Invokana 300 mg filmom obalené tablety

Invokana je indikovaná dospelým a deťom vo veku 10 rokov a starším s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus 2. typu ako doplnok k diéte a k cvičeniu:

• ako monoterapia, keď sa metformín považuje za nevhodný z dôvodu intolerancie alebo kontraindikácií

• popri iných liekoch na liečbu diabetu

  Výsledky štúdie, pokiaľ ide o kombináciu terapií, účinky na kontrolu glykémie, kardiovaskulárne a renálne príhody a študované populácie, pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkovanie

Odporúčaná úvodná dávka kanagliflozínu je 100 mg jedenkrát denne. U pacientov, ktorí tolerujú 100 mg kanagliflozínu jedenkrát denne a ktorí majú odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie

(estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² alebo CrCl ≥ 60 ml/min a potrebujú prísnejšiu kontrolu glykémie, sa môže dávka zvýšiť na 300 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Odporúčania na úpravu dávky podľa eGFR obsahuje tabuľka 1.

Dávka sa má zvyšovať opatrne u pacientov vo veku ≥ 75 rokov, pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo u iných pacientov, pre ktorých úvodná kanagliflozínom indukovaná diuréza predstavuje riziko (pozri časť 4.4). U pacientov so zjavnou depléciou objemu sa pred začatím liečby kanagliflozínom odporúča úprava tohto stavu (pozri časť 4.4).

Keď sa kanagliflozín používa ako prídavná liečba s inzulínom alebo inzulínovým sekretagógom (napr. sulfonylurea), treba zvážiť nižšiu dávku inzulínu alebo inzulínového sekretagóga na zníženie rizika hypoglykémie (pozri časti 4.5 a 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Treba vziať do úvahy funkčnosť obličiek a riziko deplécie objemu (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Na liečbu diabetického ochorenia obličiek ako doplnok k štandardnej starostlivosti (napr. ACE inhibítory alebo ARB) sa používa dávka 100 mg kanagliflozínu jedenkrát denne (pozri tabuľku 1). Z dôvodu zníženia účinnosti kanagliflozínu pri znižovaní glykémie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne nulovej účinnosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je potrebná ďalšia kontrola glykémie a je potrebné zvážiť pridanie ďalších antihyperglykemických liekov. Odporúčania na úpravu dávky podľa eGFR obsahuje tabuľka 1.

Tabuľka 1: Odporúčania na úpravu dávky u dospelých a detí vo veku 10 rokov a starších^a

a Pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

1. Ak je potrebná ďalšia kontrola glykémie, je potrebné zvážiť pridanie ďalších antihyperglykemických liekov.

2. S pomerom albumín/kreatinín v moči > 300 mg/g

3. Pokračujte v dávkovaní až po dialýzu alebo renálnu transplantáciu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava dávky.

Kanagliflozín sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto sa použitie u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Pri liečbe diabetu mellitus 2.typu u detí vo veku 10 rokov a starších nie je nutná žiadna úprava dávkovania (pozri body 5.1 a 5.2). U detí s hmotnosťou < 50 kg sa pri zvyšovaní dávky na 300 mg odporúča opatrnosť, pretože údaje o bezpečnosti sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť a účinnosť prípravku Invokana nebola stanovená u detí mladších ako 10 rokov. Spôsob podávania

Na perorálne použitie

Invokana sa má užívať perorálne jedenkrát denne, najlepšie pred prvým jedlom dňa. Tablety sa majú prehltnúť vcelku.

Ak sa vynechá dávka, má sa užiť len čo si pacient spomenie; v ten istý deň sa však nesmie užiť dvojnásobná dávka.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Všeobecne

Kanagliflozín sa nemá používať u pacientov s diabetom mellitus 1. typu (pozri „Diabetická ketoacidóza“ v časti 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Účinnosť kanagliflozínu na kontrolu glykémie je závislá na fungovaní obličiek. Účinnosť je znížená

u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U dospelých pacientov s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² alebo CrCl < 60 ml/min bol hlásený vyšší výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia), obzvlášť s 300 mg dávkou. Navyše bolo u týchto pacientov hlásených viac prípadov zvýšenej hladiny draslíka a vyššie prírastky sérového kreatinínu a urey (pozri časť 4.8).

Z toho dôvodu sa má dávka kanagliflozínu obmedziť na 100 mg jedenkrát denne u pacientov s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² alebo CrCl < 60 ml/min (pozri časť 4.2).

Bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu eGFR sa u pacientov užívajúcich kanagliflozín vyskytol úvodný pokles eGFR, ktorý sa následne v priebehu liečby zmiernil (pozri časť 4.8 a 5.1).

Odporúča sa nasledovné sledovanie funkcie obličiek:

• Pred začatím liečby kanagliflozínom a potom aspoň raz ročne (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2)

• Pred začatím liečby súbežnými liekmi, ktoré môžu znížiť funkciu obličiek, a potom v pravidelných intervaloch.

Existujú skúsenosti s kanagliflozínom pri liečbe diabetického ochorenia obličiek u dospelých pacientov (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) s albuminúriou aj bez nej. Hoci liečba bola prospešná pre obidve skupiny pacientov, pacienti s albuminúriou môžu maťz liečby kanagliflozínom väčší prospech.

Užívanie u pacientov s rizikom nežiaducich reakcií súvisiacich s objemovou depléciou

Vzhľadom k mechanizmu účinku indukuje kanagliflozín osmotickú diurézu zvýšením exkrécie glukózy močom (urinary glucose excretion, UGE), čo môže znížiť intravaskulárny objem a znížiť tlak

krvi (pozri časť 5.1). V kontrolovanej klinickej štúdii s kanagliflozínom u dospelých sa vyšší výskyt nežiaducich reakcií spojených s objemovou depléciou (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia alebo hypotenzia) pozoroval častejšie s 300 mg dávkou a častejšie v prvých troch mesiacoch liečby (pozri časť 4.8).

Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov, u ktorých by pokles tlaku krvi vyvolaný kanagliflozínom mohol predstavovať riziko, napr. u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacientov

s eGFR < 60 ml/min/1,73 m², pacientov liečených antihypertenzívami s hypotenziou v anamnéze, pacientov na diuretikách alebo u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) (pozri časti 4.2 a 4.8).

Počas prvých 6 týždňov po začatí liečby kanagliflozínom u dospelých boli vo všeobecnosti pozorované nízke priemerné zníženia eGFR z dôvodu objemovej deplécie. U pacientov citlivých na väčšie zníženie intravaskulárneho objemu ako je opísané vyššie, boli niekedy pozorované vyššie zníženia eGFR (> 30 %), ktoré sa následne zlepšili a zriedka si vyžadovali prerušenie liečby kanagliflozínom (pozri časť 4.8).

Pacientov treba poučiť, aby hlásili príznaky deplécie objemu. Kanagliflozín sa neodporúča používať u pacientov užívajúcich kľučkové diuretiká (pozri časť 4.5) alebo s depléciou objemu, napr. kvôli akútnemu ochoreniu (ako napríklad gastrointestinálne ochorenie).

U pacientov užívajúcich kanagliflozín sa v prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu (napr. gastrointestinálne ochorenie), odporúča starostlivé sledovanie stavu objemu (napr. fyzické vyšetrenie, meranie tlaku krvi, laboratórne vyšetrenia vrátane testu funkcie obličiek)

a sérových elektrolytov. Dočasné prerušenie liečby kanagliflozínom sa môže zvážiť u pacientov,

u ktorých vznikne objemová deplécia počas liečby kanagliflozínom, kým sa tento stav neupraví. Ak sa liečba preruší, treba zvážiť častejšie sledovanie glukózy.

Diabetická ketoacidóza

U pacientov liečených inhibítormi SGLT2, vrátane kanagliflozínu, boli hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (DKA), vrátane život ohrozujúcich a smrteľných prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický, s len mierne zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, nižšími ako 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach kanagliflozínu, a to i u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg, pretože expozícia pri dávke 300 mg môže prekročiť hladiny pozorované u dospelých (pozri časť 4.2). Riziko výskytu DKA sa zdá byť vyššie u pacientov so stredne závažne až závažne zníženou funkciou obličiek, ktorí potrebujú liečbu inzulínom.

Riziko výskytu diabetickej ketoacidózy sa musí zvážiť v prípade nešpecifických symptómov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, tažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacienti majú byť okamžite vyšetrení na ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi.

U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba Invokanou okamžite prerušiť.

Liečba sa má prerušiť u hospitalizovaných pacientov kvôli akútnym závažným ochoreniam. Ak je to možné, vysaďte Invokanu na primeranú dobu (dni) pred veľkým chirurgickým zákrokom, vrátane brušného a bariatrického, alebo akýmikoľvek inými invazívnymi procedúrami spojenými

s dlhodobejším hladovaním. Odporúča sa sledovanie hladiny ketónov v sére. Má sa zvážiť alternatívna antihyperglykemická liečba, vrátane inzulínu.

Uprednostňuje sa meranie hladiny ketónov v krvi namiesto v moči. Liečba Invokanou sa môže obnoviť, ak je hladina ketónov normálna a po stabilizovaní stavu pacienta.

Pred začatím liečby Invokanou sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré by ho mohli predisponovať ku ketoacidóze.

Diabetická ketoacidóza sa môže u niektorých pacientov po vysadení Invokany predĺžiť, t. j. môže trvať dlhšie, ako sa očakáva na základe plazmatického polčasu kanagliflozínu (pozri časť 5.2). Spolu s pretrvávajúcou DKA bola pozorovaná aj predĺžená glukozúria. Na predĺžení času DKA sa môžu podieľať faktory nezávislé od kanagliflozínu. Nedostatok inzulínu môže prispievať k predĺženej diabetickej ketoacidóze, a ak sa potvrdí, musí sa upraviť.

Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou beta buniek (napr., pacienti s diabetom 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu alebo latentným autoimunitným diabetom u dospelých (LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacienti s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo k závažnej dehydratácii, pacienti,

u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacienti so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného užívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 opatrne.

Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s anamnézou DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor.

Bezpečnosť a účinnosť kanagliflozínu u pacientov s diabetom 1. typu sa nestanovili a kanagliflozín sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom 1. typu. Obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom 1. typu liečených inhibítormi SGLT2.

Amputácie dolných končatín

V dlhodobých klinických štúdiách s kanagliflozínom u dospelých pacientov s diabetom 2. typu

s preukázaným kardiovaskulárnym ochorením (cardiovascular disease, CVD) alebo aspoň s dvoma rizikovými faktormi pre CVD bola Invokana spojená so zvýšeným rizikom amputácie dolných končatín v porovnaní s placebom (0,63 v porovnaní s 0,34 udalosti na 100 pacientorokov) a tento nárast sa vyskytol primárne na prste na nohe a v strednej časti chodidla (pozri časť 4.8). V dlhodobej klinickej štúdii u dospelých pacientov s diabetom 2. typu a s diabetickým ochorením obličiek nebol pozorovaný žiadny rozdiel v riziku amputácie dolných končatín u pacientov liečených dávkou 100 mg kanagliflozínu v porovnaní s placebom. V tejto štúdii boli použité preventívne opatrenia uvedené nižšie. Keďže nebol stanovený základný mechanizmus, rizikové faktory, okrem všeobecných rizikových faktorov pre amputáciu, nie sú známe.

Pred začatím liečby Invokanou zvážte faktory v anamnéze pacienta, ktoré môžu zvýšiť riziko amputácie. V rámci preventívnych opatrení sa má venovať pozornosť starostlivému monitorovaniu pacientov s vyšším rizikom prípadov amputácií a poradenstvu pre pacientov o dôležitosti bežnej preventívnej starostlivosti o nohy a o udržiavaní adekvátnej hydratácie. Môže sa tiež zvážiť ukončenie liečby Invokanou u pacientov, u ktorých sa rozvinú príznaky, ktoré môžu predchádzať amputácii, ako je kožný vred dolnej končatiny, infekcia, osteomyelitída alebo gangréna.

Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)

U pacientov a pacientok užívajúcich inhibítory SGLT2 boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy perinea (známej tiež ako Fournierova gangréna). Ide o zriedkavú, ale závažnú a potenciálne život ohrozujúcu udalosť, ktorá vyžaduje urgentný chirurgický zákrok a antibiotickú liečbu.

Pacientov je potrebné upozorniť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne kombinácia príznakov zahŕňajúcich bolesť, citlivosť, erytém alebo opuch v oblasti genitálií alebo perinea spolu s horúčkou alebo malátnosťou. Lekár si má byť vedomý, že nekrotizujúcej fasciitíde môže predchádzať urogenitálna infekcia alebo perineálny absces. V prípade podozrenia na Fournierovu gangrénu sa má podávanie Invokany prerušiť a má sa urýchlene začať liečba (zahŕňajúca antibiotiká a chirurgickú excíziu a vyčistenie rany).

Zvýšený hematokrit

Pri liečbe kanagliflozínom sa pozorovalo zvýšenie hematokritu (pozri časť 4.8); z toho dôvodu sa vyžaduje pozorné monitorovanie u pacientov, ktorí už majú hematokrit zvýšený.

Starší ľudia

U starších pacientov môže byť zvýšené riziko objemovej deplécie, môžu byť častejšie liečení diuretikami a mať poruchu funkcie obličiek. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bola hlásená vyššia incidencia nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia). U týchto pacientov boli navyše hlásené vyššie zníženia eGFR (pozri časti 4.2 a 4.8).

Genitálne mykotické infekcie

V súlade s mechanizmom inhibície sodíkovo-glukozového kotransportéra 2 (SGLT2) so zvýšenou exkréciou glukózy močom boli v klinických štúdiách s kanagliflozínom hlásené u žien vulvovaginálne kandidózy a balanitída alebo balanopostitída u mužov (pozri časť 4.8). Vyššia pravdepodobnosť vzniku infekcie bola u pacientov a pacientok s genitálnymi mykotickými infekciami v anamnéze.

Balanitída alebo balanopostitída sa vyskytli najmä u neobrezaných pacientov, čo v niektorých prípadoch viedlo k fimóze a/alebo obriezke. Väčšina genitálnych mykotických infekcií bola liečená topickými antimykotikami, buď predpísanými lekárom alebo v rámci samoliečby počas prebiehajúcej liečby liekom Invokana.

Infekcie močových ciest

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady komplikovaných infekcií močových ciest vrátane pyelonefritídy a urosepsy u pacientov liečených kanagliflozínom, čo často viedlo k prerušeniu liečby. U pacientov s komplikovanými infekciami močových ciest je potrebné zvážiť dočasné prerušenie liečby kanagliflozínom.

Zlyhanie srdca

Skúsenosti s III. triedou NYHA (New York Heart Association) sú obmedzené a v klinických štúdiách s kanagliflozínom nie sú žiadne skúsenosti so IV. triedou NYHA.

Laboratórne hodnotenie moču

Vzhľadom na mechanizmus účinku bude u pacientov užívajúcich kanagliflozín test na prítomnosť glukózy v moči pozitívny.

Intolerancia laktózy

Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Farmakodynamické interakcie

Diuretiká

Kanagliflozín môže zvýšiť účinok diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Inzulín and inzulínové sekretagogá

Inzulín a inzulínové sekretagogá, napr. sulfonylurea, môžu spôsobiť hypoglykémiu. Z toho dôvodu môže byť na zníženie rizika hypoglykémie potrebná nižšia dávka inzulínu alebo inzulínového sekretagóga, ak sa užíva v kombinácii s kanagliflozínom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na kanagliflozín

Metabolizmus kanagliflozínu prebieha primárne glukuronidovou konjugáciou sprostredkovanou UDP glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9) a 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozín je transportovaný

P-glykoproteínom (P-gp) a proteínom zodpovedným za rezistenciu pri rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Induktory enzýmov (ako ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum], rifampicín, barbituráty, fenytoín, karbamazepín, ritonavir, efavirenz) môžu znížiť expozíciu kanagliflozínu. Po súbežnom podaní kanagliflozínu s rifampicínom (induktorom niekoľkých aktívnych transportérov a liek matabolizujúcich enzýmov), bol pozorovaný 51 % pokles v systémovej expozícii kanagliflozínu ^{(AUC) a 28 % pokles maximálnych koncentrácií (C}max^{). Toto zníženie expozície kanagliflozínu môže} znížiť účinnosť.

Ak sa musí kombinovaný induktor týchto UGT enzýmov a transportných bielkovín podávať spolu

s kanagliflozínom, je vhodné na zhodnotenie odpovede na kanagliflozín sledovať kontrolu glykémie. V prípade, že sa induktor týchto UGT enzýmov musí podávať spolu s kanagliflozínom, možno zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg jedenkrát denne, ak pacienti v súčasnosti tolerujú dávku 100 mg jedenkrát denne, majú eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² alebo CrCl ≥ 60 ml/min a vyžadujú si dodatočnú kontrolu glykémie. U pacientov s eGFR 45 ml/min/1,73 m² až < 60 ml/min/1,73 m² alebo CrCl 45 ml/min až

< 60 ml/min užívajúcich 100 mg kanagliflozínu, ktorí sú súbežne liečení induktorom UGT enzýmu a ktorí si vyžadujú dodatočnú kontrolu glykémie, treba zvážiť inú antidiabetickú liečbu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Cholestyramín môže potenciálne znižovať expozíciu kanagliflozínu. Dávka kanagliflozínu sa má užiť minimálne 1 hodinu pred alebo 4-6 hodín po podaní sekvestrantu žlčových kyselín pre minimalizovanie možnej interferencie s ich absorpciou.

Interakčné štúdie naznačujú, že farmakokinetika kanagliflozínu sa nemení s metformínom, hydrochlorotiazidom, perorálnou antikoncepciou (etinylestradiol a levonorgestrel), cyklosporínom a/alebo probenecidom.

Účinky kanagliflozínu na iné lieky

Digoxín

Kombinácia 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní s jednorazovou 0,5 mg dávkou digoxínu, po ktorej nasledovala dávka 0,25 mg denne počas 6 dní, mala za následok 20 % zvýšenie ^{AUC a 36 % zvýšenie C}max ^{digoxínu, pravdepodobne kvôli inhibícii P-gp. Pozorovalo sa, že} kanagliflozín inhiboval P-gp in vitro. Pacientov užívajúcich digoxín alebo iné srdcové glykozidy (napr. digoxín) treba príslušne sledovať.

Lítium

Súbežné užívanie inhibítora SGLT2 s lítiom môže znížiť koncentrácie lítia v sére. Počas liečby kanagliflozínom častejšie monitorujte koncentráciu lítia v sére, najmä na začiatku liečby a pri zmenách dávkovania.

Dabigatran

Účinok súbežného podávania kanagliflozínu (slabý P-gp inhibítor) na dabigatran etexilát (substrát P-gp) sa neskúmal. Vzhľadom na to, že v prítomnosti kanagliflozínu môžu byť koncentrácie dabigatranu zvýšené, je potrebné sledovanie (pozorovanie známok krvácania alebo anémie), keď sa dabigatran podáva spolu s kanagliflozínom.

Simvastatín

Kombinácia 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne počas 6 dní s jednorazovou 40 mg dávkou simvastatínu (substrát CYP3A4) mala za následok 12 % zvýšenie AUC a 9 % zvýšenie Cmax simvastatínu a 18 % zvýšenie AUC a 26 % zvýšenie Cmax kyseliny simvastatínovej. Zvýšenie expozícií simvastatínu a kyseline simvastatínovej sa nepovažuje za klinicky relevantné.

Nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP kanagliflozínom na črevnej úrovni, a preto sa môže zvýšená expozícia vyskytnúť pri liekoch transportovaných BCRP, napr. niektorých statínoch ako rosuvastatín a niektorých liekoch proti rakovine.

V interakčných štúdiách nemal kanagliflozín v rovnovážnom stave žiadny relevantný účinok na farmakokinetiku metformínu, perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol a levonorestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazidu alebo warfarínu.

Interferencia liekových/laboratórnych vyšetrení

Testovanie 1,5-AG

Zvýšenie vylučovania glukózy močom pri Invokane môže nepravdivo znížiť hladiny

1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) a spôsobiť, že merania 1,5-AG budú pri posudzovaní kontroly glykémie nespoľahlivé. Z toho dôvodu sa u pacientov na kanagliflozíne nemá pri hodnotení kontroly glykémie používať testovanie 1,5-AG. Pre podrobné informácie sa odporúča kontaktovať konkrétneho výrobcu testu 1,5-AG.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie boli vykonané iba u dospelých.

Gravidita

K dispozícii nie sú údaje o používaní kanagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Kanagliflozín sa nemá užívať počas gravidity. Keď sa zaznamená gravidita, liečba kanagliflozínom sa má ukončiť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kanagliflozín a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie kanagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u dojčených potomkov a mladých potkanov vystavených kanagliflozínu (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Kanagliflozín sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Účinky kanagliflozínu na fertilitu u ľudí neboli skúmané. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

Kanagliflozín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť na riziko hypoglykémie, keď sa kanagliflozín užíva ako prídavná liečba s inzulínom alebo inzulínovými sekretagógami a na zvýšené riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu, ako je posturálny závrat (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť kanagliflozínu bola hodnotená u 22 645 dospelých pacientov s diabetom 2. typu, vrátane 13 278 pacientov liečených kanagliflozínom a 9 367 pacientov liečených komparátorom v 15 dvojito zaslepených kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 a fázy 4. Celkovo bolo 10 134 dospelých pacientov liečených v dvoch špecializovaných kardiovaskulárnych štúdiách s priemernou expozíciou v trvaní 149 týždňov (223 týždňov v štúdii CANVAS a 94 týždňov v štúdii CANVAS-R)

a 8 114 dospelých pacientov bolo liečených v 12 dvojito zaslepených kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 a fázy 4 s priemerným trvaním expozície 49 týždňov. V cielenej štúdii zameranej na výsledky renálnych funkcií bolo celkovo 4 397 dospelých pacientov s diabetom 2. typu a diabetickým ochorením obličiek s priemerným trvaním expozície 115 týždňov.

Primárne hodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti bolo vykonané pomocou zlúčenej analýzy (n = 2 313) štyroch 26--týždňových placebom kontrolovaných klinických štúdií (monoterapia

a prídavná terapia s metformínom, metformínom a sulfonylureou, a metformínom a pioglitazónom) u dospelých. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby boli hypoglykémia v kombinácii s

inzulínom alebo sulfonylureou, vulvovaginálna kandidóza, infekcia močového traktu a polyúria alebo polakizúria (t.j. časté močenie). Nežiaduce účinky vedúce k ukončeniu liečby u ≥ 0,5 % všetkých dospelých pacientov liečených kanagliflozínom v týchto štúdiách boli vulvovaginálna kandidóza

(0,7 % pacientok) a balanitída alebo balanopostitída (0,5 % pacientov). Uskutočnili sa ďalšie analýzy bezpečnosti (vrátane dlhodobých údajov) z údajov z celého programu s kanagliflozínom (placebom

a aktívne kontrolované štúdie) na zhodnotenie hlásených nežiaducich reakcií pre identifikáciu nežiaducich reakcií (tabuľka 2) (pozri časti 4.2 a 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Nežiaduce reakcie v tabuľke 2 sú založené na zlúčenej analýze placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných štúdií opísaných vyššie. V tejto tabuľke sa uvádzajú tiež nežiaduce reakcie hlásené

z celosvetového postmarketingového používania kanagliflozínu. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (MedDRA) z placebom kontrolovaných štúdií^e a aktívne kontrolovaných štúdií^e a postmarketingových skúseností

1. Súvisiace s depléciou objemu; pozri časť 4.4 a opis nežiaducich reakcií (AR) nižšie.

2. Pozri časť 4.4 a opis AR nižšie.

3. Pozri opis AR nižšie.

4. Pozri časť 4.4.

5. Profil údajov o bezpečnosti z jednotlivých pivotných štúdií (vrátane štúdií u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek; starších pacientov [vo veku ≥ 55 rokov až ≤ 80 rokov], pacientov so zvýšeným cerebrovaskulárnym a renálnym rizikom) boli vo všeobecnosti konzistentné s nežiaducimi reakciami identifikovanými v tejto tabuľke.

6. Smäd zahŕňa pojmy smäd, sucho v ústach a polydipsia.

7. Vyrážka zahŕňa pojem erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, pruritická vyrážka, pustulárna vyrážka a vezikulárna vyrážka.

8. Súvisiace so zlomeninou kostí; pozri opis AR nižšie.

9. Polyúria alebo polakizúria zahŕňa pojmy polyúria, polakizúria, nutkanie na močenie, noktúria a zvýšený objem moču.

10. Vulvovaginálna kandidóza zahŕňa pojmy vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginálna mykotická infekcia, vulvovaginitída, vaginálna infekcia, vulvitída a genitálna mykotická infekcia.

11. Balanitída alebo balanopostitída zahŕňa pojmy balanitída, balanopostitída, kandidózna balanitída a genitálna mykotická infekcia.

12. Priemerné percentuálne zvýšenia oproti východiskovej hodnote boli pre kanagliflozín 100 mg a 300 mg v porovnaní s placebom nasledovné: celkový cholesterol 3,4 % a 5,2 % verzus 0,9 %; HDL-cholesterol 9,4 % a 10,3 % verzus

    4,0 %; LDL-cholesterol 5,7 % a 9,3% verzus 1,3 %; non-HDL-cholesterol 2,2 % a 4,4 % verzus 0,7 %; triglyceridy

    2,4 % a 0,0 % verzus 7,6 %.

13. Priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote hematokritu boli 2,4 % a 2,5 % pre kanagliflozín 100 mg resp.

    300 mg, v porovnaní s 0,0 % pre placebo.

14. Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote kreatinínu boli 2,8 % a 4,0 % pre kanagliflozín 100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 1,5 % pre placebo.

o Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote urey v krvi boli 17,1 % a 18,0 % pre kanagliflozín 100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 2,7 % pre placebo.

1. Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote draslíka v krvi boli 0,5 % a 1,0 % pre kanagliflozín 100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 0,6 % pre placebo.

2. Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote fosfátov v sére boli 3,6 % a 5,1 % pre kanagliflozín 100 mg a 300 mg, v porovnaní s 1,5 % pre placebo.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Diabetická ketoacidóza

V dlhodobej štúdii hodnotiacej renálne výsledky u dospelých pacientov s diabetom 2. typu

a diabetickým ochorením obličiek bola miera výskytu potvrdených prípadov diabetickej ketoacidózy (DKA) 0,21 (0,5 %, 12/2 200) na 100 pacientorokov kontroly pri dávke 100 mg kanagliflozínu

a 0,03 (0,1 %, 2/2 197) pri placebe. Zo 14 pacientov s DKA malo 8 pacientov (7 liečených dávkou 100 mg kanagliflozínu a 1 liečený placebom) eGFR pred liečbou 30 až < 45 ml/min/1,73 m² (pozri časť 4.4).

Amputácia dolných končatín

U pacientov s diabetom 2. typu s preukázaným kardiovaskulárnym ochorením alebo aspoň s dvoma rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenie bolo užívanie kanagliflozínu spojené s nárastom rizika amputácie dolných končatín, ako sa pozorovalo v integrovanom programe CANVAS, ktorý pozostával z dvoch veľkých, dlhodobých, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií CANVAS a CANVAS-R, ktoré hodnotili 10 134 dospelých pacientov. Nerovnováha sa vyskytla už v prvých 26 týždňoch liečby. Pacienti v štúdiách CANVAS resp. CANVAS-R boli sledovaní

v priemere 5,7 resp. 2,1 roka. Bez ohľadu na liečbu kanagliflozínom alebo placebom bolo riziko amputácie najvyššie u pacientov so základnou anamnézou predchádzajúcej amputácie, ochorenia periférnych ciev a neuropatie. Riziko amputácie dolných končatín nebolo závislé od dávky. Výsledky amputácií pre integrovaný program CANVAS sú uvedené v tabuľke 3.

Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v riziku amputácie dolných končatín spojenom s užívaním dávky 100 mg kanagliflozínu v porovnaní s placebom (1,2 v porovnaní s 1,1 príhody na 100 pacientorokov, [HR: 1,11; 95 % CI 0,79, 1,56]) v dlhodobej štúdii CREDENCE skúmajúcej renálne výsledky

u 4 397 dospelých pacientov s diabetom 2. typu a diabetickým ochorením obličiek (pozri časť 4.4). V iných štúdiách diabetu 2. typu s kanagliflozínom, ktoré zahŕňali všeobecnú diabetickú populáciu

8 114 dospelých pacientov, nebol v porovnaní s kontrolnou liečbou pozorovaný žiadny rozdiel v riziku amputácie dolných končatín.

Tabuľka 3: Integrovaná analýza amputácií v CANVAS A CANVAS-R

Poznámka: Incidencia je založená na počte pacientov s aspoň jednou amputáciou a nie na celkovom počte amputačných zákrokov. Sledovanie pacienta sa počíta od prvého dňa do dátumu prvého amputačného zákroku. Niektorí pacienti mali viac ako jednu amputáciu. Percento menších a väčších amputácií je založené na najvyššej úrovni amputácie u každého pacienta.

* Prst na nohe a stredná časť chodidla

† Členok, pod kolenom a nad kolenom

U pacientov v rámci programu CANVAS, ktorí podstúpili amputáciu, boli najčastejšími miestami (71 %) v obidvoch liečebných skupinách prst na nohe a stredná časť chodidla (tabuľka 3).

Viacnásobné amputácie (niektoré zahŕňajúce obe dolné končatiny) boli pozorované zriedkavo a v podobných podieloch v obidvoch liečebných skupinách.

Najčastejšie zdravotné stavy spojené s potrebou amputácie v obidvoch liečebných skupinách boli infekcie dolných končatín, diabetické vredy na nohe, ochorenie periférnych artérií a gangréna (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie súvisiace s depléciou objemu

V zlúčenej analýze štyroch 26-týždňových placebom kontrolovaných štúdií u dospelých bola incidencia všetkých nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia, dehydratácia a synkopa) 1,2 % pre kanagliflozín 100 mg,

1,3 % pre kanagliflozín 300 mg a 1,1 % pre placebo. V dvoch aktívne kontrolovaných štúdiách bola incidencia pri liečbe kanagliflozínom podobná ako pri komparátoroch.

V jednej zo špecializovaných dlhodobých kardiovaskulárnych štúdií (CANVAS), kde dospelí pacienti boli vo všeobecnosti starší s vyššou mierou komplikácií súvisiacich s diabetom, bola incidencia nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu 2,3 na 100 pacientorokov pre kanagliflozín 100 mg, 2,9 na 100 pacientorokov pre kanagliflozín 300 mg a 1,9 na 100 pacientorokov pre placebo.

Na posúdenie rizikových faktorov týchto nežiaducich reakcií bola vykonaná väčšia zlúčená analýza (N = 12 441) u dospelých pacientov z 13 kontrolovaných štúdií fázy 3 a fázy 4 s použitím oboch dávok kanagliflozínu. V tejto zlúčenej analýze pacienti na kľučkových diuretikách, pacienti

s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m² až < 60 ml/min/1,73 m² a pacienti vo veku ≥ 75 rokov mali vo všeobecnosti vyššiu incidenciu týchto nežiaducich reakcií. U pacientov na kľučkových diuretikách bola incidencia 5,0 na 100 pacientorokov pre kanagliflozín 100 mg a 5,7 na 100 pacientorokov pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní so 4,1 na 100 pacientorokov expozície v kontrolnej skupine.

U pacientov s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m² až < 60 ml/min/1,73 m² bola incidencia 5,2 na 100 pacientorokov pre kanagliflozín 100 mg a 5,4 na 100 pacientorokov pre kanagliflozín 300 mg

v porovnaní so 3,1 na 100 pacientorokov expozície v kontrolnej skupine. U pacientov vo veku

≥ 75 rokov bola incidencia 5,3 na 100 pacientorokov pre kanagliflozín 100 mg a 6,1 na

100 pacientorokov pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní so 2,4 na 100 pacientorokov expozície v kontrolnej skupine (pozri časti 4.2 a 4.4).

V dlhodobej štúdii skúmajúcej renálne výsledky u dospelých pacientov s diabetom 2. typu

a diabetickým ochorením obličiek bola miera výskytu príhod spojených s depléciou objemu 2,84 na 100 pacientorokov pri dávke 100 mg kanagliflozínu a 2,35 pri placebe. Miera výskytu stúpala spolu s poklesom eGFR. U pacientov s eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m² bola miera výskytu deplécie objemu vyššia v skupine s kanagliflozínom (4,91 príhody na 100 pacientorokov) v porovnaní so skupinou s placebom (2,60 príhody na 100 pacientorokov). V podskupinách s eGFR ≥ 45 až < 60

a eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m² bola miera výskytu medzi jednotlivými skupinami podobná.

V cielenej kardiovaskulárnej štúdii a väčšej zlúčenej analýze, ako aj v cielenej štúdii skúmajúcej renálne výsledky u dospelých, nebol pri kanagliflozíne zvýšený počet prerušenia liečby kvôli nežiaducim reakciám spojených s depléciou objemu ani počet nežiaducich reakcií spojených

s depléciou objemu.

Hypoglykémia v prídavnej liečbe s inzulínom alebo inzulínovými sekretagógmi

V liečebných skupinách vrátane placeba bola frekvencia hypoglykémie pri použití v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu nízka (približne 4 %). Keď sa kanagliflozín pridal k liečbe inzulínom, hypoglykémia sa pozorovala u 49,3 %, 48,2 % a 36,8 % dospelých pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg alebo placebom a závažná hypoglykémia sa vyskytla u 1,8 %, 2,7 % a 2,5 % dospelých pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg alebo placebom. Keď sa kanagliflozín pridal k liečbe sulfonylureou, hypoglykémia bola pozorovaná u 4,1 %, 12,5 % a 5,8 % dospelých pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg alebo placebom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Genitálne mykotické infekcie

Vulvovaginálna kandidóza (vrátane vulvovaginitídy a vulvovaginálnej mykotickej infekcie) bola hlásená u 10,4 % a 11,4 % dospelých pacientok liečených kanagliflozínom 100 mg alebo kanagliflozínom 300 mg, v porovnaní s 3,2 % pacientok, ktoré dostávali placebo. Väčšina hlásení vulvovaginálnej kandidózy sa vyskytla počas prvých štyroch mesiacov liečby kanagliflozínom.

Spomedzi pacientok užívajúcich kanagliflozín, sa u 2,3 % vyskytla viac ako jedna infekcia. Liečbu kanagliflozínom ukončilo z dôvodu vulvovaginálnej kandidózy celkovo 0,7 % všetkých pacientok (pozri časť 4.4). V programe CANVAS bol medián trvania infekcie v skupine s kanagliflozínom dlhší v porovnaní so skupinou s placebom.

Kandidová balanitída alebo balanopostitída sa vyskytovala u dospelých pacientov s mierou 2,98 resp. 0,79 prípadov na 100 pacientorokov pri podávaní kanagliflozínu resp. placeba v uvedenom poradí.

Spomedzi pacientov užívajúcich kanagliflozín malo 2,4 % viac ako jednu infekciu. Prerušenie užívania kanagliflozínu pacientmi v dôsledku kandidovej balanitídy alebo balanopostitídy sa vyskytlo v miere 0,37 prípadov na 100 pacientorokov. Fimóza bola hlásená s mierou 0,39 resp. 0,07 prípadov na 100 pacientorokov pri podávaní kanagliflozínu resp. placeba v uvedenom poradí. Obriezka bola vykonaná s mierou 0,31 resp. 0,09 prípadov na 100 pacientorokov pri podávaní kanagliflozínu resp. placeba v uvedenom poradí (pozri časť 4.4).

Infekcie močových ciest

V klinických skúšaniach u dospelých boli infekcie močových ciest častejšie hlásené s kanagliflozínom 100 mg a 300 mg (5,9 % a 4,3 %) v porovnaní s 4,0 % s placebom. Väčšina infekcií bola ľahká až stredne ťažká bez akéhokoľvek zvýšenia výskytu závažných nežiaducich reakcií. Pacienti v týchto skúšaniach odpovedali na štandardnú liečbu a pokračovali v liečbe kanagliflozínom.

Po uvedení lieku na trh však boli hlásené prípady komplikovaných infekcií močových ciest vrátane pyelonefritídy a urosepsy u pacientov liečených kanagliflozínom, čo často viedlo k prerušeniu liečby.

Zlomenina kosti

V kardiovaskulárnej štúdii (CANVAS) so 4 327 liečenými dospelými pacientmi s preukázaným kardiovaskulárnym ochorením alebo aspoň s dvoma rizikovými faktormi kardiovaskulárneho ochorenia bola miera incidencie všetkých potvrdených zlomenín kosti 1,6, 1,8 a 1,1 na

100 pacientorokov sledovanej expozície kanagliflozínu 100 mg, kanagliflozínu 300 mg a placebu v uvedenom poradí, pričom prvotná nerovnováha miery zlomenín sa vyskytovala počas prvých 26 týždňov liečby.

V dvoch ďalších dlhodobých štúdiách u dospelých a v štúdiách u dospelých vykonaných

vo všeobecnej diabetickej populácii nebol pozorovaný žiadny rozdiel v riziku výskytu zlomeniny pri liečbe kanagliflozínom v porovnaní s kontrolným liečivom. V druhej kardiovaskulárnej štúdii (CANVAS-R) s 5 807 liečenými dospelými pacientmi s preukázaným kardiovaskulárnym ochorením alebo aspoň s dvoma rizikovými faktormi kardiovaskulárneho ochorenia bola miera incidencie všetkých potvrdených zlomenín kosti 1,1 a 1,3 na 100 pacientorokov sledovanej expozície kanagliflozínu a placebu v uvedenom poradí.

V dlhodobej štúdii skúmajúcej renálne výsledky u 4 397 liečených dospelých pacientov s diabetom 2. typu a diabetickým ochorením obličiek bola miera výskytu všetkých potvrdených zlomenín kostí

1,2 príhody na 100 pacientorokov kontroly s dávkou 100 mg kanagliflozínu aj s placebom. V iných štúdiách diabetu 2. typu s kanagliflozínom, ktoré zahŕňali všeobecnú diabetickú populáciu

7 729 dospelých pacientov, u ktorých boli potvrdené zlomeniny kostí, miera incidencie všetkých potvrdených zlomenín kosti bola 1,2 a 1,1 na 100 pacientorokov sledovanej expozície kanagliflozínu a kontrolnej liečbe v uvedenom poradí. Po 104 týždňoch liečby kanagliflozín neovplyvňoval nepriaznivo minerálnu denzitu kostí.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

V zlúčenej analýze 13 placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných štúdií bol bezpečnostný profil kanagliflozínu u starších pacientov vo všeobecnosti podobný profilu u mladších pacientov. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bola vyššia incidencia nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia) a predstavovala 5,3 na

100 pacientorokov expozície kanagliflozínu 100 mg, 6,1 na 100 pacientorokov expozície kanagliflozínu 300 mg a 2,4 na 100 pacientorokov v kontrolnej skupine. Zníženie eGFR

(-3,4 a -4,7 ml/min/1,73 m²) bolo hlásené s kanagliflozínom 100 mg a kanagliflozínom 300 mg v porovnaní s kontrolnou skupinou (-4,2 ml/min/1,73 m²). Priemerná východisková hodnota eGFR bola 62,5, 64,7 a 63,5 ml/min/1,73 m² pre kanagliflozín 100 mg, kanagliflozín 300 mg a kontrolnú skupinu, v uvedenom poradí (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek u dospelých pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu

U dospelých pacientov s východiskovou eGFR < 60 ml/min/1,73 m² bola vyššia incidencia nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia) a predstavovala 5,3 na 100 pacientorokov expozície kanagliflozínu 100 mg, 5,1 na

100 pacientorokov expozície kanagliflozínu 300 mg a 3,1 na 100 pacientorokov v placebovej skupine (pozri časti 4.2 a 4.4).

Celková incidencia zvýšenej hladiny draslíka v sére bola vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek s incidenciou 4,9; 6,1 a 5,4 na 100 pacientorokov expozície pre kanagliflozín 100 mg, kanagliflozín 300 mg a placebo, v uvedenom poradí. Vo všeobecnosti bolo zvýšenie prechodné a nevyžadovalo špecifickú liečbu.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pri oboch dávkach kanagliflozínu pozorovalo zvýšenie kreatinínu v sére o 9,2 μmol/l a BUN približne o 1,0 mmol/l.

Incidencia väčšieho zníženia eGFR (> 30 %) v ľubovoľnom čase počas liečby bola 7,3; 8,1 a 6,5 prípadu na 100 pacientorokov expozície pre kanagliflozín 100 mg, kanagliflozín 300 mg a placebo, v uvedenom poradí. Pri poslednej hodnote po začiatku liečby bola incidencia takýchto poklesov 3,3 pre pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, 2,7 pre kanagliflozín 300 mg a 3,7 prípadu na 100 pacientorokov expozície pre placebo (pozri časť 4.4).

Pacienti liečení kanagliflozínom bez ohľadu na východiskovú hodnotu eGFR mali počiatočný pokles priemernej eGFR. Potom sa eGFR počas pokračujúcej liečby udržiavala alebo postupne zvyšovala. Priemerná eGFR sa vrátila na východiskovú hodnotu po ukončení liečby, čo naznačuje, že pri týchto zmenách funkcie obličiek môžu hrať úlohu hemodynamické zmeny.

Porucha funkcie obličiek u dospelých pacientov v diabetickým ochorením obličiek pri diabete 2. typu

V dlhodobej štúdii skúmajúcej renálne výsledky u dospelých pacientov s diabetom 2. typu

a diabetickým ochorením obličiek bol výskyt renálnych príhod častý v oboch skupinách, ale menej častý v skupine s kanagliflozínom (5,71 príhody na 100 pacientorokov) v porovnaní so skupinou

s placebom (7,91 príhody na 100 pacientorokov). Závažné renálne príhody boli takisto menej časté

v skupine s kanagliflozínom ako v skupine s placebom. Miera výskytu renálnych príhod bola nižšia pri kanagliflozíne v porovnaní s placebom vo všetkých troch skupinách eGFR. Najčastejší výskyt

renálnych príhod bol pozorovaný v skupine s eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m² (9,47 príhody pri kanagliflozíne v porovnaní s 12,80 pri placebe na 100 pacientorokov).

V dlhodobej štúdii renálnych výsledkov nebol pozorovaný žiadny rozdiel v hladine draslíka v sére, žiadny nárast nežiaducich udalostí hyperkaliémie a žiadny absolútny (> 6,5 mEq/l) ani relatívny

(> horná hranica normálu a > 15 % nárast oproti východiskovej hodnote) nárast hladiny draslíka v sére pri kanagliflozíne v porovnaní s placebom.

Vo všeobecnosti sa nevyskytla žiadna nevyváženosť medzi liečenými skupinami, ktoré boli pozorované z hľadiska výskytu abnormálnych hodnôt fosfátu, a to celkovo ani v žiadnej z kategórií eGFR (45 až < 60 alebo 30 až < 45 ml/min/1,73 m² [CrCl 45 až < 60 alebo 30 až < 45 ml/min]).

Pediatrická populace

V štúdii DIA3018 bolo liečených 171 detí vo veku 10 rokov a starších s diabetom 2. typu:

84 detí dostávalo kanagliflozín a 87 dostávalo placebo (pozri časť 5.1). Cekovo boli frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí vo veku 10 a viac rokov porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované u dospelej populácie. Nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou sa u detí vyskytovali častejšie pri kanagliflozíne v porovnaní s placebom: bolesť hlavy, nazofaryngitída, infekcia močových ciest a vracanie.

V malých počtoch boli hlásené genitálne mykotické alebo bakteriálne infekcie u tých, ktorí užívali kanagliflozín, a žiadne hlásenia neboli v placebo skupine. Žiadny nežiaduci účinok súvisiaci s liečbou nebol ťažký alebo závažný.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Jednorazové dávky kanagliflozínu až do výšky 1600 mg podávané zdravým dobrovoľníkom a kanagliflozín 300 mg podávaný dvakrát denne počas 12 týždňov pacientom s diabetom 2. typu boli zvyčajne dobre znášané.

Liečba

V prípade predávkovania je vhodné aplikovať zvyčajnú podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie a ak je to potrebné, nasadiť klinické opatrenia. Kanagliflozín bol v nepatrnom množstve odstránený počas 4 hodinovej hemodialýzy. Nepredpokladá sa, že by bol kanagliflozín dialyzovateľný pomocou peritoneálnej dialýzy.