Zydelig 150 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Zydelig 150 mg
Zydelig je indikovaný v kombinácii s rituximabom na liečbu dospelých pacientov s chronickou
lymfatickou leukémiou (CLL):
-
ktorí podstúpili aspoň jednu predchádzajúcu liečbu (pozri časť 4.4), alebo
-
ako liečba prvej línie v prítomnosti delécie 17p alebo mutácie TP53 u pacientov, ktorí nie sú vhodní na žiadne iné liečby (pozri časť 4.4).
Zydelig je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s folikulárnym lymfómom
(FL), rezistentným voči dvom predchádzajúcim líniám liečby (pozri časť 4.4).
Liečbu Zydeligom má vykonávať lekár so skúsenosťami s používaním protirakovinových terapií.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 150 mg idelalisibu dvakrát denne. Liečba má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Zydeligu do 6 hodín od zvyčajného času užívania, má užiť vynechanú dávku čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklom rozvrhu dávkovania. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky o viac ako 6 hodín, nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklom rozvrhu dávkovania.
Úprava dávky
Zvýšené hladiny pečeňových transamináz
V prípade zvýšenia hladín aminotransferáz 3. alebo 4. stupňa (alanínaminotransferáza [ALT]/aspartátaminotransferáza [AST] > 5 x horná hranica normálneho rozsahu [Upper Limit of Normal, ULN]) sa musí liečba Zydeligom prerušiť. Hneď ako sa hodnoty upravia na 1. stupeň alebo nižšie (ALT/AST ≤ 3 x ULN), môže sa v liečbe pokračovať v dávkach 100 mg dvakrát denne.
Ak sa táto príhoda nezopakuje, dávku možno opäť zvýšiť na 150 mg dvakrát denne podľa uváženia ošetrujúceho lekára.
Ak sa táto príhoda zopakuje, musí sa liečba Zydeligom prerušiť až do návratu hodnôt na 1. stupeň alebo nižšie a potom možno zvážiť opätovné podávanie 100 mg dávky dvakrát denne podľa uváženia lekára (pozri časti 4.4 a 4.8).
Hnačka/kolitída
V prípade výskytu hnačky/kolitídy 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba Zydeligom prerušiť. Hneď ako sa hnačka/kolitída upraví na 1. stupeň alebo nižšie, môže sa v liečbe pokračovať v dávkach 100 mg dvakrát denne. Ak sa výskyt hnačky/kolitídy nezopakuje, dávku možno opäť zvýšiť na 150 mg dvakrát denne podľa uváženia ošetrujúceho lekára (pozri časť 4.8).
Pneumonitída
V prípade podozrenia na pneumonitídu sa musí liečba Zydeligom prerušiť. Hneď ako pneumonitída ustúpi a ak je vhodná opätovná liečba, môže sa zvážiť pokračovanie v liečbe v dávkach 100 mg dvakrát denne. Liečba Zydeligom sa musí natrvalo prerušiť v prípade stredne závažnej alebo závažnej symptomatickej pneumonitídy alebo organizujúcej sa pneumónie (pozri časti 4.4 a 4.8).
Vyrážka
V prípade výskytu vyrážky 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba Zydeligom prerušiť. Hneď ako sa vyrážka upraví na 1. stupeň alebo nižšie, môže sa v liečbe pokračovať v dávkach 100 mg dvakrát denne. Ak sa výskyt vyrážky nezopakuje, dávku možno opäť zvýšiť na 150 mg dvakrát denne podľa uváženia ošetrujúceho lekára (pozri časť 4.8).
Neutropénia
Ak je u pacientov absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count, ANC) pod 500 na mm3, liečba Zydeligom sa má prerušiť. ANC sa má sledovať aspoň raz týždenne, pokým nebude ANC ≥ 500 na mm3, potom môže liečba pokračovať s dávkou 100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
| ANC 1 000 až < 1 500/mm3 | ANC 500 až < 1 000/mm3 | ANC < 500/mm3 |
| Udržujte dávkovanie Zydeligu. | Udržujte dávkovanie Zydeligu.Sledujte ANC aspoň raz týždenne. | Prerušte dávkovanie Zydeligu.Sledujte ANC aspoň raz týždenne, pokým nebude ANC≥ 500/mm3, potom môže liečba Zydeligom pokračovať v dávke 100 mg dvakrát denne. |
Osobitné skupiny
Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) sa nevyžaduje žiadna špecifická úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou (klírens kreatinínu (CrCl) = 60 – 80 ml/min), stredne ťažkou (CrCl = 30 –
59 ml/min) alebo ťažkou (CrCl = 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Pri začatí liečby Zydeligom u pacientov s ľahkou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky, ale odporúča sa zvýšené sledovanie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2).
K dispozícii nie sú dostatočné údaje umožňujúce stanoviť odporúčania dávok pre pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Preto sa pri podávaní Zydeligu v tejto populácii odporúča opatrnosť
a zvýšené sledovanie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Zydeligu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Zydelig je určený na perorálne použitie. Pacientov treba poučiť, aby prehltli tabletu vcelku. Filmom obalená tableta sa nemá rozhrýzť ani rozdrviť. Filmom obalená tableta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Závažné infekcie
Liečba Zydeligom sa nemá začínať u pacientov s akýmkoľvek dôkazom prebiehajúcej systémovej bakteriálnej, plesňovej alebo vírusovej infekcie.
Pri idelalisibe sa vyskytli závažné a smrteľné infekcie vrátane oportúnnych infekcií, ako je pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia) a infekcia cytomegalovírusom (CMV). Profylaxia PJP sa má preto podávať všetkým pacientom počas celej liečby idelalisibom a počas obdobia 2 až 6 mesiacov po ukončení liečby. Trvanie profylaxie po liečbe sa má zakladať na klinickom úsudku a môžu sa vziať do úvahy rizikové faktory pacienta, ako je súbežná liečba kortikosteroidmi a dlhotrvajúca neutropénia (pozri časť 4.8).
U pacientov sa majú počas celej liečby sledovať respiračné prejavy a príznaky. Pacienti majú byť poučení, aby bezodkladne hlásili nové respiračné príznaky.
U pacientov s pozitívnym sérologickým výsledkom CMV na začiatku liečby idelalisibom alebo s inou preukázanou infekciou CMV v anamnéze sa odporúča pravidelné klinické a laboratórne sledovanie infekcie CMV. Pacienti s virémiou CMV bez súvisiacich klinických prejavov infekcie CMV sa majú pozorne sledovať. U pacientov s preukázanou virémiou CMV a klinickými prejavmi infekcie CMV sa má zvážiť prerušenie užívania idelalisibu do vymiznutia infekcie. Ak sa prínosy pokračovania v liečbe idelalisibom považujú za prevažujúce nad rizikami, má sa zvážiť podanie preemptívnej liečby CMV.
Boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) po použití idelalisibu
v súvislosti s predošlými alebo súbežnými imunosupresívnymi terapiami, ktoré boli spojené s PML. Lekári by mali brať do úvahy PML v diferenciálnej diagnóze pri pacientoch s novými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi príznakmi alebo symptómami. Ak existuje podozrenie na PML, musia byť vykonané vhodné diagnostické hodnotenia a liečbu je potrebné pozastaviť až do vylúčenia PML. Ak existujú pochybnosti, je potrebné zvážiť odporúčanie
k neurológovi a prijatie vhodných diagnostických postupov pre PML, vrátane vyšetrenia magnetickou rezonanciou (MRI) ideálne s kontrastnou látkou, DNA vyšetrenie mozgovomiechového likvoru na prítomnosť JC vírusu a zvážiť zopakovanie neurologického vyšetrenia.
Neutropénia
U pacientov liečených idelalisibom sa vyskytla neutropénia 3. alebo 4. stupňa súvisiaca s liečbou vrátane febrilnej neutropénie. U všetkých pacientov sa má počas prvých 6 mesiacov liečby idelalisibom sledovať krvný obraz aspoň každé 2 týždne a aspoň raz týždenne u pacientov, ktorí majú ANC nižšie ako 1 000 na mm3 (pozri časť 4.2).
Hepatotoxicita
V klinických štúdiách s idelalisibom sa pozorovalo zvýšenie hladín ALT a AST 3. a 4. stupňa
(> 5 x ULN). Tiež sa zaznamenali prípady hepatocelulárneho poškodenia vrátane zlyhania pečene.
Zvýšenie hladín pečeňových transamináz sa zvyčajne pozorovalo počas prvých 12 týždňov liečby
a po prerušení podávania dávky boli reverzibilné (pozri časť 4.2). U 26 % pacientov, ktorí opäť začali užívať idelalisib v nižšej dávke, sa opäť vyskytlo zvýšenie ALT/AST. V prípade zvýšenia hladín ALT/AST 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba Zydeligom prerušiť a musí sa sledovať funkcia pečene. Po upravení na 1. alebo nižší stupeň (ALT/AST ≤ 3 x ULN) možno liečbu opäť začať s nižšou dávkou.
U všetkých pacientov sa musia počas prvých 3 mesiacov liečby každé 2 týždne sledovať hladiny ALT, AST a celkového bilirubínu, a potom podľa klinickej indikácie. Ak sa vyskytne zvýšenie hladín ALT a/alebo AST 2. alebo vyššieho stupňa, hladiny ALT, AST alebo celkového bilirubínu sa musia
u pacientov sledovať týždenne, až kým sa neupravia na 1. alebo nižší stupeň. Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča zvýšené sledovanie nežiaducich reakcií, pretože v tejto populácii sa očakáva zvýšená expozícia, a to najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie
pečene. Do klinických štúdií idelalisibu neboli zahrnutí pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene. Pri podávaní Zydeligu v tejto populácii sa odporúča opatrnosť.
Chronická hepatitída
Idelalisib sa neskúmal u pacientov s chronickou aktívnou hepatitídou vrátane vírusovej hepatitídy. Pri podávaní Zydeligu pacientom s aktívnou hepatitídou sa má postupovať opatrne.
Hnačka/kolitída
Závažné prípady kolitídy súvisiacej s podávaným liekom sa vyskytovali relatívne neskoro (niekoľko mesiacov) po začatí liečby, niekedy s rýchlym zhoršením, ustúpili však do niekoľkých týždňov po prerušení podávania lieku a ďalšej symptomatickej liečbe (napr. liekmi proti zápalu, ako je enterický budezonid) (pozri časť 4.2).
Existujú iba veľmi obmedzené skúsenosti s liečbou pacientov so zápalovým ochorením čriev v anamnéze.
Pneumonitída a organizujúca sa pneumónia
V súvislosti s idelalisibom boli hlásené prípady pneumonitídy a organizujúcej sa pneumónie (niektoré so smrteľnými následkami). U pacientov so závažnými pľúcnymi príhodami sa musí prerušiť podávanie idelalisibu a pacienta treba posúdiť pre vysvetlenie etiológie. Ak sa diagnostikuje stredne závažná alebo závažná symptomatická pneumonitída alebo organizujúca sa pneumónia, treba začať vhodnú liečbu a liečba idelalisibom sa musí natrvalo prerušiť.
Závažné kožné reakcie
Pri podávaní idelalisibu sa vyskytol Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN) a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pri súbežnom podávaní idelalisibu s inými liekmi spájanými s týmito syndrómami boli hlásené prípady SJS a TEN so smrteľnými následkami. Ak existuje podozrenie na SJS, TEN alebo DRESS, podávanie idelalisibu sa má prerušiť, má sa vyhodnotiť stav pacienta a pacient sa má príslušne liečiť. Ak sa potvrdí diagnóza SJS, TEN alebo DRESS, liečba idelalisibom sa má natrvalo ukončiť.
Induktory enzýmu CYP3A
Pri súbežnom podávaní s induktormi enzýmu CYP3A, ako sú napríklad rifampicín, fenytoín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo karbamazepín sa môže znížiť expozícia idelalisibu. Keďže zníženie plazmatických koncentrácií idelalisibu môže viesť k zníženiu jeho účinnosti, treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu Zydeligu so stredne silnými alebo silnými induktormi enzýmu CYP3A (pozri časť 4.5).
Substráty enzýmu CYP3A
Primárny metabolit idelalisibu, GS-563117, je silným inhibítorom enzýmu CYP3A4. Idelalisib môže preto vzájomne pôsobiť s liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom enzýmu CYP3A, čo môže viesť ku zvýšeným sérovým koncentráciám týchto liekov (pozri časť 4.5). Keď sa idelalisib podáva súbežne s inými liekmi, musí sa postupovať v súlade s odporúčaniami týkajúcimi sa súbežného podávania s inhibítormi enzýmu CYP3A4 uvedenými v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov. Treba sa vyhnúť súbežnej liečbe idelalisibom so substrátmi enzýmu CYP3A (napr. alfuzosín, amiodarón, cisaprid, pimozid, chinidín, ergotamín, dihydroergotamín, kvetiapín, lovastatín, simvastatín, sildenafil, midazolam, triazolam) spôsobujúcej závažné a/alebo život ohrozujúce nežiaduce reakcie a ak je to možné, majú sa použiť alternatívne lieky, ktoré sú menej citlivé na inhibíciu enzýmu CYP3A4.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas užívania idelalisibu a po dobu 1 mesiaca po ukončení liečby používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu musia používať aj bariérovú metódu ako druhú formu antikoncepcie, pretože v súčasnosti nie je známe, či idelalisib znižuje účinnosť hormonálnej antikoncepcie.
Pomocné látky so známym účinkom
Zydelig obsahuje azofarbivo oranžovú žlť FCF (E110), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Idelalisib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom aldehydoxidázy a v menšom rozsahu prostredníctvom enzýmu CYP3A a glukuronidáciou (UGT1A4). Jeho primárnym metabolitom je
GS-563117, ktorý nie je farmakologicky aktívny. Idelalisib a GS-563117 sú substrátmi P-gp a BCRP. Účinok iných liekov na farmakokinetické vlastnosti idelalisibu
Induktory enzýmu CYP3A
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podanie jednorazovej dávky 150 mg idelalisibu s rifampicínom (silný induktor enzýmu CYP3A) malo za následok ~75 % zníženie hodnoty AUCinf idelalisibu. Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu Zydeligu so stredne silnými alebo silnými induktormi enzýmu CYP3A, ako sú napríklad rifampicín, fenytoín, ľubovník bodkovaný alebo karbamazepín, pretože to môže viesť k zníženiu jeho účinnosti.
Inhibítory enzýmu CYP3A/P-gp
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podanie jednorazovej dávky 400 mg idelalisibu s ketokonazolom (silný inhibítor enzýmu CYP3A, P-gp a BCRP) 400 mg jedenkrát denne viedlo k 26 % zvýšeniu hodnoty Cmax a 79 % zvýšeniu hodnoty AUCinf idelalisibu. Pri podávaní
s inhibítormi enzýmu CYP3A/P-gp sa počiatočná úprava dávky idelalisibu nepovažuje za potrebnú, ale odporúča sa zvýšené sledovanie nežiaducich reakcií.
Účinok idelalisibu na farmakokinetické vlastnosti iných liekov
Substráty enzýmu CYP3A
Primárny metabolit idelalisibu, GS-563117, je silným inhibítorom enzýmu CYP3A. V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie idelalisibu s midazolamom (substrát citlivý na enzým CYP3A) malo za následok ~140 % zvýšenie hodnoty Cmax a ~440 % zvýšenie hodnoty AUCinf midazolamu ako následok inhibície enzýmu CYP3A prostredníctvom GS-563117. Súbežné podávanie idelalisibu so substrátmi enzýmu CYP3A môže zvyšovať ich systémové expozície a zvyšovať alebo predlžovať ich terapeutickú aktivitu a nežiaduce reakcie. Inhibícia enzýmu CYP3A4 in vitro bola nezvratná, a preto sa očakáva, že návrat k normálnej aktivite enzýmu trvá niekoľko dní po ukončení podávania idelalisibu.
Možné interakcie medzi idelalisibom a súbežne podávanými liekmi, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A, sú uvedené v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“). Tento zoznam nie je úplný a má slúžiť iba ako pomôcka. Vo všeobecnosti je potrebné postupovať v súlade s odporúčaniami týkajúcimi sa súbežného podávania s inhibítormi enzýmu CYP3A4 uvedenými v súhrnoch charakteristických vlastností týchto liekov (pozri časť 4.4).
Tabuľka 1: Interakcie medzi idelalisibom a inými liekmi, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A
| Liek | Očakávaný účinokidelalisibu na hladiny lieku | Klinické odporúčanie pre súbežnépodávanie s idelalisibom |
| ANTAGONISTY ALFA 1-ADRENORECEPTOROV | ||
| alfuzosín | ↑ sérové koncentrácie | Idelalisib sa nemá podávať súbežnes alfuzosínom. |
| ANALGETIKÁ | ||
| fentanyl, alfentanil, metadón,buprenorfín/naloxón | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa dôkladné sledovanie nežiaducich reakcií (napr. respiračnejdepresie a sedatívnych účinkov). |
| ANTIARYTMIKÁ | ||
| amiodarón, chinidínbepridil, dizopyramid, lidokaín | ↑ sérové koncentrácie↑ sérové koncentrácie | Idelalisib sa nemá podávať súbežnes amiodarónom ani chinidínom.Odporúča sa klinické sledovanie. |
| Liek | Očakávaný účinok idelalisibu na hladiny lieku | Klinické odporúčanie pre súbežnépodávanie s idelalisibom |
| PROTIRAKOVINOVÉ LIEČIVÁ | ||
| inhibítory tyrozínkinázy, ako dazatinib a nilotinib, ako aj vinkristín a vinblastín | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa dôkladné sledovanie znášanlivosti týchto protirakovinových liečiv. |
| ANTIKOAGULANCIÁ | ||
| warfarín | ↑ sérové koncentrácie | Pri súbežnom podávaní s idelalisibom a po ukončení liečby idelalisibom sa odporúča sledovať hodnotymedzinárodného normalizovaného pomeru (INR). |
| ANTIKONVULZÍVA | ||
| karbamazepín | ↑ sérové koncentrácie | Hladiny antikonvulzív sa majú sledovať. |
| ANTIDEPRESÍVA | ||
| trazodón | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa opatrná titrácia dávkyantidepresíva a sledovanie odpovede na antidepresívum. |
| LIEKY NA DNU | ||
| kolchicín | ↑ sérové koncentrácie | Môže byť potrebné zníženie dávky kolchicínu. Idelalisib sa nemá podávať súbežne s kolchicínom pacientoms poruchou funkcie obličiek alebo pečene. |
| ANTIHYPERTENZÍVA | ||
| amlodipín, diltiazem, felodipín, nifedipín, nikardipín | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa klinické sledovanie terapeutického účinku a nežiaducich reakcií. |
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| Fungicídy | ||
| ketokonazol, itrakonazol,pozakonazol, vorikonazol | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa klinické sledovanie. |
| Antimykobakteriálne látky | ||
| rifabutín | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa zvýšené sledovanie nežiaducich reakcií spojenýchs rifabutínom vrátane neutropéniea uveitídy. |
| Inhibítory HCV proteázy | ||
| boceprevir, telaprevir | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa klinické sledovanie. |
| Makrolidové antibiotiká | ||
| klaritromycín, telitromycín | ↑ sérové koncentrácie | U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] 60 – 90 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky klaritromycínu. U pacientov s CrCl < 90 ml/min sa odporúča klinické sledovanie.U pacientov s CrCl < 60 ml/min sa má zvážiť použitie alternatívnych antibakteriálnych liekov.V prípade telitromycínu sa odporúča klinické sledovanie. |
| Liek | Očakávaný účinok idelalisibu na hladiny lieku | Klinické odporúčanie pre súbežnépodávanie s idelalisibom |
| ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ | ||
| kvetiapín, pimozid | ↑ sérové koncentrácie | Idelalisib sa nemá podávať súbežnes kvetiapínom ani pimozidom.Môže sa zvážiť použitie alternatívnych liekov, ako napríklad olanzapín. |
| ANTAGONISTY ENDOTELÍNOVÝCH RECEPTOROV | ||
| bosentan | ↑ sérové koncentrácie | Má sa postupovať opatrnea u pacientov sa má dôkladne sledovať toxicita súvisiaca s bosentanom. |
| ERGOTAMÍNOVÉ ALKALOIDY | ||
| ergotamín, dihydroergotamín | ↑ sérové koncentrácie | Idelalisib sa nemá podávať súbežnes ergotamínom ani dihydroergotamínom. |
| LÁTKY OVPLYVŇUJÚCE GASTROINTESTINÁLNU MOTILITU | ||
| cisaprid | ↑ sérové koncentrácie | Idelalisib sa nemá podávať súbežnes cisapridom. |
| GLUKOKORTIKOIDY | ||
| inhalované/nazálne kortikosteroidy: budezonid, flutikazónperorálny budezonid | ↑ sérové koncentrácie↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa klinické sledovanie.Odporúča sa klinické sledovanie zvýšených prejavov/príznakov účinkov kortikosteroidov. |
| INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY | ||
| lovastatín, simvastatín atorvastatín | ↑ sérové koncentrácie↑ sérové koncentrácie | Idelalisib sa nemá podávať súbežnes lovastatínom ani simvastatínom.Odporúča sa klinické sledovaniea môže sa zvážiť nižšia počiatočná dávka atorvastatínu. Prípadne sa môže zvážiť prechod na pravastatín, rosuvastatín alebo pitavastatín. |
| IMUNOSUPRESÍVA | ||
| ciklosporín, sirolimus,takrolimus | ↑ sérové koncentrácie | Odporúča sa terapeutické sledovanie. |
| INHALOVANÝ BETA-AGONISTA | ||
| salmeterol | ↑ sérové koncentrácie | Súbežné podávanie salmeterolua idelalisibu sa neodporúča. Táto kombinácia môže spôsobiť zvýšené riziko kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov súvisiacich so salmeterolomvrátane predĺženia intervalu QT, palpitácií a sínusovej tachykardie. |
| Liek | Očakávaný účinok idelalisibu na hladiny lieku | Klinické odporúčanie pre súbežnépodávanie s idelalisibom |
| INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY | ||
| sildenafil tadalafilsildenafil, tadalafil | ↑ sérové koncentrácie↑ sérové koncentrácie↑ sérové koncentrácie | Na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie:Idelalisib sa nemá podávať súbežne sosildenafilom.Pri súbežnom podávaní tadalafilu s idelalisibom treba postupovať opatrne vrátane zváženia zníženia dávky.Na erektilnú dysfunkciu:Pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu s idelalisibom sa musí postupovať obzvlášť opatrne a môže sa zvážiť zníženie dávky, pričom samajú pozorne sledovať nežiaduce účinky. |
| SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ | ||
| midazolam (perorálny),triazolambuspirón, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem | ↑ sérové koncentrácie↑ sérové koncentrácie | Idelalisib sa nemá podávať súbežne s midazolamom (perorálne) ani triazolamom.Odporúča sa sledovanie hladín sedatív/hypnotík a môže sa zvážiť zníženie dávky. |
Substráty CYP2C8
Idelalisib in vitro inhiboval aj indukoval CYP2C8, nie je však známe, či je to spojené s účinkom na substráty CYP2C8 in vivo. Ak sa Zydelig používa spolu s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú substrátmi CYP2C8 (paklitaxel), odporúča sa postupovať opatrne.
Substráty indukovateľných enzýmov (napr. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 a UGT)
Idelalisib indukoval in vitro viacero enzýmov a predstavoval riziko zníženej expozície, a tým aj zníženej účinnosti substrátov indukovateľných enzýmov, ako sú CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6
a UGT. Ak sa Zydelig používa spolu s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov (warfarín, fenytoín, S-mefenytoín), odporúča sa postupovať opatrne.
Substráty BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a P-gp
Súbežné podávanie viacnásobných dávok idelalisibu 150 mg dvakrát denne zdravým osobám malo za následok porovnateľné expozície rosuvastatínu (AUC 90 % IS: 87, 121) a digoxínu (AUC 90 % IS: 98, 111), čo naznačuje, že idelalisib nespôsobuje žiadnu klinicky významnú inhibíciu BCRP, OATP1B1/1B3 ani systémového P-gp. Nedá sa vylúčiť riziko inhibície P-gp v gastrointestinálnom trakte, ktoré by mohlo spôsobiť zvýšenú expozíciu citlivým substrátom črevného P-gp, ako je dabigatranetexilát.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Na základe zistení u zvierat môže idelalisib spôsobiť poškodenie plodu. Ženy sa majú počas užívania Zydeligu a po dobu až 1 mesiaca po skončení liečby vyhnúť otehotneniu. Ženy vo fertilnom veku musia preto počas užívania Zydeligu a po dobu 1 mesiaca po ukončení liečby používať vysoko účinnú antikoncepciu. V súčasnosti nie je známe, či idelalisib znižuje účinnosť hormonálnej antikoncepcie,
a preto ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu musia používať aj bariérovú metódu ako druhú formu antikoncepcie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití idelalisibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Zydelig sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa idelalisib a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí.
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby Zydeligom ukončené. Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku idelalisibu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali potenciál škodlivých účinkov idelalisibu na fertilitu a fetálny vývoj (pozri časť 5.3).
Zydelig nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách účastníkov s hematologickými malignitami, ktorí dostávali idelalisib, najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli: infekcie (70 %), neutropénia (55 %), zvýšená hladina transamináz (53 %), hnačka (48 %), zvýšená hladina triglyceridov (47 %), pyrexia (36 %), vyrážka (30 %) a lymfocytóza (21 %). Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie (≥ 3. stupňa) boli: infekcie (39 %), neutropénia (33 %), hnačka/kolitída (22 %), zvýšená hladina transamináz (15 %) a lymfocytóza (13 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Vyhodnotenie nežiaducich reakcií je založené na dvoch štúdiách fázy 3
(štúdia 312-0116 a štúdia 312-0119) a šiestich štúdiách fázy 1 a 2. Štúdia 312-0116 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej sa 110 jedincom s predtým liečenou CLL podávala kombinácia idelalisibu a rituximabu. Okrem toho sa 86 pacientom z tejto štúdie, ktorí boli randomizovaní na podávanie kombinácie placeba a rituximabu, ďalej podával idelalisib ako samostatné liečivo v predĺžení štúdie (štúdia 312-0117). Štúdia 312-0119 bola randomizovanou, kontrolovanou, nezaslepenou štúdiou, v ktorej sa 173 pacientom s predtým liečenou CLL podávala kombinácia idelalisibu a ofatumumabu. Štúdie fázy 1 a 2 vyhodnocovali bezpečnosť
idelalisibu celkovo u 536 pacientov s hematologickými malignitami vrátane 400 pacientov, ktorí dostávali idelalisib (v akejkoľvek dávke) ako samostatný liek, a 136 pacientov, ktorí dostávali idelalisib v kombinácii s anti-CD20 monoklonálnou protilátkou (rituximabom alebo ofatumumabom).
Nežiaduce reakcie na liek hlásené pre idelalisib podávaný samostatne alebo v kombinácii s anti-CD20 monoklonálnymi protilátkami (rituximabom alebo ofatumumabom) sú uvedené v tabuľke 2.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencií. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie na liek hlásené v klinických štúdiách u pacientov
s hematologickými malignitami dostávajúcich idelalisib a v období po uvedení lieku na trh
| Reakcia | Všetky stupne | Stupeň ≥ 3 |
| Infekcie a nákazy | ||
| Infekcie (vrátane pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii a CMV)* | veľmi časté | veľmi časté |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Neutropénia | veľmi časté | veľmi časté |
| Lymfocytóza** | veľmi časté | veľmi časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Pneumonitída | časté | časté |
| Organizujúca sa pneumónia**** | menej časté | menej časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Hnačka/kolitída | veľmi časté | veľmi časté |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Zvýšené hladiny transamináz | veľmi časté | veľmi časté |
| Hepatocelulárne poškodenie | časté | časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Vyrážka*** | veľmi časté | časté |
| Stevensov-Johnsonov syndróm/ toxická epidermálnanekrolýza**** | zriedkavé | zriedkavé |
| Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)**** | neznáme | neznáme |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Pyrexia | veľmi časté | časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Zvýšené hladiny triglyceridov | veľmi časté | časté |
* Zahŕňa oportúnne infekcie, ako aj bakteriálne a vírusové infekcie, ako je pneumónia, bronchitída a sepsa.
** Lymfocytóza indukovaná idelalisibom sa nemá považovať za progresívne ochorenie, pokiaľ nie sú prítomné
iné klinické nálezy (pozri časť 5.1).
*** Zahŕňa nasledujúce preferované pojmy: generalizovaná exfoliatívna dermatitída, lieková kožná reakcia, vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, svrbivá vyrážka, pustulárna vyrážka, vezikulárna vyrážka, papuly, kožné plaky a exfoliatívna vyrážka.
**** Pozorované z údajov v období po uvedení lieku na trh.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie (pozri časť 4.4)
Celkové vyššie frekvencie infekcií vrátane infekcií 3. a 4. stupňa sa v klinických štúdiách idelalisibu pozorovali v skupinách s idelalisibom v porovnaní s kontrolnými skupinami. Najčastejšie pozorované boli infekcie dýchacej sústavy a septické príhody. V mnohých prípadoch nebol patogén zistený; medzi
zistenými však boli konvenčné aj oportúnne patogény vrátane PJP a CMV. Takmer všetky infekcie PJP, vrátane smrteľných prípadov, sa vykytli v neprítomnosti profylaxie PJP. Vyskytli sa prípady PJP po ukončení liečby idelalisibom.
Vyrážka
Vyrážka bola všeobecne mierna až stredne závažná a mala za následok ukončenie liečby u 2,1 % pacientov. V štúdiách 312-0116/0117 a 312-0119 sa vyrážka (hlásená ako generalizovaná exfoliatívna dermatitída, lieková kožná reakcia, vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, svrbivá vyrážka, pustulárna vyrážka, vezikulárna vyrážka, papuly a kožné plaky) vyskytovala u 31,1 % pacientov, ktorí dostávali idelalisib a anti-CD20 monoklonálnu protilátku (rituximab alebo ofatumumab), a u 8,2 % pacientov, ktorí dostávali iba anti-CD20 monoklonálnu protilátku (rituximab alebo ofatumumab). Z nich malo 5,7 % pacientov, ktorí dostávali idelalisib a anti-CD20 monoklonálnu protilátku (rituximab alebo ofatumumab), a 1,5 %, ktorí dostávali iba anti-CD20 monoklonálnu (rituximab alebo ofatumumab), vyrážku 3. stupňa a u žiadneho pacienta sa nevyskytla nežiaduca reakcia 4. stupňa. Vyrážka obvykle po liečbe (napr. lokálnymi a/alebo perorálnymi steroidmi, difenhydramínom) a v závažných prípadoch po prerušení podávania lieku ustúpila (pozri časť 5.3, fototoxicita).
Závažné kožné reakcie (pozri časť 4.4)
Prípady SJS, TEN a DRESS sa vyskytli pri súbežnom podávaní idelalisibu s inými liekmi spájanými s týmito syndrómami (bendamustín, rituximab, alopurinol, amoxicilín a sulfametoxazol/trimetoprim) . SJS alebo TEN sa vyskytli do jedného mesiaca od podania takejto kombinácie liekov a viedli k smrteľným následkom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade predávkovania sa musia u pacienta sledovať príznaky toxicity (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania Zydeligom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta.
Farmakologické vlastnosti - Zydelig 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkináz, inhibítory
fosfatidylinozitol-3-kinázy (Pi3K), ATC kód: L01EM01
Mechanizmus účinku
Idelalisib inhibuje fosfatidylinozitol 3-kinázu p110δ (PI3Kδ), ktorá je hyperaktívna pri malignitách B-buniek a je centrálne dôležitá pre viacero signálnych dráh, ktoré riadia proliferáciu, prežívanie, udomácnenie („homing“) a retenciu malígnych buniek v lymfoidných tkanivách a kostnej dreni.
Idelalisib je selektívny inhibítor väzby adenozín-5’-trifosfátu (ATP) na katalytickú doménu PI3Kδ a spôsobuje inhibíciu fosforylácie fosfatidylinozitolu, ktorý je kľúčovým lipidovým druhým prenášačom signálov („second messenger“), a prevenciu fosforylácie Akt (proteínkináza B).
Idelalisib indukuje apoptózu a inhibuje proliferáciu v bunkových líniách malígnych B-buniek a v primárnych nádorových bunkách. Prostredníctvom inhibície signalizácie chemokínovými
receptormi CXCR4 a CXCR5 indukovanej chemokínmi CXCL12 resp. CXCL13 inhibuje idelalisib udomácnenie („homing“) a retenciu malígnych B-buniek v nádorovom mikroprostredí vrátane lymfoidných tkanív a kostnej drene.
Klinické štúdie nepriniesli žiadne mechanistické vysvetlenie vzniku rezistencie voči liečbe idelalisibom. Ďalšie skúmanie tejto problematiky v súčasných štúdiách zameraných na malignity B-buniek sa neplánuje.
Farmakodynamické účinky
Elektrokardiograf
Účinok idelalisibu (150 mg a 400 mg) na interval QT/QTc sa vyhodnocoval v placebom a účinnou látkou (moxifloxacín 400 mg) kontrolovanej skríženej štúdii u 40 zdravých osôb. Pri dávke
2,7-násobne prevyšujúcej maximálnu odporúčanú dávku idelalisibu nespôsoboval predĺženie intervalu QT/QTc (t. j. < 10 ms).
Lymfocytóza
Po začatí podávania idelalisibu sa pozorovalo dočasné zvýšenie počtu lymfocytov (t. j. ≥ 50 %
zvýšenie oproti východiskovej hodnote a nad absolútny počet lymfocytov 5 000/mm3). Dochádza
k tomu približne u dvoch tretín pacientov s CLL liečených monoterapiou idelalisibom a jednej štvrtiny pacientov s CLL liečených idelalisibom v kombinácii s iným liečivom (resp. inými liečivami).
K nástupu izolovanej lymfocytózy obvykle dochádza počas prvých 2 týždňov liečby idelalisibom
a často je spojená so znížením lymfadenopatie. Táto pozorovaná lymfocytóza je farmakodynamickým účinkom a nemá sa považovať za progresívne ochorenie, pokiaľ nie sú prítomné iné klinické nálezy.
Klinická účinnosť pri chronickej lymfatickej leukémii
Idelalisib v kombinácii s rituximabom
Štúdia 312-0116 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3
u 220 pacientov s predtým liečenou CLL, ktorí vyžadovali liečbu, ale nepovažovali sa za vhodných kandidátov na cytotoxickú chemoterapiu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na 8 cyklov liečby rituximabom (prvý cyklus v dávke 375 mg/m2 plochy povrchu tela [Body Surface Area, BSA], nasledujúce cykly v dávke 500 mg/m2 BSA) v kombinácii buď s perorálne podávaným placebom dvakrát denne alebo s idelalisibom 150 mg užívaným dvakrát denne, až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Medián veku bol 71 rokov (rozsah: 47 až 92), pričom 78,2 % pacientov malo nad 65 rokov, 65,5 % bolo mužov a 90,0 % bolo belochov, 64,1 % malo ochorenie vo fáze III alebo IV podľa Raia a 55,9 % malo ochorenie vo fáze C podľa Bineta. Väčšina pacientov mala nežiaduce cytogenetické prognostické faktory: 43,2 % malo chromozomálnu deléciu 17p a/alebo mutáciu nádorového
proteínu 53 (Tumour Protein 53, TP53) a 83,6 % malo nezmutované gény pre variabilnú časť ťažkého reťazca imunoglobulínu (Immunoglobulin Heavy Chain Variable region, IGHV). Medián času od diagnostikovania CLL po randomizáciu bol 8,5 roka. Medián skóre na stupnici celkového hodnotenia chorobnosti (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) u pacientov bol 8. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3,0. Takmer všetci (95,9 %) pacienti predtým dostávali anti-CD20 monoklonálne protilátky. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression Free Survival, PFS). Výsledky skúmania účinnosti sú zhrnuté v tabuľkách 3 a 4.
Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je uvedená na obrázku 1.
V porovnaní s kombináciou rituximabu a placeba viedla liečba kombináciou idelalisibu a rituximabu k štatisticky a klinicky významným zlepšeniam telesného, sociálneho a funkčného stavu, ako aj hodnôt podstupníc špecifických pre leukémiu podľa dotazníkov funkčného hodnotenia liečby rakoviny: leukémie (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia, FACT-LEU) a štatisticky a klinicky významným zlepšeniam stavov úzkosti, depresie a obvyklých aktivít meraných pomocou dotazníka EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D).
Tabuľka 3: Výsledky skúmania účinnosti zo štúdie 312-0116
| Idelalisib + R n = 110 | Placebo + R n = 110 | |
| PFS Medián (mesiace) (95 % IS) | 19,4 (12,3; NR) | 6,5 (4,0; 7,3) |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,15 (0,09; 0,24) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (95 % IS) | 92 (83,6 %) (75,4; 90,0) | 17 (15,5 %) (9,3; 23,6) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 27,76 (13,40; 57,49) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (95 % IS) | 102/106 (96,2 %) (90,6; 99,0) | 7/104 (6,7 %) (2,7; 13,4) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 225,83 (65,56; 777,94) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| OS^ Medián (mesiace) (95 % IS) | NR (NR; NR) | 20,8 (14,8; NR) |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,34 (0,19; 0,60) | |
| Hodnota p | 0,0001 |
IS: interval spoľahlivosti, R: rituximab, n: počet pacientov reagujúcich na liečbu, n: počet pacientov na skupinu, NR: nedosiahnuté. Analýzy PFS, celkovej miery odpovede (Overall Response Rate, ORR) a miery odpovede na liečbu týkajúcu sa lymfatických uzlín (Lymph Node Response Rate, LNR) boli založené na vyhodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC).
* Hodnota ORR definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď na liečbu (Complete Response, CR) alebo čiastočnú odpoveď na liečbu (Partial Response, PR) zakladajúca sa na kritériách odpovede na liečbu stanovených sieťou National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) a podľa Chesona (2012).
** Hodnota LNR definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50 % pokles súčtu súčinov najväčších kolmých priemerov indexových lézií. Do tejto analýzy boli zahrnutí iba pacienti s dostupným východiskovým hodnotením a ≥ 1 platným hodnotením po začatí liečby.
^ Analýza celkového prežívania (Overall Survival, OS) zahŕňa údaje od pacientov, ktorí dostávali placebo a R v štúdii 312-0116 a následne dostávali idelalisib v rozširujúcej štúdii, na základe analýzy podľa liečebného zámeru (intent-to-treat).
Tabuľka 4: Súhrn hodnôt PFS a mier odpovedí na liečbu vo vopred špecifikovaných
podskupinách zo štúdie 312-0116
| Idelalisib + R | Placebo + R | ||
| Delécia 17p/mutácia TP53 | n = 46 | n = 49 | |
| Medián PFS (mesiace) (95 % IS) | NR (12,3; NR) | 4,0 (3,7; 5,7) | |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,13 (0,07; 0,27) | ||
| ORR (95 % IS) | 84,8 % (71,1; 93,7) | 12,2 % (4,6; 24,8) | |
| Nezmutovaný IGHV | n = 91 | n = 93 | |
| Medián PFS (mesiace) (95 % IS) | 19,4 (13,9; NR) | 5,6 (4,0; 7,2) | |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,14 (0,08; 0,23) | ||
| ORR (95 % IS) | 82,4 % (73,0; 89,6) | 15,1 % (8,5; 24,0) | |
| Vek ≥ 65 rokov | n = 89 | n = 83 | |
| Medián PFS (mesiace) (95 % IS) | 19,4 (12,3; NR) | 5,7 (4,0; 7,3) | |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,14 (0,08; 0,25) | ||
| ORR (95 % IS) | 84,3 % (75,0; 91,1) | 16,9 % (9,5; 26,7) | |
IS: interval spoľahlivosti, R: rituximab, N: počet pacientov na skupinu, NR: nedosiahnuté
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS zo štúdie 312-0116 (populácia s liečebným
zámerom)
| Prežívanie bez progresie ochorenia (%) | |
| Čas (mesiace) | |
| n s ohrozením (udalosti)Idelalisib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Neprerušovaná čiara: idelalisib + R (n = 110), prerušovaná čiara: placebo + R (n = 110)R: rituximab, n: počet pacientov na skupinuAnalýza PFS bola založená na vyhodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee,IRC). V prípade pacientov v skupine s placebom + R zahŕňa súhrn údaje až do podania prvej dávky idelalisibu v rozširujúcej štúdii. | |
Do štúdie 101-08/99 bolo zaradených 64 pacientov s predtým neliečenou CLL, vrátane 5 pacientov
s lymfómom z malých lymfocytov (Small Lymphocytic Lymphoma, SLL). Pacienti dostávali idelalisib 150 mg dvakrát denne a rituximab 375 mg/m2 BSA týždenne s podaním celkovo 8 dávok. Hodnota ORR bola 96,9 %, pričom 12 pacientov dosiahlo CR (18,8 %) a 50 pacientov dosiahlo PR (78,1 %), vrátane 3 CR a 6 PR u pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 a 2 CR a 34 PR u pacientov
s nezmutovaným IGHV. Medián trvania odpovede na liečbu (Duration of Response, DOR) nebol dosiahnutý.
Idelalisib v kombinácii s ofatumumabom
Štúdia 312-0119 bola randomizovanou, nezaslepenou, multicentrickou štúdiou fázy 3 s paralelnými skupinami s 261 pacientmi s predtým liečenou CLL, ktorí mali merateľnú lymfadenopatiu, vyžadovali si liečbu a došlo u nich k progresii CLL < 24 mesiacov po dokončení poslednej predchádzajúcej liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie idelalisibu 150 mg dvakrát denne
a 12 infúzií ofatumumabu počas 24 týždňov, alebo samotných 12 infúzií ofatumumabu počas
24 týždňov. Prvá infúzia ofatumumabu sa podávala v dávke 300 mg a ďalej sa pokračovalo s dávkou buď 1 000 mg v skupine s kombináciou idelalisibu a ofatumumabu, alebo s dávkou 2 000 mg
v skupine so samotným ofatumumabom, pričom sa najprv podalo celkovo 7 dávok s týždenným intervalom podávania a potom sa podali celkovo 4 dávky so 4-týždenným intervalom podávania. Idelalisib sa užíval až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
Medián veku bol 68 rokov (rozsah: 61 až 74), pričom 64,0 % pacientov malo nad 65 rokov, 71,3 % bolo mužov a 84,3 % bolo belochov, 63,6 % malo ochorenie v štádiu III alebo IV podľa Raia a 58,2 % malo ochorenie v štádiu C podľa Bineta. Väčšina pacientov mala nežiaduce cytogenetické prognostické faktory: 39,5 % malo chromozomálnu deléciu 17p a/alebo mutáciu TP53 a 78,5 % malo nezmutované gény pre IGHV. Medián času od diagnostikovania bol 7,7 roka. Medián skóre CIRS
u pacientov bol 4. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3,0. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľkách 5 a 6. Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je uvedená na obrázku 2.
Tabuľka 5: Výsledky skúmania účinnosti zo štúdie 312-0119
| Idelalisib + O n = 174 | Ofatumumab n = 87 | |
| PFS Medián (mesiace) (95 % IS) | 16,3 (13,6; 17,8) | 8,0 (5,7; 8,2) |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,27 (0,19; 0,39) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (95 % IS) | 131 (75,3 %) (68,2; 81,5) | 16 (18,4 %) (10,9; 28,1) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 15,94 (7,8; 32,58) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (95 % IS) | 153/164 (93,3 %) (88,3; 96,6) | 4/81 (4,9 %) (1,4; 12,2) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 486,96 (97,91; 2 424,85) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| OS Medián (mesiace) (95 % IS) | 20,9 (20,9; NR) | 19,4 (16,9; NR) |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,74 (0,44; 1,25) | |
| Hodnota p | 0,27 |
IS: interval spoľahlivosti, O: ofatumumab, n: počet pacientov reagujúcich na liečbu, n: počet pacientov na skupinu, NR: nedosiahnuté. Analýzy PFS, celkovej miery odpovede (Overall Response Rate, ORR) a miery odpovede na liečbu týkajúcu sa lymfatických uzlín (Lymph Node Response Rate, LNR) boli založené na vyhodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC).
-
Hodnota ORR je definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď na liečbu (Complete Response, CR) alebo čiastočnú odpoveď na liečbu (Partial Response, PR) a udržali si odpoveď na liečbu počas najmenej 8 týždňov.
** Hodnota LNR je definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50 % pokles súčtu súčinov najväčších kolmých priemerov indexových lézií. Do tejto analýzy boli zahrnutí iba pacienti s dostupným východiskovým hodnotením a ≥ 1 platným hodnotením po začatí liečby.
Tabuľka 6: Súhrn hodnôt PFS a mier odpovedí na liečbu vo vopred špecifikovaných
podskupinách zo štúdie 312-0119
Idelalisib + O Ofatumumab Delécia 17p/mutácia TP53 n = 70 n = 33 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4) Pomer rizík (95 % IS) 0,32 (0,18; 0,57) ORR (95 % IS) 72,9 % (60,9; 82,8) 15,2 % (5,1; 31,9) Nezmutovaný IGHV n = 137 n = 68 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 14,9 (12,4; 17,8) 7,3 (5,3; 8,1) Pomer rizík (95 % IS) 0,25 (0,17; 0,38) ORR (95 % IS) 74,5 % (66,3; 81,5) 13,2 % (6,2; 23,6) Vek ≥ 65 rokov n = 107 n = 60 Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 16,4 (13,4; 17,8) 8,0 (5,6; 8,4) Pomer rizík (95 % IS) 0,30 (0,19; 0,47) ORR (95 % IS) 72,0 % (62,5; 80,2) 18,3 % (9,5; 30,4) IS: interval spoľahlivosti, O: ofatumumab, N: počet pacientov na skupinu
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS zo štúdie 312-0119 (populácia s liečebným
zámerom)
Prežívanie bez progresie ochorenia (%) Čas (mesiace) n s ohrozením (udalosti)Idelalisib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Neprerušovaná čiara: idelalisib + O (n = 174), prerušovaná čiara: ofatumumab (n = 87)O: ofatumumab, n: počet pacientov na skupinu Klinická účinnosť pri folikulárnom lymfóme
Bezpečnosť a účinnosť idelalisibu sa vyhodnocovali v jednoskupinovej, multicentrickej klinickej štúdii (štúdia 101-09) vykonávanej u 125 pacientov s indolentným non-Hodgkinovým lymfómom
B-buniek (iNHL vrátane: FL, n = 72; SLL, n = 28; lymfoplazmocytového lymfómu/Waldenströmovej makroglobulinémie [LPL/WM], n = 10 a lymfómu marginálnej zóny [Marginal Zone Lymphoma, MZL], n = 15). Všetci pacienti boli rezistentní voči liečbe rituximabom a 124 zo 125 pacientov bolo rezistentných voči liečbe najmenej jednou alkylačnou látkou. 112 pacientov (89,6 %) bolo rezistentných voči poslednému režimu liečby pred zaradením do štúdie.
Zo 125 zaradených pacientov bolo 80 (64 %) mužov, medián veku bol 64 rokov (rozsah: 33 až 87) a 110 (89 %) bolo belochov. Pacienti dostávali 150 mg idelalisibu perorálne dvakrát denne, až do preukázania progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola hodnota ORR definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli CR alebo PR (na základe revidovaných kritérií odpovede na liečbu malígneho lymfómu [Cheson]), a v prípade pacientov s Waldenströmovou makroglobulinémiou ako podiel pacientov
s nízkou odpoveďou na liečbu (Minor Response, MR) (na základe hodnotenia odpovede na liečbu pri Waldenströmovej makroglobulinémii [Owen]). Hodnota DOR bola sekundárnym cieľovým ukazovateľom a bola definovaná ako čas od prvej zaznamenanej odpovede na liečbu (CR, PR alebo MR) do prvého zaznamenania progresie ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Súhrn informácií o účinnosti v štúdii 101-09 (hodnotenie IRC)
Charakteristika Celková kohorta iNHL (n = 125)n (%) Podskupina s FL (n = 72)n (%) ORR *95 % ISKategória odpovede*† CRPR 72 (57,6 %)48,4 – 66,413 (10,4 %)58 (46,4 %) 40 (55,6 %)43,4 – 67,312 (16,7 %)28 (38,9 %) DOR (mesiace) medián (95 % IS) 12,5 (7,4; 22,4) 11,8 (6,2; 26,9) PFS (mesiace)medián (95 % IS) 11,1 (8,3; 14,0) 11,0 (8,0; 14,0) OS (mesiace) medián (95 % IS) 48,6 (33,9; 71,7) 61,2 (38,1; NR) IS: interval spoľahlivosti, n: počet pacientov reagujúcich na liečbu NR: nedosiahnuté
-
Odpoveď na liečbu stanovená nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC), pričom ORR = úplná odpoveď na liečbu (CR) + čiastočná odpoveď na liečbu (PR) + nízka odpoveď na liečbu (MR) u pacientov s WM.
† V celkovej kohorte iNHL mal 1 pacient (0,6 %) s WM najlepšiu celkovú odpoveď na liečbu MR.
Medián hodnoty DOR pre všetkých pacientov bol 12,5 mesiaca (12,5 mesiaca pre pacientov s SLL, 11,8 mesiaca pre pacientov s FL, 20,4 mesiaca pre pacientov s LPL/WM a 18,4 mesiaca pre pacientov s MZL). Spomedzi 122 pacientov s merateľnými lymfatickými uzlinami na začiatku liečby a po začatí liečby dosiahlo 71 pacientov (58,2 %) pokles súčtu súčinov priemerov indexových lézií o ≥ 50 % oproti počiatočnej hodnote. Z 53 pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu, malo 41 (32,8 %) stabilné ochorenie, 10 (8,0 %) malo progresívne ochorenie a 2 (1,6 %) neboli vyhodnotiteľní. Medián OS vrátane dlhodobého sledovania u všetkých 125 pacientov bol 48,6 mesiaca. Medián OS vrátane dlhodobého sledovania u všetkých pacientov s FL bol 61,2 mesiaca.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s idelalisibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe zrelých B-bunkových novotvarov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky idelalisibu sa pozorovali maximálne plazmatické
koncentrácie 2 až 4 hodiny po podaní dávky v sýtom stave a po 0,5 až 1,5 hodine v stave nalačno.
Po podávaní 150 mg idelalisibu dvakrát denne boli priemerné hodnoty (rozsah) Cmax a AUC v ustálenom stave 1 953 (272; 3 905) ng/ml a 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml pre idelalisib
a 4 039 (669; 10 897) ng/ml a 39 744 (6 002; 119 770) ng•h/ml pre GS-563117, v uvedenom poradí. Plazmatické expozície (Cmax a AUC) idelalisibu sú približne úmerné dávke v rozmedzí 50 mg až 100 mg a menej než úmerné dávke nad 100 mg.
Účinky jedla
V porovnaní so stavom nalačno nemalo podanie predbežnej liekovej formy kapsule idelalisibu
s jedlom s vysokým obsahom tukov za následok žiadnu zmenu hodnoty Cmax a spôsobilo zvýšenie priemernej hodnoty AUCinf o 36 %. Idelalisib sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.
Distribúcia
Idelalisib sa pri klinicky pozorovaných koncentráciách viaže z 93 až 94 % na ľudské plazmatické proteíny. Priemerný pomer koncentrácií v krvi k plazme bol približne 0,5. Zdanlivý objem distribúcie pre idelalisib (priemerná hodnota) bol približne 96 l.
Biotransformácia
Idelalisib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom aldehydoxidázy a v menšom rozsahu prostredníctvom enzýmov CYP3A a UGT1A4. Primárny a jediný metabolit v obehu, GS-563117, nie je aktívny ku PI3Kδ.
Eliminácia
Terminálny polčas eliminácie idelalisibu bol po perorálnom podávaní idelalisibu 150 mg dvakrát denne 8,2 hodiny (rozsah: 1,9; 37,2) a zdanlivý klírens idelalisibu bol 14,9 (rozsah: 5,1; 63,8) l/h. Po jednorazovom perorálnom podaní 150 mg idelalisibu označeného [14C] sa približne 78 % vylúčilo stolicou a 15 % sa vylúčilo močom. Nezmenený idelalisib tvoril 23 % z celkovej rádioaktivity vylúčenej močom počas 48 hodín a 12 % z celkovej rádioaktivity vylúčenej stolicou počas 144 hodín.
Údaje o interakciách in vitro
In vitro údaje ukázali, že idelalisib nie je inhibítorom metabolických enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A alebo UGT1A1, ani transportérov OAT1, OAT3 a OCT2.
GS-563117 nie je inhibítorom metabolických enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo UGT1A1, ani transportérov P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 alebo OCT2.
Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie a etnikum
Populačné farmakokinetické analýzy nenaznačili žiadny klinicky významný vplyv pohlavia a etnickej
príslušnosti na expozície idelalisibu ani GS-563117.
Starší pacienti
Populačné farmakokinetické analýzy porovnávajúce starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších) s mladšími pacientmi nenaznačili žiadny klinicky významný vplyv veku na expozície idelalisibu ani GS-563117.
Porucha funkcie obličiek
U zdravých osôb a osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl 15 až 29 ml/min) bola vykonaná štúdia farmakokinetických vlastností a bezpečnosti idelalisibu. Po jednorazovej 150 mg dávke sa u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny expozícií idelalisibu ani GS-563117.
Porucha funkcie pečene
U zdravých osôb a osôb so stredne ťažkou (Child-Pugh triedy B) alebo ťažkou (Child-Pugh triedy C) poruchou funkcie pečene bola vykonaná štúdia farmakokinetických vlastností a bezpečnosti idelalisibu. Po jednorazovej 150 mg dávke bola hodnota AUC idelalisibu (celková, t. j. naviazaného
a nenaviazaného idelalisibu) o ~60 % vyššia u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zodpovedajúcimi referenčnými pacientmi. Hodnota AUC idelalisibu (nenaviazaného), po zohľadnení rozdielov v proteínovej väzbe, bola o ~80 % (1,8-násobne) vyššia pri strednom poškodení a o ~152 % (2,5-násobne) vyššia pri ťažkom poškodení v porovnaní so zodpovedajúcimi referenčnými pacientmi.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti idelalisibu u pediatrických pacientov neboli stanovené (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Zydelig 150 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza (E463) sodná soľ kroskarmelózy sodná soľ karboxymetylškrobu magnéziumstearát
Filmový obal poly(vinylalkohol) (E1203) makrogol (E1521)
oxid titaničitý (E171) mastenec (E553B)
oranžová žlť FCF (E110) (len Zydelig 100 mg filmom obalená tableta) červený oxid železitý (E172) (len Zydelig 150 mg filmom obalená tableta)
Fľaša vyrobená z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE), uzavretá polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahuje 60 filmom obalených tabliet a polyesterovú vatu.
Každá škatuľa obsahuje 1 fľašu.