečnostnému profilu u dospelých a vo všeobecnosti bol konzistentný v rámci rôznych pediatrických vekových skupín.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pediatrických pacientov boli epistaxa a abnormálne vaginálne krvácanie (pozri tabuľku 2, profil nežiaducich reakcií a ich frekvencie podľa indikácie).
U pediatrických pacientov boli epistaxa (veľmi časté), abnormálne vaginálne krvácanie (veľmi časté), precitlivenosť a anafylaxia (časté), pruritus (časté), hypotenzia (časté), hematochézia (časté), zvýšená hladiny aspartátaminotransferázy (časté), alopécia (časté) a hemorágia po zákroku (časté) hlásené
častejšie ako u dospelých liečených apixabánom, ale spadali do rovnakej kategórie podľa frekvencie ako u pediatrických pacientov v ramene so štandardnou liečbou. Jedinou výnimkou bolo abnormálne vaginálne krvácanie, ktoré sa v ramene so štandardnou liečbou hlásilo ako časté. Vo všetkých prípadoch okrem jedného boli hlásené zvýšenia hladín pečeňových transamináz u pediatrických pacientov dostávajúcich súbežnú chemoterapiu na základnú malignitu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie apixabánom môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. V prípade komplikácií spôsobených krvácaním sa musí liečba ukončiť a vyšetriť zdroj krvácania. Je potrebné zvážiť začatie vhodnej liečby, napr. chirurgickej hemostázy, transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy alebo podávania látky na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa (pozri časť 4.4).
V kontrolovaných klinických štúdiách sa u zdravých dospelých jedincov, ktorým sa podával apixabán perorálne v dávkach do 50 mg denne počas 3 – 7 dní (25 mg dvakrát denne (BID) počas 7 dní alebo 50 mg jedenkrát denne (QD) počas 3 dní), neprejavili žiadne klinicky významné nežiaduce reakcie.
U zdravých dospelých osôb znížilo podanie aktívneho uhlia 2 a 6 hodín po požití 20 mg dávky apixabánu priemernú AUC apixabánu o 50 % a 27 %, v uvedenom poradí, a nemalo žiadny vplyv na Cmax. Keď bolo aktívne uhlie podané 2 a 6 hodín po apixabáne, priemerný polčas apixabánu klesol
z 13,4 hodiny, kedy sa apixabán podal samostatne, na 5,3 hodiny a 4,9 hodiny v uvedenom poradí. Podávanie aktívneho uhlia môže byť teda užitočné pri zvládaní predávkovania apixabánom alebo náhodného požitia.
Hemodialýza znížila AUC apixabánu o 14 % u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD), keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg perorálne.
Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánom.
V situáciách, v ktorých je kvôli život ohrozujúcemu alebo nekontrolovanému krvácaniu potrebné zvrátenie antikoagulácie, je pre dospelých k dispozícii antidotum na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa (andexanet alfa) (pozri časť 4.4). Možno zvážiť aj podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCC) alebo rekombinantného faktora VIIa. Zrušenie farmakodynamických účinkov apixabánu preukázané zmenami v teste na tvorbu trombínu bolo zrejmé na konci infúzie a začiatočné hodnoty boli dosiahnuté v priebehu 4 hodín po začatí 30-minútovej infúzie 4-faktorového PCC u zdravých jedincov. Nie sú však žiadne klinické skúsenosti s použitím 4-faktorových PCC na zastavenie krvácania u jednotlivcov, ktorí dostali apixabán. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s použitím rekombinantného faktora VIIa u jedincov užívajúcich apixabán. Môže sa zvážiť opätovné dávkovanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšenia krvácania.
Špecifické antidotum na zvrátenie farmakodynamického účinku apixabánu prostredníctvom jeho antagonizovania (andexanet alfa) nie je zavedené v pediatrickej populácii (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre andexanet alfa). Môže sa zvážiť aj transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy alebo podanie PCC alebo rekombinantného faktora VIIa.
V závislosti od lokálnej dostupnosti sa v prípade rozsiahleho krvácania môže zvážiť konzultácia experta na koaguláciu.
Farmakologické vlastnosti - Eliquis 0,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF02 Mechanizmus účinku
Apixabán je silný perorálny reverzibilný priamy a vysoko selektívny inhibítor aktívneho miesta faktora Xa. Pre svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixabán inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixabán nemá žiadne priame účinky na agregáciu trombocytov, ale nepriamo inhibuje agregáciu trombocytov vyvolanú trombínom.
Inhibíciou faktora Xa apixabán zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabánom na zvieratách preukázali antitrombotický účinok v prevencii arteriálnej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú hemostázu.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabánu reflektujú mechanizmus účinku (inhibícia FXa). V dôsledku inhibície FXa apixabán predlžuje testy zrážanlivosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). U dospelých sú zmeny pozorované v týchto testoch zrážanlivosti v očakávaných terapeutických dávkach malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabánu. V teste na tvorbu trombínu znížil apixabán potenciál endogénneho trombínu, mieru tvorby trombínu v ľudskej plazme.
Apixabán vykazuje aj anti-faktorovú Xa aktivitu (AXA), čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa v mnohých komerčných súpravách AXA, avšak výsledky sa medzi jednotlivými súpravami líšia. Výsledky z pediatrických štúdií s apixabánom indikujú, že lineárny vzťah medzi koncentráciou apixabánu a AXA je konzistentný s predtým dokumentovaným vzťahom u dospelých. To podporuje dokumentovaný mechanizmus účinku apixabánu ako selektívneho inhibítora FXa. Nižšie prezentované výsledky AXA sa získali použitím kvapalného anti-Xa apixabánového testu STA®.
V rozmedzí telesnej hmotnosti 9 až ≥ 35 kg v štúdii CV185155 boli geometrické priemery (%CV) hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (%CV) hodnôt Cminss 30,3 (22) ng/ml a Cmaxss80,8 (16,8) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA pri pediatrickom dávkovacom režime boli porovnateľné
s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu2,5 mg dvakrát denne.
V rozmedzí telesnej hmotnosti 6 až ≥ 35 kg v štúdii CV185362 boli geometrické priemery (%CV) hodnôtAXA min a AXA max v rozsahu od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (%CV) hodnôt Cminss 71,3 (61,3) ng/ml a Cmaxss 230 (39,5) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA pri pediatrickom dávkovacom režime boli porovnateľné
s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu5 mg dvakrát denne.
V rozmedzí telesnej hmotnosti 6 až ≥ 35 kg v štúdii CV185325 boli geometrické priemery (%CV) hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom(%CV) hodnôt Cminss 50 (54,5) ng/ml a Cmaxss 144 (36,9) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA pri pediatrickom dávkovacom režime boli porovnateľné
s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu 5 mg dvakrát denne.
Predpokladaná expozícia v ustálenom stave a anti-faktorová Xa aktivita pre pediatrické štúdie naznačujú, že fluktuácia koncentrácií apixabánu od maximálnych po minimálne v ustálenom stave a úrovne AXA boli približne 3-násobné (min., max.: 2,65 – 3,22) v celkovej populácii.
Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu, napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Liečba venózneho tromboembolizmu (VTE) a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do < 18 rokov
Štúdia CV185325 bola randomizovaná, aktívne kontrolovaná, nezaslepená, multicentrická štúdia apixabánu na liečbu VTE u pediatrických pacientov. Táto deskriptívna štúdia účinnosti a bezpečnosti zahŕňala 217 pediatrických pacientov, ktorí vyžadovali antikoagulačnú liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE. 137 pacientov v 1. vekovej skupine (12 až < 18 rokov), 44 pacientov v 2. vekovej
skupine (2 až < 12 rokov), 32 pacientov v 3. vekovej skupine (28 dní až < 2 roky) a 4 pacientov
v 4. vekovej skupine (od narodenia do < 28 dní). Index VTE sa potvrdil zobrazovaním a posudzoval sa nezávisle. Pred randomizáciou sa pacienti liečili štandardnou antikoagulačnou liečbou až 14 dní (priemerné (SD) trvanie štandardnej antikoagulačnej liečby pred začiatkom skúšaného lieku bolo
4,8 (2,5) dní a 92,3 % pacientov začalo pred ≤ 7 dňami). Pacienti sa randomizovali v pomere 2 : 1 na užívanie liekovej formy apixabánu zodpovedajúcej ich veku (dávky upravené podľa telesnej hmotnosti zodpovedajúce úvodnej dávke 10 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 5 mg dvakrát denne
u dospelých) alebo na štandardnú liečbu. Pre pacientov vo veku 2 až < 18 rokov, štandardná liečba pozostávala z liečby heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), nefrakcionovanými heparínmi (UFH) alebo antagonistami vitamínu K (VKA). Pre pacientov vo veku 28 dní až < 2 roky bola štandardná starostlivosť obmedzená na heparíny (UFH alebo LMWH). Hlavná liečebná fáza trvala 42 až 84 dní pre pacientov vo veku < 2 roky a 84 dní u pacientov vo veku > 2 roky. Pacienti vo veku 28 dní až < 18 rokov, ktorí boli randomizovaní na užívanie apixabánu, mali možnosť pokračovať v liečba apixabánom ďalších 6 až 12 týždňov v predĺženej fáze.
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol zložený zo všetkých snímkou potvrdených
a posudzovaných symptomatických a asymptomatických rekurentných VTE a úmrtia súvisiaceho s VTE. U žiadneho pacienta v žiadnej liečebnej skupine nedošlo k úmrtiu súvisiacemu s VTE.
Celkovo u 4 (2,8 %) pacientov v apixabánovej skupine a 2 (2,8 %) pacientov v skupine so štandardnou liečbou došlo k najmenej 1 posudzovanej symptomatickej alebo asymptomatickej rekurentnej VTE udalosti.
Medián predĺženej expozície u 143 liečených pacientov v apixabánovom ramene bol 84,0 dní. Expozícia sa prekročila 84 dní u 67 (46,9 %) pacientov. Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, kombinované závažné krvácanie a CRNM krvácanie, sa pozoroval u 2 (1,4 %) pacientov na apixabáne vs. 1 (1,4 %) pacient na štandardnej liečbe s RR 0.99 (95 % IS 0,1;10,8). Vo všetkých prípadoch sa to týkalo CRNM krvácania. Mierne krvácanie sa hlásilo u 51 (35,7 %) pacientov v apixabánovej skupine a 21 (29,6 %) pacientov v skupine so štandardnou liečbou, s RR 1,19 (95 % IS 0,8; 1,8).
Závažné krvácanie sa definovalo ako krvácanie, ktoré spĺňa jedno alebo viacero nasledovných kritérií:
(i) fatálne krvácanie; (ii) klinicky zjavné krvácanie s poklesom Hgb o minimálne 20 g/l (2 g/dl) počas 24 hodín; (iii) krvácanie, ktoré je retroperitoneálne, pľúcne, intrakraniálne alebo inak ovplyvňujúce centrálny nervový systém; a (iv) krvácanie, ktoré vyžaduje chirurgickú intervenciu na operačnej sále (vrátane intervenčnej rádiológie).
CRNM krvácanie sa definovalo ako krvácanie, ktoré spĺňa jedno alebo viacero nasledovných kritérií:
(i) zjavné krvácanie, na ktoré je potrebné podanie kvného produktu, a ktoré nemožno priamo prisúdiť základnému ochoreniu pacienta; (ii) krvácanie, ktoré na obnovenie hemostázy vyžaduje lekársku alebo chirurgickú intervenciu inú, ako na operačnej sále.
Nezávažné krvácanie sa definovalo ako iný zjavný alebo voľným okom viditeľný dôkaz krvácania, ktorý nespĺňa vyššie uvedené kritériá závažného alebo klinicky relevantného nezávažného krvácania. Menštruačné krvácanie sa klasifikovalo skôr ako nezávažné krvácanie, než ako klinicky relevantné nezávažné krvácanie.
U 53 pacientov, ktorí vstúpili do predĺženej fázy a liečili sa apixabánom, sa nehlásila žiadna udalosť symptomatického a ani asymptomatického rekurentného VTE, ani mortalita súvisiaca s VTE.
U žiadneho pacienta v predĺženej fáze nedošlo k udalosti posúdenej ako závažné alebo CRNM krvácanie. U ôsmych (8/53; 15,1 %) pacientov v predĺženej fáze došlo k slabému krvácaniu.
Došlo k 3 úmrtiam v apixabánovej skupine a 1 úmrtiu v skupine so štandardnou liečbou, pričom všetky boli skúšajúcim vyhodnotené ako nesúvisiace s liečbou. Žiadne z týchto úmrtí nebolo spôsobené VTE ani krvácavou udalosťou podľa posúdenia vykonávaného nezávislou komisiou na posudzovanie udalostí.
Bezpečnostná databáza apixabánu u pediatrických pacientov je založená na štúdii CV185325 pre liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE, doplnenej štúdiou PREVAPIX-ALL a štúdiou SAXOPHONE v primárnej profylaxii VTE a jednodávkovej štúdii CV185118. Zahŕňa
970 pediatrických pacientov, z ktorých 568 dostávalo apixabán. Pediatrická indikácia na primárnu profylaxiu VTE nie je schválená.
Prevencia VTE u pediatrických pacientov s akútnou lymfoblastómovou leukémiou alebo lymfoblastómovým lymfómom (ALL, LL)
V štúdii PREVAPIX-ALL sa celkovo 512 pacientov vo veku od ≥ 1 roku do < 18 rokov s novo diagnostikovanou ALL alebo LL na indukčnej chemoterapii zahŕňajúcej asparaginázu podávanú cez zavedený centrálny venózny prístup náhodne zaradilo v pomere 1 : 1 do skupiny s nezaslepenou tromboprofylaciou s apixabánom alebo do skupiny so štandardnou liečbou (bez systémovej antikoagulácie). Apixabán sa podával v režime s fixnými dávkami odstupňovanými podľa telesnej hmotnosti navrhnutom na generovanie expozícií porovnateľných s expozíciami pozorovanými
u dospelých, ktorí dostávajú 2,5 mg dvakrát denne (pozri tabuľku 3). Apixabán sa podával vo forme 2,5 mg tablety, 0,5 mg tablety alebo 0,4 mg/ml perorálneho roztoku. Medián trvania expozície
v apixabánovom ramene bol 25 dní.
Tabuľka 3: Dávkovanie apixabánu v štúdii PREVAPIX-ALL
| Hmotnostný rozsah | Režim dávkovania |
| 6 až < 10,5 kg | 0,5 mg dvakrát denne |
| 10,5 až < 18 kg | 1 mg dvakrát denne |
| 18 až < 25 kg | 1,5 mg dvakrát denne |
| 25 až < 35 kg | 2 mg dvakrát denne |
| ≥ 35 kg | 2,5 mg dvakrát denne |
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol zložený z posudzovanej symptomatickej
a asymptomatickej nefatálnej hlbokej venóznej trombózy, pľúcnej embólie, cerebrálnej venóznej sínusovej trombózy a úmrtia súvisiaceho s venóznou tromboembóliou. Incidencia primárneho koncového ukazovateľa účinnosti bola 31 (12,1 %) v apixabánovom ramene oproti 45 (17,6 %) v ramene so štandardnou liečbou. Relatívna redukcia rizika nedosiahla signifikantnosť.
Koncové ukazovatele bezpečnosti sa posudzovali podľa kritérií ISTH. K primárnemu koncovému ukazovateľu bezpečnosti, závažnému krvácaniu, došlo u 0,8 % pacientov v každom liečebnom ramene. K výskytu CRNM krvácaniu došlo u 11 pacientov (4,3 %) v ramene s apixabánom
a u 3 pacientov (1,2 %) v ramene so štandardnou liečbou. Najčastejšou udalosťou CRNM krvácania,
ktorá sa podieľala na rozdiele v liečbe, bola epistaxa s miernou až strednou intenzitou. K výskytu mierneho krvácania došlo u 37 pacientov v ramene s apixabánom (14,5 %) a u 20 pacientov (7,8 %) v ramene so štandardnou liečbou.
Prevencia tromboembólie (TE) u pediatrických pacientov s vrodeným alebo získaným srdcovým ochorením
SAXOPHONE bola otvorená, multicentrická komparatívna štúdia s randomizáciou v pomere 2 : 1 pacientov vo veku od 28 dní do < 18 rokov s vrodeným alebo získaným srdcovým ochorením, ktorí vyžadovali antikoaguláciu. Pacienti dostávali buď apixabán, alebo štandardnú tromboprofylaktickú liečbu s antagonistom vitamínu K alebo nízkomolekulárnym heparínom. Apixabán sa podával
v režime s fixnými dávkami odstupňovanými podľa telesnej hmotnosti navrhnutom na generovanie expozícií porovnateľných s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávajú dávku 5 mg dvakrát denne (pozri tabuľku 4). Apixabán sa podával vo forme 5 mg tablety, 0,5 mg tablety alebo 0,4 mg/ml perorálneho roztoku. Priemerné trvanie expozície v ramene s apixabánom bolo 331 dní.
Tabuľka 4: Dávkovanie apixabánu v štúdii SAXOPHONE
| Hmotnostný rozsah | Režim dávkovania |
| 6 až < 9 kg | 1 mg dvakrát denne |
| 9 až < 12 kg | 1,5 mg dvakrát denne |
| 12 až < 18 kg | 2 mg dvakrát denne |
| 18 až < 25 kg | 3 mg dvakrát denne |
| 25 až < 35 kg | 4 mg dvakrát denne |
| ≥ 35 kg | 5 mg dvakrát denne |
Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, ktorý sa skladal z posudzovaného závažného krvácania a CRNM krvácania definovaných podľa ISTH, sa vyskytol u 1 (0,8 %) zo 126 pacientov v ramene s apixabánom a u 3 (4,8 %) zo 62 pacientov v ramene so štandardnou liečbou. Sekundárne koncové
ukazovatele bezpečnosti, ktorými boli posudzované príhody závažného krvácania, CRNM krvácania a všetkých typov krvácania, mali podobnú incidenciu v oboch liečebných ramenách. Sekundárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, ktorým bolo prerušenie užívania lieku v dôsledku nežiaducej udalosti, netolerovania lieku alebo krvácania, bol hlásený u 7 (5,6 %) účastníkov v ramene
s apixabánom a u 1 (1,6 %) účastníka v ramene so štandardnou liečbou. Ani v jednom liečebnom ramene nedošlo u žiadneho pacienta k tromboembolitickej udalosti. Ani v jednom liečebnom ramene nedošlo k žiadnemu úmrtiu.
Táto štúdia bola prospektívne navrhnutá pre popis účinnosti a bezpečnosti, z dôvodu očakávanej nízkej incidencie TE a krvácavých udalostí v tejto populácii. Keďže sa v tejto štúdii pozorovala nízka incidencia TE, nedalo sa stanoviť definitívne posúdenie rizika a prínosu.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eliquisom na liečbu venózneho tromboembolizmu v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Apixabán sa absorbuje rýchlo s maximálnou koncentráciou (Cmax) objavujúcou sa u pediatrických pacientov približne 2 hodiny po podaní jednorazovej dávky.
U dospelých je absolútna biologická dostupnosť apixabánu približne 50 % pri dávkach do 10 mg. Apixabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 3 až 4 hodiny po
užití tablety. Pri dávke 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax. Apixabán sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Apixabán vykazuje lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním expozície priamo úmerne k dávke pri perorálnych dávkach do 10 mg. Pri dávkach ≥ 25 mg apixabán vykazuje disolučne limitovanú absorpciu so zníženou biologickou dostupnosťou. Parametre expozície apixabánu vykazujú nízku až strednú variabilitu. čo sa odráža v intraindividuálnej variabilite (~ 20 % CV) a interindividuálnej variabilite (~ 30 % CV), v uvedenom poradí.
Po podaní 10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozpustených v 30 ml vody bola expozícia porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní 2 celých 5 mg tabliet. Po podaní
10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozmiešaných v 30 g jablkového pyré bola Cmax o 21 % nižšia a AUC o 16 % nižšia v porovnaní s podaním 2 celých 5 mg tabliet. Zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky relevantné.
Po podaní rozdrvenej 5 mg tablety apixabánu rozpustenej v 60 ml G5W a podanej cez nazogastrickú hadičku bola expozícia podobná ako expozícia pozorovaná v iných klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravých jedincov dostávajúcich jednorazovú dávku apixabánu 5 mg perorálne.
Na základe predpokladaného farmakokinetického profilu apixabánu v závislosti od dávky sú výsledky biologickej dostupnosti z vykonaných štúdií použiteľné pri nižších dávkach apixabánu.
Distribúcia
U dospelých je väzba na plazmatické proteíny približne 87 %. Distribučný objem (Vss) je približne 21 litrov.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje špecifické pre pediatrickú populáciu o viazaní apixabánu na plazmatické proteíny.
Biotransformácia a eliminácia
Apixabán má viacero spôsobov eliminácie. Z podanej dávky apixabánu u dospelých sa približne 25 % mení na metabolity, väčšina metabolitov sa vylučuje stolicou. U dospelých predstavovala renálna exkrécia apixabánu približne 27 % celkového klírensu. V klinických a predklinických štúdiách sa pozorovali ďalšie spôsoby exkrécie – biliárna a priama intestinálna.
U dospelých má apixabán celkový klírens okolo 3,3 l/h a eliminačný polčas približne 12 hodín. U pediatrických pacientov má apixabán celkový zdanlivý klírens okolo 3,0 l/h.
O-demetylácia a hydroxylácia na mieste 3-oxopiperidinylu sú hlavnými miestami biotransformácie. Apixabán sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4/5, s miernym prispením CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. V ľudskej plazme je hlavným liečivom nezmenený apixabán bez prítomnosti aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Apixabán je substrátom transportných proteínov, P-gp a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).
Porucha funkcie obličiek
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 2 roky bola závažná porucha funkcie obličiek definovaná ako odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) nižšia ako 30 ml/min./1,73 m2 plochy povrchu tela (body surface area, BSA). V štúdii CV185325 sú pre pacientov vo veku menej ako 2 roky
v tabuľke 17, nižšie, sumarizované prahové hodnoty definujúce závažnú poruchu funkcie obličiek podľa pohlavia a postnatálneho veku. Každá hodnota zodpovedá eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA pre pacientov vo veku ≥ 2 roky.
Tabuľka 5: prahové hodnoty eGFR na zradenie do štúdie CV185325
| Postnatálny vek (pohlavie) | Referenčný rozsah GFR(ml/min/1,73 m2) | Prahová hodnota eGFR na zaradenie do štúdie* |
| 1 týždeň (chlapci a dievčatá) | 41 ± 15 | ≥ 8 |
| 2 – 8 týždňov (chlapci a dievčatá) | 66 ± 25 | ≥ 12 |
| > 8 týždňov až < 2 roky (chlapci a dievčatá) | 96 ± 22 | ≥ 22 |
| 2 roky – 12 rokov (chlapci a dievčatá) | 133 ± 27 | ≥ 30 |
| 13 – 17 rokov (chlapci) | 140 ± 30 | ≥ 30 |
| 13 – 17 rokov (dievčatá) | 126 ± 22 | ≥ 30 |
*Prahová hodnota na zaradenie do štúdie CV185325 pokiaľ ide o odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR), sa vypočítala podľa aktualizovanej Schwartzovej rovnice (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Táto prahová hodnota podľa protokolu zodpovedala takej eGFR, pod úrovňou ktorej sa prospektívny pacient považoval za majúceho „neadekvátnu funkciu obličiek“, ktorá bráni účasti v štúdii CV185325. Každá prahová hodnota bola definovaná ako eGFR
< 30 % 1 štandardnej odchýlky (SD) pod GFR referenčným rozsahom pre daný vek a pohlavie. Prahové hodnoty pre pacientov vo veku < 2 roky zodpovedajú eGFR < 30 ml/min/73 m2, čo je hodnota bežnej definície ťažkej poruchy funkcie obličiek u pacientov vo veku > 2 roky.
Pediatrickí pacienti s rýchlosťami glomerulárnej filtrácie ≤ 55 ml/min/1,73 m2 neboli účastníkmi štúdie CV185325, avšak pacienti s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2 BSA), boli vhodní na zaradenie. Na základe údajov od dospelých pacientov a obmedzených údajov od všetkých pediatrických pacientov liečených apixabánom, u pediatrických pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Apixabán sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
U dospelých osôb sa nepozoroval žiadny vplyv porušenej funkcie obličiek na maximálnu plazmatickú koncentráciu apixabánu. Stanovením klírensu kreatinínu sa zistilo, že zvýšenie expozície apixabánu korelovalo so znížením funkcie obličiek. U jedincov s ľahkou (klírens kreatinínu 51 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa plazmatické koncentrácie (AUC) apixabánu, v porovnaní s jedincami
s normálnym klírensom kreatinínu, zvýšili o 16, 29 a 44 % v uvedenom poradí. Porucha funkcie obličiek nemala žiadny evidentný vplyv na vzťah medzi plazmatickou koncentráciou apixabánu a anti-faktorovou Xa aktivitou.
U dospelých účastníkov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease - ESRD) sa AUC apixabánu zvýšila o 36 %, keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg bezprostredne po hemodialýze v porovnaní s AUC pozorovanou u osôb s normálnou funkciou obličiek.
Hemodialýza, ktorá začala dve hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg apixabánu, znížila AUC apixabánu o 14 % u týchto pacientov s ESRD, čo zodpovedá klírensu apixabánu dialýzou 18 ml/min. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánu.
Porucha funkcie pečene
Apixabán sa neskúmal u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
V štúdii u dospelých, ktorá porovnávala 8 jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene, Child-Pugh skóre A 5 (n = 6) a 6 (n = 2), a 8 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, Child–Pugh skóre B 7 (n = 6) a 8 (n = 2), so 16 zdravými jedincami kontrolnej skupiny sa farmakokinetika
a farmakodynamika jednej dávky 5 mg apixabánu u jedincov s poruchou funkcie pečene nezmenila. Zmeny v anti-faktorovej Xa aktivite a INR boli medzi jedincami s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými jedincami porovnateľné.
Pohlavie
U pediatrických pacientov neboli skúmané rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach medzi pohlaviami.
U dospelých bola expozícia apixabánu približne o 18 % vyššia u žien ako u mužov. Etnický pôvod a rasa
U pediatrických pacientov neboli skúmané rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach súvisiacich s etnickým pôvodom a rasou.
Telesná hmotnosť
Podávanie apixabánu pediatrickým pacientom je založené na fixnom režime dávkovania podľa telesnej hmotnosti.
U dospelých, v porovnaní s expozíciou apixabánu u jedincov s telesnou hmotnosťou 65 až 85 kg, u jedincov s telesnou hmotnosťou > 120 kg bola expozícia apixabánu približne o 30 % nižšia
a u jedincov s hmotnosťou < 50 kg bola expozícia približne o 30 % vyššia. Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
U dospelých sa vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky (FK/FD) medzi koncentráciou apixabánu v plazme a niekoľkými farmakodynamickými koncovými ukazovateľmi (anti-faktorová Xa aktivita [AXA], INR, PT, aPTT) hodnotil po podaní širokého rozpätia dávok (0,5 – 50 mg). Podobne,
výsledky vyhodnocovania pediatrickej FK/FD apixabánu indikujú lineárny vzťah medzi koncentráciou apixabánu a AXA. To je konzistentné s predtým dokumentovaným vzťahom u dospelých.
Farmaceutické informácie - Eliquis 0,5 mg
Jadro granulátu
laktóza
celulóza, mikrokryštalická (E460) kroskarmelóza, sodná soľ (E468) laurylsíran sodný (E487)
stearát horečnatý (E470b) Filmový obal
laktóza, monohydrát hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171) triacetín (E1518)
červený oxid železitý (E172)
3 roky
Po zmiešaní s vodou, dojčenskou výživou alebo jablkovým džúsom sa tekutá zmes musí použiť do 2 hodín.
Zmes s jablkovým pyré sa musí použiť okamžite.
Vrecko z hliníkovej fólie s 1 x 0,5 mg obaleným granulátom. Vrecko z hliníkovej fólie s 3 x 0,5 mg obaleným granulátom. Vrecko z hliníkovej fólie s 4 x 0,5 mg obaleným granulátom.
Každá škatuľa obsahuje 28 vreciek.