Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Kombinácie perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy v krvi Liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi s výnimkou inzulínov

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

18 - ANTIDIABETICA (VRÁTANE INZULÍNU)

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

R - Viazaný na lekársky predpis

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Filmom obalená tableta

Držiteľ registrácie

AstraZeneca AB

Posledná aktualizácia SmPC

23. 5. 2025

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Komboglyze 2,5 mg/1000 mg

Terapeutické indikácie

Komboglyze je indikovaná dospelým pacientom s diabetes mellitus typu 2 ako prídavná liečba k diéte a pohybovej aktivite na zlepšenie kontroly glykémie:

u pacientov, ktorých ochorenie nie je dostatočne kontrolované maximálnou tolerovanou dávkou samotného metformínu
v kombinácii s inými liekmi na liečbu diabetu, vrátane inzulínu, u pacientov, ktorých ochorenie je nedostatočne kontrolované metformínom a týmito liekmi (dostupné údaje o rôznych kombináciách, pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1)
u pacientov, ktorí už sú liečení kombináciou saxagliptínu a metformínu vo forme samostatných tabliet.

Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR ≥ 90 ml/min)

U pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu v monoterapii Pacienti nedostatočne kontrolovaní samotným metformínom majú užívať dávku tohto lieku ekvivalentnú celkovej dennej dávke saxagliptínu 5 mg, rozdelenej do dvoch 2,5 mg dávok denne,

a dávke metformínu, ktorú už užívali.

U pacientov, ktorým sa mení liečba zo samostatných tabliet saxagliptínu a metformínu

Pacienti, ktorým sa mení liečba zo samostatných tabliet saxagliptínu a metformínu, majú dostávať rovnaké dávky saxagliptínu a metformínu, ako užívali predtým.

U pacientov nedostatočne kontrolovaných duálnou liečbou inzulínom a metformínom, alebo

u pacientov na riadenej trojkombinačnej liečbe inzulínom a metformínom plus saxagliptínom ako samostatné tablety

Dávka tohto lieku má poskytnúť 2,5 mg saxagliptínu dvakrát denne (5 mg celková denná dávka)

a dávku metformínu podobnú dávke, ktorú užívali predtým. Keď je tento liek užívaný v kombinácii s inzulínom, môže sa vyžadovať nižšia dávka inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4).

U pacientov nedostatočne kontrolovaných duálnou liečbou sulfonylmočovinou a metformínom, alebo u pacientov prechádzajúcich z trojkombinačnej liečby saxagliptínom, metformínom

a sulfonylmočovinou užívanými ako samostatné tablety

Dávka tohto lieku má poskytnúť 2,5 mg saxagliptínu dvakrát denne (5 mg celková denná dávka)

a dávku metformínu podobnú dávke, ktorú užívali predtým. Keď je tento liek užívaný v kombinácii so sulfonylmočovinou, môže sa vyžadovať nižšia dávka sulfonylmočoviny, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4).

U pacientov nedostatočne kontrolovaných duálnou liečbou dapagliflozínom a metformínom, alebo

u pacientov prechádzajúcich z trojkombinačnej liečby saxagliptínom, metformínom a dapagliflozínom užívanými ako samostatné tablety

Dávka tohto lieku má poskytnúť 2,5 mg saxagliptínu dvakrát denne (5 mg celková denná dávka) a dávku metformínu podobnú dávke, ktorú užívali predtým.

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (GFR 60 - 89 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každé 3-6 mesiacov. Maximálnu dennú dávku metformínu je optimálne potrebné rozdeliť na 2-3 denné dávky. Pred zvážením začiatku liečby metformínom u pacientov s GFR < 60 ml/min je potrebné posúdiť faktory, ktoré by mohli zvyšovať riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4).

Ak nie je dostupná príslušná sila lieku Komboglyze, namiesto kombinácie fixnej dávky použite jednotlivé monozložky.

Tabuľka 1 Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

GFR ml/min	Metformín	Saxagliptín
60-89	Maximálna denná dávka je 3 000 mg.Je možné zvážiť zníženie dávky vzhľadom na pokles funkcie obličiek.	Maximálna celková denná dávka je 5 mg.
45-59	Maximálna denná dávka je 2 000 mg. Úvodná dávka je nanajvýš polovica zmaximálnej dávky.	Maximálna celková denná dávka je 5 mg.
30-44	Maximálna denná dávka je 1 000 mg.Úvodná dávka je nanajvýš polovica z maximálnej dávky.	Maximálna celková denná dávka je 2,5 mg.
< 30	Metformín je kontraindikovaný.	Maximálna celková denná dávka je 2,5 mg.

Porucha funkcie pečene

Tento liek sa nesmie používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Metformín a saxagliptín sa vylučujú obličkami, preto podávanie tohto lieku u starších pacientov si vyžaduje opatrnosť. Najmä u starších pacientov je potrebné sledovať funkciu obličiek, aby sa predišlo laktátovej acidóze súvisiacej s metformínom (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u detí a dospievajúcich vo veku od narodenia až po < 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Komboglyze sa má užívať dvakrát denne s jedlom, aby sa obmedzilo riziko gastrointestinálnych nežiaducich reakcií súvisiacich s metformínom.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo(á) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo so závažnými hypersenzitívnymi reakciami v anamnéze, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému, precitlivenosť na ktorýkoľvek inhibítor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) (pozri časti 4.4 a 4.8);
Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza);
Diabetická prekóma;
Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2);
Akútne stavy, ktoré môžu narušiť funkciu obličiek, ako napr.:
- dehydratácia,
- ťažká infekcia,
- šok,
Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu, ako napr.:
- srdcové alebo respiračné zlyhanie,
- nedávny infarkt myokardu,
- šok;
Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.5);
Akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus (pozri časť 4.5);
Dojčiace (pozri časť 4.6).

Zvláštne upozornenie

Všeobecné

Komboglyze sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus typu 1 alebo v liečbe diabetickej ketoacidózy.

Akútna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 bolo spojené s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacienti by mali byť informovaní o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy; pretrvávajúcej, závažnej bolesti brucha. Pri podozrení na pankreatitídu sa má tento liek vysadiť; v prípade, že je akútna pankreatitída potvrdená, liečba týmto liekom nesmie pokračovať. U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa odporúča postupovať opatrne.

Pri používaní saxagliptínu po jeho uvedení na trh boli spontánne hlásené prípady nežiaduceho účinku akútnej pankreatitídy.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse.

Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie lieku Komboglyze a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID), sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať Komboglyze a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Pacienti so známymi mitochondriálnymi ochoreniami alebo s podozrením na nich

U pacientov so známymi mitochondriálnymi ochoreniami ako je syndróm mitochondriálnej encefalomyopatie s laktátovou acidózou a stroke-like epizódy (MELAS) a maternálne dedičným diabetom a hluchotou (MIDD) sa metformín neodporúča kvôli riziku exacerbácie laktátovej acidózy a neurologickým komplikáciám, ktoré môžu viesť k zhoršeniu ochorenia.

V prípade prejavov a príznakov naznačujúcich syndróm MELAS alebo MIDD po užití metformínu sa má liečba metformínom ihneď ukončiť a má sa vykonať okamžité diagnostické vyhodnotenie.

Funkcia obličiek

Vzhľadom k tomu, že metformín sa vylučuje obličkami, je potrebné sledovať funkciu obličiek:

Pred začatím liečby a potom v pravidelných intervaloch (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Pri funkcii obličiek s GFR hladinami približujúcimi sa k stredne závažnej poruche funkcie obličiek a u starších pacientov najmenej 2 až 4 krát za rok.
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí majú

GFR ≥ 30 až < 45 ml/min, bez iných ochorení, ktoré môžu zvýšiť riziko laktátovej acidózy, dávka je 2,5 mg/1 000 mg alebo 2,5 mg/850 mg jedenkrát denne. Neodporúča sa začínať liečbu u týchto pacientov. Liečba môže pokračovať u dobre informovaných pacientov pri dôkladnom sledovaní.
Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Zvláštnu pozornosť treba venovať situáciám, pri ktorých môže dôjsť k poruche funkcie obličiek, ako napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby alebo na začiatku liečby NSAID.

Chirurgické zákroky

Komboglyze sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Podávanie jódovaných kontrastných látok

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase

postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie Komboglyze a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Poruchy kože

V predklinických toxikologických skúšaniach saxagliptínu boli hlásené na končatinách opíc ulcerózne a nekrotické kožné lézie (pozri časť 5.3). V klinických skúšaniach sa zvýšený výskyt kožných lézií nepozoroval. Vyrážka bola hlásená v skupine inhibítorov DPP4 po uvedení na trh. Vyrážka je tiež zaznamenaná ako nežiaduci účinok (NÚ) saxagliptínu (pozri časť 4.8). Preto sa v štandardnej starostlivosti o diabetického pacienta odporúča sledovať poruchy kože, akými sú napr. pľuzgiere, ulcerácia alebo vyrážka.

Bulózny pemfigoid

V súvislosti s používaním inhibítorov DPP4, vrátane saxagliptínu, boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady bulózneho pemfigoidu vyžadujúce hospitalizáciu. V hlásených prípadoch pacienti zvyčajne reagovali na topickú alebo systémovú imunosupresívnu liečbu a na vysadenie inhibítora DPP4. Ak sa počas užívania saxagliptínu objavia u pacienta pľuzgiere alebo erózie a existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, tento liek sa má vysadiť a je potrebné zvážiť vyšetrenie u dermatológa za účelom určenia diagnózy a vhodnej liečby (pozri časť 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Tento liek obsahuje saxagliptín, preto sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa v minulosti vyskytla akákoľvek závažná hypersenzitívna reakcia na inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4).

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s použitím saxagliptínu hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, vrátane spontánnych hlásení a hlásení z klinických štúdií: závažné hypersenzitívne reakcie, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému. Ak existuje podozrenie na závažnú hypersenzitívnu reakciu na saxagliptín, prerušte užívanie tohto lieku, zhodnoťte ďalšie možné príčiny tejto udalosti a začnite alternatívnu liečbu diabetu (pozri časti 4.3 a 4.8).

Zmena klinického stavu u pacientov, u ktorých bol doposiaľ diabetes typu 2 pod kontrolou Nakoľko tento liek obsahuje metformín, pacient s doposiaľ dobre kontrolovaným diabetom typu 2 užívaním tohto lieku, u ktorého sa objavia laboratórne abnormality alebo klinické ochorenie (najmä

nejasné a ťažko definovateľné ochorenie), má okamžite absolvovať vyšetrenie na dôkaz ketoacidózy alebo laktátovej acidózy. Vyšetrenie má zahŕňať stanovenie elektrolytov a ketónov v sére, glukózy

v krvi a ak je to indikované, pH krvi, hladín laktátu, pyruvátu a metformínu. Ak sa vyskytne ktorákoľvek forma acidózy, užívanie tohto lieku sa musí okamžite ukončiť a musia sa zahájiť ďalšie náležité nápravné opatrenia.

Zlyhanie srdca

V štúdii SAVOR sa u pacientov liečených saxagliptínom v porovnaní s placebom pozorovalo mierne zvýšenie miery hospitalizácie pre zlyhanie srdca, hoci kauzálny vzťah sa nedokázal (pozri časť 5.1). Pri používaní tohto lieku u pacientov so známymi rizikovými faktormi hospitalizácie pre zlyhanie srdca, ako je zlyhanie srdca alebo stredne závažné až závažné poškodenie obličiek, je potrebná opatrnosť. Pacientov treba upozorniť na charakteristické symptómy zlyhania srdca a na to, aby okamžite hlásili výskyt týchto symptómov.

Artralgia

V postmarketingových hláseniach pre DPP4 inhibítory sa zaznamenala bolesť kĺbov, ktorá môže byť závažná (pozri časť 4.8). U pacientov vymizli symptómy po vysadení tohto lieku a u niektorých sa tieto symptómy vyskytli znova po opätovnom nasadení toho istého alebo iného DPP4 inhibítora.

Nástup týchto symptómov po začatí liečby môže byť rýchly alebo sa môžu objaviť po dlhšie trvajúcej liečbe. Ak sa u pacienta objaví závažná bolesť kĺbov, je potrebné individuálne posúdiť pokračovanie v liečbe.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Pacienti s oslabeným imunitným systémom, akými sú pacienti po transplantácii orgánov alebo pacienti s diagnostikovaným syndrómom imunodeficiencie, neboli v klinickom programe saxagliptínu sledovaní. Preto u takýchto pacientov profil účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu nebol stanovený.

Použitie so silnými induktormi CYP3A4

Použitie induktorov CYP3A4 ako je karbamazepín, dexametazón, fenobarbital, fenytoín a rifampicín môže znižovať hypoglykemický účinok saxagliptínu (pozri časť 4.5).

Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu

Je známe, že inzulín a sulfonylmočovina spôsobujú hypoglykémiu. Z tohto dôvodu bude možno potrebná nižšia dávka inzulínu alebo sulfonylmočoviny, aby sa znížilo riziko hypoglykémie, keď sa užíva v kombinácii s týmto liekom.

Zníženie/nedostatok vitamínu B12

Metformín môže znížiť sérové hladiny vitamínu B12. Riziko nízkych hladín vitamínu B12 sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou metformínu, s trvaním liečby a/alebo u pacientov s rizikovými faktormi,

o ktorých je známe, že spôsobujú nedostatok vitamínu B12. V prípade podozrenia na nedostatok vitamínu B12 (ako je anémia alebo neuropatia) je potrebné sledovať sérové hladiny vitamínu B12.

U pacientov s rizikovými faktormi nedostatku vitamínu B12 môže byť potrebné pravidelné monitorovanie vitamínu B12. Liečba metformínom má pokračovať tak dlho, kým je tolerovaná a nie je kontraindikovaná a má sa poskytnúť vhodná korektívna liečba nedostatku vitamínu B12 v súlade

so súčasnými klinickými usmerneniami.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Súbežné podávanie opakovaných dávok saxagliptínu (2,5 mg dvakrát denne) a metformínu (1000 mg dvakrát denne) nemalo u pacientov s diabetom 2. typu významný vplyv na farmakokinetiku saxagliptínu a metformínu.

Neuskutočnili sa žiadne formálne farmakokinetické interakčné štúdie s Komboglyze. Nasledovné informácie vychádzajú z dostupných údajov pre každé liečivo samostatne.

Saxagliptín

Klinické údaje uvedené nižšie naznačujú, že riziko klinicky významných interakcií so súbežne podávanými liečivami je nízke.

Metabolizmus saxagliptínu je primárne sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). V in vitro skúšaniach saxagliptín a jeho hlavný metabolit neinhibovali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4, ani neindukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4. V skúšaniach

u zdravých jedincov nebola farmakokinetika saxagliptínu ani jeho hlavného metabolitu významne ovplyvnená metformínom, glibenklamidom, pioglitazónom, digoxínom, simvastatínom, omeprazolom, antacidami alebo famotidínom. Okrem toho, saxagliptín nemal významný vplyv na farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu, pioglitazónu, digoxínu, simvastatínu, liečivá kombinovaných perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a norgestimát), diltiazemu alebo ketokonazolu.

Súbežné podávanie saxagliptínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4/5 diltiazemom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 63 % a AUC saxagliptínu 2,1-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 44 % a 34 %.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 62 % a AUC saxagliptínu 2,5-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95 % a 88 %.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 rifampicínom znížilo Cmax saxagliptínu o 53 % a AUC saxagliptínu o 76 %. Expozícia aktívnemu metabolitu a inhibícia aktivity DPP4 v plazme počas intervalu medzi dávkami neboli rifampicínom ovplyvnené (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5 iných ako je rifampicín (akým je napr. karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) sa nesledovalo a môže mať za následok zníženie plazmatickej koncentrácie saxagliptínu a zvýšenie koncentrácie jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silnými induktormi CYP3A4 sa má dôkladne vyšetrovať glykémia.

Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných produktov a požitia alkoholu na farmakokinetiku saxagliptínu sa konkrétne nesledoval.

Metformín

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Katiónové substancie, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môžu interagovať s metformínom v zmysle kompetície o spoločné renálne tubulárne transportné systémy.

Štúdia vykonaná u siedmich bežných zdravých dobrovoľníkov ukázala, že cimetidín podávaný

v dávke 400 mg dvakrát denne zvýšil systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50 % a Cmax o 81 %. Preto pri súbežnom podávaní s katiónovými liekmi, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou, je potrebné zvážiť dôkladné sledovanie glykémie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania

a zmenu antidiabetickej liečby.

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene kvôli metformínu, liečivu v tomto lieku (pozri časť 4.4). Konzumácii alkoholu a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol je potrebné sa vyhnúť.

Jódové kontrastné látky

Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa Komboglyze musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4

Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaní

Glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), beta-2 agonisty a diuretiká majú prirodzenú hyperglykemickú aktivitu. Je potrebné informovať o tom pacienta a hladina glukózy v krvi sa má sledovať častejšie, najmä na začiatku liečby takýmito liekmi. V prípade potreby sa má dávka antihyperglykemického lieku počas liečby ďalším liekom a po jeho vysadení upraviť.

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Použitie Komboglyze alebo saxagliptínu sa u gravidných žien neštudovalo. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach saxagliptínu samotného alebo v kombinácii

s metformínom (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Obmedzené množstvo údajov naznačuje, že použitie metformínu u gravidných žien nie je spojené so zvýšeným rizikom kongenitálnych malformácií. Štúdie s metformínom na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky týkajúce sa gravidity, embryonálneho alebo fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Tento liek sa nemá užívať počas gravidity. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo ak otehotnie, má sa liečba s týmto liekom ukončiť a prejsť čo najskôr na liečbu inzulínom.

Dojčenie

V štúdiách na zvieratách sa zistilo vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu a metformínu do mlieka. Nie je známe, či sa saxagliptín vylučuje do materského mlieka u ľudí, ale metformín

sa vylučuje do materského mlieka u ľudí v malých množstvách. Dojčiace ženy preto nesmú používať tento liek (pozri časť 4.3).

Fertilita

Účinok saxagliptínu na fertilitu u ľudí sa neštudoval. Účinky na fertilitu pri použití vysokých dávok so zjavnými príznakmi toxicity sa pozorovali u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3). V prípade metformínu skúšania na zvieratách reprodukčnú toxicitu nepreukázali (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Saxagliptín alebo metformín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla a obsluhe strojov, je potrebné brať do úvahy, že v klinických skúšaniach so saxagliptínom boli hlásené závraty. Pri užívaní Komboglyze majú byť pacienti navyše upozornení na riziko hypoglykémie v kombinácii s ďalšími antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (napr. inzulín alebo sulfonylmočovina).

Nežiaduce účinky

S tabletami Komboglyze sa nevykonali žiadne terapeutické klinické skúšania, preukázala sa však bioekvivalencia Komboglyze so súbežne podávaným saxagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2).

Saxagliptín

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V rámci šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaní bezpečnosti a účinnosti zameraných na hodnotenie účinku saxagliptínu na kontrolu glykémie bolo randomizovaných 4148 pacientov s diabetes mellitus typu 2, vrátane 3021 pacientov liečených saxagliptínom.

V randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (vrátane vývojových skúseností a skúseností po uvedení lieku na trh) bolo viac ako 17 000 pacientov s diabetom typu 2 liečených saxagliptínom.

V súhrnnej analýze u 1 681 pacientov s diabetom typu 2, vrátane 882 pacientov liečených saxagliptínom 5 mg, randomizovaných v piatich dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách bezpečnosti a účinnosti, ktoré sa uskutočnili na vyhodnotenie účinkov saxagliptínu na glykemickú kontrolu, bol celkový výskyt nežiaducich udalostí u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg podobný placebu. Počet prípadov prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bol u pacientov užívajúcich saxagliptín 5 mg vyšší ako v skupine s placebom (3,3 % vs. 1,8 %).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 5 % pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a častejšie ako

u pacientov dostávajúcich placebo alebo hlásené u ≥ 2 % pacientov liečených so saxagliptínom 5 mg a o ≥1 % častejšie v porovnaní s placebom, sú uvedené v Tabuľke 2.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až

<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nie je možné ich odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 2 Výskyt nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Infekcie a nákazy

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií podľa liečebných režimov

Saxagliptín s metformínom¹

Infekcie horných dýchacích ciest Časté Infekcie močových ciest Časté

Gastroenteritída Časté

Sinusitída Časté

Nazofaryngitída Časté²

Poruchy nervového systému

Bolesť hlavy Časté

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Vracanie Časté

1Zahŕňa saxagliptín ako prídavnú liečbu k metformínu a iniciálnu kombináciu s metformínom.

2Iba v iniciálnej kombinovanej liečbe.

Spontánne hlásenia a hlásenia z klinických skúšaní po uvedení lieku na trh

Tabuľka 3 ukazuje dodatočné nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali po uvedení saxagliptínu na trh. Frekvencie vychádzajú z hlásení z klinických skúšaní.

Tabuľka 3 Frekvencia dodatočných nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií¹

Nauzea Časté

Pankreatitída Menej časté

Zápcha Neznáme

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie² (pozri časti 4.3 a 4.4) Menej časté

Anafylaktické reakcie vrátane anafylaktického šoku (pozri časti 4.3 a 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé

Angioedém (pozri časti 4.3 and 4.4) Zriedkavé

Dermatitída Menej časté

Pruritus Menej časté

Vyrážka² Časté

Urtikária Menej časté

Bulózny pemfigoid³ Neznáme

1 Odhady frekvencie sú založené na združenej analýze klinických skúšaní saxagliptínu v monoterapii, saxagliptínu pridaného k metformínu a saxagliptínu v iniciálnej kombinácii s metformínom, saxagliptínu pridaného k sulfonylmočovine

a saxagliptínu pridaného k tiazolidíndiónu.

2 Tieto reakcie sa tiež zistili v klinických skúšaniach pred schválením, ale nespĺňajú kritériá v Tabuľke 2.

3 Pozri časť 4.4

Výsledky štúdie SAVOR

Štúdia SAVOR zahŕňala 8 240 pacientov liečených saxagliptínom 5 mg alebo 2,5 mg jedenkrát denne a 8 173 pacientov, ktorí užívali placebo. Celkový výskyt nežiaducich udalostí u pacientov liečených saxagliptínom v tejto štúdii bol porovnateľný s placebom (72,5 % oproti 72,2 %, v uvedenom poradí).

Výskyt posudzovaných udalostí pankreatitídy bol 0,3 % u pacientov liečených saxagliptínom aj u pacientov, ktorí užívali placebo v populácii so zámerom liečiť (ITT).

Výskyt hypersenzitívnych reakcií bol 1,1 % u pacientov liečených saxagliptínom aj u pacientov, ktorí užívali placebo.

Celkový výskyt hlásenej hypoglykémie (zaznamenaný v denníkoch pacientov) bol 17,1 % u pacientov liečených saxagliptínom a 14,8 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Percento pacientov s hlásenými udalosťami veľkej hypoglykémie (definovanej ako udalosť, ktorá vyžadovala pomoc inej osoby) počas liečby bolo vyššie v skupine so saxagliptínom ako v skupine s placebom (2,1 % a 1,6 %, v uvedenom poradí). Zvýšené riziko celkovo hypoglykémie a veľkej hypoglykémie zaznamenané v skupine pacientov liečených saxagliptínom bolo predovšetkým u pacientov liečených na začiatku s SU, nie však u pacientov liečených na začiatku inzulínom alebo metformínom v monoterapii. Zvýšené riziko celkovej a veľkej hypoglykémie bolo pozorované hlavne u pacientov s A1C < 7 % na začiatku.

Znížené počty lymfocytov sa zaznamenali u 0,5 % pacientov liečených saxagliptínom a u 0,4 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Hospitalizácia pre srdcové zlyhanie sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom

(3,5 %) v porovnaní s placebom (2,8 %) s nominálnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [HR=1,27; 95 % CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Pozri tiež časť 5.1.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce udalosti, ktoré skúšajúci pokladal za prinajmenšom možno súvisiace s liekom a ktoré boli hlásené u najmenej dvoch ďalších pacientov liečených saxagliptínom 5 mg v porovnaní s kontrolou, sú uvedené nižšie podľa liečebného režimu.

Ako monoterapia: závraty (častý výskyt) a únava (častý výskyt).

Ako prídavná liečba k liečbe metformínom: dyspepsia (častý výskyt) a myalgia (častý výskyt).

Ako iniciálna kombinácia s metformínom: gastritída (častý výskyt), artralgia^* (menej častý výskyt), myalgia (menej častý výskyt) a erektilná dysfunkcia (menej častý výskyt).

Ako prídavná liečba k liečbe metformínom a sulfonylmočovinou: závrat (časté), únava (časté) a plynatosť (časté).

* Artralgia sa zaznamenala aj počas postmarketingového sledovania (pozri časť 4.4).

Hypoglykémia

Nežiaduce reakcie hypoglykémie vychádzali zo všetkých hlásení hypoglykémie; súbežné meranie hladiny glukózy sa nevyžadovalo. Výskyt hlásení hypoglykémie pre saxagliptín 5 mg v porovnaní

s placebom ako prídavnou liečbou k metformínu bol 5,8 % vs. 5 %. Výskyt hlásenej hypoglykémie pre kombináciu saxagliptín 5 mg a metformín u pacientov bez predchádzajúcej liečby predstavoval 3,4 %, v skupine pacientov liečených metformínom samotným 4 %. Pri použití saxagliptínu 5 mg ako doplnku k liečbe inzulínom (s metformínom alebo bez neho) bol celkový výskyt hlásení hypoglykémie 18,4 % a 19,9 % pre placebo.

Keď sa použil ako prídavná liečba ku metformínu a sulfonylmočovine, zaznamenal sa celkový výskyt hypoglykémie 10,1 % pre saxagliptín 5 mg a 6,3 % pre placebo.

Vyšetrenia

Vo všetkých klinických skúšaniach bol výskyt nežiaducich udalostí týkajúcich sa výsledkov laboratórnych vyšetrení u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a placebom podobný. Pozoroval sa malý pokles absolútneho počtu lymfocytov. V placebom kontrolovanej súhrnnej analýze sa

v porovnaní s placebom pozoroval priemerný pokles o približne 100 buniek/μl pri východiskovom absolútnom počte lymfocytov približne 2200 buniek/μl. Priemerný počet lymfocytov ostal

pri každodennom užívaní stabilný až 102 týždňov. Pokles počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky

relevantnými nežiaducimi reakciami. Klinický význam tohto zníženia počtu lymfocytov v porovnaní s placebom nie je známy.

Metformín

Údaje z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a podľa kategórie frekvencie ich výskytu. Kategórie frekvencie výskytu vychádzajú z informácií, ktoré sú k dispozícii v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre metformín platnom v Európskej Únii.

Tabuľka 4. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s metformínom zistených z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia

Poruchy metabolizmu a výživy

Frekvencia výskytu

Zníženie/deficiencia vitamínu B12 Časté

Laktátová acidóza Veľmi zriedkavé

Poruchy nervového systému

Kovová pachuť v ústach Časté

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Gastrointestinálne príznaky¹ Veľmi časté

Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy funkcie pečene, hepatitída Veľmi zriedkavé

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Urtikária, erytém, pruritus Veľmi zriedkavé

1Gastrointestinálne príznaky, ako je nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla sa najčastejšie vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov samovoľne vymiznú.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania kombináciou fixnej dávky saxagliptínu/metformínu.

Saxagliptín

Bolo preukázané, že saxagliptín je dobre tolerovaný, bez klinicky významného účinku na QTc interval alebo srdcovú frekvenciu pri perorálnych dávkach až do 400 mg denne podávaných počas 2 týždňov (80-násobok odporúčanej dávky). V prípade predávkovania je potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu v závislosti od klinického stavu pacienta. Saxagliptín a jeho hlavný metabolit sa môžu odstrániť hemodialýzou (23 % dávky počas 4 hodín).

Metformín

Závažné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká metformínu môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza predstavuje akútny zdravotný problém a vyžaduje si hospitalizáciu. Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

Farmakologické vlastnosti - Komboglyze 2,5 mg/1000 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD10.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Komboglyze je kombináciou dvoch antihyperglykemických liekov s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom typu 2: saxagliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a metformíniumchlorid, patriaci do skupiny biguanidov.

Saxagliptín

Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP-4. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 viedlo podávanie saxagliptínu k inhibícii aktivity enzýmu DPP-4 na 24 hodín. Inhibícia DPP-4 mala po perorálnom užití glukózy za následok 2 až 3-násobné zvýšenie hladín cirkulujúcich aktívnych inkretínových hormónov, vrátane peptidu podobného

glukagónu (GLP-1) a inzulinotropného polypeptidu závislého na glukóze (GIP), zníženie koncentrácie glukagónu a zvýšenie odpovede beta buniek závislých od glukózy, čo malo za následok zvýšenie koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu a znížené uvoľňovanie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so znížením koncentrácie glukózy nalačno a znížením výkyvov hladín glukózy po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle. Saxagliptín zlepšuje kontrolu glykémie tým, že u pacientov s diabetes mellitus typu 2 znižuje koncentrácie glukózy nalačno aj po jedle.

Metformín

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín môže účinkovať prostredníctvom 3 mechanizmov:

znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy vo svaloch;
miernym zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy;
spomalením absorpcie glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov membránových transportérov glukózy(GLUT-1

a GLUT-4).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Tieto účinky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu,

LDL-cholesterolu a triglyceridov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Saxagliptín v kombinácii s metformínom na glykemickú kontrolu

Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu sa sledovalo u pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní metformínom samotným a u pacientov bez predchádzajúcej liečby kontrolovaných iba diétou a pohybovou aktivitou. Liečba saxagliptínom 5 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom (ako iniciálna liečba alebo prídavná liečba) vyvolala klinicky relevantné a štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt hemoglobínu A1c (HbA1c), hladiny glukózy nalačno (FPG) a hladiny glukózy po jedle (PPG). Zníženie hodnôt A1c bolo pozorované vo všetkých podskupinách podľa pohlavia, veku, rasy a východiskového indexu telesnej hmotnosti (BMI). Zníženie telesnej hmotnosti bolo v skupinách s liečbou saxagliptínom v kombinácii s metformínom podobné ako v skupinách s liečbou, kde sa metformín podával ako monoterapia.

Liečba saxagliptínom v kombinácii s metformínom v porovnaní s liečbou metformínom samotným nespôsobila významné zmeny hladín lipidov v sére nalačno oproti východiskovému stavu.

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom

Pridanie k metformínu v placebom kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 24 týždňov sa uskutočnilo za účelom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10 %) pri podávaní metformínu samotného. Saxagliptín (n = 186) v porovnaní s placebom (n = 175) signifikantne zlepšil hodnoty HbA1c, FPG a PPG. Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po liečbe saxagliptínom 5 mg spolu

s metformínom sa zachovalo až do 102. týždňa. Zmena hodnôt HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom (n = 31) v porovnaní s podávaním placeba s metformínom (n = 15) bola v

102. týždni -0,8 %.

Prídavná liečba saxagliptínom dvakrát denne k liečbe metformínom

Sledovanie prídavnej liečby saxagliptínom k liečbe metformínom sa uskutočnilo v 12-týždňovom skúšaní kontrolovanom placebom, s cieľom hodnotenia účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10 %) pri podávaní metformínu samotného. Po 12 týždňoch bolo priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní s východiskovým stavom vyššie v skupine so saxagliptínom (n = 74) ako v skupine

s placebom (n = 86) (-0,6 % vs.-0,2 % v uvedenom poradí, rozdiel -0,34 %, priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,9 % pre saxagliptín a 8,0 % pre placebo) a väčšie zníženie hodnôt FPG

(-13,73 mg/dl vs. -4,22 mg/dl), ale bez štatistickej významnosti (p = 0,12, 95 % CI [-21,68; 2,66].

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sulfonylmočovinou k liečbe metformínom

Vykonalo sa 52-týždňové klinické skúšanie na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (428 pacientov) v porovnaní so sulfonylmočovinou (glipizid 5 mg titrovaný podľa potreby do 20 mg, priemerná dávka 15 mg) v kombinácii s metformínom

(430 pacientov) u 858 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 6,5-10 %) pri liečbe metformínom samotným. Priemerná dávka metformínu v každej skupine liečby predstavovala približne 1900 mg. Po 52 týždňoch boli priemerné poklesy HbA1c od východiskových hodnôt na základe analýzy podľa protokolu v skupine so saxagliptínom a v skupine s glipizidom podobné

(-0,7 % vs. -0,8 %, priemerná východisková hodnota HbA1c predstavovala u obidvoch skupín 7,5 %). Analýza všetkých randomizovaných pacientov (ITT) ukázala zhodné výsledky. Počas prvých

24 týždňov štúdie bolo zníženie FPG o niečo menšie v skupine so saxagliptínom a liečba bola viackrát prerušená (3,5 % vs. 1,2 %) kvôli nedostatočnej účinnosti na základe kritéria FPG. Saxagliptínom sa dosiahol významne nižší podiel pacientov s hypoglykémiou, 3 % (19 príhod u 13 pacientov)

vs. 36,3 % (750 príhod u 156 pacientov) u pacientov liečených glipizidom. Pacienti liečení saxagliptínom vykazovali významné zníženie hmotnosti od východiskového stavu v porovnaní s nárastom hmotnosti u pacientov užívajúcich glipizid (-1,1 vs. +1,1 kg).

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sitagliptínom k liečbe metformínom

Vykonalo sa 18-týždňové klinické skúšanie u 801 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri liečbe metformínom samotným, na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (403 pacientov) v porovnaní so sitagliptínom 100 mg v kombinácii s metformínom (398 pacientov). Po 18 týždňoch tak v analýze všetkých randomizovaných pacientov ako aj v celom analyzovanom súbore nebol účinok saxagliptínu na priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní

s východiskovým stavom nižší ako účinok sitagliptínu. Priemerný pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovým hodnotám na základe primárnej analýzy podľa protokolu v skupine so saxagliptínom bol -0,5 % (priemer a medián) a v skupine so sitagliptínom -0,6 % (priemer a medián). V súbornej konfirmačnej analýze bol pokles pre saxagliptín -0,4 % a pre sitagliptín -0,6 %, medián poklesu pre obidve skupiny predstavoval -0,5 %.

Saxagliptín v kombinácii s metformínom ako iniciálna liečba

V 24-týždňovom klinickom skúšaní sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg

v kombinácii s metformínom ako iniciálnej kombinovanej liečby pacientov bez predchádzajúcej liečby a s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12 %). Iniciálna liečba kombináciou saxagliptínu

5 mg s metformínom (n = 306) významne zlepšila hodnoty HbA1c, FPG a PPG v porovnaní

s iniciálnou liečbou tak saxagliptínom samotným (n = 317) ako aj metformínom samotným (n = 313).

Pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovému stavu do 24. týždňa bol pozorovaný vo všetkých hodnotených podskupinách definovaných východiskovou hodnotou HbA1c, pričom väčší pokles sa zaznamenal u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1C ≥ 10 % (pozri tabuľku 5). Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po iniciálnej liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom sa zachovalo až do 76. týždňa. Zmena hodnoty HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu

s metformínom (n = 177) v porovnaní s podávaním metformínu spolu s placebom (n = 147) v

76. týždni bola -0,5 %.

Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s inzulínom (s alebo bez metformínu)

Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii

s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii so stabilnou dávkou inzulínu (východisková hodnota: 54,2 jednotiek) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c

≥ 7,5 % a ≤ 11 %) iba inzulínom samotným (n = 141) alebo inzulínom v kombinácii so stabilnou dávkou metformínu (n = 314) zúčastnilo 455 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín 5 mg pridaný k liečbe inzulínom s alebo bez metformínu viedol počas 24 týždňov k významnému zlepšeniu

v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. Podobné zníženie HbA1c v porovnaní s placebom sa dosiahlo u pacientov, ktorí dostávali 5 mg saxagliptínu pridaného k inzulínu, bez ohľadu na užívanie metformínu (-0,4 % u obidvoch podskupín). V 52. týždni trvalé zlepšenie oproti východiskovej hodnote HbA1c bolo v skupine so saxagliptínom pridaným k inzulínu v porovnaní so skupinou s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. V 52. týždni bola zmena HbA1c -0,4 % pre skupinu so saxagliptínom (n = 244) v porovnaní s placebom (n = 124).

Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s metformínom a sulfonylmočovinou

Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu (5 mg raz denne) v kombinácii

s metformínom plus sulfonylmočovinou u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c

≥7 % a ≤10 %) zúčastnilo 257 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín (n = 127) viedol

k významnému zlepšeniu v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom (n = 128). V 24. týždni bola zmena HbA1c -0,7 % pre saxagliptín v porovnaní s placebom.

Saxagliptín pridaný k liečbe dapagliflozínom a metformínom

V 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii uskutočnenej u pacientov s diabetes mellitus typu 2 sa porovnával saxagliptín v dávke 5 mg s placebom ako prídavná liečba u pacientov s HbA1c 7-10,5 % liečených dapagliflozínom (inhibítor SGLT2)

a metformínom. Pacienti, ktorí dokončili úvodnú 24-týždňovú štúdiu, mohli pokračovať v kontrolovanej 28-týždňovej dlhodobej predĺženej štúdii (52 týždňov).

Pacienti liečení saxagliptínom pridaným k dapagliflozínu a metformínu (n = 153) dosiahli štatisticky signifikantne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženie HbA1c oproti skupine s placebom pridaným

k dapagliflozínu plus metformínu (n = 162) v 24. týždni (pozri tabuľku 5). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného k dapagliflozínu plus metformínu v dlhodobej liečbe sa zhodoval s tým, ktorý bol pozorovaný

v 24-týždňovej etape tejto štúdie a v klinickom skúšaní, v ktorom bol saxagliptín a dapagliflozín podávaný súbežne ako prídavná liečba pacientom liečeným metformínom (popísané nižšie).

Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 %

Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 % v 24. týždni bol vyšší v skupine so saxagliptínom

v dávke 5 mg plus dapagliflozínom plus metformínom 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) v porovnaní so skupinou s placebom plus dapagliflozínom plus metformínom 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa.

Tabuľka 5 Dôležité výsledky v placebom kontrolovanej, kombinovanej liečbe v skúšaniach so saxagliptínom a metformínom

Priemerná východis- ková hodnota HbA1c (%)

Prídavná/iniciálna kombinácia v skúšaniach s metformínom

Priemerná zmena¹ hodnoty HbA1c oproti východiskove j hodnote (%)

Priemerná zmena hodnoty HbA1c (%) (95 % CI)

korigovaná oproti placebu

24-týždňov

Saxa 5 mg denne ako prídavná liečba k metformínu;

Skúšanie CV181014 (n = 186)

Saxa 5 mg denne iniciálna kombinácia s metformínom; skúšanie CV181039³:

Celková populácia (n = 306) Východisková hodnota HbA1c ≥ 10 % strata (n = 107)

12-týždňov

Saxa 2,5 mg dvakrát denne ako prídavná liečba k metformínu; skúšanie CV181080 (n = 74)

Prídavné/kombinované štúdie s ďalšími liečbami Pridanie k inzulínu (+/-metformín)

Saxa 5 mg denne, Skúšanie CV181057:

8,1 -0,7 -0,8 (-1,0, -0,6)²

9,4	-2,5	-0,5 (-0,7, -0,4) ⁴
10,8	-3,3	-0,6 (-0,9, -0,3) ⁵

7,9 -0,6 -0,3 (-0,6,-0,1)⁶

Celková populácia (n = 300) ^{8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2)}²

24- týždňov

Saxa 5 mg denne ako prídavná liečbak metformínu plus sulfonylmočovina;
Štúdia D1680L00006 (n = 257)	8,4	-0,7	−0,7 (−0,9; −0,5) ²
Saxa 5 mg denne ako prídavná liečba
k metformínu plus dapagliflozínu; Štúdia CV181168 (n = 315)	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5, -0,2)⁷

n=Randomizovaní pacienti

1 Upravená priemerná zmena oproti východiskovej hodnote upravená na východiskovú hodnotu (ANCOVA).

2 p < 0,0001 v porovnaní s placebom.

3 Metformín bol titrovaný z 500 na 2000 mg denne podľa tolerancie.

4 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný (p <0,0001).

5 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný.

6 p-hodnota = 0,0063 (porovnanie medzi skupinou signifikantné na α = 0,05)

7 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + dapagliflozín + metformín a dapagliflozín + metformín (p < 0,0001).

Saxagliptín a dapagliflozín pridaný k liečbe metformínom

Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolu glykémie samotným metformínom (HbA1c 8 % – 12 %) sa zúčastnilo tohto 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečených skupín a dostávali 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridaných k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo 10 mg dapagliflozínu a placebo pridané

k metformínu.

Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6 HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu

Parameter účinnosti	Saxagliptín 5 mg+ dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792	Saxagliptín 5 mg+ metformín n = 1762	Dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792
HbA1c (%) v 24. týždni1
Východisková hodnota (priemer)	8,93	9,03	8,87
Zmena od východiskovej hodnoty (upravený priemer3)(95 % interval spoľahlivosti [CI])	−1,47(−1,62, −1,31)	−0,88(−1,03, −0,72)	−1,20(−1,35, −1,04)
Rozdiel medzi skupinou saxagliptín+ metformín (upravený priemer3) (95 % CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Rozdiel medzi skupinou dapagliflozín+ metformín (upravený priemer3) (95 % CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

1 LRM = longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie)

2 Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po stanovení východiskovej hodnoty.

3 Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu.

4 p-hodnota < 0,0001.

5 p-hodnota = 0,0166.

Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 %

V skupine s kombináciou saxagliptínu a dapagliflozínu 41,4 % (95 % CI [34,5, 48,2]) pacientov dosiahlo hladiny HbA1c menej ako 7 % v porovnaní s 18,3 % (95 % CI [13,0, 23,5]) pacientov

v skupine so saxagliptínom a 22,2 % (95 % CI [16,1, 28,3]) pacientov v dapagliflozínovej skupine.

Štúdia hodnotiaca vaskulárne výsledky saxagliptínu u pacientov s diabetes mellitus – trombolýza pri infarkte myokardu (SAVOR)

SAVOR bola KV štúdiou u 16 492 pacientov s HbA1c ≥6,5 % a <12 % (12 959 s diagnostikovaným KV ochorením, 3 533 len s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli randomizovaní na saxagliptín (n = 8 280) alebo placebo (n = 8 212) pridané k regionálnej štandardnej liečbe pre HbA1c a KV rizikové faktory. Skúmaná populácia zahŕňala pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8 561) a ≥ 75 rokov (n = 2 330) s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (n = 13 916), rovnako ako s miernou (n = 2 240) alebo závažnou (n = 336) poruchou funkcie obličiek.

Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) bol kombinovaný koncový ukazovateľ pozostávajúci z času do prvého výskytu niektorej z nasledovných hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse CV events - MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna ischemická mozgová príhoda.

Po strednej dobe sledovania 2 roky štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom typu 2 v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súbežnej základnej liečbe.

Pre MACE ani pre mortalitu zo všetkých príčin sa nepozoroval žiadny prínos.

Tabuľka 7: Primárne a sekundárne klinické koncové ukazovatele podľa liečenej skupiny v štúdii SAVOR*

Koncový ukazovateľ	Saxagliptín (N = 8 280)		Placebo (N = 8212)		Pomer rizika (95 % CI)†
Koncový ukazovateľ	Jedincis udalosťami n (%)	Miera udalosti na 100pacientorokov	Jedincis udalosťami n (%)	Miera udalosti na 100pacientorokov	Pomer rizika (95 % CI)†
Primárny	613	3,76	609	3,77	1,00
kombinovaný koncový	(7,4)		(7,4)		(0,89, 1,12)^‡,§,^#
ukazovateľ: MACE
Sekundárny	1059	6,72	1034	6,60	1,02
kombinovaný koncový	(12,8)		(12,6)		(0,94, 1,11)^¶
ukazovateľ: MACE
plus
Mortalita zo všetkých	420	2,50	378	2,26	1,11
príčin	(5,1)		(4,6)		(0,96, 1,27)^¶

* Populácia so zámerom liečiť (ITT).

† Pomer rizika upravený pre východiskovú skupinu renálnej funkcie a východiskovú skupinu rizika KV ochorenia.

‡ p-hodnota < 0,001 pre noninferioritu (na základe HR < 1,3) v porovnaní s placebom.

§ p-hodnota = 0,99 pre superioritu (na základe HR < 1,0) v porovnaní s placebom.

# Udalosti sa časom stále hromadili a miery udalostí pre saxagliptín a placebo sa v priebehu času výrazne neodlišovali.

¶ Význam nebol skúmaný.

Jedna zložka sekundárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre srdcové zlyhanie, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (2,8 %), s nominálnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [HR = 1,27; (95 % CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Klinicky významné faktory predpovedajúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom nebolo možné jednoznačne identifikovať. Jedincov vystavených vyššiemu riziku hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, bez ohľadu na priradenú liečbu, možno identifikovať podľa známych rizikových faktorov pre vznik srdcového zlyhania, ako je základná anamnéza srdcového zlyhania alebo porucha funkcie obličiek. Jedinci liečení saxagliptínom s anamnézou srdcového zlyhania alebo poruchy funkcie obličiek na začiatku však neboli vystavení zvýšenému riziku v porovnaní s jedincami užívajúcimi placebo pre primárne alebo sekundárne kombinované koncové ukazovatele alebo mortalitu zo všetkých príčin.

Druhý sekundárny koncový ukazovateľ, mortalita zo všetkých príčin, sa vyskytoval v miere 5,1 % v skupine so saxagliptínom a 4,6 % v skupine s placebom (pozri tabuľku 7). KV úmrtia boli vyvážené v liečených skupinách. Pri non-KV úmrtiach bola zistená numerická nerovnováha, viac udalostí bolo pri saxagliptíne (1,8 %) ako pri placebe (1,4 %) [HR = 1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

A1C bolo nižšie pri saxagliptíne v porovnaní s placebom v exploračnej analýze.

Metformín

Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly hladiny glukózy v krvi u dospelých pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou ukázala:

významný pokles absolútneho rizika akýchkoľvek diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) vs. skupina liečená iba diétou

(43,3 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0023, a vs skupiny liečené sulfonylmočovinou alebo inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0034;
významný pokles absolútneho rizika mortality v akejkoľvek súvislosti s diabetom: metformín 7,5 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov/1000 pacientorokov, p = 0,017;
významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín

13,5 prípadov/1000 pacientorokov vs diéta samotná 20,6 prípadov/1000 pacientorokov

(p = 0,011) a vs skupiny liečené sulfonylmočovinou alebo inzulínom v monoterapii 18,9 prípadov/1000 pacientorokov (p = 0,021);
významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín

11 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/1000 pacientorokov (p = 0,01).

Starší pacienti

V podskupinách pacientov starších ako 65 rokov a starších ako 75 rokov v štúdii SAVOR sa účinnosť a bezpečnosť zhodovali s celkovou skúmanou populáciou.

Štúdia GENERATION bola 52-týždňová štúdia glykemickej kontroly u 720 starších pacientov, priemerný vek bol 72,6 roka; 433 jedincov (60,1 %) bolo vo veku <75 rokov a 287 jedincov (39,9 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 % bez potvrdenej alebo závažnej hypoglykémie. V percente respondérov sa neobjavil žiadny rozdiel: 37,9 % (saxagliptín) a 38,2 % (glimepirid) dosiahlo primárny koncový ukazovateľ.

Nižší podiel pacientov v skupine so saxagliptínom (44,7 %) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (54,7 %) dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c 7,0 %. U nižšieho podielu pacientov v skupine so saxagliptínom (1,1 %) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (15,3 %) sa vyskytla potvrdená alebo závažná hypoglykemická udalosť.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Komboglyze vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus typu 2 (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Štúdie bioekvivalencie u zdravých jedincov preukázali, že kombinované tablety Komboglyze sú bioekvivalentné ako so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami saxagliptínu

a metformíniumchloridu v samostatných tabletách.

Nasledujúce informácie odrážajú farmakokinetické vlastnosti každého liečiva v tomto lieku samostatne.

Saxagliptín

Farmakokinetika saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola u zdravých jedincov a u pacientov s diabetes mellitus typu 2 porovnateľná.

Absorpcia

Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) saxagliptínu sa dosiahla v priebehu 2 hodín a maximálna plazmatická koncentrácia jeho hlavného metabolitu sa dosiahla v priebehu 4 hodín (Tmax). Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu

a jeho hlavného metabolitu vzrastali priamo úmerne so zvyšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková proporcionalita sa zistila pri dávkach až do 400 mg. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým jedincom boli priemerné plazmatické hodnoty AUC saxagliptínu 78 ng·h/ml

a jeho hlavného metabolitu 214 ng·h/ml. Zodpovedajúce hodnoty Cmax v plazme boli 24 ng/ml

a 47 ng/ml. Koeficienty pre intraindividuálnu variabilitu Cmax a AUC saxagliptínu boli nižšie ako 12 %.

Inhibícia aktivity DPP-4 v plazme saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu je spôsobená jeho vysokou účinnosťou, vysokou afinitou a extenzívnou väzbou na aktívne miesto.

Interakcia s jedlom

Príjem potravy mal relatívne mierny vplyv na farmakokinetiku saxagliptínu u zdravých jedincov. ^{Podanie spolu s jedlom (obsahujúcim vysoké množstvo tuku) nemalo žiadny vplyv na C}max saxagliptínu a spôsobilo 27 %-ný nárast AUC v porovnaní s podaním nalačno. Čas do dosiahnutia

Cmax (Tmax) saxagliptínu sa zvýšil približne o 0,5 hodiny pri podaní spolu s jedlom v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.

Distribúcia

Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na sérové proteíny u ľudí v podmienkach in vitro je zanedbateľná. Preto sa nepredpokladá, že by zmeny hladín krvných proteínov pri rôznych ochoreniach (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene) ovplyvňovali distribúciu saxagliptínu v organizme.

Biotransformácia

Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavný metabolit saxagliptínu je tiež selektívnym, reverzibilným, kompetitívnym inhibítorom DPP-4, s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.

Eliminácia

Priemerný terminálny polčas v plazme (t1/2) pre saxagliptín je 2,5 hodiny a pre jeho hlavný metabolit je 3,1 hodiny a priemerná t1/2 hodnota inhibície plazmatickej DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptín je eliminovaný renálnou aj hepatálnou cestou. Po podaní jednotlivej dávky 50 mg izotopom ¹⁴C značeného saxagliptínu sa 24 % vylúčilo močom ako saxagliptín, 36 % ako jeho hlavný metabolit

a celkovo 75 % izotopom značenej látky. Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~230 ml/min) bol vyšší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (~120 ml/min), čo naznačuje na čiastočnú aktívnu renálnu exkréciu. Hodnoty renálneho klírensu hlavného metabolitu boli porovnateľné s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie. Celkovo sa identifikovalo 22 % podanej izotopom značenej látky v stolici, čo predstavuje frakciu dávky saxagliptínu vylúčenú do žlče a/alebo liečiva neabsorbovaného z gastrointestinálneho traktu.

Linearita

Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvyšovali úmerne s dávkou saxagliptínu. Nezistila sa zjavná kumulácia saxagliptínu ani jeho hlavného metabolitu po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek dávke. Nezistila sa závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu od dávky a od času počas 14 dní pri dávkach saxagliptínu v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg jedenkrát denne.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Otvorené klinické skúšanie s podaním jednorazovej dávky malo za úlohu hodnotiť farmakokinetiku saxagliptínu v dávke 10 mg podanej perorálne u jedincov s rôznym stupňom chronického poškodenia obličiek v porovnaní s jedincami s normálnou renálnou funkciou. Štúdia zahŕňala pacientov

s poruchou funkcie obličiek klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu ako s miernou (približne GFR ≥ 45 až < 90 ml/min), stredne závažnou (približne GFR ≥ 30 až ≤ 45 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (približne GFR <30 ml/min). Expozícia saxagliptínu bola 1,2-, 1,4-

a 2,1-krát vyššia a expozícia BMS-510849 bola 1,7-, 2,9- a 4,5-krát vyššia ako expozícia pozorovaná u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene

U jedincov s miernou (Child-Pughova trieda A), stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) alebo závažnou (Child-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene bola expozícia saxagliptínu 1,1-, 1,4-

a 1,8-krát vyššia a expozícia BMS-510849 bola o 22 %, 7 % a 33 % nižšia ako expozícia pozorovaná u zdravých jedincov.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov (65-80 rokov) bola hodnota AUC saxagliptínu približne o 60 % vyššia

v porovnaní s mladými pacientmi (18-40 rokov). Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný, preto nie je potrebné upravovať dávku tohto lieku len na základe veku pacienta.

Metformín

Absorpcia

Po perorálnom podaní metformínu sa tmax dosiahne za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tablety metformínu je u zdravých jedincov približne 50–60 %. Neabsorbovaná frakcia zistená v stolici po perorálnom podaní bola 20-30 %.

Absorpcia metformínu je po perorálnom podaní saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacích režimoch metformínu sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne v priebehu 24 až 48 hodín a je zvyčajne nižšia než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) neprekročili 4 μg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Interakcia s jedlom

Jedlo znižuje mieru absorpcie metformínu a zároveň ju aj mierne spomaľuje. Po podaní dávky 850 mg sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % pokles AUC a predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Najvyššia hladina v krvi je nižšia ako maximálna hladina v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase.

Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny kompartment distribúcie. Priemerný distribučný objem Vd sa pohyboval medzi 63-276 l.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí sa neidentifikovali žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo nasvedčuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek je renálny klírens znížený proporcionálne ku klírensu kreatinínu, preto sa polčas eliminácie predlžuje, čo vedie k zvýšeným koncentráciám metformínu v plazme.