Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD20

Mechanizmus účinku

Synjardy kombinuje dve antihyperglykemické liečivá s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetes mellitus typu 2: empagliflozín, inhibítor kotranspotéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2) a metformíniumchlorid, člen skupiny biguanidov.

Empagliflozín

Empagliflozín je reverzibilný, vysoko účinný (IC50 1,3 nmol) a selektívny kompetitívny inhibítor SGLT2. Empagliflozín neinhibuje iné transportéry glukózy, ktoré sú dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je 5000-násobne selektívnejší pre SGLT2 v porovnaní so SGLT1, hlavným transportérom zodpovedným za vstrebávanie glukózy v čreve. SGLT2 je vo vysokej miere exprimovaný v obličkách, zatiaľ čo k jeho expresii v ostatných tkanivách nedochádza alebo je veľmi nízka. Ako hlavný transportér zodpovedá za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. U pacientov s diabetes mellitus 2. typu a hyperglykémiou sa prefiltruje a reabsorbuje vyššie množstvo glukózy.

Empagliflozín zlepšuje kontrolu glykémie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu znížením reabsorpcie glukózy v obličkách. Množstvo glukózy vylúčené obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu vylučovania glukózy do moču závisí od koncentrácie glukózy v krvi a GFR. Inhibícia SGLT2 u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a hyperglykémiou vedie k rozsiahlemu vylučovaniu glukózy do moču. Úvodné podávanie empagliflozínu navyše zvyšuje vylučovanie sodíka, čo spôsobuje osmotickú diurézu a zníženie intravaskulárneho objemu.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vylučovanie glukózy močom zvýšilo okamžite po prvej dávke empagliflozínu a pretrváva počas 24-hodinového intervalu dávkovania. Zvýšené vylučovanie glukózy močom sa na konci 4-týždňového obdobia liečby udržalo, pričom priemer bol približne 78 g/deň pri

25 mg empagliflozínu. Zvýšené vylučovanie glukózy močom viedlo u pacientov s diabetes mellitus

2. typu k okamžitému zníženiu plazmatickej hladiny glukózy.

Empagliflozín zlepšuje plazmatickú hladinu glukózy nalačno a aj po jedle. Mechanizmus účinku empagliflozínu nie je závislý od funkcie beta buniek a dráhy inzulínu a to prispieva k nízkemu riziku hypoglykémie. Zaznamenalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek vrátane hodnotenia pomocou modelu homeostázy β (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). Navyše vylučovanie glukózy močom spúšťa úbytok kalórií spojený s úbytkom telesného tuku a znížením telesnej hmotnosti. Glukozúria pozorovaná pri empagliflozíne je spojená s miernou diurézou, ktorá môže prispievať k pretrvávajúcemu a stredne závažnému zníženiu krvného tlaku. Glukozúria, nátriuréza a osmotická diuréza pozorované pri empagliflozíne môžu prispievať k zlepšeniu kardiovaskulárnych účinkov.

Metformín

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu a postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nespôsobuje hypoglykémiu.

Metformín môže účinkovať prostredníctvom 3 mechanizmov:

znížením tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,
zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy vo svaloch zvýšením citlivosti na inzulín,

a spomalením absorpcie glukózy v črevách.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov membránových transportérov glukózy (GLUT) známych v súčasnosti.

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivý účinok na metabolizmus lipidov. Toto sa preukázalo v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zlepšenie kontroly glykémie a zníženie kardiovaskulárnych ochorení a úmrtnosti sú neoddeliteľnou súčasťou liečby diabetes 2. typu.

Glykemická účinnosť a kardiovaskulárne účinky boli hodnotené v 9 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdiách v trvaní minimálne 24 týždňov, v ktorých sa celkovo liečilo 10 366 pacientov s diabetes mellitus 2. typu, z ktorých 2 950 dostávalo 10 mg empagliflozínu

a 3 701 dostávalo 25 mg empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k metformínu. Z týchto pacientov bolo 266 alebo 264 pacientov liečených 10 mg alebo 25 mg empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k metformínu a inzulínu.

Liečba empagliflozínom v kombinácii s metformínom s inými antidiabetikami (pioglitazón, sulfonylmočovina, inhibítory DPP-4 a inzulín) alebo bez nich viedla ku klinicky významným zlepšeniam hodnoty HbA1c, plazmatickej hladiny glukózy nalačno (FPG), telesnej hmotnosti, systolického a diastolického krvného tlaku. Podávanie 25 mg empagliflozínu viedlo k vyššiemu podielu pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c menej ako 7 % a k menšiemu podielu pacientov, ktorí potrebovali záchrannú liečbu glykémie v porovnaní s 10 mg empagliflozínu a placebom. U pacientov vo veku 75 rokov a starších sa pri liečbe empagliflozínom pozorovali číselne nižšie zníženia hodnoty HbA1c. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala s väčším poklesom hodnoty HbA1c.

Empagliflozín ako doplnok k bežnej liečbe navyše znížil kardiovaskulárnu úmrtnosť u pacientov s diabetes 2. typu a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením.

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, sulfonylmočovine, pioglitazónu

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, metformínu a sulfonylmočovine alebo pioglitazónu a metformínu viedol k štatisticky významným (p < 0,0001) zníženiam hodnoty HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 3). Okrem toho viedol ku klinicky významnému zníženiu FPG, systolického a diastolického krvného tlaku v porovnaní s placebom.

V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom predĺžení týchto štúdií sa zníženie hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku udržalo až do 76. týždňa.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v 24-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách

Prídavná liečba k liečbe metformínoma
	Placebo	empagliflozín
	Placebo	10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	7,90	7,94	7,86
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,13	-0,70	-0,77
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79, -0,48)
N	184	199	191
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	79,73	81,59	82,21
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,45	-2,08	-2,46
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-1,63* (-2,17, -1,08)	-2,01* (-2,56, -1,46)
N	207	217	213
STK (mmHg)2
Východisková hodnota (priemer)	128,6	129,6	130,0
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,4	-4,5	-5,2
Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-4,1* (-6,2, -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Prídavná liečba k liečbe metformínom a sulfonylmočovinoua
	Placebo	empagliflozín
	Placebo	10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	8,15	8,07	8,10
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,17	-0,82	-0,77
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,64* (-0,79, -0,49)	-0,59* (-0,74, -0,44)
N	216	209	202
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	76,23	77,08	77,50
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,39	-2,16	-2,39
Rozdiel oproti placebu1		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48, -1,50)

(97,5 % IS)
N	225	225	216
STK (mmHg)2
Východisková hodnota (priemer)	128,8	128,7	129,3
Zmena od východiskovej hodnoty1	-1,4	-4,1	-3,5
Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-2,7 (-4,6, -0,8)	-2,1 (-4,0, -0,2)
Prídavná liečba k liečbe pioglitazónom + metformínb
	Placebo	empagliflozín
	Placebo	10 mg	25 mg
N	124	125	127
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	8,15	8,07	8,10
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,11	-0,55	-0,70
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,45* (-0,69, -0,21)	-0,60* (-0,83, -0,36)
N	118	116	123
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	8,5	22,4	28,5
N	124	125	127
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	79,45	79,44	80,98
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,40	-1,74	-1,59
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-2,14* (-2,93, -1,35)	-2,00* (-2,78, -1,21)
N	124	125	127
STK (mmHg)2, 3
Východisková hodnota (priemer)	125,5	126,3	126,3
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,8	-3,5	-3,3
Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-4,2** (-6,94, -1,53)	-4,1** (-6,76, -1,37)

a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

b Analýza podskupiny u pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom (FAS, LOCF)

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti ako súčasť sekvenčného potvrdzujúceho testovania

3 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom

* hodnota p < 0,0001

** hodnota p < 0,01

Empagliflozín v kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi

Bola vykonaná štúdia faktoriálneho dizajnu v trvaní 24 týždňov na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti empagliflozínu u pacientov doteraz neliečených liekmi. Liečba empagliflozínom v kombinácii s metformínom (5 mg a 500 mg, 5 mg a 1 000 mg, 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávané dvakrát denne) preukázala štatisticky výrazné zlepšenia HbA1c (tabuľka 4) a viedla k vyššej redukcii FPG (v porovnaní s jednotlivými zložkami) a telesnej hmotnosti (v porovnaní s metformínom).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v 24. týždni porovnávajúce empagliflozín v kombinácii s metformínom s jednotlivými zložkamia

	Empagliflozín 10 mgb			Empagliflozín 25 mgb			Metformínc
	+ Met 1000 mgc	+ Met 2000 mgc	Bez Met	+ Met 1000 mgc	+ Met 2000 mgc	Bez Met	1000 mg	2000 mg
N	169	171	172	170	170	167	171	170
HbA1c (%)
Východisko vá hodnota (priemer)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Zmena z východisko- vej hodnoty1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Porovnanie s	-0,63*	-0,72*		-0,57*	-0,72*
empa. (95%	(-0,86,	(-0,96,		(-0,81,	(-0,95,
CI)1	-0,40)	-0,49)		-0,34)	-0,48)
Porovnanie s	-0,79*	-0,33*		-0,75*	-0,33*
met. (95%	(-1,03,	(-0,56,		(-0,98,	(-0,56,
CI)1	-0,56)	-0,09)		-0,51)	-0,10)

Met = metformín, empa = empagliflozín

1 priemer prispôsobený podľa východiskovej hodnoty

a Boli vykonané analýzy na celom analyzovanom súbore (FAS) pomocou prístupu pozorovaných prípadov (OC)

b Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne pri podávaní spolu s metformínom

c Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne

*p ≤ 0,0062 pre HbA1c

Empagliflozín u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom

U pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom 5 mg, liečba empagliflozínom 10 mg aj 25 mg spôsobila štatisticky významný pokles (p < 0,0001) HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 5). V porovnaní s placebom spôsobila aj klinicky významné poklesy FPG, systolického a diastolického tlaku.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom 5 mg

Prídavná liečba k liečbe metformínom a linagliptínom 5 mg
	Placebo5	Empagliflozín6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Východisková hodnota (priemer)	7,96	7,97	7,97
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,14	-0,65	-0,56
Rozdiel oproti placebu (95 % CI)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Telesná hmotnosť (kg)3
Východisková hodnota (priemer)	82,3	88,4	84,4
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,3	-3,1	-2,5
Rozdiel oproti placebu (95 % CI)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
STK (mmHg)4
Východisková hodnota (priemer)	130,1	130,4	131,0
Zmena od východiskovej hodnoty1	-1,7	-3,0	-4,3
Rozdiel oproti placebu (95 % CI)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne cieľové ukazovatele

3 MMRM model vo FAS (OC) zahŕňal východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR

(MDRD), geografickú oblasť, návštevu, liečbu a liečbu podľa interakcie počas návštevy. Telesná hmotnosť zahŕňa východiskovú hodnotu pre telesnú hmotnosť.

4 MMRM model zahŕňal východiskovú hodnotu STK a východiskovú hodnotu HbA1c ako lineárny kovariant(y) a východiskovú hodnotu eGFR, geografickú oblasť, liečbu, návštevu a návštevu podľa

interakcie liečby ako stálych účinkov.

5 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo dostávali placebo a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom

6 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej empagliflozín 10 mg alebo 25 mg dostávali empagliflozín 10 mg alebo 25 mg a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom

* hodnota p < 0,0001

Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnou 8,5 % bol pokles východiskovej hodnoty HbA1c -1,3 % pri empagliflozíne 10 mg alebo 25 mg v 24. týždni (p < 0,0001) v porovnaní s placebom.

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť 25 mg empagliflozínu oproti glimepiridu (až do 4 mg denne) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie užívajúcich metformín samostatne viedla liečba empagliflozínom podávaným denne k superiórnemu zníženiu hodnoty HbA1c (tabuľka 6) a ku klinicky významnému zníženiu FPG v porovnaní s glimepiridom. Empagliflozín podávaný denne viedol k štatisticky významnému zníženiu telesnej hmotnosti, systolického a diastolického krvného tlaku a k štatisticky nižšiemu podielu pacientov s udalosťami hypoglykémie v porovnaní s glimepiridom (2,5 % pri empagliflozíne, 24,2 % pri glimepiride, p < 0,0001).

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 104. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej empagliflozín s glimepiridom vo forme prídavnej liečby k metformínua

	Empagliflozín 25 mg	glimepiridb
N	765	780
HbA1c (%)
Východisková hodnota (priemer)	7,92	7,92
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,66	-0,55
Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-0,11* (-0,20, -0,01)
N	690	715
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	33,6	30,9
N	765	780
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota (priemer)	82,52	83,03
Zmena od východiskovej hodnoty1	-3,12	1,34
Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-4,46** (-4,87, -4,05)
N	765	780
STK (mmHg)3
Východisková hodnota (priemer)	133,4	133,5
Zmena od východiskovej hodnoty1	-3,1	2,5
Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-5,6** (-7,0, -4,2)

a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

b Až do 4 mg glimepiridu

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti ako súčasť sekvenčného potvrdzujúceho testovania

3 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom

* hodnota p < 0,0001 pre non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pre superioritu

** hodnota p < 0,0001

Prídavná liečba k liečbe inzulínom

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu so súbežnou liečbou metformínom sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 52 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov a posledných 12 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa medzi 19. a 40. týždňom dosiahli hladiny glukózy

< 100 mg/dl [5,5 mmol/l] pred jedlom a hladiny glukózy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l] po jedle.

V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom (tabuľka 7).

V 52. týždni viedla liečba empagliflozínom k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1c a k zníženiu dávky inzulínu v porovnaní s placebom a k zníženiu FPG a telesnej hmotnosti.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 52. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu s metformínom alebo bez neho

	Placebo	empagliflozín
	Placebo	10 mg	25 mg
N	135	128	137
HbA1c (%) v 18. týždnia
Východisková hodnota (priemer)	8,29	8,42	8,29
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,58	-0,99	-1,03
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,41* (-0,61, -0,21)	-0,45* (-0,65, -0,25)
N	86	84	87
HbA1c (%) v 52. týždnib
Východisková hodnota (priemer)	8,26	8,43	8,38
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,86	-1,23	-1,31
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,37** (-0,67, -0,08)	-0,45* (-0,74, -0,16)
N	84	84	87
Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % v 52. týždnib, 2	27,4	41,7	48,3
N	86	83	86
Dávka inzulínu (IU/deň) v 52. týždnib, 3
Východisková hodnota (priemer)	91,01	91,77	90,22
Zmena od východiskovej hodnoty1	12,84	0,22	-2,25
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-12,61** (-21,43, -3,80)	-15,09** (-23,79, -6,40)
N	86	84	87
Telesná hmotnosť (kg) v 52. týždnib
Východisková hodnota (priemer)	97,78	98,86	94,93
Zmena od východiskovej hodnoty1	0,42	-2,47	-1,94
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-2,89* (-4,29, -1,49)	-2,37* (-3,75, -0,98)

a Analýza podskupiny u pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom (FAS, LOCF)

b Analýza podskupiny u pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom (PPS-Completers, LOCF)

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti ako súčasť sekvenčného potvrdzujúceho testovania

3 19.-40. týždeň: režim cieľovej liečby pri úprave dávky inzulínu na dosiahnutie vopred definovaných

cieľových hladín glukózy (< 100 mg/dl (5,5 mmol/l) pred jedlom, < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) po jedle).

hodnota p ≤ 0,0005

** hodnota p < 0,005

Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu so súbežnou liečbou metformínom sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 78 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa v nasledujúcich 60 týždňoch dosiahla FPG < 110 mg/dl.

V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c. Cieľová hodnota HbA1c < 7 % sa dosiahla pri väčšom podiele pacientov liečených empagliflozínom a s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % v porovnaní s placebom (tabuľka 8).

V 78. týždni sa účinkom empagliflozínu udržalo zníženie hodnoty HbA1c a použitie nižšej dávky inzulínu. Okrem toho, empagliflozín viedol k zníženiu FPG, telesnej hmotnosti a krvného tlaku.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v 18. a 78. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu s metformínoma

	Placebo	empagliflozín 10 mg	empagliflozín 25 mg
N	96	107	99
HbA1c (%) v 18. týždni
Východisková hodnota (priemer)	8,02	8,21	8,35
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,09	-0,62	-0,72
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,54* (-0,77, -0,30)	-0,63* (-0,88, -0,39)
N	89	105	94
HbA1c (%) v 78. týždni
Východisková hodnota (priemer)	8,03	8,24	8,29
Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,08	-0,42	-0,71
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,34** (-0,64, -0,05)	-0,63* (-0,93, -0,33)
N	89	105	94
Dávka bazálneho inzulínu (IU/deň) v 78. týždni
Východisková hodnota (priemer)	49,61	47,25	49,37
Zmena od východiskovej hodnoty1	4,14	-2,07	-0,28
Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-6,21** (-11,81, -0,61)	-4,42 (-10,18, 1,34)

a Analýza podskupiny celého analyzovaného súboru (FAS) u pacientov užívajúcich doplňujúcu základnú liečbu metformínom - jedinci, ktorí dokončili štúdiu, s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

hodnota p < 0,0001

** hodnota p ≤ 0,025

Empagliflozín a linagliptín vo forme prídavnej liečby k metformínu

V dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie poskytla 24-týždňová liečba obidvoma dávkami empagliflozínu a linagliptínu pridaná k liečbe metformínom štatisticky významné (p < 0,0001) zníženia hodnoty HbA1c (zmena od východiskovej hodnoty -1,08 % pri 10 mg empagliflozínu a 5 mg linagliptínu, 1, 19 % pri 25 mg empagliflozínu a 5 mg linagliptínu, -0,70 % pri 5 mg linagliptínu). V porovnaní s 5 mg linagliptínu poskytli obidve dávky empagliflozínu a 5 mg linagliptínu štatisticky významné zníženia FPG a krvného tlaku. Obe dávky poskytli podobné, štatisticky významné zníženia telesnej hmotnosti, vyjadrenej v kg a vo forme percentuálnej zmeny.

Cieľová hodnota HbA1c < 7 % sa dosiahla pri väčšom podiele pacientov liečených empagliflozínom, s

východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a liečených empagliflozínom a linagliptínom v porovnaní s 5 mg linagliptínu. Klinicky významné zníženia hodnoty HbA1c sa udržiavali počas 52 týždňov.

Empagliflozín dvakrát denne oproti dávkovaniu jedenkrát denne vo forme prídavnej liečby k liečbe metformínom

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu dvakrát denne oproti dávkovaniu jedenkrát denne (denná dávka 10 mg a 25 mg) vo forme prídavnej liečby u pacientov s dostatočnou kontrolou glykémie užívajúcich metformín v monoterapii sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 16 týždňov. Všetky liečby empagliflozínom viedli k významným zníženiam hodnoty HbA1c od východiskovej hodnoty (celkový priemer 7,8 %) po 16 týždňoch liečby v porovnaní s placebom.

Dávkovacie režimy empagliflozínu dvakrát denne k základnej liečbe metformínom viedli k porovnateľným zníženiam hodnôt HbA1c oproti dávkovacím režimom jedenkrát denne s odlišnosťou liečby v zníženiach hodnoty HbA1c od východiskového stavu do 16. týždňa -0,02 % (95 % IS -0,16, 0,13) pri 5 mg empagliflozínu dvakrát denne oproti 10 mg jedenkrát denne a -0,11 % (95 % IS -0,26, 0,03) pri 12,5 mg empagliflozínu dvakrát denne oproti 25 mg jedenkrát denne.

Kardiovaskulárne účinky

Dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia EMPA-REG OUTCOME porovnávala združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg s placebom ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetes typu 2 a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Celkovo bolo liečených 7 020 pacientov (empagliflozín 10 mg: 2 345, empagliflozín 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) a boli sledovaní v priemere 3,1 rokov. Priemerný vek bol 63 rokov, priemerný HbA1c bol 8,1 %, a 71,5 % boli muži. Vo východiskovom bode bolo 74 % pacientov liečených metformínom, 48 % inzulínom a 43 % sulfonylmočovinou. Približne polovica pacientov (52,2 %) mala eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m2.

V 12. týždni bolo pozorované upravené priemerné (SE) zlepšenie v hodnote HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,11 % (0,02) v skupine s placebom, 0,65 % (0,02) v skupine s 10 mg empagliflozínu a 0,71 % (0,02) v skupine s 25 mg empagliflozínu. Po prvých 12 týždňoch bola optimalizovaná kontrola glykémie nezávisle od skúmanej liečby. Účinok bol preto v 94. týždni oslabený, s upraveným priemerným (SE) zlepšením hodnoty HbA1c 0,08 % (0,02) v skupine

s placebom, 0,50 % (0,02) v skupine s 10 mg empagliflozínu a 0,55 % (0,02) v skupine s 25 mg empagliflozínu.

Empagliflozín bol účinnejší ako placebo pri znižovaní primárneho kombinovaného cieľa kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Účinok liečby bol hnaný významným znížením kardiovaskulárneho úmrtia bez významnej zmeny nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Zníženie kardiovaskulárneho úmrtia bolo porovnateľné pre empagliflozín 10 mg a 25 mg (obrázok 1) a potvrdilo ho zlepšené celkové prežívanie (tabuľka 9).

Účinnosť prevencie kardiovaskulárneho úmrtia nebola preukázateľne stanovená u pacientov užívajúcich inhibítory DPP-4 ani u pacientov čiernej pleti, pretože zastúpenie týchto skupín v štúdii EMPA-REG OUTCOME bolo obmedzené.

Tabuľka 9: Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľ, jeho komponenty a úmrtnosťa

	Placebo	Empagliflozínb
N	2 333	4 687
Čas do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálneho IM alebo nefatálnej mŕtvice N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95,02 % CI)*		0,86 (0,74, 0,99)
p−hodnota pre superioritu		0,0382
KV úmrtie N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,62 (0,49, 0,77)
p-hodnota		<0,0001
Nefatálny IM N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,87 (0,70, 1,09)
p-hodnota		0,2189
Nefatálna mŕtvica N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		1,24 (0,92, 1,67)
p-hodnota		0,1638
Celková úmrtnosť N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,68 (0,57, 0,82)
p-hodnota		<0,0001
Nekardiovaskulárna úmrtnosť N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % CI)		0,84 (0,60, 1,16)

KV = kardiovaskulárne, IM = infarkt myokardu

a Liečený súbor (LS), t.j. pacienti, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku

b Združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg

* Keďže údaje zo skúšania boli súčasťou predbežnej analýzy, uvádza sa 95,02 % interval spoľahlivosti s dvomi desatinnými miestami , čo zodpovedá p-hodnote pre významnosť nižšej ako 0,0498.

Obrázok 1 Čas do výskytu kardiovaskulárneho úmrtia v štúdii EMPA-REG OUTCOME

Hladina glukózy 2 hodiny po jedle

Liečba empagliflozínom vo forme prídavnej liečby k metformínu alebo metformínu a sulfonylmočovine viedla ku klinicky významnému zníženiu hladiny glukózy 2 hodiny po jedle (priemerný tolerančný test jedla) v 24. týždni (prídavná liečba k metformínu: placebo: +5,9 mg/dl, 10 mg

empagliflozínu: -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflozínu: -44,6 mg/dl, prídavná liečba k metformínu a sulfonylmočovine: placebo: -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflozínu: -35,7 mg/dl, 25 mg

empagliflozínu: -36,6 mg/dl).

Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 %

Vo vopred špecifikovanej analýze pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % viedla liečba 10 mg alebo 25 mg empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k štatisticky významným zníženiam hodnoty HbA1c v 24. týždni (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty -1,49 % pri 25 mg empagliflozínu, -1,40 % pri 10 mg empagliflozínu a -0,44 % pri placebe).

Telesná hmotnosť

Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom (68 % všetkých pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom) k zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaním s placebom v 24. týždni (-2,04 kg pri 10 mg empagliflozínu, -2,26 kg pri 25 mg empagliflozínu a -0,24 kg pri placebe), ktoré sa udržalo až do 52. týždňa (-1,96 kg pri 10 mg empagliflozínu, -2,25 kg pri 25 mg empagliflozínu a -0,16 kg pri placebe).

Krvný tlak

Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu sa vyhodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 12 týždňov u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a vysokým krvným tlakom užívajúcich rôzne antidiabetiká a až 2 antihypertenzívne liečby. Liečba empagliflozínom jedenkrát denne viedla k štatisticky významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c a 24-hodinovej priemernej hodnoty systolického a diastolického krvného tlaku na základe ambulantného sledovania krvného tlaku (tabuľka 10). Liečba empagliflozínom poskytla zníženia STK a DTK v sede.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v 12. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a nekontrolovaným krvným tlakoma

	Placebo	empagliflozín
	Placebo	10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) v 12. týždni1
Východisková hodnota (priemer)	7,90	7,87	7,92
Zmena od východiskovej hodnoty2	0,03	-0,59	-0,62
Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)2		-0,62* (-0,72, -0,52)	-0,65* (-0,75, -0,55)
24-hodinový STK v 12. týždni3
Východisková hodnota (priemer)	131,72	131,34	131,18
Zmena od východiskovej hodnoty4	0,48	-2,95	-3,68
Rozdiel oproti placebu4 (95 % IS)		-3,44* (-4,78, -2,09)	-4,16* (-5,50, -2,83)
24-hodinový DTK v 12. týždni3
Východisková hodnota (priemer)	75,16	75,13	74,64
Zmena od východiskovej hodnoty5	0,32	-1,04	-1,40
Rozdiel oproti placebu5 (95 % IS)		-1,36** (-2,15, -0,56)	-1,72* (-2,51, -0,93)

a Celý analyzovaný súbor (FAS)

1 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom

2 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

3 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom alebo po zmene záchrannej

liečby antihypertenzívom

4 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty SKT, východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

5 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty DKT, východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovej

hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

* hodnota p < 0,0001

** hodnota p < 0,001

Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom (68 % pacientov užívalo základnú liečbu metformínom) k zníženiu systolického krvného tlaku (10 mg empagliflozínu: -3,9 mmHg, 25 mg empagliflozínu: -4,3 mmHg) v porovnaní s placebom (-0,5 mmHg) a diastolického krvného tlaku (10 mg empagliflozínu: -1,8 mmHg, 25 mg empagliflozínu: -2,0 mmHg) v porovnaní s placebom (-0,5 mmHg) v 24. týždni, ktoré sa udržalo až do

52. týždňa.

Metformín

Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glukózy v krvi pri diabetes mellitus 2. typu. Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metformínom po zlyhaní liečbou samotnou diétou preukázala:

významné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s diabetes mellitus v skupine s metformínom (29,8 udalostí/1000 pacientorokov) oproti samotnej diéte (43,3 udalostí/1000 pacientorokov), p = 0,0023 a oproti skupinám s kombinovanou liečbou sulfonylmočovinou a inzulínom v monoterapii (40,1 udalostí/1000 pacientorokov), p = 0,0034,

významné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek mortality súvisiacej s diabetes mellitus: metformín 7,5 udalostí/1000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1000 pacientorokov, p

= 0,017.
významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 udalostí/1000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientorokov, (p = 0,011) a oproti skupinám s kombinovanou liečbou sulfonylmočovinou a inzulínom v monoterapii 18,9 udalostí/1000 pacientorokov (p = 0,021).
významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 udalostí/1000 pacientorokov, samotná diéta 18 udalostí/1000 pacientorokov, (p = 0,01).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Synjardy vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).