Viramune 200 mg tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Viramune 200 mg
Viramune je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí každého veku infikovaných HIV-1 (pozri časť 4.2).
Najviac skúseností s Viramunom je v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI). Výber dodatočnej terapie po Viramune má vychádzať z klinickej skúsenosti a skúšok rezistencie (pozri časť 5.1).
Viramune majú podávať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV infekcie. Dávkovanie
Pacienti 16 roční a starší
Odporúčaná dávka pre Viramune je jedna 200 mg tableta denne počas prvých 14 dní (toto úvodné obdobie sa musí dodržať, pretože sa zistilo, že znižuje frekvenciu výskytu exantému), nasleduje jedna 200 mg tableta dvakrát denne v kombinácii s aspoň dvoma prídavnými antiretrovírusovými činiteľmi.
Ak sa do 8 hodín zistí, že dávka, ktorá sa mala užiť, sa vynechala, pacient má užiť vynechanú dávku čo najskôr. Ak sa dávka vynechá a už ubehlo viac ako 8 hodín, pacient má užiť až
nasledujúcu dávku v riadnom čase.
Stanovisko k manažmentu dávkovania
U pacientov, u ktorých sa počas 14-dňového úvodného obdobia pri užívaní 200 mg denne prejaví ekzantém sa nemá dávka Viramunu zvyšovať, kým ekzantém nebude vyliečený. Izolovaný ekzantém sa má dôkladne monitorovať (pozri časť 4.4). Dávkovací režim 200 mg jedenkrát denne nemá trvať
dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu kvôli možnému riziku poddávkovania a rezistencie.
Pacienti, ktorí prerušili dávkovanie nevirapínu na viac ako 7 dní, majú znovu začať s odporúčaným dávkovacím režimom s dvojtýždňovým úvodným obdobím.
Existujú toxicity, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby Viramunom (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
Nevirapín nebol špeciálne skúmaný u pacientov nad 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Pre pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí vyžadujú dialýzu, sa odporúča ďalších 200 mg dávky nevirapínu nasledujúcich po každej dialyzačnej liečbe. Pacienti s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžadujú úpravu dávkovania, pozri časť 5.2.
Porucha funkcie pečene
Nevirapín sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C,
pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Pri dodržiavaní dávkovacej schémy pre Viramune 200 mg tablety opísanej vyššie je tento liek vhodný pre väčšie deti, najmä pre dospievajúcich, do 16 rokov s hmotnosťou viac ako 50 kg alebo s plochou povrchu tela väčšou ako 1,25 m2 podľa Mostellerovho vzorca. Pre deti z tejto vekovej skupiny
s hmotnosťou menej ako 50 kg alebo s plochou povrchu tela menšou ako 1,25 m2 je dostupná perorálna suspenzia, ktorú možno dávkovať na základe telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela (pozri, prosím, súhrn charakteristických vlastností lieku Viramune perorálna suspenzia).
Deti vo veku menej ako tri roky
Pre pacientov vo veku menej ako 3 roky a pre všetky ďalšie vekové kategórie je dostupná lieková forma perorálna suspenzia s okamžitým uvoľňovaním (prosím, pozrite si príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku).
Spôsob podávania
Tablety sa majú užívať s tekutinou a nemajú sa drviť alebo žuť. Viramune sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Opakované podávanie pacientom, ktorí vyžadujú permanentné prerušenie kvôli závažnému ekzantému, ekzantému sprevádzanému konštitucionálnymi symptómami, reakciám z precitlivenosti alebo klinickej hepatitíde kvôli nevirapínu.
Pacienti s ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh C) alebo keď je pred liečbou AST alebo ALT
> 5 pokiaľ nie je základ AST/ALT stabilizovaný na < 5 ULN.
Opakované podávanie pacientom, ktorí mali toho času AST alebo ALT > 5 ULN počas terapie s nevirapínom a mali opakované abnormality pečeňových funkcií po opakovanom podaní nevirapínu (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie s rastlinnými produktami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) kvôli riziku zníženia plazmatických koncentrácií a redukcie klinického účinku nevirapínu (pozri časť 4.5).
Viramune sa má užívať len s najmenej dvoma ďalšími antiretrovírusovými činiteľmi (pozri časť 5.1).
Viramune sa nesmie užívať ako jediné účinné antivirotikum, keďže monoterapia akýmkoľvek antivirotikom preukázateľne vyústila do vírusovej rezistencie.
Prvých 18 týždňov liečby s nevirapínom je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladné monitorovanie pacientov na objavenie potenciálneho výskytu ťažkých život ohrozujúcich kožných reakcií (vrátane prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN)) a závažnej hepatitídy/zlyhania pečene. Počas prvých 6 týždňov terapie sa vyskytuje najvyššie riziko pečeňových a kožných reakcií. Avšak, riziko akýchkoľvek pečeňových nežiaducich účinkov pokračuje aj po tomto období a sledovanie musí pokračovať v častých intervaloch. Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ buniek (> 250 buniek/mm3
u dospelých žien a > 400 buniek/mm3 u dospelých mužov) na začiatku terapie s nevirapínom, sú spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií, ak je u pacienta detekovateľná plazmatická HIV-1 RNA − t.j. pri koncentrácii ≥ 50 kópii/ml – na začiatku terapie s nevirapínom. Pokiaľ prínos neprevyšuje riziko, liečba s nevirapínom sa nemá iniciovať
u dospelých žien s počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm3 alebo u dospelých mužov s počtom CD4+ buniek vyšším ako 400 buniek/mm3, ktorí majú detekovateľnú plazmatickú HIV-1 RNA, keďže sa v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách, najmä u pacientov
s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 kópií/ml alebo vyššou, pozorovala závažná a život ohrozujúca hepatotoxicita.
V niektorých prípadoch sa pečeňové poškodenie vyvíja aj napriek prerušeniu liečby. Pacienti s rozvýjajúcimi sa znakmi a príznakmi hepatitídy, závažnej kožnej reakcie alebo reakcií
z precitlivenosti musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Pokiaľ pretrvávajú závažné pečeňové a kožné reakcie a reakcie z precitlivenosti, nevirapín sa nesmie znova nasadiť (pozri časť 4.3).
Dávka musí byť prísne dodržiavaná, najmä 14-dňové úvodné obdobie (pozri časť 4.2).
Kožné reakcie
Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie vrátane fatálnych prípadov sa vyskytli u pacientov liečených s nevirapínom hlavne počas prvých 6 týždňov terapie. Toto zahŕňa prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a hypersenzitívnych reakcií charakterizovaných ekzantémom, konštitucionálnych zistení a viscerálnych ťažkostí. Pacienti majú byť počas prvých
18 týždňov liečby intenzívne sledovaní. Pacienti majú byť dôkladne monitorovaní, ak sa objaví lokalizovaný ekzantém. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažký (závažný) ekzantém alebo ekzantém sprevádzaný konštitucionálnymi symptómami (ako horúčka, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov alebo kĺbov či celková nevolnosť) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy.
Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa objaví hypersenzitívna reakcia (charakterizovaná ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia), pozri časť 4.4.
Podávanie nevirapínu nad odporúčané dávky môže zvýšiť výskyt a závažnosť kožných reakcií ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Rabdomyolýza je pozorovaná u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.
Súčasné podávanie prednisonu (40 mg/deň počas prvých 14 dní podávania Viramunu) neukázalo zníženie výskytu ekzantému spojeného s nevirapínom a môže byť spojené so zvýšeným výskytom a závažnosťou ekzantému počas prvých 6 týždňov terapie s nevirapínom.
Boli identifikované niektoré rizikové faktory rozvoja závažných kožných reakcií, tieto zahŕňajú zlyhanie po začiatočnom dávkovaní 200 mg/deň počas úvodného obdobia a dlhé oneskorenie medzi začiatočnými symptómami a konzultáciou s lekárom. U žien v porovnaní s mužmi sa ukazuje zvýšené riziko vzniku ekzantému a treba zvážiť či podávať nevirapín alebo zvoliť terapiu, ktorá nevirapín neobsahuje.
Pacientov je potrebné poučiť, že hlavným prejavom toxicity nevirapínu je ekzantém. Na každý ekzantém majú okamžite upozorniť lekára a vyhnúť sa tak oneskoreniu medzi začiatočnými symptómami a lekárskou prehliadkou. Väčšina ekzantémov spojených s nevirapínom sa objavuje počas prvých 6 týždňov od začiatku terapie. Preto sa majú pacienti starostlivo monitorovať na výskyt ekzantému v tomto období. Majú byť inštruovaní, ak sa objaví ekzantém počas dvojtýždňového úvodného obdobia, že dávky sa nebudú zvyšovať, kým ekzantém neustúpi. Dávkovací režim 200 mg jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu kvôli možnému riziku poddávkovania a rezistencie.
U pacientov, u ktorých sa objavia závažné ekzantémy alebo ekzantémy sprevádzané konštitucionálnymi symptómami ako je horúčka, pľuzgiere, perorálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov a kĺbov, či celkový nepokoj sa má užívanie lieku prerušiť a okamžite vyhľadať lekársku pomoc. U týchto pacientov nesmie byť opäť liečba s nevirapínom začatá.
Ak je u pacientov podozrenie na ekzantém spojený s podávaním nevirapínu, musia sa urobiť testy pečeňových funkcií. U pacientov so stredne závažnými až závažnými hodnotami (AST alebo ALT > 5 ULN) musí byť podávanie nevirapínu trvale prerušené.
Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie charakterizované ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia, podávanie nevirapínu sa má permanentne zastaviť a podávanie sa nemá obnoviť (pozri časť 4.3).
Pečeňové reakcie
U pacientov liečených s nevirapínom sa vyskytla ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje podrobné monitorovanie. Riziko pečeňových reakcií je najvyššie počas prvých 6 týždňov terapie. Toto riziko pretrváva aj po tomto období, takže je v priebehu liečby potrebné kontinuálne monitorovanie
v pravidelných intervaloch.
Rabdomyolýza je pozorovaná u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.
Zvýšené hodnoty AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN a/alebo súčasná infekcia hepatitídy B a/alebo C po začiatku antiretrovírusovej terapie, sú vo všeobecnosti spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich účinkov v priebehu antiretrovírusovej terapie, vrátane režimu obsahujúceho nevirapín.
Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ na začiatku terapie s nevirapínom u pacientov predtým neliečených sa spájajú so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií. V porovnaní s mužmi majú ženy trikrát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich účinkov často spojených
s vyrážkou (5,8 % oproti 2,2 %) a predtým neliečení pacienti oboch pohlaví s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme s vyšším počtom CD4+ na začiatku terapie s nevirapínom, majú vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich účinkov spojených s nevirapínom. V retrospektívnom hodnotení, najmä pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 alebo viac kópií/ml, mali ženy s počtom CD4+ > 250 buniek/mm3 12-krát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich reakcií v porovnaní so ženami s počtom CD4+ < 250 buniek/mm3 (11,0 % oproti 0,9 %). Zvýšené riziko sa pozorovalo u mužov s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme a s počtom CD4+
> 400 buniek/mm3 (6,3 % oproti 1,2 % pre mužov s počtom CD4+ < 400 buniek/mm3). Toto zvýšené
riziko toxicity na základe hranice počtu CD4+ sa nezistilo u pacientov s nedetekovateľnou (t.j.
< 50 kópií/ml) plazmatickou vírusovou záťažou.
Pacienti majú byť informovaní, že pečeňové reakcie sú hlavným prejavom toxicity nevirapínu vyžadujúcim dôkladné monitorovanie počas prvých 18 týždňov. Taktiež musia byť informovaní o tom, že pri výskyte symptómov pripomínajúcich hepatitídu musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ktorá má zahrňovať testy pečeňových funkcií.
Sledovanie funkcie pečene
Laboratórne vyšetrenia vrátane funkčných parametrov pečene sa majú uskutočniť pred zahájením liečby s nevirapínom a v primeraných intervaloch v priebehu liečby.
Pri nevirapíne boli hlásené abnormality pečeňových funkcií, niektoré v prvých týždňoch liečby.
Asymptomatické zvýšenia pečeňových enzýmov sú často opisované a nie sú bezpodmienečne kontraindikáciou pre podanie nevirapínu. Asymptomatické zvýšenia GGT nie sú kontraindikáciou pokračovania liečby.
Monitorovanie pečeňových testov sa má robiť každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov liečby, v 3. mesiaci a potom pravidelne. Monitoring pečeňových testov sa má vykonať, keď má pacient znaky a príznaky pripomínajúce hepatitídu a/alebo hypersenzitivitu.
Ak je AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN pred alebo v priebehu liečby, pečeňové testy majú byť monitorované častejšie počas pravidelných klinických návštev. Nevirapín sa nesmie podávať pacientom, ktorý majú pred liečbou AST alebo ALT > 5 ULN pokiaľ nie je základ AST/ALT stabilizovaný na < 5 ULN (pozri časť 4.3).
Lekári a pacienti majú byť ostražití pri prodromálnych znakoch alebo prejavoch hepatitídy ako sú anorexia, nauzea, žltačka, bilirubinúria, acholická stolica, hepatomegália alebo bolestivosť pečene. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa takéto príznaky objavia.
Ak sa AST alebo ALT v priebehu liečby zvýši nad 5 ULN, podávanie nevirapínu musí byť ihneď ukončené. Ak sa AST a ALT vrátia na základnú úroveň a ak pacient nemá klinické znaky alebo príznaky hepatitídy, ekzantému, konštitucionálnych symptómov alebo iné sugestívne pocity orgánových dysfunkcií, je možné znovu nasadiť nevirapín, v závislosti od prípadu, s dávkou
200 mg/deň 14 dní, potom následne 400 mg/denne. V týchto prípadoch sa vyžaduje častejšie monitorovanie pečene. Ak sa abnormality pečeňových funkcií objavia znova, podávanie nevirapínu sa má permanentne prerušiť.
Ak sa objaví klinická hepatitída, charakterizovaná anorexiou, nauzeou, vracaním, žltačkou A laboratórnymi zisteniami (ako sú stredné alebo ťažké abnormality pečeňových funkcií (vrátane GGT), podávanie nevirapínu sa musí natrvalo zastaviť. Viramune sa nesmie opakovane podať pacientom, ktorí vyžadujú trvalé prerušenie z dôvodu klinickej hepatitídy spôsobenej nevirapínom.
Poruchy pečene
Bezpečnosť a účinnosť Viramunu neboli stanovené u pacientov so signifikantným ochorením pečene. Viramune je kontraindikovaný u pacientov s závažným zhoršením funkcií pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). Farmakokinetické výsledky naznačujú, že máme byť opatrní vtedy, keď sa nevirapín podáva pacientom so stredne ťažkou dysfunkciou pečene (Child-Pough B). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych pečeňových nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej terapie
s terapiou hepatitídy B alebo C, prosím pozrite si tiež relevantné informácie pre tieto lieky.
V priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie pacienti s predchádzajúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňových funkcií a majú byť monitorovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takého pacienta zaznamená zhoršenie ochorenia pečene musí byť zvážené prerušenie alebo zastavenie liečby.
Ďalšie upozornenia
Profylaxia po ožiarení: Závažná hepatotoxicita, vrátane pečeňového zlyhania vyžadujúceho si transplantáciu, bola hlásená u HIV-neinfikovaných jednotlivcov po prijatí viacnásobnej dávky Viramune v rámci profylaxie po ožiarení (PPO), po neschválenom použití. Použitie Viramunu nebolo posudzované v špecifickej štúdii na PPO, hlavne v období trvania liečby, a preto sa rozhodne nedoporučuje.
Kombinovaná terapia s nevirapínom nie je liečba s liečivým účinkom pre pacientov infikovaných HIV-1, u pacientov sa môže rozvíjať choroba spojená s pokročilou HIV-1 infekciou, vrátane pridružených infekcií.
Hormonálne antikoncepčné metódy iné ako depo-medroxyprogesterón acetát (DMPA) sa u žien, ktoré užívajú Viramune, nemajú používať ako výhradná metóda antikoncepcie, pretože nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov. Preto, a takisto aj pre zníženie rizika prenosu HIV, sa odporúča bariérová antikoncepcia (napr. prezervatívy). Naviac, keď sa pomenopauzálna hormonálna liečba používa počas podávania nevirapínu, majú sa monitorovať jeho terapeutické účinky.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre:
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú významné dôkazy o tom, že súvisí s touto liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
V klinických štúdiách bol Viramune spojený so zvýšením HDL-cholesterolu a s celkovým zlepšením celkového pomeru k HDL-cholesterolu. Klinický dopad týchto nálezov nie je známy, pretože chýbajú špecifické štúdie. Navyše, nepreukázala sa spojitosť Viramunu s poruchami metabolizmu glukózy.
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Dostupné farmakokinetické údaje naznačujú že súčasné užívanie rifampicínu a nevirapínu sa neodporúča. Ďalej sa neodporúča kombinovanie nasledovných liečiv s Viramunom: efavirenz,
ketokonazol, etravirín, rilpivirín, elvitegravir (v kombinácii s kobicistatom), atazanavir (v kombinácii s ritonavirom), fosamprenavir (ak sa nepodáva súčasne s nízkou dávkou ritonaviru) (pozri časť 4.5).
Granulocytopénia sa bežne spája s podávaním zidovudínu. Preto majú pacienti, ktorí dostávajú súbežne nevirapín aj zidovudín a to hlavne pediatrickí pacienti, pacienti, ktorí dostávajú vyššie dávky zidovudínu alebo pacienti, ktorí majú nižší obsah kostnej drene, obzvlášť tí, ktorí majú pokročilé štádium ochorenia HIV, zvýšené riziko granulocytopénie. U týchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hematologické parametre.
Laktóza: Viramune tablety obsahujú 636 mg laktózy na maximálnu odporúčanú dennú dávku.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Nevirapín je induktor enzýmu CYP3A a potenciálne aj CYP2B6, maximálna indukcia sa dosahuje počas 2-4 týždňov od začatia opakovaného podávania nevirapínu.
Pri podávaní spolu s nevirapínom sa môžu znižovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných touto metabolickou cestou. Preto sa pri podávaní spolu s nevirapínom odporúča starostlivo monitorovať terapeutickú účinnosť liekov metabolizovaných cytochrómom P450.
Vstrebávanie nevirapínu nie je ovplyvnené jedlom, antacidami alebo liekmi, ktoré sa pripravujú pomocou alkalickéhu pufrovacieho činidla.
Údaje o interakciách sú uvedené ako geometrický priemer s 90 % konfidenčným intervalom
(90 % CI), podľa dostupných údajov. ND = nedetekovateľné, ↑ = zvýšenie ,↓ = zníženie, ↔ = žiadny účinok.
| Lieky podľa terapeutických skupín | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súčasného podávania |
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| ANTIRETROVIROTIKÁ | ||
| NUKLEOZIDOVÉ/NUKLEOTIDOVÉ INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY (NRTI) | ||
| Didanozín100-150 mg BID | Didanozín AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanozín Cmin NDDidanozín Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) | Didanozín a Viramune sa majú užívať bez úpravy dávky. |
| Emtricitabín | Emtricitabín nie je inhibítor ľudských enzýmov CYP 450. | Viramune a emtricitabín sa môžu súbežne podávať bez úpravy dávky. |
| Abakavir | V ľudských pečeňových mikrozómoch abakavir neinhiboval izoformy cytochromu P450. | Viramune a abakavir sa môžu súbežne podávať bez úpravy dávky. |
| Lamivudín 150 mg BID | Nie sú zjavné zmeny na lamivudíne okrem klírensu a distribučného objemu, nenaznačujú indukčný efekt nevirapínu na klírens lamivudínu. | Lamivudín a Viramune sa majú užívať bez úpravy dávky. |
| Stavudín 30/40 mg BID, | Stavudín AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Stavudín Cmin NDStavudín Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)Nevirapín: v porovnaní s predchádzajúcimi kontrolami, hladiny ostali nezmenené. | Stavudín a Viramune sa majú užívať bez úpravy dávky. |
| Tenofovir 300 mg QD | Pri podávaní spolu s nevirapínom, plazmatické hladiny tenofoviru ostávajú nezmenené.Plazmatické hladiny nevirapínu nie sú ovplyvnené podávaním tenofoviru. | Tenofovir a Viramune sa majú užívať bez úpravy dávky. |
| Zidovudín100-200 mg TID | Zidovudín AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudín Cmin NDZidovudín Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)Nevirapín: Zidovudín nemá vplyv na farmakokinetiku nevirapínu. | Zidovudín a Viramune sa majú užívať bez úpravy dávky.Granulocytopénia sa bežne spája s podávaním zidovudínu. Preto majú pacienti, ktorí dostávajú súbežne nevirapín aj zidovudín a to hlavne pediatrickí pacienti, pacienti, ktorí dostávajú vyššie dávky zidovudínu alebo pacienti, ktorí majú nižší obsah kostnej drene, obzvlášť tí, ktorí majú pokročilé štádium ochorenia HIV, zvýšené riziko granulocytopénie. U týchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hematologické parametre. |
| NENUKLEOZIDOVÉ INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg QD | Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Súčasné podávanie efavirenzu s Viramunom sa neodporúča (pozri časť 4.4), pretože by to mohlo viesť ku prídavnej toxicitea takéto súčasné podávanie nezlepšuje účinnosť nad úroveň iných NNRTI samostatne (výsledky zo štúdie 2NN si pozritev časti 5.1). |
| Etravirín | Súbežné použitie etravirínu s nevirapínom môže spôsobiť významné zníženie plazmatických koncentrácií etravirínua stratu terapeutického účinku etravirínu. | Súbežné podávanie Viramunu s NNRTI sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Rilpivirín | Interakcie sa neskúmali. | Súbežné podávanie Viramunu s NNRTI sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| PROTEÁZOVÉ INHIBÍTORY (PI) | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD400/100 mg QD | Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) | Súčasné podávanie atazanavir/ritonavirs Viramunom sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (porovnávaný s 300/100 mg bez nevirapínu)Nevirapín AUC↑1,25 (1,17-1,34) Nevirapín Cmin ↑1,32 (1,22-1,43) Nevirapín Cmax ↑1,17 (1,09-1,25) | ||
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID | Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)Nevirapín AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)Nevirapín Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)Nevirapín Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) | Darunavir a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| Fosamprenavir 1 400 mg BID | Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)Nevirapín AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)Nevirapín Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)Nevirapín Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) | Ak sa Viramune súčasne nepodáva s ritonavirom, neodporúča sa podávať súčasne s fosamprenavirom (pozri časť 4.4). |
| Fosamprenavir/ ritonavir 700/100 mg BID | Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)Nevirapín AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)Nevirapín Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)Nevirapín Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Fosamprenavir/ritonavir pri podávaní spolus Viramunom sa má použiť bez úpravy dávky. |
| Lopinavir/ritonavir (kapsuly)400/100 mg BID | Dospelí pacienti:Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Zvýšenie dávky lopinaviru/ritonaviru na 533/133 mg (4 kapsuly) alebo 500/125 mg (5 tabliet každá 100/25 mg) dvakrát denne, podávanej s jedlom, sa odporúča v kombináciis Viramunom.Pri súčasnom podávaní Viramunu s lopinavirom nie je potrebná úprava dávky. |
| Lopinavir/ritonavir (perorálny roztok) 300/75 mg/m2 BID | Pediatrickí pacienti:Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) | Pri deťoch musí byť zvážené zvýšenie dávky lopinaviru /ritonaviru na 300/75 mg/m2 BID, dvakrát denne, podávanej spolu s jedlom, keď sa používajúv kombinácii s Viramunom, |
| čiastočne aj u pacientov, u ktorých sa očakáva zníženie citlivosti na lopinavir/ritonavir. | ||
| Ritonavir 600 mg BID | Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)Nevirapín: Súčasné podávanie nespôsobuje žiadnu klinicky významnú zmenu ritonavirových alebo nevirapínových plazmatických hladín. | Ritonavir a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| Sachinavir/ritonavir | Obmedzené údaje, ktoré sú dostupné o mäkkých želatínových kapsuláchsachinaviru podporovaných ritonavirom nepoukazujú na žiadnu klinicky významnú interakciu medzi sachinavirom podporovaným ritonavirom a nevirapínom. | Sachinavir/ritonavir a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID | Neuskutočnili sa žiadne špecifické |liek-liek| interakčné štúdie. Limitované údaje dostupné z fázy IIa štúdie u HIV-infikovaných pacientov naznačujú klinicky nevýznamný 20 % pokles TPV Cmin. | Tipranavir a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| VSTUPNÉ INHIBÍTORY | ||
| Enfuvirtid | Vzhľadom na metabolický profil sa nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi enfuvirtidom a nevirapínom. | Enfuvirtid a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| Maravirok 300 mg QD | Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) Maravirok Cmin NDMaravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) porovnaný s predchádzajúcimi kontrolamiKoncentrácie nevirapínu neboli merané, nepredpokladá sa ovplyvnenie. | Maravirok a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| INHIBÍTORY INTEGRÁZY | ||
| Elvitegravir/ kobicistat | Interakcie sa neštudovali. Kobicistat, inhibítor cytochrómu P450 3A významne inhibuje pečeňové enzýmy, ako aj ďalšie metabolické dráhy. Preto by súbežné podávanie mohlo pravdepodobne viesť k zmenám plazmatických hladín kobicistatu a Viramunu. | Súbežné podávanie Viramunu s elvitegravirom v kombinácii s kobicistatom sa neodporúča(pozri časť 4.4). |
| Raltegravir 400 mg BID | Nie sú dostupné klinické údaje. Vzhľadom na metabolický profil raltegraviru sa neočakávajú žiadne interakcie. | Raltegravir a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| ANTIBIOTIKÁ | ||
| Klaritromycín 500 mg BID | Klaritromycín AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)Klaritromycín Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)Klaritromycín Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)Metabolit 14-OH klaritromycínu AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)Metabolite 14-OH klaritromycínu Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)Metabolite 14-OH klaritromycínu Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)Nevirapín AUC ↑ 1,26 Nevirapín Cmin ↑ 1,28 Nevirapín Cmax ↑ 1,24v porovnaní s predchádzajúcimi kontrolami. | Expozícia klaritromycínu bola výrazne znížená, expozícia metabolitu 14-OH bola zvýšená. Pretože aktívny metabolit klaritromycínu má zníženú účinnosť na Mycobacterium avium–vnútrobunkový komplex, celkový účinok na patogény môže byť zmenený. Majú sa použiť alternatívy klaritromycínu ako azitromycín. Odporúča sa dôsledné sledovanie pečeňových abnormalít. |
| Rifabutín150 alebo 300 mg QD | Rifabutín AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Rifabutín Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)Rifabutín Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)Metabolit 25-O-desacetylrifabutín AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)Metabolit 25-O-desacetylrifabutín Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)Metabolit 25-O-desacetylrifabutín Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)Zaznamenalo sa klinicky nerelevantné zvýšenie zreteľného klírensu nevirapínu (o 9 %) v porovnaní s predchádzajúcimi kontrolami. | Nezaznamenal sa významný účinok na PK parametre rifabutínu aViramune.Rifabutín a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky.Vzhľadom na vysokú vzájomnú variabilitu, niektorí pacienti môžu zažiť veľké zvýšenie pôsobenia rifabutínu a môžu byť tak vystavení vyššiemu riziku toxicity rifabutínu. Preto sa pri súčasnom podávaní musí postupovať opatrne. |
| Rifampicín 600 mg QD | Rifampicín AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicín Cmin NDRifampicín Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)Nevirapín AUC ↓ 0,42 Nevirapín Cmin ↓ 0,32 Nevirapín Cmax ↓ 0,50v porovnaní s predchádzajúcimi údajmi. | Neodporúča sa súčasné podávanie rifampicínua Viramune (pozri časť 4.4). Lekári, ktorí potrebujú liečiť pacientov nakazených súčasne tuberkulózou a ktorí užívajúViramune, môžu zvážiť namiesto toho použitie rifabutínu. |
| ANTIMYKOTIKÁ | ||
| Flukonazol 200 mg QD | Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)Pôsobenie nevirapínu: ↑ 100 % v porovnaní s predchádzajúcimi údajmi, keď nevirapín bol podávaný samostatne. | Kvôli riziku zvýšenej expozícieViramunu, je potrebná opatrnosť, keď sú tieto lieky podávané súčasne a pacienti majú byť dôkladne monitorovaní. |
| Itrakonazol 200 mg QD | Itrakonazol AUC ↓ 0,39Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 | Keď sa tieto dve látky podávávajú súčasne, má sa |
| Itrakonazol Cmax ↓ 0,62Nevirapín: nebol tu žiadny výrazný rozdiel pri farmakokinetických parametroch nevirapínu. | zvážiť zvýšenie dávkovania pre itrakonazol. | |
| Ketokonazol 400 mg QD | Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Ketokonazol Cmin NDKetokonazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)Plazmatické hladiny nevirapínu: ↑1,15-1,28 v porovnaní s predchádzajúcimi kontrolami. | Neodporúča sa súčasné podávanie ketokonazolua Viramunu (pozri časť 4.4). |
| ANTIVIROTIKÁ NA CHRONICKÚ HEPATITÍDU B A C | ||
| Adefovir | Výsledky štúdií in vitro poukázali na slabý antagonizmus nevirapínu spôsobený adefovirom (pozri časť 5.1), v klinickej štúdii toto potvrdné nebolo a zníženie účinnosti sa neočakáva. Adefovir neovplyvnil žiadnu z bežných izoforiem CYP, o ktorých je známe, že sa podieľajú na metabolizme liečiv u ľudí a vylučujú sa obličkami. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie liečivo liečivo. | Adefovir a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| Entekavir | Entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmov cytochrómu P450 (CYP450). Z dôvodu metabolickej dráhy entekaviru sa nepredpokladajú žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | Entekavir a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| Interferóny (pegylovaný interferón alfa 2a a alfa 2b) | Interferóny nemajú známy účinok na CYP 3A4 ani 2B6. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | Interferóny a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| Ribavirín | Výsledky štúdií in vitro poukázali na slabý antagonizmus nevirapínu spôsobený ribavirínom (pozri časť 5.1), v klinickej štúdii toto potvrdné nebolo a zníženie účinnosti sa neočakáva. Ribavirín neinhibuje enzýmy cytochrómu P450 a zo štúdií toxicity nie sú žiadne dôkazy, že ribavirín indukuje pečeňové enzýmy.Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | Ribavirín a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| Telbivudín | Telbivudín nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom systému enzýmu cytochrómu P450 (CYP450). Z dôvodu metabolickej dráhy telbivudínu sa nepredpokladajú žiadne klinicky významnéinterakcie liečivo-liečivo. | Telbivudín a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| ANTACIDÁ | ||
| Cimetidín | Cimetidín: nezistil sa významný účinok na PK parametre cimetidínu.Nevirapín Cmin ↑ 1,07 | Cimetidín a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| ANTITROMBOTIKÁ | ||
| Warfarín | Interakcia medzi nevirapínoma antitrombotikom warfarínom je komplex s potenciálom zvyšovania a znižovania koagulačného času, ak sa podávajú súčasne. | Dôkladný monitoring hladín antikoagulancií je odôvodnený. |
| ANTIKONCEPCIA | ||
| Depo-medroxyprogesterón acetát (DMPA)150 mg každé 3 mesiace | DMPA AUC ↔DMPA Cmax ↔DMPA Cmin ↔Nevirapín AUC ↑1,20 Nevirapín Cmax ↑1,20 | Viramune podávaný spolu s DMPA nezmenil jehosupresné účinky na ovuláciu. DMPA a Viramune sa majú podávať bez úpravy dávky. |
| Etinylestradiol (EE) 0,035 mg | EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)EE Cmin NDEE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Perorálna hormonálna antikoncepcia sa u žien, ktoré užívajúViramune, nemá používať ako výhradná metóda antikoncepcie(pozri časť 4.4). Vhodné dávky hormonálnej antikoncepcie (perorálnych alebo ďalších foriem aplikácie) iných ako DMPA v kombinácii s Viramunom neboli s ohľadom na bezpečnosť alebo účinnosť stanovené. |
| Noretisteron (NET) 1,0 mg QD | NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)NET Cmin NDNET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| ANALGETIKÁ/OPIOIDY | ||
| Metadón individuálne dávkovanie pacienta | Metadón AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)Metadón Cmin NDMetadón Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Pacienti na metadóne, začínajúci terapius Viramunom, majú byť monitorovaní pre dôkaz vynechania a dávka metadónu má byť podľa toho upravená. |
| RASTLINNÉ PRÍPRAVKY | ||
| Ľubovník bodkovaný | Sérové hladiny nevirapínu môžu byť znížené súčasným použitím rastlinného prípravku s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)Je to spôsobené indukciou metabolizmu lieky enzýmami a/alebo transportnými proteínmi ľubovníka bodkovaného. | Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný nemajú byť kombinované s Viramunom (pozri časť 4.3). Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, skontrolujte hladinu nevirapínu a ak je to možné hladiny vírusua prerušte podávanie |
| ľubovníka bodkovaného. Pri prerušení užívania ľubovníka bodkovaného sa hladina nevirapínu môže zvýšiť. Dávku Viramune môžno bude treba upraviť. Účinok indukcie môže pretrvávať najmenej2 týždne po zastavení liečby ľubovníkom bodkovaným. |
Ďalšie informácie:
Nevirapín-metabolity: Štúdie, v ktorých sa použili mikrozómy z ľudskej pečene ukazujú, že tvorba nevirapínových hydroxylátových metabolitov nebola ovplyvnená prítomnosťou dapsonu, rifabutínu, rifampicínu a trimetoprimu/sulfametoxazolu. Ketokonazol a erytromycín významne inhibujú tvorbu nevirapínových hydroxylátových metabolitov.
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku nemajú užívať perorálne kontraceptíva ako jedinú metódu kontroly počatia, keďže nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov (pozri časti 4.4 a 4.5).
Gravidita
V súčasnosti dostupné údaje o gravidných ženách nenaznačujú malformačnú alebo fetálno/neonatálnu toxicitu. Doteraz nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Nebola pozorovaná teratogenita v reprodukčných štúdiách na gravidných potkanoch a králikoch (pozri časť 5.3). Nie sú adekvátne a dobre kontrolované štúdie na gravidných ženách. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nevirapínu gravidným ženám (pozri časť 4.4). Keďže hepatotoxicita sa častejšie vyskytuje u žien s počtom CD4+ buniek viac ako 250 buniek/mm3 s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme (50 alebo viac kópií/ml), tieto okolnosti treba brať do úvahy pri rozhodnoutí o terapii (pozri časť 4.4). Neexistuje dostatok dôkazov, aby sa potvrdilo, že absencia zvýšeného rizika toxicity pozorovaná u žien, ktoré boli už predtým liečené, a teda začali terapiu s nevirapínom v stave nedetekovateľnej vírusovej záťaže (menej než 50 kópi/ml HIV-1 v plazme) a počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm3, sa vzťahuje na gravidné ženy.Všetky randomizované štúdie zaoberajúce sa touto otázkou osobitne vylúčili gravidné ženy. Gravidné ženy boli tiež nedostatočne zastúpené v kohortných štúdiách ako aj
v metaanalýzach.
Dojčenie
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
V reprodukčných toxikologických štúdiách sa pozorovali poruchy fertility u potkanov.
Neexistujú žiadne špecifické štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
V každom prípade majú byť pacienti poučení, že sa u nich počas liečby Viramunom môžu vyskyntúť nežiaduce reakcie ako únava. Preto sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vedení motorových vozidiel
a obsluhe strojov. Ak sa u pacientov vyskytne únava, majú sa vyhnúť prípadne rizikovým činnostiam ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov.
Prehľad bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Viramunom pri všetkých klinických štúdiách boli ekzantém, alergické reakcie, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, horúčka, bolesť hlavy a myalgia.
Postmarketingové skúsenosti ukázali, že najzávažnejšími nežiaducimi účinkami sú Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, závažná hepatitída/zlyhanie pečene a reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia, spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia. Prvých 18 týždňov liečby je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladné monitorovanie (pozri časť 4.4).
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie v súvislosti s užívanímViramunu. Frekvencie boli odhadované na základe údajov získaných z klinických štúdií, ktoré sledovali nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Viramunom.
Frekvencia je definovaná s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté granulocytopénia
Menej časté anémia
Poruchy imunitného systému
Časté precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky) Menej časté anafylaktická reakcia
Zriedkavé reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi
Poruchy nervového systému
Časté bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté hepatitída (vrátane závažnej a život ohrozujúcej hepatotoxicity (1,9 %)) Menej časté žltačka
Zriedkavé fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté ekzantém (12,5 %)
Menej časté Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktorá môže byť smrteľná) (0,2 %), angioedém, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté bolesť kĺbov, bolesť svalov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté pyrexia, únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté abnormálne funkčné pečeňové testy (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, transaminázy, aspartátaminotransferázy, gammaglutamyltransferázy, pečeňových enzýmov; hypertransaminazémia)
Menej časté zníženie hladín fosforu v krvi; zvýšenie krvného tlaku
Popis vybraných nežiaducich reakcií
V štúdii 1100.1090, z ktorej sa získala väčšina údajov o súvisiacich nežiaducich príhodách (n = 28), bola incidencia príhod granulocytopénie vyššia u pacientov užívajúcich placebo (3,3 %) ako
u pacientov užívajúcich nevirapín (2,5 %).
Anafylaktická reakcia sa zaznamenala počas sledovania po uvedení lieku na trh, ale nebola zistená v randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách. Kategória frekvencie výskytu sa určila na základe štatistických výpočtov podľa celkového počtu pacientov užívajúcich nevirapín
v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (n = 2 718).
Zníženie fosforu v krvi a zvýšenie krvného tlaku sa pozorovalo v klinických štúdiách pri súbežnom podávaní tenofoviru/emtricitabínu.
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Nasledovné nežiaduce reakcie boli tiež hlásené keď sa nevirapín používal v kombinácii s inými antiretrovírusovými činiteľmi: pankreatitída, periferálna nefropatia a trombocytopénia. Tieto nežiaduce reakcie sú často spojené s inými antiretrovírusovými činiteľmi, ich výskyt sa môže očakávať keď sa nevirapín používa s inými činiteľmi a je nepravdepodobné že tieto nežiaduce reakcie sú následkom liečby s nevirapínom. Syndrómy pečeňovo-obličkového zlyhania sú hlásené zriedkavo.
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa
(pozri časť 4.4).
Koža a podkožné tkanivá
Veľmi častou klinickou toxicitou nevirapínu je ekzantém, tento Viramune typický ekzantém sa objavuje u 12,5 % pacientov v kombinovaných režimoch kontrolovaných štúdií.
Ekzantémy sú zvyčajne mierne až stredné, makulopapulárne erytematózne kožné erupcie, ktoré môžu, ale nemusia svrbieť, lokalizované na trupe, tvári a končatinách. Bola zaznamenaná precitlivenosť (anafylaktická reakcia, angioedém a urtikária). Ekzantémy sa objavia samostatne alebo v súvislosti
s reakciou vyvolanou liekom, s eozinofíliou a systémovými príznakmi charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako sú horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia.
Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie sa objavili u pacientov liečených nevirapínom, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Boli zaznamenané fatálne prípady SJS, TEN a reakcie vyvolanej liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi. Väčšina ťažkých ekzantémov sa vyskytla počas prvých 6 týždňov liečby a niektoré vyžadovali hospitalizáciu, u jedného pacienta si vyžiadali chirurgický zásah (pozri časť 4.4).
Pečeň a žlčové cesty
Najčastejšie pozorované abnormality laboratórnych testov sú zvýšenia vo funkčných pečeňových testoch (LFT) zahŕňajúcich ALT, AST, GGT, celkový bilirubín a alkalickú fosfatázu. Najčastejšie sú asymptomatické zvýšenia hladín GGT. Boli zaznamenané prípady žltačky. Taktiež u pacientov liečených nevirapínom boli zaznamenané prípady hepatitídy (ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy).
Najlepšou predpoveďou závažnej pečeňovej príhody bola zvýšená východisková hodnota testov pečeňových funkcií. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladný monitoring (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Na základe skúseností z klinickej štúdie 361 pediatrických pacientov, z ktorých väčšina dostávala kombinovanú liečbu s ZDV alebo/a ddI, najčastejšie nežiaduce príhody súvisiace s nevirapínom boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých. Veľmi často bola u detí pozorovaná granulocytopénia. V otvorenej klinickej štúdii (ACTG 180) u 5/37 (13,5 %) pacientov sa vyskytla granulocytopénia vyhodnotená ako súvisiaca s liekom. V ACTG 245, dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdii, frekvencia závažnej granulocytopénie súvisiacej s liekom bola 5/305 (1,6 %). V tejto populácii boli hlásené ojedinelé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo Stevensov-Johnsonov/toxický epidermálny prechodný nekrolytický syndróm.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nie je známe antidotum pri predávkovaní s nevirapínom. Boli zaznamenané prípady predávkovania Viramunom v dávkach od 800 do 6 000 mg na deň do 15 dní. U pacientov sa objavili edém, uzlovitý erytém, únava, horúčka, bolesť hlavy, nespavosť, nauzea, pulmonárne infiltráty, ekzantém, závrat, vracanie, zvýšenie transamináz a zníženie hmotnosti. Všetky tieto účinky ustúpia prerušením podávania nevirapínu.
Pediatrická populácia
Bol hlásený jeden prípad masívneho náhodného predávkovania u novorodenca. Požitá dávka bola 40-násobok odporúčanej dávky 2 mg/kg/deň. Zistila sa mierna izolovaná neutropénia a hyperlaktatémia, ktoré spontánne vymizli v priebehu jedného týždňa bez akýchkoľvek klinických komplikácií. Po roku bol vývoj dieťaťa stále normálny.
Farmakologické vlastnosti - Viramune 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód J05AG01.
Mechanizmus účinku
Nevirapín je NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) pre HIV-1. Nevirapín je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy, ale nemá biologicky signifikantný inhibičný účinok na HIV-2 reverznú transkriptázu alebo na eukaryotické DNA polymerázy α, β, γ alebo δ.
Antivírusová aktivita in vitro
Nevirapín mal strednú hodnotu EC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) 63 nM oproti skupine M HIV-1 izolátov zo štepov A, B, C, D, F, G a H, a cirkulujúcim rekombinantným formám (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG a CRF12_BF replikujúcim sa v ľudských embryonálnych obličkových bunkách 293.
V skupine 2 923 najmä klinických izolátov subtypu B HIV-1 bola stredná hodnota EC50 90 nM. Podobné EC50 hodnoty sa získali pri meraní antivírusovej aktivity nevirapínu v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, v makrofágoch získaných z monocytov alebo lymfoblastoidných bunkových líniách. Nevirapín nemal antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre oproti izolátom zo skupiny O HIV-1 alebo HIV-2.
Nevirapín v kombinácii s efavirenzom in vitro vykazoval silnú antagonistickú anti-HIV-1 aktivitu (pozri časť 4.5) a zosilnil antagonizmus s proteázovým inhibítorom ritonavirom alebo kombinovaným inhibítorom enfuvirtidom. Nevirapín vykazoval zosilnenú synergickú anti-HIV-1 aktivitu v kombinácii s proteázovými inhibítormi amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom sachinavirom, tipranavirom a NRTIs abakavirom, didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom a zidovudínom. Anti-HIV-1 aktivita nevirapínu sa in vitro antagonizovala anti-HBV liekom adefovir a anti-HCV liekom ribavirín.
Rezistencia
V bunkovej kultúre sa objavili HIV-1 izoláty so zníženou vnímavosťou (100- až 250-násobne) na nevirapín. Genotypové analýzy ukázali mutácie u HIV-1 RT na génoch Y181C a/alebo V106A
v závislosti od vírusového kmeňa a použitých bunkových línií. Čas vývoja rezistencie na nevirapín v bunkovej kultúre nebol zmenený, keď výber zahŕňal neviparín v kombinácii s mnohými inými NNRTI.
Genotypové analýzy izolátov u pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami a s virologickým zlyhaním (n = 71), užívajúcich nevirapín 1xdenne (n = 25) alebo 2xdenne (n = 46) v kombinácii
s lamivudínom a stavudínom počas 48 týždňoch ukázali, že izoláty z 8/25 a 23/46 pacientov, obsahujú 1 alebo viac z nasledujúcich NNRTI substitúcií spojených s rezistenciou, v poradí:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L a M230L.
Skrížená rezistencia
In vitro sa pozoroval rýchly výskyt reťazcov HIV, ktoré sú skrížene rezistentné na NNRTI. Skrížená rezistencia na efavirenz sa predpokladá po virologickom zlyhaní nevirapínu.
Podľa výsledkov testovania rezistencie sa následne môže použiť liečebný režim s etravirinom. Skrížená rezistencia medzi nevirapínom a buď inhibítormi HIV proteáz, inhibítormi HIV integrázy alebo HIV vstupnými inhibítormi je nepravdepodobná, pretože cieľové enzýmy sú rozdielne. Podobne možnosť skríženej rezistencie medzi nevirapínom a NRTI je nízka, pretože molekuly majú rozličné väzobné miesta na reverznej transkriptáze.
Klinické výsledky
Viramune bol hodnotený u predtým neliečených a liečených pacientov Štúdie pacientov predtým neliečených
Štúdia 2NN
Dvojitá nenukleozidová štúdia 2NN bola randomizovaná, otvorená, multicentrická, prospektívna štúdia, ktorá porovnávala liečbu s NNRTI nevirapínom, efavirenzom a podávaním oboch liekov spolu.
1 216 pacientom, predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA > 5 000 kópií/ml, sa podával Viramune 400 mg 1xdenne, Viramune 200 mg 2xdenne, efavirenz
600 mg 1xdenne, alebo Viramune (400 mg) a efavirenz (800 mg) 1xdenne spolu so stavudínom a lamivudínom počas 48 týždňov.
Primárny cieľ, zlyhanie terapie, bol definovaný ako odchýlka menej ako 1 log10 plazmatickej HIV-1 RNA počas prvých 12 týždňov, alebo 2 po sebe nasledujúce merania s viac ako 50 kópiami/ml od 24. týždňa, alebo progresia ochorenia.
Priemerný vek pacientov bol 34 rokov a 64 % pacientov boli muži, priemerný počet CD4+ buniek bol 170 a 190 buniek v 1 mm3 v skupine liečenej Viramunom 2xdenne a v skupine s efavirenzom. Medzi týmito 2 liečenými skupinami neboli signifikantné demografické ani základné charakteristické rozdiely.
Porovnanie vopred stanovenej primárnej účinnosti medzi liečbou Viramunom dvakrát denne a skupinou pacientov liečených efavirenzom.
Skupiny s nevirapínom dvakrát denne a efavirenzom neboli signifikantne rozdielne (p = 0,091) v zmysle účinnosti, ktorá je meraná ako zlyhanie liečby alebo akejkoľvek zložky zlyhania liečby vrátane virologického zlyhania.
Súčasné podávanie nevirapínu (400 mg) a efavirenzu (800 mg) bolo spojené s najvyšším výskytom klinických nežiaducich účinkov a s najvyšším počtom zlyhaní liečby (53,1 %). Nakoľko kombinovaná terapia nevirapínom s efavirenzom nemala lepšiu účinnosť a spôsobovala viac nežiaducich účinkov ako každý liek zvlášť, táto kombinácia sa neodporúča.
U 20 % pacientov liečených nevirapínom 2xdenne a 18 % pacientov s efavirenzom sa vyskytol jeden zo stupňov 3.alebo 4. klinického nežiaduceho účinku. U 10 (2,6 %) pacientov v skupine nevirapínu 2xdenne a u 2 (0,5 %) pacientov v efavirenzovej skupine sa vyskytla hepatitída hlásená ako klinicky nežiaduca udalosť. Percento pacientov s najmenej jedným zo stupňov 3.alebo 4. toxického poškodenia pečene bolo v skupine nevirapínu 2xdenne 8,3 % a v efavirenzovej 4,5 %. Z pacientov s 3. alebo 4. stupňom toxického poškodenia pečene, pomer koinfekcie s hepatitídou B alebo vírusovou hepatitídou C bol 6,7 % a 20,0 % v skupine nevirapínu 5,6 a 11,1 % v efavirenzovej skupine.
2NN trojročná pokračujúca štúdia
Retrospektívna, multicentrická štúdia porovnávajúca 3-ročnú antivírusovú účinnosť Viramunu
a efavirenzu v kombinácii so stavudínom a lamivudínom u 2NN pacientov od 49. do 144. týždňa. Pacientom, ktorí sa zúčastnili 2NN štúdie a pokračovali až do jej konca do 48.týždňa na klinike, bola ponúknutá účasť v tejto štúdii. Primárny cieľ sledovania (percento pacientov so zlyhaním liečby)
a sekundárny cieľ štúdie takisto ako terapia chrbtice boli podobné ako v originálnej 2NN štúdii.
V tejto štúdii bola dokázaná trvalá odpoveď na Viramune najmenej počas 3 rokov a zhoda v 10 % rozsahu bola medzi Viramunom 200 mg 2xdenne a efavirenzom so zreteľom na zlyhanie liečby. Obidva, primárny (p = 0,92) aj sekundárny cieľ nepotvrdili štatisticky signifikantný rozdiel medzi efavirenzom a Viramunom 200 mg 2xdenne.
Štúdie s liečenými pacientmi
NEFA štúdia
NEFA štúdia je kontrolovaná, prospektívna, randomizovaná štúdia, ktorá hodnotila výber liečby
u pacientov s nezistiteľnou náložou, ktorých liečba bola zmenená zo základného režimu inhibítora proteázy (PI) na Viramune, efavirenz alebo abakavir.
V štúdii bolo randomizovane zaradených 460 dospelých pacientov, ktorí užívali 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a najmenej jeden PI a ktorých plazmatické hladiny HIV-1 RNA boli menej ako 200 kópií/ml počas najmenej posledných 6 mesiacov a pred zmenou liečby z PI na Viramune (155 pacientov), efavirenz (156), alebo abakavir (149).
Primárnym cieľom štúdie bolo zaznamenanie parametrov ako smrť, progresia ochorenia do syndrómu získanej imunodeficiencie, alebo zvýšenie hladín HIV-1 RNA na 200 alebo viac kópií v 1 mililitri.
Po 12 mesiacoch, bol Kaplanov-Meierov odhad pravdepodobnosti dosiahnutia cieľa v skupine s Viramunom na 10 %, v efavirenzovej skupine na 6 % a na 13 % v abakavirovej skupine (P = 0.10) podľa ITT analýzy (intension-to-treat analysis).
Celková incidencia nežiaducich účinkov bola signifikantne nižšia (61 pacientov, teda 41 %)
v abakavirovej skupine než v nevirapínovej skupine (83 pacientov, teda 54 %) alebo v efavirenzovej skupine (89 pacientov, teda 57 %). Signifikantne menej pacientov v abakavirovej skupine
(9 pacientov, teda 6 %) prerušilo užívanie lieku pre nežiaduce účinky ako v nevirapínovej skupine (26 pacientov, teda 17 %) alebo v efavirenzovej (27 pacientov, teda 17 %).
Perinatálny prenos
Vykonali sa početné štúdie skúmajúce použitie Viramune z hľadiska perinatálneho prenosu,
v najväčšej miere predovšetkým HIVNET 012. Táto štúdia potvrdila významný pokles prenosu použitím jednorazovej dávky nevirapínu (13,1 % (n = 310) v skupine s Viramunom voči 25,1 % (n = 308) v skupine s extrémne krátkym podaním zidovudínom (p = 0,00063)). Monoterapia Viramunom sa spájala v vývojom rezistencie na NNRTI. Jednorazová dávka nevirapínu u matiek alebo novorodencov môže viesť k zníženiu účinnosti ak sa u týchto pacientov v režime liečby HIV použije nevirapín nasadený následne v priebehu 6 mesiacov alebo skôr. Kombinácia iných
antiretrovirotík s jednorazovou dávkou nevirapínu zmierňuje vznik rezistencie na nevirapín. Kde sú dostupné iné antiretrovirotiká, režim jednorazovej dávky Viramune sa má kombinovať s ďalšími účinnými antiretrovirotikami (v súlade s odporúčaniami medzinárodne prijatých postupov).
Klinická závažnosť týchto údajov u európskej populácie nebola stanovená. Ďalej v prípadoch použitia Viramunu ako jednorazovej dávky na prevenciu vertikálnej transmisie HIV-1 infekcie, riziko hepatotoxicity u matky a dieťaťa nemôže byť vylúčené.
Pediatrická populácia
Výsledky 48-týždňovej analýzy štúdie BI 1100.1368 z Južnej Afriky potvrdili, že dávky nevirapínu v skupinách s dávkou 4/7 mg/kg a 150 mg/m2 boli dobre tolerované a účinné v liečbe detí
a dospievajúcich, ktorí predtým nepodstúpili antiretrovírusovú liečbu. V priebehu 48. týždňa sa u oboch dávkovacích skupín zaznamenalo výrazné zlepšenie v percentuálnom hodnotení buniek CD4+. Okrem toho boli oba dávkovacie režimy účinné v znižovaní vírusovej záťaže. V tejto
48-týždňovej štúdii sa v oboch dávkovacích skupinách nezaznamenali žiadne neočakávané zistenia týkajúce sa bezpečnosti.
Viramune tablety a perorálna suspenzia vykazujú pri dávke do 200 mg porovnateľnú biodostupnosť a sú zameniteľné.
Absorpcia: Nevirapín sa hneď absorbuje ( > 90 %) po perorálnom podaní u zdravých dobrovoľníkov a u dospelých infikovaných HIV-1. Absolútna biodostupnosť u 12 zdravých dospelých po podaní jednorazovej dávky bola 93 ± 9 % (stredné SD) pri 50 mg tablete a 91 ± 8 % pri roztoku podanom perorálne. Maximálne plazmatické koncentrácie nevirapínu 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μmol/l) sa dosiahli 4 hodiny po podaní jednorazovej 200 mg dávky. Po viacnásobných dávkach od 200 do 400 mg denne sa nevirapínové maximálne koncentrácie lineárne zvyšovali. V literatúre zaznamenané údaje od 20 HIV-infikovaných pacientov naznačujú Cmax v rovnovážnom stave 5,74 μg/ml (5,00-7,44) a Cmin 3,73 μg/ml (3,20-5,08) s AUC 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) u pacientov užívajúcich 200 mg nevirapínu dvakrát denne. Ďalšie publikované údaje tieto závery podporujú. Dlhodobá účinnosť sa zdá byť najviac pravdepodobná u pacientov, ktorých najnižšia hladina nevirapínu prekročí 3,5 μg/ml.
Distribúcia: Nevirapín je lipofilný a pri fyziologickom pH je v podstate neionizovaný. Po vnútrožilovom podaní zdravým dospelým bol distribučný objem nevirapínu (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, z čoho vyplýva, že nevirapín sa u ľudí široko distribuuje. Nevirapín rýchlo prechádza placentou a prechádza do materského mlieka. Nevirapín sa asi zo 60 % viaže na plazmatické bielkoviny v plazmatickom koncentračnom rozsahu 1-10 μg/ml. Koncentrácie nevirapínu v ľudskej
cerebrospinálnej tekutine (n = 6) boli 45 % ( ± 5 %) koncentrácií v plazme; tento pomer je približne rovnaký k časti, ktorá sa neviaže na plazmatickú bielkovinu.
Biotransformácia a eliminácia: Štúdie in vivo u ľudí a štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že nevirapín sa extenzívne biotransformuje cez cytochrómový P450 (oxidačný) metabolizmus na niekoľko hydroxylátových metabolitov. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že oxidačný metabolizmus nevirapínu sa primárne prenáša cytochrómovým P450 izozómom zo skupiny CYP3A, hoci ďalšie izozómy môžu mať druhotnú úlohu. Vo veľkej štúdii zameranej na pomer rovnováhy a vylučovania u ôsmich zdravých dobrovoľníkov mužov, ktorí dostávali na udržanie rovnovážneho stavu nevirapín 200 mg dvakrát denne po jednorazovej 50 mg dávke 14C-nevirapínu, bolo zistené približne 91,4 ± 10,5 % rádioaktívnej dávky, v moči
(81,3 ± 11,1 %) čo reprezentuje primárnu cestu vylučovania v porovnaní so stolicou
(10,1 ± 1,5 %).Viac než 80 % rádioaktivity v moči tvoril glukuronid konjugovaný s hydroxylátovými metabolitmi. Takže cytochrómový P450 metabolizmus, konjugácia glukuronidu a vylučovanie glukuronizovaných metabolitov močom predstavujú základnú cestu biotransformácie a vylučovania nevirapínu u ľudí. Len malú časť (< 5 %) rádioaktivity v moči (predstavujúcu < 3 % celkovej dávky) tvorila pôvodná zlúčenina; takže renálna exkrécia hrá menšiu úlohu pri vylučovaní pôvodnej zlúčeniny.
Ukázalo sa, že nevirapín je induktor metabolických enzýmov ako je hepatický cytochróm P450. Farmakokinetika autoindukcie je charakterizovaná približne 1,5-až 2-násobným zvýšením dokázaného perorálneho klírensu nevirapínu, s pokračujúcou liečbou od jednorazovej dávky do 2-4 týždňov pri denných dávkach 200-400 mg. Autoindukcia má tiež za následok zodpovedajúci pokles v terminálnej fáze polčasu nevirapínu v plazme od približne 45 hodín (jednorazová dávka) do približne 25-30 hodín po viacnásobných dávkach 200-400 mg/deň.
Porucha funkcie obličiek: Farmakokinetika jednorazovej dávky nevirapínu bola porovnávaná u
23 pacientov s buď miernou (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), stredne ťažkou (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) alebo ťažkou renálnou dysfunkciou (CLcr < 30 ml/min), renálnym poškodením a konečnou fázou renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcim dialýzu a u 8 pacientov s normálnou renálnou funkciou
(CLcr > 80 ml/min). Výsledkom renálneho poškodenia (mierne, stredne ťažké, ťažké) bola nevýznamná zmena vo farmakokinetike nevirapínu. Avšak pacienti s ESRD vyžadujúci dialýzu preukázali 43,5 % redukciu v AUC nevirapínu po 1-týždňovej dobe pôsobenia. V plazme bola tiež akumulácia nevirapínových hydroxy-metabolitov. Výsledky naznačujú, že doplnková terapia nevirapínu s ďalšou 200 mg dávkou Viramunu po každej dialýze by pomohla kompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Ináč pacienti s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžadujú úpravu dávkovania nevirapínu.
Porucha funkcie pečene: Bola uskutočnená štúdia rovnovážneho stavu porovnávajúca 46 pacientov s miernou (n = 17: Ishak Score 1-2)
stredne ťažkou (n = 20; Ishak Score 3-4)
alebo závažnou (n = 9; Ishak Score 5-6, Child Pugh A v 8 pts., pre 1 Child-Pugh score nie je použiteľné) fibrózou pečene ako mierou poškodenia pečene.
Sledovaní pacienti dostávali antiretrovírusovú liečbu obsahujúcu Viramune 200 mg dvakrát denne aspoň 6 týždňov pred farmakokinetickým vzorkovaním, s priemerným trvaním liečby 3,4 rokov. V tejto štúdií sa farmakokinetická dispozícia opakovanej dávky nevirapínu a piatich oxidačných metabolitov nemenila.
Avšak približne 15 % týchto pacientov s fibrózou pečene malo najnižšie koncentrácie nevirapínu nad 9 000 ng/ml (2 krát viac ako bežná najnižšia stredná hodnota). Pacienti s poškodením pečene majú byť pozorne sledovaní, aby sa dokázala toxicita indukovaná liekom.
Vo farmakokinetickej štúdií HIV-negatívnych pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) pri jednorazovej dávke 200 mg nevirapínu bol pozorovaný značný nárast AUC nevirapínu u jedného Child-Pugh B pacienta s ascitom čo naznačuje, že u pacientov so zhoršujúcou sa funkciou pečene a ascitom môže byť riziko nahromadenia nevirapínu
v systémovom obehu. Nakoľko nevirapín indukuje svoj vlastný metabolizmus pri opakovanom dávkovaní, táto štúdia jednorazovej dávky nemusí odrážať dopad poškodenia pečene na farmakokinetiku opakovanej dávky (pozri časť 4.4).
Pohlavie a starší pacienti
Do medzinárodnej 2NN štúdie bola zahrnutá populačná farmakokinetická podštúdia s
1 077 pacientmi, vrátane 391 žien. Pacienti ženského pohlavia preukázali o 13,8 % nižší klírens nevirapínu než pacienti mužského pohlavia.Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky relevantný. Nakoľko ani telesná hmotnosť ani Body Mass Index (BMI) nemali vplyv na klírens nevirapínu, vplyv pohlavia sa nedá vysvetľovať telesnou veľkosťou. Farmakokinetika nevirapínu u dospelých infikovaných HIV-1 sa nemení podľa veku (19-68 rokov) alebo rasy (černoch, hispánec alebo beloch). U pacientov nad 65 rokov sa nevirapín špeciálne neskúmal.
Pediatrická populácia
Údaje týkajúce sa farmakokinetiky nevirapínu sú získané z dvoch významných zdrojov: 48 týždňovej pediatrickej štúdie v Južnej Afrike (BI 1100.1368) zahŕňajúcej 123 HIV-1 pozitívnych, antiretrovírusovo neliečených pacientov od 3 mesiacov do 16 rokov; a konsolidovanej analýzy piatich protokolov Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) zahŕňajúcich 495 pacientov od 14 dní do 19 rokov.
Farmakokinetické údaje u 33 pacientov (vekový rozsah 0,77-13,7 rokov) v skupine, ktorá dostávala vzorky ukazujú, že klírens nevirapínu zvyšujúci sa so stúpajúcim vekom je istým spôsobom v súlade so zvyšujúcou sa plochou povrchu tela. Pri dávkovaní nevirapínu 150 mg/m2 BID (po dvoch úvodných týždňoch užívania 150 mg/m2 QD) bol geometrický priemer alebo priemer „trough“ koncentrácií nevirapínu medzi 4-6 µg/ml (tak ako bol cieľ z údajov dospelých). Okrem toho, sledované „trough“ hodnoty koncentrácií nevirapínu boli porovnateľné medzi týmito dvoma metódami.
Konsolidované analýzy protokolov 245, 356, 366, 377 a 403 Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) umožnili zhodnotenie pediatrických pacientov mladších ako 3 mesiace (n = 17) zahrnutých v týchto PACTG štúdiách. Sledované plazmatické koncentrácie nevirapínu boli v rámci rozsahu koncentrácií sledovaných u dospelých a zvyšku pediatrickej populácie, ale boli viac variabilné medzi pacientmi, najmä v druhom mesiaci veku.
Farmaceutické informácie - Viramune 200 mg
Mikrokryštalická celulóza Laktóza (ako monohydrát) Povidon K25
Sodná soľ karboxymetylškrobu Koloidný oxid kremičitý Magnéziumstearát
Štartovacie balenie
Polyvinylchlorid (PVC)/blistrové pásy s pretlačovacou hliníkovou fóliou (blistrové karty so 7 tabletami). Škatuľa obsahuje 2 blistrové karty (14 tabliet).
Udržiavacie balenie
Polyvinylchlorid (PVC)/blistrové jednotky s pretlačovacou hliníkovou fóliou (pretlačovacie balenie obsahuje 10 tabliet). Škatuľa obsahuje 6 alebo 12 pretlačovacích balení (60 alebo 120 tabliet).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.