Esbriet 801 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Esbriet 801 mg
Liečbu Esbrietom majú začať a riadiť odborní lekári so skúsenosťami v diagnostike a liečbe IPF.
Dávkovanie
Dospelí
Po začatí liečby sa dávka má titrovať až po odporúčanú dennú dávku 2 403 mg/deň počas 14 dní takto:
-
1. až 7. deň: 267 mg dávka podávaná trikrát denne (801 mg/deň),
-
8. až 14. deň: 534 mg dávka podávaná trikrát denne (1 602 mg/deň),
-
od 15. dňa: 801 mg dávka podávaná trikrát denne (2 403 mg/deň).
Odporúčaná udržiavacia denná dávka Esbrietu je 801 mg trikrát denne s jedlom, celkovo 2 403 mg/deň.
Dávka vyššia ako 2 403 mg/deň sa neodporúča nijakému pacientovi (pozri časť 4.9).
Pacienti, ktorí 14 a viac po sebe nasledujúcich dní vynechajú liečbu Esbrietom, majú znova začať liečbu úvodným 2-týždňovým režimom titrácie až po odporúčanú dennú dávku.
Pri prerušení liečby na menej ako 14 po sebe nasledujúcich dní sa dávka môže vrátiť
k predchádzajúcej odporúčanej dennej dávke bez titrácie.
Úpravy dávky a iné dôležité činitele týkajúce sa bezpečného užívania
Gastrointestinálne udalosti: Pacientom, ktorí netolerujú liečbu v dôsledku gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, je potrebné pripomenúť, aby liek užívali s jedlom. Ak symptómy pretrvávajú, dávka pirfenidónu sa môže znížiť na 267 mg - 534 mg, dva- až trikrát denne s jedlom, a dávka sa postupne môže znova zvyšovať až po odporúčanú dennú tolerovanú dávku. Ak symptómy pretrvávajú, pacienti môžu dostať inštrukcie na prerušenie liečby na jeden až dva týždne, aby symptómy ustúpili.
Fotosenzitívna reakcia alebo vyrážka: Pacientom, ktorí majú miernu až stredne závažnú fotosenzitívnu reakciu alebo vyrážku, je potrebné pripomenúť, aby denne používali krém s ochranným faktorom a aby sa vyhýbali expozícii slnku (pozri časť 4.4). Dávka pirfenidónu sa môže znížiť na
801 mg denne (267 mg trikrát denne). Ak vyrážka pretrváva po 7 dňoch, liečba Esbrietom sa má prerušiť na 15 dní. Dávka sa má potom znova postupne zvyšovať až po odporúčanú dennú dávku takým spôsobom, ako pri kumulatívnom stupňovaní dávky.
Pacientov, ktorí majú závažnú fotosenzitívnu reakciu alebo vyrážku, je potrebné informovať, aby prerušili liečbu a vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.4). Ak rozhodne lekár, Esbriet sa po odznení vyrážky môže začať znova užívať a dávka sa opäť môže postupne zvyšovať až po odporúčanú dennú dávku.
Funkcia pečene: V prípade výrazného zvýšenia hladiny alanínaminotransferázy a/alebo aspartátaminotransferázy (ALT/AST) so zvýšením bilirubínu alebo bez zvýšenia bilirubínu sa má dávka pirfenidónu prispôsobiť alebo liečba prerušiť podľa usmernení uvedených v časti 4.4.
Osobitné skupiny pacientov
Starší
U pacientov starších vo veku 65 rokov a viac nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (t. j. triedy A a B podľa Childa-Pugha). Keďže sa u niektorých jedincov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene môže zvýšiť plazmatická hladina pirfenidónu, je pri liečbe Esbrietom v tejto skupine pacientov potrebná obozretnosť. Liečba Esbrietom sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo v terminálnom štádiu ochorenia pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Esbriet sa má používať s obozretnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
(CrCl 30-50 ml/min). Liečba Esbrietom sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl <30 ml/min.) alebo pri ochorení obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu (pozri časti 4.3 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie Esbrietu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu IPF.
Spôsob podávania
Esbriet sa užíva perorálne. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Užíva sa s jedlom, aby sa
znížila možnosť výskytu nauzey a závratov (pozri časti 4.8 a 5.2).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
V anamnéze angioedém po liečbe pirfenidónom (pozri časť 4.4).
-
Súbežné použitie fluvoxamínu (pozri časť 4.5).
-
Závažná porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 4.4).
-
Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl <30 ml/min.) alebo ochorenie obličiek v terminálnom
pri užívaní
Funkcia pečene
U pacientov liečených Esbrietom boli často hlásené zvýšenia transamináz. Testy funkcií pečene (ALT, AST a bilirubín) sa majú vykonať pred začatím liečby Esbrietom, v mesačných intervaloch počas prvých 6 mesiacov a potom každé tri mesiace (pozri časť 4.8).
U pacientov, ktorí majú po začatí liečby Esbrietom zvýšenú hladinu aminotransferázy
> 3 až < 5 x ULN bez zvýšenia hladiny bilirubínu a bez príznakov alebo prejavov poškodenia pečene vyvolaného liekom, sa majú vylúčiť iné príčiny a pacient má byť pozorne sledovaný. Zvážiť sa má ukončenie liečby inými liekmi spojenými s toxicitou pečene. Ak je to klinicky vhodné, dávka Esbrietu sa má znížiť alebo liečba prerušiť. Keď sú výsledky testov na funkciu pečene v referenčnom rozpätí, dávka Esbrietu sa môže znova postupne zvyšovať až po odporúčanú dennú tolerovanú dávku.
Poškodenie pečene vyvolané liekom
Zvýšenia AST a ALT boli menej často spojené so súčasným zvýšením hladiny bilirubínu. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady závažného poškodenia pečene vyvolaného liekom vrátane ojedinelých prípadov s fatálnym výsledkom (pozri časť 4.8).
U pacientov, ktorí hlásia príznaky, ktoré môžu poukazovať na poškodenie pečene, vrátane únavy, anorexie, diskomfortu v pravom hornom brušnom kvadrante, tmavého moču alebo žltačky, sa má okrem odporúčaného pravidelného monitorovania testov funkcií pečene urobiť rýchle klinické vyšetrenie a vykonanie testov funkcií pečene.
Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy > 3 až < 5 x ULN sprevádzanú hyperbilirubinémiou alebo klinické prejavy a príznaky poškodenia pečene, liečba Esbrietom sa má natrvalo ukončiť
a pacient nemá liek znova užívať.
Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy ≥ 5 x ULN, liečba Esbrietom sa má natrvalo ukončiť
a pacient nemá liek znova užívať.
Porucha funkcie pečene
V prípade jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. trieda B podľa Childa-Pugha) sa expozícia pirfenidónu zvýšila o 60 %. Esbriet sa má používať obozretne u pacientov s existujúcou ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. triedy A a B podľa Childa-Pugha) vzhľadom na možnú zvýšenú expozíciu pirfenidónu. Pacienti majú byť pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity, najmä ak súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2 (pozri časti 4.5 a 5.2). Esbriet sa neskúmal u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene a nesmie sa používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Fotosenzitívna reakcia alebo vyrážka
Počas liečby Esbrietom sa pacienti majú vyhýbať vystaveniu priamemu slnečnému žiareniu (vrátane horského slnka) alebo takéto vystavenie minimalizovať. Pacientov je potrebné informovať, aby denne používali krém s ochranným faktorom, nosili odev, ktorý chráni pred slnkom a aby sa vyhýbali iným liekom, o ktorých je známe, že spôsobujú fotosenzitivitu. Pacientov treba informovať, aby svojmu lekárovi nahlásili symptómy fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky. Závažné fotosenzitívne reakcie sú menej časté. V prípade miernej až závažnej fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky môže byť nevyhnutné upraviť dávku alebo dočasne prerušiť liečbu (pozri časť 4.2).
Závažné kožné reakcie
Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s liečbou Esbrietom hlásené Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN) a lieková reakcia s eozinofíliou a so systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, Esbriet sa má okamžite vysadiť. Ak sa u pacienta pri užívaní Esbrietu vyvinuli SJS, TEN alebo DRESS, liečba Esbrietom sa nesmie znova začať a má sa natrvalo ukončiť.
Angioedém/Anafylaxia
V súvislosti s použitím Esbrietu po uvedení na trh boli hlásené prípady angioedému (v niektorých prípadoch závažného), ako je opuch tváre, pier a/alebo jazyka, ktoré môžu súvisieť s ťažkosťami
s dýchaním alebo s pískavým dýchaním. Boli prijaté aj hlásenia o anafylaktických reakciách. Preto pacienti, u ktorých sa objavia prejavy alebo príznaky angioedému alebo závažných alergických reakcií po podaní Esbrietu, musia okamžite prerušiť liečbu. Pacienti s angioedémom alebo so závažnými alergickými reakciami sa musia liečiť podľa zásad štandardnej zdravotnej starostlivosti. Esbriet sa nesmie používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze angioedém alebo precitlivenosť spôsobené Esbrietom (pozri časť 4.3).
Závraty
U pacientov užívajúcich Esbriet boli hlásené závraty. Pacienti majú preto vedieť, ako reagujú na tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri
časť 4.7). V klinických štúdiách prebehla u väčšiny pacientov, u ktorých sa prejavili závraty, jedna udalosť a väčšina udalostí ustúpila v priemere počas 22 dní. Ak závraty neustúpia alebo ak sa zhorší ich závažnosť, môže byť potrebné prispôsobiť dávku alebo dokonca prerušiť liečbu Esbrietom.
Únava
U pacientov užívajúcich Esbriet bola hlásená únava. Pacienti preto majú vedieť, ako reagujú na tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri
časť 4.7). Úbytok hmotnosti
U pacientov liečených Esbrietom bol hlásený úbytok hmotnosti (pozri časť 4.8). Lekári majú sledovať hmotnosť pacienta a v prípade potreby podporiť zvýšenie príjmu kalórií, ak sa úbytok hmotnosti považuje za klinicky významný.
Hyponatriémia
U pacientov liečených Esbrietom bola hlásená hyponatriémia (pozri časť 4.8). Keďže príznaky hyponatriémie môžu byť nepatrné a maskované prítomnosťou sprievodných ochorení, odporúča sa pravidelné monitorovanie príslušných laboratórnych parametrov, najmä v prípade evokujúcich prejavov a príznakov, ako sú nauzea, bolesti hlavy alebo závraty.
Sodík
Esbriet obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Približne 70 - 80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných
izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.
Konzumácia grapefruitového džúsu je spojená s inhibíciou CYP1A2 a počas liečby pirfenidónom sa jej pacienti majú vyhýbať.
Fluvoxamín a inhibítory CYP1A2
V štúdii fázy 1 viedlo súbežné podávanie Esbrietu a fluvoxamínu (silný inhibítor CYP1A2
s inhibičnými účinkami na iné izoenzýmy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nefajčiarov k 4-násobnému
zvýšeniu expozície pirfenidónu.
Esbriet je kontraindikovaný u pacientov, ktorí súbežne užívajú fluvoxamín (pozri časť 4.3). Fluvoxamín sa má pred začatím liečby Esbrietom vysadiť a počas liečby Esbrietom sa nemá užívať vzhľadom na znížený klírens pirfenidónu. Počas liečby pirfenidónom je potrebné vyhnúť sa ďalšej liečbe, ktorá inhibuje CYP1A2 a jeden alebo viac iných izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu (napr. CYP2C9, 2C19 a 2D6).
Extrapolácie podmienok in vitro a in vivo naznačujú, že silné a selektívne inhibítory CYP1A2
(napr. enoxacín) môžu zvýšiť expozíciu pirfenidónu približne 2- až 4-násobne. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu Esbrietu so silným a selektívnym inhibítorom CYP1A2, dávka pirfenidónu sa má znížiť na 801 mg denne (267 mg trikrát denne). Pacientov treba pozorne sledovať z hľadiska výskytu nežiaducich reakcií spojených s liečbou Esbrietu. Ak je to potrebné, vysaďte Esbriet (pozri časti 4.2
a 4.4).
Súčasné podávanie Esbrietu a 750 mg ciprofloxacínu (stredne silný inhibítor CYP1A2) zvyšovalo expozíciu pirfenidónu o 81 %. Ak je podávanie ciprofloxacínu v dávkach 750 mg dvakrát denne potrebné, dávku pirfenidónu treba znížiť na 1 602 mg denne (534 mg trikrát denne). Esbriet treba podávať s opatrnosťou, ak je ciprofloxacín podávaný v dávkach 250 mg alebo 500 mg raz alebo dvakrát denne.
Esbriet sa má užívať obozretne u pacientov liečených inými stredne silnými inhibítormi CYP1A2
(napr. amiodarón, propafenón).
Mimoriadna obozretnosť je tiež potrebná, keď sa inhibítory CYP1A2 používajú súbežne so silnými inhibítormi jedného alebo viacerých ďalších izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu, ako je CYP2C9 (napr. amiodarón, flukonazol), 2C19 (napr. chloramfenikol) a 2D6 (napr. fluoxetín, paroxetín).
Fajčenie cigariet a induktory CYP1A2
Interakčná štúdia fázy 1 hodnotila vplyv fajčenia cigariet (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidónu. Expozícia pirfenidónu u fajčiarov bola 50 % v porovnaní s expozíciou u nefajčiarov. Fajčenie môže indukovať tvorbu pečeňových enzýmov, a teda zvyšovať klírens lieku a znižovať expozíciu. Počas liečby Esbrietom je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu silných induktorov CYP1A2 vrátane fajčenia na základe pozorovaného vzťahu medzi fajčením cigariet a potenciálom indukovať CYP1A2. Pacientom sa má odporučiť, aby prestali užívať silné induktory CYP1A2 a aby pred liečbou a počas liečby pirfenidónom nefajčili.
V prípade stredne silných induktorov CYP1A2 (napr. omeprazol) môže súbežné užitie teoreticky viesť
k zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu.
Súbežné podávanie liekov, ktoré účinkujú ako silné induktory CYP1A2 a iných izoenzýmov CYP podieľajúcich sa na metabolizme pirfenidónu (napr. rifampicín), môže viesť k výraznému zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu. Týmto liekom je potrebné vyhnúť sa vždy, keď je to možné.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití Esbrietu u gravidných žien.
U zvierat dochádza k prieniku pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov cez placentu s možnosťou
hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v amniotickej tekutine.
Pri vysokých dávkach (≥ 1 000 mg/kg/deň) sa u potkanov pozorovalo predĺženie gestácie a zníženie životaschopnosti plodov.
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Esbrietu počas gravidity. Dojčenie
Nie je známe, či sa pirfenidón alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov
do mlieka s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v mlieku (pozri časť 5.3).
Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu Esbrietom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Esbrietom pre matku.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozoroval nežiaduci vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).
Esbriet môže spôsobiť závraty a únavu, čo môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri výskyte týchto príznakov majú byť preto pacienti opatrní pri vedení vozidiel
a obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám počas klinických štúdií skúmajúcich Esbriet v dávke
2 403 mg/deň v porovnaní s placebom patrila nauzea (32,4 % v porovnaní s 12,2 %), vyrážka (26,2 % v porovnaní so 7,7 %), hnačka (18,8 % v porovnaní so 14,4 %), únava (18,5 % v porovnaní s 10,4 %), dyspepsia (16,1 % v porovnaní s 5,0 %), znížená chuť do jedla (20,7 % v porovnaní s 8,0 %), bolesť hlavy (10,1 % v porovnaní so 7,7 %) a fotosenzitívna reakcia (9,3 % v porovnaní s 1,1 %).
Súhrn nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke
Bezpečnosť Esbrietu sa hodnotila v klinických štúdiách zahŕňajúcich 1 650 dobrovoľníkov
a pacientov. Viac ako 170 pacientov bolo testovaných v nezaslepených štúdiách dlhšie ako päť rokov
a niektorí až do 10 rokov.
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené s frekvenciou ≥2 % u 623 pacientov užívajúcich Esbriet v odporúčanej dávke 2 403 mg/deň v troch súhrnných pivotných štúdiách fázy 3. Nežiaduce reakcie hlásené v období po uvedení lieku na trh sú tiež uvedené v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a v každej skupine frekvencií [veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100
až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)], neznáme (z dostupných údajov)] sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
| Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľaMedDRA | |
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciest |
| Časté | infekcia močových ciest |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Menej časté | agranulocytóza1 |
| Poruchy imunitného systému | |
| Menej časté | angioedém1 |
| Neznáme | anafylaxia1 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | úbytok hmotnosti; znížená chuť do jedla |
| Menej časté | hyponatriémia1 |
| Psychické poruchy | |
| Veľmi časté | nespavosť |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | bolesť hlavy; závraty |
| Časté | somnolencia; dysgeúzia; letargia |
| Poruchy ciev | |
| Časté | návaly tepla |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | dyspnoe; kašeľ |
| Časté | produktívny kašeľ |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | dyspepsia; nauzea; hnačka; gastroezofágová refluxová choroba; vracanie; zápcha |
| Časté | abdominálna distenzia; abdominálny diskomfort; abdominálna bolesť; bolesťv hornej časti brucha; žalúdočný diskomfort; gastritída; flatulencia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladinagamaglutamyltransferázy |
| Menej časté | zvýšená hladina celkového bilirubínu v sére v kombinácii so zvýšenouhladinou ALT a AST1, poškodenie pečene vyvolané liekom2 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | vyrážka |
| Časté | fotosenzitívna reakcia; pruritus; erytém; suchá koža; erytematózna vyrážka; makulárna vyrážka; svrbiaca vyrážka |
| Neznáme | Stevensov-Johnsonov syndróm1; toxická epidermálna nekrolýza1, lieková reakcia s eozinofíliou a so systémovými príznakmi (DRESS)1 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | artralgia |
| Časté | myalgia |
| Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľaMedDRA | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | únava |
| Časté | asténia; bolesť na hrudníku iná ako srdcová |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |
| Časté | Popálenina od slnka |
-
Identifikované v rámci dohľadu po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.4)
-
Počas pozorovania po uvedení lieku na trh boli identifikované prípady závažného poškodenie pečene
vyvolaného liekom, vrátane prípadov s fatálnym výsledkom (pozri časti 4.3, 4.4).
Analýzy súhrnných klinických skúšaní u pacientov s IPF upravené vzhľadom na expozíciu potvrdili,
že profil bezpečnosti a znášanlivosti Esbrietu u pacientov s IPF v pokročilom štádiu ochorenia (n = 366) sa zhoduje s profilom stanoveným u pacientov s IPF, ktorí nie sú v pokročilom štádiu ochorenia (n = 942).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Znížená chuť do jedla
Počas pivotných klinických skúšaní boli prípady zníženej chuti do jedla ľahko zvládnuteľné
a spravidla neboli spojené s významnými následkami. Menej často boli prípady zníženej chuti do jedla
spojené s významným úbytkom hmotnosti s potrebou lekárskej intervencie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Existuje málo klinických skúseností s predávkovaním. Zdravým dospelým dobrovoľníkom sa počas 12 dní opakovane podávali postupne zvyšované dávky pirfenidónu až do celkovej dávky 4 806 mg/deň vo forme šiestich 267 mg kapsúl trikrát denne. Nežiaduce reakcie boli mierne, prechodné a zhodovali sa s najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na pirfenidón.
V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť podporná lekárska starostlivosť vrátane
sledovania vitálnych známok a pozorného sledovania klinického stavu pacienta.
Farmakologické vlastnosti - Esbriet 801 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, kód ATC: L04AX05
Mechanizmus účinku pirfenidónu sa ešte celkom nestanovil. Z existujúcich údajov však vyplýva, že pirfenidón v rôznych systémoch in vitro a v živočíšnych modeloch pľúcnej fibrózy (fibróza vyvolaná bleomycínom a transplantáciou) prejavuje antifibrotické a protizápalové vlastnosti.
IPF je chronické fibrotické a zápalové ochorenie pľúc ovplyvnené syntézou a uvoľňovaním prozápalových cytokínov vrátane tumor nektrotizujúceho faktora alfa (TNF-α) a interleukínu-1–beta (IL-1β) a zistilo sa, že pirfenidón znižuje hromadenie zápalových buniek ako reakciu na rôzne podnety.
Pirfenidón tlmí proliferáciu fibroblastov, tvorbu bielkovín a cytokínov spojených s fibrózou a zvýšenú biosyntézu a hromadenie mimobunkového matrix ako reakciu na cytokínové rastové faktory, ako je napríklad transformujúci rastový faktor beta (TGF-β) a rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (PDGF).
Klinická účinnosť
Klinická účinnosť Esbrietu sa skúmala v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom u pacientov s IPF. Tri z týchto štúdií fázy 3 (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) boli mnohonárodné a jedna štúdia (SP3) sa uskutočnila v Japonsku.
Štúdie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávali liečbu Esbrietom v dávke 2 403 mg/deň s placebom. Tieto štúdie boli takmer rovnaké, pokiaľ ide o dizajn, s niekoľkými výnimkami vrátane skupiny, v ktorej sa podávala stredne veľká dávka (1 197 mg/deň), v štúdii PIPF-004. V obidvoch štúdiách sa liečba podávala trikrát denne minimálne počas 72 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bola zmena hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (Forced Vital Capacity, FVC), vyjadrenej
v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. V kombinovanej populácii zo štúdií PIPF-004 a PIPF-006 liečenej dávkou 2 403 mg/deň,
pozostávajúcej z celkovo 692 pacientov, bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni
73,9 % referenčnej hodnoty v skupine s Esbrietom a 72,0 % referenčnej hodnoty v skupine s placebom (rozpätie: 50 – 123 % a 48 – 138 % v uvedenom poradí) a medián východiskovej hodnoty merania difúznej kapacity pľúc CO (Carbon Monoxide Diffusing Capacity,DLCO) bol na úrovni 45,1 % referenčnej hodnoty v skupine s Esbrietom a 45,6 % referenčnej hodnoty v skupine s placebom (rozpätie: 25 – 81 % a 21 – 94 % v uvedenom poradí). V štúdii PIPF-004 mali 2,4 % pacientov
v skupine s Esbrietom a 2,1 % pacientov v skupine s placebom východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovú hodnotu DLCO pod 35 % referenčnej hodnoty. V štúdii PIPF-006 malo 1,0 % pacientov v skupine s Esbrietom a 1,4 % pacientov v skupine s placebom východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovú hodnotu DLCO
pod 35 % referenčnej hodnoty.
V štúdii PIPF-004 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty,
v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich Esbriet (N = 174) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 174; p = 0,001, poradová (rank) analýza kovariancie - ANCOVA). Pri liečbe Esbrietom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p = 0,014), v 36. týždni
(p < 0,001), v 48. týždni (p < 0,001) a v 60. týždni (p < 0,001) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % (čo je prahová hodnota poukazujúca na riziko úmrtia na IPF) v porovnaní s východiskovou hodnotou zaznamenal u 20 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní s 35 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 2).
| Tabuľka 2 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-004, podľa kategórií | ||
| Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 174) | Placebo (N = 174) | |
| Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebotransplantácia pľúc | 35 (20 %) | 60 (34 %) |
| Pokles o menej ako 10 % | 97 (56 %) | 90 (52 %) |
| Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) | 42 (24 %) | 24 (14 %) |
Napriek tomu, že podľa vopred špecifikovanej poradovej (rank) ANCOVA nebol medzi pacientmi užívajúcimi Esbriet a pacientmi užívajúcimi placebo žiadny rozdiel z hľadiska zmeny vzdialenosti prejdenej v šesťminútovom teste chôdzou (six minute walk test, 6MWT) v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou, v ad hoc analýze sa zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT
o ≥ 50 m u 37 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní so 47 % pacientmi užívajúcimi placebo
v štúdii PIPF-004.
V štúdii PIPF-006 sa pri liečbe Esbrietom (N = 171) v porovnaní s placebom (N = 173) nedosiahol
menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou (p = 0,501). Pri liečbe Esbrietom sa však dosiahol menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p < 0,001),
v 36. týždni (p = 0,011) a v 48. týždni (p = 0,005) v porovnaní s východiskovou hodnotou.
V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC o ≥ 10 % zaznamenal u 23 % pacientov užívajúcich Esbriet
a u 27 % pacientov užívajúcich placebo (tabuľka 3).
| Tabuľka 3 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-006, podľa kategórií | ||
| Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 171) | Placebo (N = 173) | |
| Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebotransplantácia pľúc | 39 (23 %) | 46 (27 %) |
| Pokles o menej ako 10 % | 88 (52 %) | 89 (51 %) |
| Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) | 44 (26 %) | 38 (22 %) |
V štúdii PIPF-006 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 72. týždni v porovnaní
s východiskovou hodnotou významne menšie pri liečbe Esbrietom v porovnaní s placebom (p < 0,001, poradová (rank) ANCOVA). V ad hoc analýze sa okrem toho zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej
v 6MWT o ≥ 50 m u 33 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní so 47 % pacientov užívajúcimi
placebo v štúdii PIPF-006.
V súhrnnej analýze prežívania v štúdiách PIPF-004 a PIPF-006 bola miera mortality v skupine užívajúcej Esbriet v dávke 2 403 mg/deň 7,8 % v porovnaní s 9,8 % pri užívaní placeba (HR 0,77 [95 % IS, 0,47 - 1,28]).
Štúdia PIPF-016 porovnávala liečbu Esbrietom 2 403 mg/deň s placebom. Liek sa podával trikrát denne počas 52 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. U celkovo
555 pacientov bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni 68 % referenčnej hodnoty (rozpätie:
48 - 91 %) a medián východiskovej hodnoty DLCO na úrovni 42 % referenčnej hodnoty (rozpätie:
27 - 170 %). Dve percentá pacientov mali východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty
a 21 % pacientov malo východiskovú hodnotu DLCO pod 35 % referenčnej hodnoty.
V štúdii PIPF-016 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty,
v 52. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich Esbriet (N = 278) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 277; p < 0,000001, poradová (rank) ANCOVA). Pri liečbe Esbrietom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 13. týždni (p < 0,000001), v 26. týždni
(p < 0,000001) a v 39. týždni (p = 0,000002) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 52. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % v porovnaní
s východiskovou hodnotou alebo úmrtie zaznamenali u 17 % pacientov užívajúcich Esbriet
v porovnaní s 32 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 4).
| Tabuľka 4 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-016, podľa kategórií | ||
| Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 278) | Placebo (N = 277) | |
| Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie | 46 (17 %) | 88 (32 %) |
| Pokles o menej ako 10 % | 169 (61 %) | 162 (58 %) |
| Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) | 63 (23 %) | 27 (10 %) |
V štúdii PIPF-016 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 52. týždni v porovnaní
s východiskovou hodnotou významne menšie u pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní s pacientmi
užívajúcimi placebo (p = 0,036, poradová (rank) ANCOVA); skrátenie vzdialenosti prejdenej
v 6MWT o ≥ 50 m sa zistilo u 26 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní s 36 % pacientov
užívajúcich placebo.
Vo vopred špecifikovanej, súhrnnej analýze štúdií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 bola celková mortalita v 12. mesiaci v skupine užívajúcej Esbriet v dávke 2 403 mg/deň významne nižšia (3,5 %, 22 zo 623 pacientov) v porovnaní s placebom (6,7 %, 42 zo 624 pacientov), čo viedlo k zníženiu rizika celkovej mortality počas prvých 12 mesiacov o 48 % (HR 0,52 [95 % IS, 0,31 - 0,87], p = 0,0107,
log-rank test).
Štúdia (SP3) s japonskými pacientmi porovnávala pirfenidón v dávke 1 800 mg/deň (porovnateľná s dávkou 2 403 mg/deň podávanou v americkej a európskej populácii zo štúdie PIPF-004/006, a to v prepočte na telesnú hmotnosť) s placebom (pirfenidón: N = 110, placebo: N=109). Pri liečbe pirfenidónom sa dosiahol významne menší priemerný pokles vitálnej kapacity (VC) v 52. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) v porovnaní s placebom (-0,09 ± 0,02 l pri pirfenidóne v porovnaní s -0,16 ±0,02 l pri placebe, p = 0,042).
Pacienti s IPF s pokročilým poškodením pľúcnych funkcií
V súhrnnej post-hoc analýze štúdií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 sa v populácii s pokročilou IPF
(n = 170) s východiskovou hodnotou FVC < 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovou hodnotou DLCO < 35 % referenčnej hodnoty zistil pokles hodnoty FVC za rok o -150,9 ml u pacientov užívajúcich Esbriet (n = 90) v porovnaní s -277,6 ml u pacientov užívajúcich placebo (n = 80).
V MA29957, čo je podporné 52-týždňové, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy IIb u pacientov s IPF s pokročilým poškodením pľúcnych funkcií (DLCO < 40 % referenčnej hodnoty) a s vysokým rizikom rozvoja pľúcnej hypertenzie 3. stupňa, sa u 89 pacientov liečených Esbrietom v monoterapii zaznamenal pokles hodnoty FVC podobný poklesu zistenému u pacientov liečených Esbrietom v post-hoc analýze súhrnných klinických skúšaní fázy 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Esbrietom
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF (informácie o použití v pediatrickej populácii,
pozri časť 4.2).
Absorpcia
Podávanie kapsúl Esbrietu s jedlom vedie k veľkému zníženiu Cmax (o 50 %) a k menšiemu vplyvu na AUC v porovnaní s užívaním lieku bez jedla. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 801 mg zdravým starším dospelým dobrovoľníkom (vo veku 50 - 66 rokov) s jedlom sa rýchlosť absorpcie
pirfenidónu spomalila, kým AUC po podaní lieku s jedlom predstavovala približne 80 - 85 % hodnoty AUC pozorovanej po podaní lieku nalačno. Pri porovnávaní 801 mg tablety s tromi 267 mg kapsulami sa preukázala bioekvivalencia, keď sa podávali nalačno. Keď sa podávali s jedlom, 801 mg tableta splnila kritériá bioekvivalencie na základe meraní AUC v porovnaní s kapsulami, zatiaľ čo
90 % intervaly spoľahlivosti pre Cmax (108,26 % - 125,60 %) mierne prekročili hornú hranicu štandardných medzných hodnôt bioekvivalencie (90% IS: 80,00 % -125,00 %). Vplyv jedla na AUC pirfenidónu po perorálnom podaní bol medzi tabletou a kapsulami zhodný. V porovnaní s podaním nalačno, viedlo podanie ktorejkoľvek z uvedených liekových foriem s jedlom k zníženiu Cmax pirfenidónu, pričom pri tablete Esbrietu bolo zníženie Cmax mierne nižšie (o 40 %) ako pri kapsulách Esbrietu (o 50 %). U jedincov, ktorí užívali liek s jedlom, sa pozoroval znížený výskyt nežiaducich udalostí (nauzea a závraty) v porovnaní so skupinou, ktorá užívala liek nalačno. Odporúča sa preto podávať Esbriet s jedlom, aby sa znížil výskyt nauzey a závratov.
Absolútna biologická dostupnosť pirfenidónu u ľudí sa nestanovila.
Distribúcia
Pirfenidón sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, najmä na sérový albumín. Celková priemerná väzba je od 50 % do 58 % v koncentráciách pozorovaných v klinických štúdiách (1 až 100 μg/ml). Priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po perorálnom podaní je približne 70 l, z čoho vyplýva, že distribúcia pirfenidónu do tkanív je nízka.
Biotransformácia
Približne 70–80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. In vitro údaje naznačujú určitý farmakologicky relevantný účinok hlavného metabolitu (5-karboxy-pirfenidón) v koncentráciách vyšších ako maximálne plazmatické koncentrácie u pacientov s IPF. Môže to byť klinicky relevantné u pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek, keď je zvýšená plazmatická expozícia 5-karboxy-pirfenidónu.
Eliminácia
Zdá sa, že perorálny klírens pirfenidónu je mierne saturovateľný. V štúdii s opakovanými dávkami skúmajúcej dávkové rozmedzie u zdravých starších dospelých, ktorým sa podávali dávky od 267 mg do 1 335 mg trikrát denne, bol priemerný klírens znížený približne o 25 % pri dávke vyššej ako
801 mg trikrát denne. Po podaní jednorazovej dávky pirfenidónu zdravým starším dospelým bol priemerný zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 2,4 hodiny. Približne 80 % perorálne podanej dávky pirfenidónu sa vylúči močom do 24 hodín po podaní dávky. Väčšina (> 95 %) pirfenidónu sa vylúči vo forme metabolitu 5-karboxy-pirfenidónu a menej ako 1 % pirfenidónu sa vylúči močom v nezmenenej forme.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika pirfenidónu a metabolitu 5-karboxy-pirfenidónu sa porovnávala u jedincov
so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a u jedincov s normálnou funkciou pečene. Výsledky ukázali, že u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bolo priemerné zvýšenie expozície pirfenidónu po jednorazovej dávke pirfenidónu 801 mg (3 x 267 mg kapsula) 60 %. Pirfenidón sa má používať obozretne u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a pacienti musia byť pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity, najmä keď súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2 (pozri časti 4.2 a 4.4). Esbriet je kontraindikovaný
pri ťažkej poruche pečene a pri ochorení pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Vo farmakokinetike pirfenidónu sa u jedincov s ľahkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek nepozorovali klinicky významné rozdiely v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Materská látka sa predominantne metabolizuje najmä na 5-karboxy-pirfenidón. Priemer (SD) AUC0-∞
5-karboxy-pirfenidónu bol významne vyšší u pacientov v skupine so stredne ťažkou (p = 0,009) a ťažkou (p < 0,0001) poruchou funkcie obličiek v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l v porovnaní s 28,7 (4,99) mg•h/l.
| Skupina s poruchou funkce obličiek | Štatistika | AUC0-∞ (mg•h/l) | |
| Pirfenidón | 5-karboxy-pirfenidón | ||
| normálna | Priemer (SD) | 42,6 (17,9) | 28,7 (4,99) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 42,0 (33,1–55,6) | 30,8 (24,1–32,1) |
| ľahká | Priemer (SD) | 59,1 (21,5) | a49,3 (14,6) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 51,6 (43,7–80,3) | 43,0 (38,8–56,8) |
| stredne ťažká | Priemer (SD) | 63,5 (19,5) | b100 (26,3) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 66,7 (47,7–76,7) | 96,3 (75,2–123) |
| ťažká | Priemer (SD) | 46,7 (10,9) | c168 (67,4) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 49,4 (40,7–55,8) | 150 (123–248) |
AUC0-∞ = plocha pod krivkou pre plazmatickú koncentráciu v rovnovážnom stave
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnanie Bonferroniho testom) bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnanie Bonferroniho testom) cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnanie Bonferroniho testom)
Expozícia 5-karboxy-pirfenidónu sa zvyšuje u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
3,5-násobne alebo viacnásobne. Klinicky relevantná farmakodynamická aktivita metabolitu
u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nemôže byť vylúčená. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú pirfenidón, nie je potrebná úprava dávkovania. Pirfenidón sa má používať s obozretnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Použitie pirfenidónu je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl <30ml/min.) alebo pri ochorení obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu (pozri časti 4.2 a 4.3).
Populačné farmakokinetické analýzy zo 4 štúdií so zdravými dobrovoľníkmi alebo jedincami
s poruchou funkcie obličiek a jednej štúdie u pacientov s IPF nepreukázali klinicky významný vplyv veku, pohlavia alebo telesných proporcií na farmakokinetiku pirfenidónu.
Farmaceutické informácie - Esbriet 801 mg
Obsah tablety
mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, povidón K30,
bezvodý koloidný oxid kremičitý,
magnéziumstearát Filmový obal:
polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastenec,
267 mg tableta
žltý oxid železitý (E172)
534 mg tableta
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) 801 mg tableta
červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)
267 mg tableta a 801 mg tableta
3 roky pre blistre.
4 roky pre fľaše.
534 mg tableta
2 roky.
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným a poistným uzáverom so závitom.
Veľkosti balenia
267 mg filmom obalené tablety
1 fľaša obsahujúca 90 filmom obalených tabliet
2 fľaše, každá s obsahom 90 filmom obalených tabliet (spolu 180 filmom obalených tabliet)
534 mg filmom obalené tablety
1 fľaša obsahujúca 21 filmom obalených tabliet 1 fľaša obsahujúca 90 filmom obalených tabliet
801 mg filmom obalené tablety
1 fľaša obsahujúca 90 filmom obalených tabliet
PVC/Aclar/PCTFE blister z hliníkovej fólie
Veľkosti balenia
267 mg filmom obalené tablety
1 blister s obsahom 21 filmom obalených tabliet (spolu 21)
2 blistre, každý s obsahom 21 filmom obalených tabliet (spolu 42) 4 blistre, každý s obsahom 21 filmom obalených tabliet (spolu 84)
8 blistrov, každý s obsahom 21 filmom obalených tabliet (spolu 168)
Balenie na úvodnú 2-týždňovú liečbu: multibalenie s obsahom 63 (1 balenie s obsahom 1 blister po 21 a 1 balenie s obsahom 2 blistre po 21) filmom obalených tabliet
Balenie na udržiavaciu liečbu: multibalenie s obsahom 252 (3 balenia, každý s obsahom 4 blistre po
21) filmom obalených tabliet 801 mg filmom obalené tablety
4 blistre, každý s obsahom 21 filmom obalených tabliet (spolu 84)
Balenie na udržiavaciu liečbu: multibalenie s obsahom 252 (3 balenia, každý s obsahom 4 blistre po
21) filmom obalených tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.