Daxas 250 mikrogramov tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Daxas 250 µg
Daxas je indikovaný na udržiavaciu liečbu závažnej chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP) (FEV1 po podaní bronchodilatátora menej ako 50% predpokladanej hodnoty) spojenej s chronickou bronchitídou u dospelých pacientov s častými exacerbáciami v anamnéze ako prídavný liek
k bronchodilatačnej liečbe.
Dávkovanie
Úvodná dávka
Odporúčaná úvodná dávka je jedna tableta 250 mikrogramov roflumilastu podávaná raz denne počas 28 dní.
Táto úvodná dávka má znížiť výskyt nežiaducich reakcií a vysadenia lieku u pacienta na začiatku liečby, avšak je to subterapeutická dávka. Dávka 250 mikrogramov sa má preto používať len ako úvodná dávka (pozri časti 5.1 a 5.2).
Udržiavacia dávka
Po 28 dňoch liečby úvodnou dávkou 250 mikrogramov sa musí dávka u pacienta titrovať až na jednu tabletu 500 mikrogramov roflumilastu podávanú raz denne.
Úplný účinok roflumilastu 500 mikrogramov sa môže prejaviť až po niekoľkých týždňoch užívania (pozri časti 5.1 a 5.2). Roflumilast 500 mikrogramov sa hodnotil v klinických skúšaniach trvajúcich až 1 rok a je určený na udržiavaciu liečbu.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Klinické údaje o podávaní roflumilastu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh A sú nedostatočné na odporučenie úpravy dávkovania (pozri časť 5.2), preto sa má Daxas u týchto pacientov používať s opatrnosťou.
Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh B alebo C nesmú užívať Daxas (pozri časť 4.3).
Pediatrická populácia
Použitie Daxasu sa netýka pediatrickej populácie (vo veku do 18 rokov) pre indikáciu CHOCHP. Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Tableta sa má prehltnúť s vodou a užívať v rovnakom dennom čase. Tableta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene (Child-Pugh B alebo C).
Pred začiatkom liečby majú byť všetci pacienti informovaní o rizikách Daxasu a o opatreniach pre jeho bezpečné užívanie.
Záchranné lieky
Daxas nie je indikovaný ako záchranný liek na úľavu akútnych bronchospazmov. Zníženie hmotnosti
V štúdiách trvajúcich 1 rok (M2-124, M2–125) sa častejšie znížila telesná hmotnosť u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo. Po prerušení liečby roflumilastom sa u väčšiny pacientov obnovila pôvodná hmotnosť po 3 mesiacoch.
Pacientom so zníženou hmotnosťou sa má telesná hmotnosť kontrolovať pri každej návšteve. Pacientov treba poučiť, aby si svoju hmotnosť pravidelne kontrolovali. V prípade nevysvetleného a klinicky významného zníženia hmotnosti sa má liečba roflumilastom zastaviť a naďalej sledovať telesná hmotnosť.
Osobitné klinické podmienky
Vzhľadom na chýbajúce relevantné skúsenosti sa liečba roflumilastom nemá začínať alebo už začatá liečba roflumilastom sa má zastaviť u pacientov so závažnými imunologickými ochoreniami (napr. infekcia HIV, skleróza multiplex, lupus erythematosus, progresívna multifokálna leukoencefalopatia), so závažnými akútnymi infekčnými ochoreniami, nádorovými ochoreniami (okrem bazálneho bunkového karcinómu) alebo u pacientov liečených imunosupresívnymi liekmi (napr. metotrexát, azatioprin, infliximab, etanercept, alebo dlhodobo liečených perorálnymi kortikosteroidmi; okrem krátko účinkujúcich systémových kortikosteroidov). Skúsenosti s pacientmi s latentnými infekciami ako tuberkulóza, vírusová hepatitída, herpesové vírusové infekcie a herpes zoster sú obmedzené.
Pacientom s kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA stupeň 3 a 4) sa táto liečba neodporúča, pretože neboli sledovaní.
Psychické poruchy
Roflumilast je spojený so zvýšeným rizikom psychických porúch ako je nespavosť, úzkosť, nervozita a depresie. Zriedkavo boli pozorované prípady samovražedných úvah a správania vrátane samovraždy u pacientov s depresiou v anamnéze alebo bez nej, najčastejšie v prvých týždňoch liečby (pozri časť 4.8). Riziko a prínos začatia alebo pokračovania liečby roflumilastom sa má dôkladne zvážiť
u pacientov, ktorí mali v minulosti alebo majú v súčasnosti psychické príznaky alebo ak sa uvažuje o súbežnej liečbe inými liekmi, ktoré by mohli vyvolať psychické problémy. Roflumilast sa neodporúča u pacientov s depresiou v anamnéze spojenou so samovražednými myšlienkami alebo správaním. Pacientov a ich opatrovateľov treba poučiť, aby oznámili lekárovi, ktorý predpísal liek zmeny v správaní alebo nálade alebo rozmýšľanie o samovražde. Ak pacienti trpia novými alebo
zhoršujúcimi sa psychiatrickými príznakmi, alebo sa vyskytnú samovražedné myšlienky alebo pokus o samovraždu, odporúča sa liečbu roflumilastom prerušiť.
Pretrvávajúca intolerancia
Nežiaduce účinky ako hnačka, nauzea, bolesť brucha a bolesť hlavy sa vyskytujú hlavne v prvých týždňoch liečby, s postupujúcou liečbou väčšinou vymiznú. Liečbu roflumilastom však treba prehodnotiť pri pretrvávajúcej intolerancii. Výskyt je možný u osobitnej populácie s možnou vyššou expozíciou, ako sú ženy nefajčiarky čiernej pleti (pozri časť 5.2) alebo u pacientov súbežne liečených inhibítormi CYP1A2/2C19/3A4 (ako je fluvoxamín alebo cimetidín) alebo inhibítorom CYP1A2/3A4 enoxacínom (pozri časť 4.5).
Telesná hmotnosť < 60 kg
Liečba roflumilastom môže viesť k vyššiemu riziku výskytu porúch spánku (hlavne nespavosti)
u pacientov so východiskovou telesnou hmotnosťou < 60 kg, kvôli celkovej vyššej inhibičnej aktivite PDE4 u týchto pacientov (pozri časť 4.8).
Teofylín
Nie sú žiadne klinické údaje, ktoré podporujú súbežnú liečbu s teofylínom ako udržiavaciu liečbu. Súbežná liečba s teofylínom sa preto neodporúča.
Obsah laktózy
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Hlavným stupňom metabolizmu roflumilastu je jeho N-oxidácia na roflumilast N-oxid prostredníctvom CYP3A4 a CYP1A2. Roflumilast aj roflumilast N-oxid majú vlastnú inhibičnú aktivitu fosfodiesterázy 4 (PDE4). Predpokladá sa, že celková inhibícia PDE4 po aplikácii roflumilastu je kombinovaný účinok obidvoch zložiek, roflumilastu aj roflumilast N-oxidu. Štúdie interakcií s inhibítorom CYP1A2/3A4 enoxacínom a inhibítormi CYP1A2/2C19/3A4 fluvoxamínom a cimetidínom preukázali zvýšenú celkovú PDE4 inhibičnú aktivitu o 25%, 47% a 59%. Testovaná dávka fluvoxamínu bola 50 mg. Kombinácia roflumilastu s týmito liečivami môže viesť k zvýšenej expozícii a pretrvávajúcej intolerancii. V takomto prípade sa má liečba roflumilastom prehodnotiť (pozri časť 4.4).
Pri aplikácii rifampicínu, ktorý indukuje cytochrómový enzým P450, sa znížila celková PDE4 inhibičná aktivita približne o 60%. Použitie silných induktorov cytochrómu P450 (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín) môže preto znižovať terapeutickú účinnosť roflumilastu. Z tohto dôvodu sa
pacientom užívajúcim silné inhibítory cytochrómu P450 liečba roflumilastom neodporúča.
Klinické interakčné štúdie s inhibítormi CYP3A4 erytromycínom a ketokonazolom preukázali zvýšenie celkovej inhibičnej aktivity PDE4 o 9%. Súbežná aplikácia s teofylínom spôsobila zvýšenie celkovej inhibičnej aktivity PDE4 o 8% (pozri časť 4.4). V štúdii interakcie s perorálnymi kontraceptívami, ktoré obsahovali gestodén a etinylestradiol, sa celková PDE4 inhibičná aktivita zvýšila o 17%. Z tohto dôvodu, u pacientov, ktorí užívajú uvedené liečivá, nie je nutná úprava dávkovania.
Nezistili sa žiadne klinicky významné interakcie s inhalovaným salbutamolom, formoterolom, budezonidom a perorálne aplikovaným montelukastom, digoxínom, warfarínom, sildenafilom a midazolamom.
Súbežná aplikácia s antacidom (kombinácia hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého) nezmenila absorpciu ani farmakokinetiku roflumilastu alebo jeho N-oxidu.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby. Roflumilast sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Gravidita
Údaje o podávaní roflumilastu gravidným ženám sú obmedzené.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Roflumilast sa neodporúča počas gravidity.
U gravidných samíc potkanov sa preukázalo, že roflumilast prechádza placentou. Dojčenie
Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách preukázali vylučovanie roflumilastu alebo jeho metabolitov do materského mlieka. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Roflumilast sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
V štúdii spermatogenézy u ľudí nemala dávka 500 mikrogramov roflumilastu žiaden účinok na parametre semena alebo reprodukčné hormóny počas 3-mesačnej liečby ani nasledujúce 3 mesiace po jej ukončení.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú hnačka (5,9%), pokles hmotnosti (3,4%), nauzea (2,9%), bolesť brucha (1,9%) a bolesť hlavy (1,7%). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytli hlavne
v prvých týždňoch liečby a pokračovaním liečby väčšinou vymizli.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v nasledujúcej tabuľke je uvedená podľa klasifikácie MedDRA:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie roflumilastu v klinických štúdiách CHOCHP a postmarketingové údaje
| FrekvenciaTriedaorgánových systémov | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť | Angioedém | |
| Poruchy endokrinnéhosystému | Gynekomastia | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Zníženie hmotnostiZníženie chuti do jedla | ||
| Psychické poruchy | Nespavosť | Úzkosť | Samovražedné myšlienkya správanie Depresia NervozitaZáchvat paniky |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | TrasVertigo Závraty | Poruchy chuti |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Palpitácie | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Infekcie dýchacej sústavy (mimo zápalu pľúc) | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka Nauzea Bolesť brucha | Gastritída Vracanie Gastroezofageálna refluxná chorobaDyspepsia | Krv v stolici Obstipácia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšenie gamma-glutamyl transpeptidázy Zvýšenieaspartátaminotransfe- rázy (AST) | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka | Žihľavka | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Svalové kŕče a slabosťBolesť svalov Bolesť chrbta | Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK) v krvi |
| FrekvenciaTriedaorgánových systémov | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | MalátnosťSlabosť Únava |
Popis zvolených nežiaducich reakcií
V klinických štúdiách a po zavedení lieku na trh boli pozorované zriedkavé prípady samovražedných myšlienok a správania, vrátane samovraždy. Pacientov a opatrovateľov treba poučiť, aby oznámili predpisujúcemu lekárovi akékoľvek samovražedné myšlienky (pozri časť 4.4).
Iné osobitné populácie
Starší pacienti
Vyšší výskyt porúch spánku (hlavne nespavosti) u pacientov vo veku ≥ 75 rokov alebo starších sa pozoroval v štúdii RO-2455-404-RD u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (3,9% oproti 2,3%). Pozorovaný výskyt bol tiež vyšší u pacientov mladších ako 75 rokov, ktorí boli liečení roflumilastom, v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (3,1% oproti 2,0%).
Telesná hmotnosť <60 kg
Vyšší výskyt porúch spánku (hlavne nespavosti) u pacientov so východiskovou telesnou hmotnosťou
< 60 kg sa pozoroval v štúdii RO-2455-404-RD u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (6,0% oproti 1,7%). U pacientov so východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg liečených roflumilastom bol výskyt 2,5% oproti 2,2% pacientov užívajúcich placebo.
Súbežná liečba s dlhodobo pôsobiacimi antagonistami muskarínových receptorov (LAMA)
Vyšší výskyt poklesu telesnej hmotnosti, zníženej chuti do jedla, bolesti hlavy a depresie sa pozoroval počas štúdie RO-2455-404-RD u pacientov súbežne užívajúcich roflumilast a dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA) spolu so súbežne inhalovanými kortikosteroidmi (ICS) a dlhodobo pôsobiacimi agonistami B2 receptorov (LABA) v porovnaní s pacientmi, ktorí sa súbežne liečili len roflumilastom, ICS a LABA. Rozdiel výskytu medzi roflumilastom a placebom bol kvantitatívne vyšší so súbežne užívaným LAMA pre pokles hmotnosti (7,2% oproti 4,2%), zníženú chuť do jedla (3,7% oproti 2,0%), bolesť hlavy (2,4% oproti 1,1%) a depresiu (1,4% oproti -0,3%).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
V štúdiách vo fáze I sa po jednorazových perorálnych dávkach 2 500 mikrogramov a jednej dávke 5 000 mikrogramov (desaťnásobok odporučenej dávky) pozoroval zvýšený výskyt nasledujúcich príznakov: bolesť hlavy, gastrointestinálne poruchy, závraty, palpitácie, mierne vertigo, zvýšené potenie a arteriálna hypotenzia.
Liečba
Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, odporúča sa poskytnúť vhodnú podpornú medicínsku starostlivosť. Vzhľadom na to, že sa roflumilast výrazne viaže na bielkoviny, hemodialýza pravdepodobne nie je účinný spôsob na odstránenie liečiva. Nie je známe, či je roflumilast dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Daxas 250 µg
Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové liečivá ochorení spojených s obštrukciou dýchacích ciest, ATC kód: R03DX07
Mechanizmus účinku
Roflumilast je inhibítor PDE4, nesteroidové protizápalové liečivo s cieleným účinkom na systémové a pľúcne zápaly spojené s CHOCHP. Mechanizmom účinku je inhibícia PDE 4, hlavného enzýmu, ktorý metabolizuje cyklický adenozín monofosfát (cAMP) a zistilo sa, že je dôležitý pre patogenézu CHOCHP v štrukturálnych a zápalových bunkách. Roflumilast pôsobí na spojené varianty reťazca PDE4A, 4B a 4D s podobnou potenciou na nanomolárnej úrovni. Afinita k spojenému variantu PDE4C je 5 až 10 násobne nižšia. Tento mechanizmus účinku a selektívnosť platí aj pre roflumilast N-oxid, čo je hlavný aktívny metabolit roflumilastu.
Farmakodynamické účinky
Inhibícia PDE4 vedie k zvýšeniu hladiny vnútrobunkového cAMP a v experimentálnych modeloch zmierňuje porušené funkcie leukocytov, hladkých svalov buniek dýchacích ciest a v pľúcnych cievach, endoteliálnych bunkách a epiteliálnych bunkách dýchacích ciest a fibroblastov, ktoré boli porušené dôsledkom CHOCHP. Po in vitro stimulácii ľudských neutrofilov, monocytov, makrofágov alebo lymfocytov roflumilast a roflumilast N-oxid potláčal uvoľňovanie mediátorov zápalu, napr. leukotriénu B4, reaktívnych foriem kyslíka, tumor nekrotizujúceho faktoru α, interferónu γ
a granzymu B.
U pacientov s CHOCHP roflumilast znižoval počet neutrofilov v spúte. Okrem toho roflumilast zoslaboval prienik neutrofilov a eozinofilov do dýchacích ciest u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa aplikoval endotoxín.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V dvoch konfirmačných opakovaných jednoročných štúdiách (M-124 a M-125) a v dvoch doplňujúcich šesťmesačných štúdiách (M2-127 a M2-128) bolo randomizovaných celkovo 4 768 pacientov, z toho bolo 2 374 liečených roflumilastom. Štúdie mali paralelné skupiny, boli dvojito zaslepené a kontrolované placebom.
V jednoročných štúdiách sledovali pacientov s anamnézou závažnej alebo veľmi závažnej CHOCHP [FEV1 (úsilný expiračný objem za sekundu) ≤ 50% predpokladanej hodnoty] spojenej s chronickou bronchitídou, aspoň s jednou dokumentovanou exacerbáciou v predchádzajúcom roku a s príznakmi určenými vstupnými údajmi podľa skóre kašľa a spúta. Používanie dlhodobo účinkujúcich
beta-agonistov (LABA) bolo počas štúdie povolené, použilo ich približne 50% pacientov. Krátko účinkujúce anticholinergiká (SAMA) boli povolené pre pacientov, ktorí neužívali LABA. Záchranná medikácia (salbutamol alebo albuterol) bola povolená podľa potreby. Používanie inhalačných kortikosteroidov a teofylínu bolo počas štúdie zakázané. Pacienti bez exacerbácií v anamnéze boli vylúčení.
V súhrnnej analýze jednoročných štúdií M2-124 a M2-125 roflumilast v dávke 500 mikrogramov jeden krát denne signifikantne zlepšoval funkciu pľúc v porovnaní s placebom, priemerne o 48 ml (FEV1 pred podaním bronchodilatátora, primárny cieľ, p<0,0001) a o 55 ml (FEV1 po podaní bronchodilatátora, p<0,0001). Zlepšenie funkcie pľúc bolo zreteľné pri prvej návšteve po 4 týždňoch a pretrvávalo 1 rok (ukončenie liečby). Pomer (pacient/rok) stredných exacerbácií (vyžadujúcich podávanie systémových glukokortikosteroidov) alebo závažných exacerbácií (vyžadujúcich hospitalizáciu a/alebo vedúcich k úmrtiu) po jednom roku bol 1,142 u roflumilastu a 1,374 u placeba, čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 16,9% (95% IS: 8,2% až 24,8%) (primárny cieľ, p=0,0003). Účinky boli podobné, nezávislé od predchádzajúcej liečby inhalačnými kortikosteroidmi alebo liečbou LABA. V podskupine pacientov s anamnézou častých exacerbácií (aspoň 2 exacerbácie počas posledného roka), bol pomer exacerbácií 1,526 u roflumilastu a 1,941 u placeba, čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 21,3% (95% IS: 7,5% až 33,1%). Roflumilast signifikantne neznižoval výskyt exacerbácií v porovnaní s placebom v podskupine pacientov so strednou CHOCHP.
Počet stredne závažných alebo závažných exacerbácií u pacientov s roflumilastom a LABA
v porovnaní s placebom a LABA sa znížil priemerne 21% (p=0,0011). Pokles exacerbácií u pacientov bez súbežnej liečby s LABA bol v priemere 15% (p=0,0387). Počet pacientov, ktorí zomreli
z akýchkoľvek dôvodov, bol rovnaký v skupine pacientov, ktorí boli liečení roflumilastom alebo dostávali placebo (42 úmrtí v každej skupine; 2,7% v každej skupine; súhrnná analýza).
Do dvoch podporných randomizovaných 1 ročných štúdií (M2-111 a M2-112) bolo zaradených a randomizovaných celkovo 2 690 pacientov. Na rozdiel od dvoch konfirmatívnych štúdií sa na zaradenie do štúdie nevyžadovala anamnéza chronickej bronchitídy a CHOCHP exacerbácií.
Inhalačné kortikosteroidy použilo 809 pacientov (61%), ktorí boli liečení roflumilastom, zatiaľ čo používanie LABA a teofylínu bolo zakázané. Roflumilast 500 mikrogramov jedenkrát denne signifikantne zlepšil funkciu pľúc v porovnaní s placebom, v priemere o 51 ml (FEV1 pred podaním bronchodilatátora, p<0,0001) a o 53 ml (FEV1 po podaní bronchodilatátora, p <0,0001). Výskyt exacerbácií (tak ako boli definované v protokoloch) v jednotlivých štúdiách roflumilast signifikantne neznižoval (zníženie relatívneho rizika: 13,5% v štúdii M2-111 a 6,6% v štúdii M2-112; p=nesignifikantné). Výskyt nežiaducich účinkov nezávisel od súbežnej liečby inhalačnými kortikosteroidmi.
Do dvoch podporných klinických štúdií (M2-127 a M2-128) boli zaradení pacienti s anamnézou CHOCHP diagnostikovanou najmenej 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Do obidvoch štúdií sa zaradili pacienti so strednou až ťažkou nereverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest a FEV1 40% až 70% predpokladanej hodnoty. Roflumilast alebo placebo sa pridali k pokračujúcej liečbe dlhodobo účinkujúcim bronchodilatátorom, hlavne k salmeterolu v štúdii M2-127 alebo k tiotropiu v štúdii M2-128. V dvoch 6-mesačných štúdiách sa FEV1 pred podaním bronchodilatátora signifikantne
zlepšilo o 49 ml (primárny cieľ, p<0,0001) v súbežnej liečbe salmeterolom v štúdii M2-127 a o 80 ml (primárny cieľ, p<0,0001) v súbežnej liečbe tiotropiom v štúdii M2-128.
Štúdia RO-2455-404-RD bola jednoročná štúdia u pacientov s CHOCHP s počiatočnou hodnotou (pred podaním bronchodilatátora) FEV1 < 50% predpokladaných normálnych a minulých častých exacerbácií. Štúdia vyhodnocovala účinok roflumilastu na mieru exacerbácií CHOCHP u pacientov liečených pevnou kombináciou LABA a inhalovaných kortikosteroidov, v porovnaní s placebom. Celkom 1 935 pacientov bolo randomizovaných do dvojito zaslepenej liečby a približne 70% tiež používalo v priebehu štúdie dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA). Primárnym cieľom bolo zníženie mierystredných alebo závažných exacerbácií CHOCHP na pacienta na rok. Miera závažných exacerbácií CHOCHP a zmeny hodnôt FEV1 sa vyhodnocovali ako kľúčové sekundárne ciele.
Tabuľka 2. Súhrn cieľov týkajúcich sa exacerbácií CHOCHP v štúdii RO-2455-404-RD
| Kategória exacerbácie | Model analýzy | Roflumilast(N=969)Miera (n) | Placebo (N=966)Miera (n) | Pomer Roflumilast/Placebo | 2-stranná hodnotap | ||
| Pomer mier | Zmena (%) | 95% IS | |||||
| Strednáalebo závažná | Poissonová regresia | 0,805(380) | 0,927(432) | 0,868 | -13,2 | 0,753;1,002 | 0,0529 |
| Stredná | Poissonová regresia | 0,574(287) | 0,627(333) | 0,914 | -8,6 | 0,775;1,078 | 0,2875 |
| Závažná | negatívnabinominálna regresia | 0,239(151) | 0,315(192) | 0,757 | -24,3 | 0,601;0,952 | 0,0175 |
Vyskytol sa trend smerom k zníženiu stredných a závažných exacerbácií u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s placebom po dobu 52 týždňov, ktorý však nedosiahol štatistický význam (tabuľka 2). Predurčená analýza citlivosti s použitím modelu binominálnej regresie preukázala štatistický významný rozdiel -14,2% (pomer mier: 0,86; 95% IS: 0,74 až 0,99).
Pomery mier analýzy s Poissonovou regresiou podľa protokolu a analýzy pôvodného zámeru liečby vylučujúcej nevýznamnú citlivosť s Poissonovou regresiou boli 0,81 (95% IS: 0,69 až 0,94) a 0,89
(95% IS: 0,77 až 1,02), v uvedenom poradí.
Zníženia sa dosiahli v podskupine pacientov súbežne liečených LAMA (pomer mier: 0,88; 95% IS: 0,75 až 1,04) a v podskupine súbežne neliečenej LAMA (pomer mier: 0,83; 95% IS: 0,62 až 1,12).
Miera závažných exacerbácií sa znížila v celkovej skupine pacientov (pomer mier: 0,76; 95% IS: 0,60 až 0,95) s mierou 0,24 na pacienta/rok v porovnaní s mierou 0,32 na pacienta/rok u pacientov užívajúcich placebo. Podobné zníženie sa dosiahlo v podskupine pacientov súbežne liečenej LAMA (pomer mier: 0,77; 95% IS: 0,60 až 0,99) a v podskupine súbežne neliečenej LAMA (pomer mier: 0,71; 95% IS: 0,42 až 1,20).
Roflumilast zlepšil funkciu pľúc po 4 týždňoch (ktorá sa zachovala po dobu 52 týždňov). Hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatátora sa zvýšili v skupine s roflumilastom o 52 ml (95% IS: 40, 65 ml)
a znížili v skupine s placebom o 4 ml (95% IS: -16, 9 ml). Hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatátora ukázali klinicky významné zlepšenie v prospech roflumilastu o 56 ml nad placebom (95% IS: 38,
73 ml).
Sedemnásť (1,8%) pacientov v skupine s roflumilastom a 18 (1,9%) pacientov v skupine s placebom zomrelo počas dvojito zaslepenej fázy z akýchkoľvek dôvodov a 7 (0,7%) pacientov v každej skupine zomrelo z dôvodu exacerbácie CHOCHP. Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytol aspoň 1 nežiaduci účinok počas dvojito zaslepenej fázy bol 648 (66,9%) pacientov a 572 (59,2%) pacientov v skupinách s roflumilastom a placebom, v uvedenom poradí. Pozorované nežiaduce účinky pre roflumilast v štúdii RO-2455-404-RD boli v súlade s nežiaducimi účinkami už zahrnutými v časti 4.8.
Viac pacientov v skupine s roflumilastom (27,6%) v porovnaní s placebom (19,8%) ukončilo užívanie skúmaného lieku z akéhokoľvek dôvodu (pomer rizika: 1,40; 95% IS: 1,19 až 1,65). Najhlavnejšími dôvodmi ukončenia účasti na štúdii boli stiahnutie súhlasu a hlásenie nežiaducich účinkov.
Skúšanie titrácie úvodnej dávky
Znášanlivosť roflumilastu bola hodnotená v 12-týždňovom randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní s paralelnými skupinami (RO-2455-302-RD) u pacientov so závažnou CHOCHP súvisiacou s chronickou bronchitídou. Počas skríningu museli mať pacienti aspoň jednu exacerbáciu
v predchádzajúcom roku a museli dostávať štandardnú udržiavaciu liečbu CHOCHP počas minimálne 12 týždňov. Celkovo 1 323 pacientov bolo randomizovaných, aby dostávali 500 mikrogramov
roflumilastu raz denne počas 12 týždňov (n=443), 500 mikrogramov roflumilastu každý druhý deň počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 8 týždňov (n=439) alebo 250 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 8 týždňov (n=441).
Počas celého obdobia štúdie 12 týždňov bolo percento pacientov, ktorí vysadili liečbu z akéhokoľvek dôvodu, štatisticky významne nižšie u pacientov, ktorí na začiatku užívali 250 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas
8 týždňov (18,4%) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 12 týždňov (24,6%; pomer pravdepodobnosti 0,66, 95% IS [0,47; 0,93], p=0,017). Miera vysadenia u pacientov, ktorí užívali 500 mikrogramov každý druhý deň počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov raz denne počas 8 týždňov, nebola štatisticky významne odlišná ako u pacientov, ktorí užívali 500 mikrogramov raz denne počas 12 týždňov. Percento pacientov, u ktorých sa vyskytovali sledované nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE), definované ako hnačka, nauzea, bolesť hlavy, znížená chuť do jedla, nespavosť a bolesť brucha (sekundárny cieľ), bolo štatisticky významne nižšie u pacientov, ktorí na začiatku užívali
250 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 8 týždňov (45,4%) v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 12 týždňov (54,2%, pomer pravdepodobnosti 0,63, 95% IS [0,47; 0,83], p=0,001).
Miera výskytu sledovaných TEAE u pacientov užívajúcich 500 mikrogramov každý druhý deň počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov raz denne počas 8 týždňov nebola štatisticky významne odlišná ako u pacientov užívajúcich 500 mikrogramov raz denne počas 12 týždňov.
Pacienti užívajúci 500 mikrogramov raz denne mali medián inhibičnej aktivity PDE4 1,2 (0,35; 2,03) a pacienti užívajúci 250 mikrogramov raz denne mali medián inhibičnej aktivity PDE4 0,6 (0,20; 1,24). Dlhodobé podávanie v dávke 250 mikrogramov nemusí indukovať dostatočnú inhibíciu PDE4 potrebnú na vyvolanie klinickej účinnosti. 250 mikrogramov raz denne je subterapeutická dávka a má sa používať len ako úvodná dávka počas prvých 28 dní (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s roflumilastom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s chronickým obštrukčným ochorením pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Roflumilast sa u ľudí extenzívne metabolizuje a tvorí sa hlavný farmakodynamicky aktívny metabolit roflumilast N-oxid. Vzhľadom na to, že roflumilast aj roflumilast N-oxid sa podieľajú na PDE4 inhibičnej aktivite in vivo, farmakokinetické pozorovania sú založené na celkovej PDE4 inhibičnej aktivite (teda celkovej expozícii roflumilastu aj roflumilast N-oxidu).
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť roflumilastu po perorálnej dávke 500 mikrogramov je približne 80%. Maximálne plazmatické koncentrácie roflumilastu sa dosahujú približne 1 hodinu po užití dávky (od 0,5 h po 2 h) nalačno. Maximálne koncentrácie metabolitu N-oxidu sa dosiahnu približne po 8 hodinách (od 4 h po 13 h). Príjem potravy neovplyvňuje PDE4 inhibičnú aktivitu, ale spomaľuje čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) roflumilastu o 1 hodinu a znižuje Cmax približne o 40%. Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nie sú ovplyvnené.
Distribúcia
Na bielkoviny sa viaže približne 99% roflumilastu a 97% roflumilast N-oxidu. Distribučný objem pre jednorazovú dávku 500 mikrogramov roflumilastu je okolo 2,9 l/kg. Vzhľadom na fyzikálno-chemické vlastnosti sa roflumilast rýchlo distribuuje do orgánov a tkanív včítane tukových tkanív myší, škrečkov a potkanov. Po skorej distribučnej fáze so zjavnou penetráciou do tkanív dochádza k zjavnej
eliminačnej fáze z tukových tkanív, najpravdepodobnejšie ako dôsledok rozkladu pôvodnej zlúčeniny na roflumilast N-oxid. Tieto štúdie na potkanoch s rádioaktívne značeným roflumilastom indikujú aj nízku penetráciu cez krvno-mozgovú bariéru. Nie je žiaden dôkaz špecifickej akumulácie alebo zadržiavania roflumilastu alebo jeho metabolitov v orgánoch a tukových tkanivách.
Biotransformácia
Roflumilast sa extenzívne metabolizuje reakciami fázy I (cytochróm P450) a fázy II (konjugácia).
N-oxid je hlavným metabolitom zisteným v ľudskej plazme. Plazmatické AUC metabolitu N-oxidu je priemerne 10-násobne vyššie ako plazmatické AUC roflumilastu. Preto sa predpokladá, že N-oxid sa významne podieľa na celkovej PDE4 inhibičnej aktivite in vivo.
Štúdie in vitro a štúdie klinických interakcií naznačujú, že k metabolizovaniu roflumilastu na jeho N-oxid dochádza prostredníctvom CYP1A2 a 3A4. Z ďalších výsledkov in vitro v mikrozómoch
ľudskej pečene vyplýva, že terapeutické plazmatické koncentrácie roflumilastu a roflumilast N-oxidu neinhibujú CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 alebo 4A9/11. Z toho vyplýva, že je malá pravdepodobnosť relevantných interakcií so zlúčeninami metabolizovanými týmito P450 enzýmami. Okrem toho sa v in vitro štúdiách nepreukázala žiadna indukcia CYP1A2, 2A6, 2a9, 2C19 alebo 3A4/5 a len slabá indukcia CYP2B6 roflumilastom.
Eliminácia
Plazmatický klírens po krátkodobej intravenóznej infúzii roflumilastu je približne 9,6 l/h. Po perorálnej dávke je stredný účinný plazmatický polčas roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu približne 17 a 30 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu sa dosiahnu približne po 4 dňoch u roflumilastu a po 6 dňoch u jeho metabolitu N-oxidu po podaní jednej dávky denne. Po intravenóznom alebo perorálnom podaní rádioaktívne značeného roflumilastu sa vylúči stolicou okolo 20% rádioaktivity a 70% močom ako neaktívne metabolity.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu sú úmerné dávke v rozsahu dávok od 250 mikrogramov po 1 000 mikrogramov.
Osobitné populácie
U starších ľudí, žien a osôb inej ako bielej pleti bola celková inhibičná aktivita PDE4 zvýšená. Celková inhibičná aktivita PDE4 bola mierne znížená u fajčiarov. Žiadna z týchto zmien sa nepovažovala za klinicky významnú. U týchto pacientov nie je potrebné upravovať dávku.
Kombinácia faktorov ako nefajčiarka čiernej pleti môže viesť k zvýšenej expozícii a pretrvávajúcej netolerovateľnosti. V takomto prípade je potrebné liečbu roflumilastom prehodnotiť (pozri časť 4.4).
V štúdii RO-2455-404-RD, pri porovnaní s celkovou populáciou bola zistená celková inhibičná aktivita PDE4 určená z ex vivo neviazaných frakcií, o 15% vyššia u pacientov vo veku ≥ 75 rokov a o 11% vyššia u pacientov so východiskovou telesnou hmotnosťou < 60 kg (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) bola celková inhibičná aktivita PDE4 znížená o 9%. Nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika roflumilastu v dávke 250 mikrogramov jedenkrát denne sa hodnotila u 16 pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh A a B. U týchto pacientov sa celková inhibičná aktivita PDE4 zvýšila približne o 20% u pacientov s Child-Pugh A
a približne o 90% u pacientov s Child-Pugh B. Simulácie podporujú proporcionalitu dávok medzi roflumilastom 250 mikrogramov a 500 mikrogramov u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s Child-Pugh A je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2). Pacienti
so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh B alebo C nemajú užívať roflumilast (pozri časť 4.3).