Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg / 245 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg/245 mg
Liečba infekcie HIV-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je indikovaný na kombinovanú antiretrovírusovú terapiu dospelých, infikovaných HIV-1 (pozri časť 5.1).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je indikovaný aj na liečbu dospievajúcich infikovaných HIV-1, s rezistenciou na NRTI alebo toxicitou vylučujúcou použitie liekov prvej línie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Preexpozičná profylaxia (PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je v kombinácii s bezpečnejšími sexuálnymi praktikami indikovaná na preexpozičnú profylaxiu na zníženie rizika pohlavne získanej infekcie HIV-1 u dospelých a dospievajúcich s vysokým rizikom (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Podávanie Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva má začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie.
Dávkovanie
Liečba HIV u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších, s hmotnosťou minimálne 35 kg
Jedna tableta denne.
Prevencia HIV u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou minimálne 35 kg
Jedna tableta jedenkrát denne.
Ak je nevyhnutné vysadiť alebo modifikovať dávku jednej zo zložiek Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva, sú na liečbu infekcie HIV-1 dostupné separátne lieky emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilu. Prezrite si, prosím, súhrny charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.
Ak sa dávka Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva oneskorí do 12 hodín od zvyčajného času užívania, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa má užiť čo najskôr a ďalej sa má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa dávka Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva oneskorí o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, vynechaná dávka sa nemá užiť a má sa pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.
Ak sa vyskytne vracanie do 1 hodiny od užitia Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva, má sa užiť ďalšia tableta. Ak sa vyskytne vracanie po viac ako 1 hodine od užitia Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva, nemusí sa užiť druhá dávka.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Emtricitabín a tenofovir sa eliminujú renálnou exkréciou a u jedincov s renálnou dysfunkciou sa expozícia emtricitabínu a tenofoviru zvyšuje (pozri časti 4.4 a 5.2).
Dospelí s poruchou funkcie obličiek
Emtricitabine/tenofovir disoproxil sa má u jedincov s klírensom kreatinínu (CrCl) <80 ml/min použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko. Pozri tabuľku 1.
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie u dospelých s poruchou funkcie obličiek
| Liečba HIV-1 infekcie | Preexpozičná profylaxia | |
| Ľahká porucha funkcie obličiek (CrCl 50-80 ml/min) | Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie jedenkrát denne (pozri časť 4.4). | Obmedzené údajez klinických štúdií podporujú podávanie jedenkrát denneu jedincov, ktorí nie sú infikovaní HIV-1s CrCl 60-80 ml/min. Použitie sa neodporúča u jedincov, ktorí nie sú infikovaní HIV-1 s CrCl < 60 ml/min, keďže sa použitie v tejto populácii neskúmalo (pozri časti 4.4a 5.2). |
| Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCl 30-49 ml/min) | Na základe modelov farmakokinetických údajov jednorazovej dávky pre emtricitabín a tenofovir-dizoproxil u jedincov, ktorí nie sú infikovaní HIV s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek sa odporúčapodávanie každých 48 hodín (pozri časť 4.4). | Použitie sa v tejto populácii neodporúča. |
| Ťažká porucha funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti | Neodporúča sa, pretože kombinovanou tabletou sa nemôžu dosiahnuť zodpovedajúce redukcie dávky. | Použitie sa v tejto populácii neodporúča. |
Pediatrickí pacienti s poruchou funkcie obličiek
Neodporúča sa používať u jedincov, ktorí sú mladší ako 18 rokov a majú poruchu funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu u detí vo veku do 12 rokov neboli stanovené (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Perorálne podávanie. Je vhodnejšie, ak sa Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva užíva s jedlom. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva filmom obalená tabletu je možné rozpustiť v približne 100 ml vody, pomarančovej šťavy alebo hroznovej šťavy a okamžite užiť.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Použitie na preexpozičnú profylaxiu u jedincov s neznámym alebo pozitívnym stavom HIV-1.
Pacienti s HIV-1 obsahujúcou mutácie
Pacienti s HIV-1 obsahujúcou mutáciu K65R, ktorí sa už predtým liečili antiretrovirotikami sa majú užívaniu Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva vyhnúť (pozri časť 5.1).
Celková stratégia prevencie infekcie HIV-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie je vždy účinný pri prevencii získavania HIV-1. Čas nástupu ochrany po začatí užívania Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva nie je známy.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa má užívať na preexpozičnú profylaxiu len ako súčasť celkovej stratégie prevencie infekcieHIV-1 vrátane používania ďalších preventívnych opatrení proti HIV-1 (napr. dôsledné a správne používanie kondómov, znalosť stavu HIV-1, pravidelné testovanie iných pohlavne prenosných infekcií).
Riziko rezistencie pri nezistenej infekcii HIV-1:
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa má používať na zníženie rizika získania HIV-1 len u jedincov, u ktorých je potvrdené, že sú HIV negatívni (pozri časť 4.3). Počas užívania Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva na preexpozičnú profylaxiu sa má v pravidelných intervaloch opätovne overovať HIV-negatívny stav jedincov (napr. minimálne každé 3 mesiace) pomocou kombinovaného testu antigén-protilátka.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva samotný nepredstavuje kompletný režim liečby HIV-1 a u jedincov s nezistenou infekciou HIV-1, ktorí užívajú len emtricitabín/tenofovir-dizoproxil, sa objavili HIV mutácie spojené s rezistenciou.
Ak sú prítomné klinické príznaky zhodné s akútnou vírusovou infekciou a existuje podozrenie na nedávnu expozíciu HIV-1, použitie Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva sa má oddialiť o minimálne jeden mesiac a pred začatím užívania Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva na preexpozičnú profylaxiu sa má opätovne overiť stav HIV-1.
Význam adherencie:
Účinnosť emtricitabínu/tenofoviru-dizoproxilu v znižovaní rizika získania HIV-1 má vysokú koreláciu
s adherenciou, čo potvrdili merateľné hladiny lieku v krvi (pozri časť 5.1). Jedinci neinfikovaní
HIV-1 majú byť v pravidelných intervaloch poučovaní o potrebe striktného dodržiavania odporúčanej dennej schémy podávania Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva.
Pacienti infikovaní vírusom hepatitídy B alebo C
U pacientov infikovaných HIV-1 s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných nežiaducich reakcií na pečeň.
Na liečbu HIV infekcie u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) alebo
hepatitídy C (HCV) majú lekári vziať do úvahy súčasné postupy liečby HIV.
Bezpečnosť a účinnosť emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu pri preexpozičnej profylaxii u pacientov s HBV alebo HCV infekciou nebola stanovená.
V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si pozrite, prosím, aj príslušné súhrny charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky. Pozri tiež pod Použitie s ledipasvirom
a sofosbuvirom alebo sofosbuvirom a velpatasvirom nižšie.
Tenofovir dizoproxil je indikovaný na liečbu HBV a emtricitabín preukázal vo farmakodynamických štúdiách aktivitu proti HBV, bezpečnosť a účinnosť emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu u pacientov s chronickou infekciou HBV však nebola špecificky stanovená.
Vysadenie liečby Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva u pacientov infikovaných HBV sa môže spájať so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti infikovaní HBV, u ktorých sa vysadí liečba Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva, sa musia dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Ak je to vhodné, môže sa začať opätovná liečba hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebná exacerbácia hepatitídy môže viesť k dekompenzácii pečene.
Ochorenie pečene
Bezpečnosť a účinnosť emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu nie je u pacientov s významnými ochoreniami pečene stanovená. Farmakokinetika tenofoviru sa študovala u pacientov s poruchou funkcie pečene a nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. Farmakokinetika emtricitabínu sa u pacientov
s poruchou funkcie pečene neštudovala. Na základe minimálneho hepatálneho metabolizmu a renálnej cesty eliminácie emtricitabínu nie je pravdepodobné, že sa u pacientov s poruchou funkcie pečene bude vyžadovať úprava dávky Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov infikovaných HIV-1 s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u týchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Účinky na obličky a kosti u dospelých
Účinky na obličky
Emtricitabín a tenofovir sa primárne vylučujú obličkami kombináciou glomerulárnej filtrácie a aktívnej tubulárnej sekrécie. Pri používaní tenofovir-dizoproxilu sa hlásilo renálne zlyhanie, porucha funkcie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).
Monitorovanie obličiek
Pred začatím liečby infekcie HIV-1 Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva alebo pri
použití na preexpozičnú profylaxiu sa u všetkých jedincov odporúča vypočítať klírens kreatinínu.
U jedincov bez rizikových faktorov ochorenia obličiek sa odporúča sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) po dvoch až štyroch týždňoch užívania, po troch mesiacoch užívania a následne po každých troch až šiestich mesiacoch.
U jedincov s rizikom ochorenia obličiek sa vyžaduje častejšie sledovanie renálnej funkcie. Pozri tiež Súbežné podávanie iných liekov nižšie.
Manažment obličiek u pacientov infikovaných HIV-1
Ak sú sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu poklesne u niektorého pacienta užívajúceho Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva na < 50 ml/min, do jedného týždňa sa má opätovne prehodnotiť renálna funkcia vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). U pacientov s klírensom kreatinínu zníženým na < 50 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), sa má zvážiť prerušenie liečby Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva. Prerušenie liečby Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, ak sa nezistí žiadna iná príčina.
Renálna bezpečnosť emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu sa skúmala u pacientov infikovaných HIV-1 s
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) iba vo veľmi obmedzenom rozsahu. Úpravy dávkovacieho intervalu sa odporúčajú pre pacientov infikovaných HIV-1 s klírensom kreatinínu 30-49 ml/min (pozri časť 4.2). Obmedzené údaje z klinických štúdii naznačujú, že predĺžený dávkovací interval nie je optimálny a môže viesť k zvýšenej toxicite a možnej neadekvátnej odpovedi. Okrem toho, v jednej malej klinickej štúdii bola u podskupiny pacientov s klírensom kreatinínu medzi 50 a 60 ml/min, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil v kombinácii s emtricitabínom každých 24 hodín, expozícia tenofoviru 2-4-násobne vyššia a došlo u nich k zhoršeniu funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Preto je u pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min pri používaní Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva potrebné dôkladné vyhodnotenie prínosu a rizika a musí sa dôkladne sledovať ich renálna funkcia. Okrem toho sa má u pacientov dostávajúcich Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva v predĺženom dávkovacom intervale dôkladne sledovať klinická odpoveď na liečbu. Použitie Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u pacientov,
u ktorých sa vyžaduje hemodialýza, pretože kombinovanou tabletou sa nemôžu dosiahnuť zodpovedajúce zníženia dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).
Manažment obličiek pri preexpozičnej profylaxii
Emtricitabine/tenofovir disoproxil nebol skúmaný u jedincov neinfikovaných HIV-1 s klírensom kreatinínu < 60 ml/min a jeho použitie sa preto v tejto populácii neodporúča. Ak sú sérové fosfáty
< 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu poklesne u niektorého jedinca užívajúceho Emtricitabine/tenofovir disoproxil na preexpozičnú profylaxiu na < 60 ml/min, do jedného týždňa sa má prehodnotiť renálna funkcia vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka
a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). U jedincov s klírensom kreatinínu zníženým na < 60 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), sa má zvážiť prerušenie užívania Emtricitabinu/tenofoviru disoproxilu. Prerušenie užívania Emtricitabinu/tenofoviru disoproxilu sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, ak sa nezistí žiadna iná príčina.
Účinky na kosti
Abnormality kostí, ako je osteomalácia, ktoré sa môžu prejavovať ako pretrvávajúca alebo zhoršujúca sa bolesť kostí, a ktoré môžu občas prispievať k zlomeninám, sa môžu spájať s proximálnou renálnou tubulopatiou indukovanou tenofovir-dizoproxilom (pozri časť 4.8).
Pri podozrení na abnormality kostí alebo pri ich zistení sa má zaistiť vhodná konzultácia.
Liečba infekcie HIV-1
V randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní do 144 týždňov sa u pacientov infikovaných HIV alebo HBV pri použití tenofovir-dizoproxilu pozorovalo zní ženie hustoty minerálov v kostiach (BMD). Po ukončení liečby sa toto zníženie BMD zvyčajne zmiernilo.
V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom v rámci režimu liečby obsahujúceho inhibítor proteázy so zosilneným účinkom. Súhrnne, vzhľadom na abnormality kostí súvisiace s tenofovir-dizoproxilom a obmedzenia dlhodobých údajov o vplyve tenofovir-dizoproxilu na zdravie kostí a riziko fraktúr sa u pacientov s osteoporózou alebo so zlomeninami kostí v anamnéze majú zvážiť alternatívne režimy liečby.
Preexpozičná profylaxia
V klinických štúdiách s jedincami neinfikovanými HIV-1 sa pozorovali malé poklesy BMD. V štúdii so 498 mužmi boli priemerné zmeny v porovnaní s východiskovými hladinami od -0,4 % do -1,0 % v bedrových kostiach, chrbtici, krčku femuru a trochantere u mužov, ktorí dostávali denne emtricitabín/tenofovir-dizoproxil na profylaxiu (n = 247) oproti placebu (n = 251).
Účinky na obličky a kosti u pediatrickej populácie
Nie je úplne isté, aké sú dlhodobé účinky tenofovir-dizoproxilu na obličky a kosti počas liečby infekcie HIV-1 v pediatrickej populáciia dlhodobé účinky emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu na obličky a kosti pri používaní na preexpozičnú profylaxiu u neinfikovaných dospievajúcich (pozri časť 5.1). Navyše nie je možné plne potvrdiť reverzibilitu renálnej toxicity po ukončení liečby HIV-1 tenofovir-dizoproxilom alebo po ukončení preexpozičnej profylaxie emtricitabínom/tenofovir- dizoproxilom.
Pre každý jednotlivý prípad sa odporúča multidisciplinárny prístup pri zvážení pomeru prínosov a rizík používania Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva na liečbu infekcie HIV-1 alebo na preexpozičnú profylaxiu, pri rozhodovaní o vhodnom monitorovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o vysadení liečby) a pri posúdení potreby suplementácie.
Pri používaní Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva na preexpozičnú profylaxiu sa majú jedinci pri každej návšteve prehodnocovať na potvrdenie toho, či u nich pretrváva vysoké riziko infekcie HIV-1. Riziko infekcie HIV-1 sa má zvážiť oproti možným účinkom na obličky a kosti pri dlhodobom používaní Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva.
Účinky na obličky
V klinickej štúdii GS-US-104-0352 boli hlásené nežiaduce účinky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov (pozri časti 4.8 a 5.1).
Sledovanie obličiek
Funkcia obličiek (klírens kreatinínu a sérový fosfát) sa má vyhodnotiť pred začatím liečby HIV-1 alebo preexpozičnou profylaxiou pomocou Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva a má sa sledovať počas používania rovnako ako u dospelých (pozri vyššie).
Manažment obličiek
Ak sa potvrdí, že hodnota sérového fosfátu je < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u ktoréhokoľvek pediatrického pacienta užívajúceho emtricitabín/tenofovir-dizoproxil, majú sa renálne funkcie opätovne posúdiť v priebehu jedného týždňa, vrátane merania glukózy v krvi, draslíka v krvi a koncentrácie glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Ak je podozrenie na abnormality obličiek alebo sú zistené abnormality, je potrebné dohodnúť si konzultáciu s nefrológom pre zváženie prerušenia používania Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva. Prerušenie používania Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva treba zvážiť aj v prípade progresívneho zníženia renálnej funkcie, keď nebola zistená žiadna iná príčina.
Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Platia rovnaké odporúčania ako u dospelých (pozri Súbežné podávanie iných liekov nižšie).
Porucha funkcie obličiek
Použitie emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu sa neodporúča u jedincov mladších ako 18 rokov s
poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nemá začať používať u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek a má sa vysadiť u pediatrických pacientov, u ktorých vznikne porucha funkcie obličiek počas používania Emtricitabine/Tenofovir disoproxilom Zentiva.
Účinky na kosti
Používanie tenofovir-dizoproxilu môže spôsobiť pokles BMD. Nie sú jasné účinky zmien BMD, ku ktorým došlo v súvislosti s tenofovir-dizoproxilom, na dlhodobé zdravie kostí a riziko zlomenín v budúcnosti (pozri časť 5.1).
Ak sú počas používania Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva u akéhokoľvek pediatrického pacienta zistené kostné abnormality alebo ak je na takéto abnormality podozrenie, je potrebné dohodnúť si konzultáciu u endokrinológa a/alebo nefrológa.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že by súviseli s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero
Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,
u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické
stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená
Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Oportúnne infekcie
U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí dostávajú Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu sa môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV, a preto majú zostať pod dôkladným klinickým dohľadom lekárov, skúsených v liečbe pacientov s HIV pridruženými chorobami.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom
Súbežné podávanie iných liekov
Používaniu Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva sa treba vyhnúť pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (pozri časť 4.5). Ak sa súbežnému použitiu s nefrotoxickými látkami nedá vyhnúť, má sa týždenne sledovať renálna funkcia.
U pacientov infikovaných HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilom a s rizikovými faktormi renálnej dysfunkcie sa po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásili prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia.
U pacientov infikovaných HIV-1 dostávajúcich tenofovir-dizoproxil v kombinácii s inhibítorom proteázy so zosilneným účinkom ritonavirom alebo kobicistátom sa hlásilo vyššie riziko poruchy funkcie obličiek. U týchto pacientov je potrebné dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.5). U pacientov infikovaných HIV-1 s renálnymi rizikovými faktormi sa má súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilu s inhibítorom proteázy so zosilneným účinkom dôkladne vyhodnotiť.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir-dizoproxil, tenofovir-alafenamid a inými cytidínovými analógmi, ako je lamivudín (pozri časť 4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
Použitie s ledipasvirom a sofosbuvirom, sofosbuvirom a velpatasvirom alebo sofosbuvirom, velpatasvirom a voxilaprevirom
Bolo preukázané, že súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom alebo sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom zvyšuje plazmatické koncentrácie tenofoviru, najmä pri použití spolu s režimom liečby HIV, ktorý obsahuje tenofovir- dizoproxil a látku na zlepšenie farmakokinetiky (ritonavir alebo kobicistat).
Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola pri súbežnom podávaní s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom alebo sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky stanovená. Je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené so súbežným podávaním, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom dysfunkcie obličiek. Pacienti užívajúci
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir súbežne s tenofovir-dizoproxilom a inhibítorom HIV proteázy so zosilneným účinkom majú byť sledovaní z dôvodu nežiaducich reakcií spojených s tenofovir-dizoproxilom.
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu
Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Terapia trojkombináciou nukleozidov
Keď bol tenofovir-dizoproxil kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj s lamivudínom a didanozínom v režime jedenkrát denne, bola u HIV-1 infikovaných pacientov hlásená vysoká miera virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby. Lamivudín a emtricitabín sú si štrukturálne veľmi podobné a existujú podobnosti vo farmakokinetike a farmakodynamike týchto dvoch látok. Preto sa môžu pozorovať rovnaké problémy, ak sa Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podáva s tretím nukleozidovým analógom.
Starší pacienti
Emtricitabín/tenofovir-dizoproxil sa neštudoval u jedincov starších ako 65 rokov. U jedincov starších ako 65 rokov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri podávaní Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva starším ľuďom postupovať opatrne.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Pretože Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje emtricitabín a tenofovir-dizoproxil, akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť
u Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Ustálený stav farmakokinetiky emtricitabínu a tenofoviru nebol ovplyvnený, keď bol emtricitabín podávaný spolu s tenofovir-dizoproxilom oproti ich samostatnému dávkovaniu.
In vitro a klinické farmakokinetické štúdie interakcií ukázali, že pravdepodobnosť pre CYP450 sprostredkované interakcie emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu s inými liekmi je nízka.
Súbežné užívanie sa neodporúča
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir-dizoproxil, tenofovir-alafenamid alebo iné cytidínové analógy, ako je lamivudín (pozri časť 4.4).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmie podávať súbežne s adefovir dipivoxilom.
Didanozín
Súbežné podávanie Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).
Lieky vylučované renálnou cestou
Keďže sú emtricitabín a tenofovir primárne vylučované obličkami, môže súbežné podávanie Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.
Treba sa vyhnúť použitiu Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B,
foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).
Iné interakcie
Interakcie medzi Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva alebo jeho jednotlivými zložkami a inými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke 2 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené 90% intervaly spoľahlivosti.
Tabuľka 2: Interakcie medzi Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva alebo jeho
jednotlivými zložkami a inými liekmi
| Liečivo podľa terapeutickejoblasti | Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné(mechanizmus) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávanias Emtricitabinom/Tenofovirom disoproxilom Zentiva (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) |
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| Antiretrovirotiká | ||
| Proteázové inhibítory | ||
| atazanavir / ritonavir / tenofovir-dizoproxil(300 mg q.d. / 100 mg q.d. /245 mg q.d.) | atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 až ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 až ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 až ↑ 10) | Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek. Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4). |
| tenofovir: | ||
| AUC: ↑ 37% | ||
| Cmax: ↑ 34% | ||
| Cmin: ↑ 29% | ||
| atazanavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| darunavir / ritonavir / tenofovir-dizoproxil(300 mg q.d. / 100 mg q.d. /245 mg q.d.) | darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔tenofovir: | Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek. Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4). |
| AUC: ↑ 22% | ||
| Cmin: ↑ 37% | ||
| darunavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala.. | |
| lopinavir / ritonavir / tenofovir-dizoproxil(400 mg b.i.d. / 100 mg b.i.d /245 mg q.d.) | lopinavir/ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek. Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4). |
| tenofovir: | ||
| AUC: ↑ 32% (↑ 25 až ↑ 38) | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↑ 51% (↑ 37 až ↑ 66) | ||
| lopinavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| NRTIs | ||
| didanozín / tenofovir-dizoproxil | Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu má za následok 40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu. | Súbežné podávanieEmtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).Zvýšené systémové vystavenie sa didanozínu môže zvýšiť nežiaduce reakcie súvisiace s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir- dizoproxilom bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách na liečbu infekcie HIV-1. |
| didanozín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| lamivudín/tenofovir-dizoproxil | lamivudín:AUC: ↓ 3 % (↓ 8% až ↑ 15)Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 až ↓ 12) Cmin: NC | Lamivudín a Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.4). |
| tenofovir:AUC: ↓ 4 % (↓ 15 až ↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 až ↑ 108)Cmin: NC | ||
| efavirenz/tenofovir-dizoproxil | efavirenz:AUC: ↓ 4 % (↓ 7 až ↓ 1)Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 2) Cmin: NC | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky efavirenzu. |
| tenofovir:AUC: ↓ 1 % (↓ 8 až ↑ 6)Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 až ↑ 22) Cmin: NC | ||
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| Antivírusové látky proti vírusu hepatitídy B (HBV) | ||
| adefovir-dipivoxil/tenofovir- dizoproxil | adefovir-dipivoxil:AUC: ↓ 11 % (↓ 14 až↓ 7) | Adefovir-dipivoxil aEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivasa nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.4). |
| Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 0) | ||
| Cmin: NC | ||
| tenofovir: | ||
| AUC: ↓ 2 % (↓ 5 až ↑ 0) | ||
| Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 až ↑ 6) | ||
| Cmin: NC | ||
| Antivírusové látky proti vírusu hepatitídy C (HCV) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir | ledipasvir: | Zvýšené plazmatické koncentrácie |
| (90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↑ 96% (↑ 74 až | tenofoviru vyplývajúce zo súbežného |
| atazanavir/ritonavir | ↑ 121) | podania tenofovir-dizoproxil, |
| (300 mg q.d./100 mg q.d.) + | Cmax: ↑ 68% (↑ 54 až ↑ | ledipasviru/sofosbuviru a |
| emtricitabín/tenofovir-dizoproxil | 84) | atazanaviru/ritonaviru môžu zvyšovať |
| (200 mg/245 mg q.d.)1 | Cmin: ↑ 118% (↑ 91 až | nežiaduce účinky spojené s tenofovir- |
| ↑ 150) | dizoproxil, vrátane poruchy funkcie | |
| obličiek. | ||
| sofosbuvir: | Bezpečnosť tenofovir-dizoproxil nebola | |
| AUC: ↔ | stanovená pri použití s | |
| Cmax: ↔ | ledipasvirom/sofosbuvirom a látky na | |
| zlepšenie farmakokinetiky (napr. | ||
| GS-3310072: | ritonavirom alebo kobicistatom). | |
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | Táto kombinácia má byť podávaná s | |
| Cmin: ↑ 42% (↑ 34 až ↑ | opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, | |
| 49) | ak iné alternatívy nie sú k dispozícii (pozri | |
| časť 4.4). | ||
| atazanavir: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↑ 63% (↑ 45 až ↑ | ||
| 84) | ||
| ritonavir: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↑ 45% (↑ 27 až ↑ | ||
| 64) | ||
| emtricitabín: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| tenofovir: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↑ 47% (↑ 37 až ↑ | ||
| 58) | ||
| Cmin: ↑ 47% (↑ 38 až ↑ | ||
| 57) | ||
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔sofosbuvir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 až↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 až ↓ 25)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 až ↑ 63)emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 až↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 až ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 až ↑ 70) | Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru a darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití s ledipasvirom/sofosbuvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistatom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, ak iné alternatívy nie sú k dispozícii (pozri časť 4.4). |
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | ledipasvir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 až↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 až ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 až ↑ 24)sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 až↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 až ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137až ↑ 197) | Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poškodenia obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4). |
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +emtricitabín/rilpivirín/tenofovir- dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔rilpivirín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 až↑ 50Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 až ↑ 110) | Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poškodenia obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4). |
| ledipasvir/sofosbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 až↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 až↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105až ↑ 126) | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4). |
| sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 až↑ 49)velpatasvir:AUC: ↑ 142% (↑ 123až ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 až↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257až ↑ 350)atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 až↑ 61)ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 až↑ 44)emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 až↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 až↑ 48) | Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a atazanaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4). |
| sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir:AUC: ↓ 28% (↓ 34 až↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 až↓ 29)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 až↓ 11)Cmin: ↔darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 39% (↑ 33 až↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 až↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 až↑ 59) | Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4). |
| sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir(800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir:AUC: ↓ 29% (↓ 36 až↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 až↓ 29)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 až↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 až↑ 85)lopinavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 až↑ 57)Cmin: ↔ | Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a lopinaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4). |
| sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) +emtricitabín/tenofovir-dizoproxil(200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 až↑ 48)emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 až↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 až↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 až↑ 79) | Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4). |
| sofosbuvir/velpatasvir(400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14až ↑ 67)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↓ 53% (↓ 61až ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57až ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64až ↓ 48)efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 81% (↑ 68až ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 až↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100až ↑ 143) | Pri súbežnom podávaní sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií velpatasviru. Súbežné podávanie sofosbuviru/velpatasviru s režimami obsahujúcimi efavirenz sa neodporúča. |
| sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +emtricitabín/rilpivirín/tenofovir- dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔rilpivirín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 až↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 až↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 až↑ 92) | Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4). |
| sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/Avelpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔voxilaprevir:AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%ritonavir:AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% | Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek.Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom).Táto kombinácia sa má používať s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4). |
| sofosbuvir (400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 až ↑ 10)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 až ↑ 16)efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabín:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 až ↑ 45)Cmin: ↔ | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| ribavirín/tenofovir-dizoproxil | ribavirín:AUC: ↑ 26 % (↑ 20 až↑ 32)Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 až ↑ 1)Cmin: NC | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky ribavirínu. |
| Antivírusové látky proti vírusu herpes | ||
| famciklovir/emtricitabín | famciklovir:AUC: ↓ 9 % (↓ 16 až↓ 1)Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 až ↑ 11)Cmin: NCemtricitabín:AUC: ↓ 7 % (↓ 13 až↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 až ↑ 1)Cmin: NC | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky famcikloviru. |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| rifampicín/tenofovir-dizoproxil | tenofovir:AUC: ↓ 12 % (↓ 16 až↓ 8)Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 až↓ 10)Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 až↓ 9) | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky |
| PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA | ||
| norgestimát/etinylestradiol/tenofovir- dizoproxil | norgestimát:AUC: ↓ 4 % (↓ 32 až↑ 34)Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 až ↑ 24)Cmin: NCetinylestradiol:AUC: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 0)Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 až ↑ 0)Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 až ↑ 6) | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky norgestimátu/etinylestradiolu. |
| IMUNOSUPRESÍVA | ||
| takrolimus/tenofovir- dizoproxil/emtricitabín | takrolimus:AUC: ↑ 4 % (↓ 3 až ↑ 11)Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 až ↑ 9)Cmin: NCemtricitabín:AUC: ↓ 5 % (↓ 9 až ↓ 1)Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 až↓ 5)Cmin: NCtenofovir:AUC: ↑ 6 % (↓ 1 až ↑ 13)Cmax: ↑13 % (↑ 1 až ↑ 27)Cmin: NC | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky takrolimu. |
| NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ | ||
| metadón/tenofovir-dizoproxil | metadón:AUC: ↑ 5 % (↓ 2 až ↑ 13)Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 až ↑ 14)Cmin: NC | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky metadónu. |
NC = nevypočítané. N/A= neaplikovateľné.
1 Údaje získané zo súbežného podávania s ledipasvirom/sofosbuvirom. Striedavé podávanie (po 12 hodinách) viedlo k podobným výsledkom.
2 Predominantný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.
3 Štúdia vykonaná s pridaním ďalších 100 mg voxilapreviru s cieľom dosiahnuť expozíciu voxilapreviru očakávanú u pacientov infikovaných HCV.
Gravidita
Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom. Štúdie na zvieratách s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa má o užívaní Emtricitabinu/Tenofoviru disoproxilu Zentiva počas gravidity uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.
Dojčenie
Bolo preukázané, že sa emtricitabín a tenofovir vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch emtricitabínu a tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nemá užívať počas dojčenia.
Aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.
Fertilita
O účinku emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu na ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu alebo tenofovir-dizoproxilu na fertilitu.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Jedinci však musia byť informovaní, že počas liečby ako emtricitabínom, tak aj tenofovir-dizoproxilom boli hlásené závraty.
Súhrn bezpečnostného profilu
Infekcia HIV-1
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii u dospelých (GS- 01-934, pozri časť 5.1), považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s emtricitabínom a/alebo tenofovir-dizoproxilom boli nevoľnosť (12%) a hnačka (7%). Profil bezpečnosti emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu v tejto štúdii bol v súlade s predchádzajúcimi skúsenosťami s týmito látkami, keď bola každá z nich podávaná s inými antiretrovírusovými látkami.
Preexpozičná profylaxia
V dvoch randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách (iPrEx, Partners PrEP), v ktorých
2 830 dospelých neinfikovaných HIV-1 dostávalo emtricitabín/tenofovir-dizoproxil jedenkrát denne na preexpozičnú profylaxiu, neboli identifikované žiadne nové nežiaduce reakcie. Pacienti boli sledovaní s mediánom 71 týždňov a 87 týždňov, v uvedenom poradí. Najčastejšou hlásenou nežiaducou reakciou v skupine s emtricitabín/tenofovir-dizoproxilom v štúdii iPrEx bola bolesť hlavy (1 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky z klinických štúdií a zo skúseností pacientov infikovaných HIV-1 po uvedení lieku na trh považované za prinajmenšom možno súvisiace s liečbou so zložkami
emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu sú zoradené v tabuľke 3 nižšie, podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabuľka 3: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s jednotlivými zložkami emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu založený na skúsenostiach z klinických štúdií a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh
| Frekvencia | Emtricitabín | Tenofovir-dizoproxil |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Časté | neutropénia | |
| Menej časté | anémia2 | |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Časté | alergická reakcia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Veľmi časté | hypofosfatémia1 | |
| Časté | hyperglykémia, hypertriglyceridémia | |
| Menej časté | hypokaliémia1 | |
| Zriedkavé | laktátová acidóza | |
| Psychické poruchy | ||
| Časté | nespavosť, abnormálne sny | |
| Poruchy nervového systému | ||
| Veľmi časté | bolesť hlavy | závraty |
| Časté | závraty | bolesť hlavy |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Veľmi časté | hnačka, nevoľnosť | hnačka, vracanie, nevoľnosť |
| Časté | zvýšená amyláza vrátane zvýšenej pankreatickej amylázy,zvýšená sérová lipáza,vracanie, bolesť brucha, dyspepsia | bolesť brucha, abdominálna distenzia, flatulencia |
| Menej časté | pankreatitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Časté | zvýšená sérová aspartátaminotransferáza (AST) a/alebo zvýšená sérová alanínaminotransferáza (ALT),hyperbilirubinémia | zvýšené transaminázy |
| Zriedkavé | steatóza pečene, hepatitída | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Veľmi časté | vyrážky | |
| Časté | vezikulobulózne vyrážky, pustulárne vyrážky, makulopapulárne vyrážky, vyrážky,svrbenie, žihľavka,zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia) 2 | |
| Menej časté | angioedém3 | |
| Zriedkavé | angioedém | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Veľmi časté | zvýšená kreatínkináza | |
| Časté | znížená hustota minerálov v kostiach | |
| Menej časté | rabdomyolýza1, svalová slabosť1 | |
| Zriedkavé | osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)1,3,myopatia1 | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||
| Menej časté | zvýšený kreatinín, proteinúria,proximálna renálna tubulopatia vrátane Fanconiho syndrómu | |
| Zriedkavé | renálne zlyhanie (akútne a chronické), akútna tubulárna nekróza,nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy) 3, nefrogénny diabet insipidus | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Veľmi časté | asténia | |
| Časté | bolesť,asténia | |
1 Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilom.
2 Pri podaní emtricitabínu pediatrickým pacientom sa často vyskytovala anémia a veľmi často zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia).
3 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas sledovania po uvedení lieku na trh, nepozoroval sa však v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s emtricitabínom zahrňujúcich dospelých pacientov alebo HIV štúdiách s emtricitabínom zahrňujúcich pediatrických pacientov, ani v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s tenofovir-dizoproxilom ani v rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilu. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených emtricitabínu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (n = 1 563) alebo tenofovir-dizoproxilu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Porucha funkcie obličiek
Keďže emtricitabín/tenofovir-dizoproxil môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir-dizoproxilu. U niektorých pacientov infikovaných HIV-1 sa však poklesy klírensu kreatinínu úplne nevyriešili napriek vysadeniu tenofovir- dizoproxilu. U pacientov ohrozených poruchou funkcie obličiek (napríklad pacienti s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo pacienti, ktorým sú súbežne
podávané nefrotoxické lieky) existuje zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu (pozri časť 4.4).
Laktátová acidóza
Prípady laktátovej acidózy boli hlásené pri podávaní tenofovir-dizoproxilu samotného alebo v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Pacienti s predispozičnými faktormi, napríklad pacienti s dekompenzovanou cirhózou pečene alebo pacienti dostávajúci súbežné lieky, o ktorých sa vie, že vyvolávajú laktátovú acidózu, majú zvýšené riziko, že u nich počas liečby tenofovir-dizoproxilom dôjde k závažnej laktátovej acidóze vrátane smrti.
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Vyhodnotenie nežiaducich reakcií súvisiacich s emtricitabínom je založené na skúsenostiach z troch pediatrických štúdií (n = 169), v ktorých boli emtricitabínom v kombinácii s ďalším antiretrovirálnym liekom liečení pediatrickí pacienti infikovaní HIV, vo veku 4 mesiace až 18 rokov, ktorí neboli predtým liečení (n = 123) a ktorí už boli liečení (n = 46). Navyše k nežiaducim reakciám hlásených u dospelých, anémia (9,5 %) a zafarbenie kože (31,8 %) sa vyskytli častejšie v klinických štúdiách s pediatrickými pacientmi ako u dospelých (pozri časť 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov).
Vyhodnotenie nežiaducich reakcií súvisiacich s tenofovir-dizoproxilom je založené na dvoch randomizovaných klinických štúdiách (štúdie GS–US–104–0321 a GS–US–104–0352) u 184 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 (vo veku 2 až < 18 rokov), ktorí dostali liečbu tenofovir-dizoproxilom (n = 93) alebo placebo/aktívnu kontrolu (n = 91) v kombinácii s iným antiretrovírusovým liekom po dobu 48 týždňov (pozri časť 5.1). Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom, boli zhodné s tými, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách s tenofovir-dizoproxilom u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov a 5.1).
U pediatrických pacientov bola hlásená redukcia v BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 (vo veku 12 až < 18 rokov), Z-skóre BMD pozorované u jedincov, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil, bolo nižšie ako Z-skóre BMD pozorované u jedincov dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 (vo veku 2 až 15 rokov), bolo pozorované Z-skóre BMD nižšie u jedincov, ktorí boli prevedení na tenofovir-dizoproxil než u jedincov, ktorí pokračovali vo svojom režime so stavudínom alebo zidovudínom (pozri časti 4.4 a 5.1).
V štúdii GS–US–104–0352 bolo 89 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 so strednou hodnotou veku 7 rokov (rozsah od 2 do 15 rokov) vystavených tenofovir-dizoproxilu so strednou hodnotou dĺžky trvania 331 týždňov. Ôsmi z 89 pacientov (9,0 %) ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí. Päť jedincov (5,6 %) malo laboratórne nálezy klinicky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu tenofovir-dizoproxilom. Sedem pacientov malo hodnotu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) medzi 70 a
90 ml/min/1,73 m2. Medzi nimi boli 3 pacienti, u ktorých došlo ku klinicky významnému poklesu odhadovaného GFR počas liečby, pričom po vysadení tenofovir-dizoproxilu došlo k zlepšeniu
Iné osobitné skupiny pacientov
Jedinci s poruchou funkcie obličiek
Keďže tenofovir-dizoproxil môže spôsobiť renálnu toxicitu, u každého dospelého s poruchou funkcie obličiek, ktorý dostáva Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Neodporúča sa použitie Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Zentiva u jedincov mladších ako 18 rokov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV alebo HCV
Profil nežiaducich účinkov emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu u obmedzeného počtu HIV infikovaných pacientov v štúdii GS-01-934, súbežne infikovaných HBV (n=13) alebo HCV (n=26), bol podobný, ako sa pozoroval u pacientov infikovaných HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u bežnej populácie infikovaných HIV.
Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby
U HBV-infikovaných pacientov bola po vysadení liečby klinicky a laboratórne preukázaná hepatitída (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Ak dôjde k predávkovaniu, jedinec sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby musí byť začatá štandardná podporná liečba.
Až do 30% dávky emtricitabínu a približne 10% dávky tenofoviru sa môže odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg/245 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR03.
Mechanizmus účinku
Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir-dizoproxil sa in vivo konvertuje na tenofovir, nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Ako emtricitabín, tak aj tenofovir majú špecifickú aktivitu voči vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a voči vírusu hepatitídy B.
Emtricitabín a tenofovir sa fosforylujú celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát resp. tenofovirdifosfát. In vitro štúdie ukázali, že ako emtricitabín, tak aj tenofovir sa môžu úplne fosforylovať, keď sa v bunkách kombinujú. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú HIV-1 reverznú transkriptázu a spôsobujú prerušenie DNA reťazca.
Ako emtricitabíntrifosfát, tak aj tenofovirdifosfát sú slabé inhibítory DNA polymeráz u cicavcov a in vitro a in vivo toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala.
Antivírusová in vitro aktivita
Pri kombinovaní emtricitabínu a tenofoviru in vitro sa pozorovala synergická antivírusová aktivita. Aditívne až synergické účinky sa pozorovali v kombinovaných štúdiách s proteázovými inhibítormi a s nukleozidovými a nenukleozidovými analógovými inhibítormi HIV reverznej transkriptázy.
Rezistencia
In vitro
U niektorých HIV-1 infikovaných pacientov sa pozorovala rezistencia spôsobená vznikom M184V/I mutácie s emtricitabínom alebo K65R mutácie s tenofovirom. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a má za následok redukovanú citlivosť voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov s HIV-1 prechovávajúcim K65R mutáciu sa má vyhnúť užívaniu tenofovir-dizoproxilu. Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E v reverznej transkriptáze HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú redukovanú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu, lamivudínu a tenofoviru. HIV-1, pri ktorom sa exprimovali tri alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď M41L alebo L210W mutáciu reverznej transkriptázy, vykazovalo redukovanú citlivosť voči tenofovir-dizoproxilu.
In vivo - liečba HIV-1
V otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) u predtým antiretrovírusovo neliečených pacientov sa určovanie genotypu vykonávalo na plazmatických izolátoch HIV-1 všetkých pacientov s potvrdenou HIV RNA > 400 kópií/ml v 48., 96. alebo 144. týždni alebo pri vysadení lieku v počiatočnom štádiu štúdie. Stav od 144. týždňa:
-
M184V/I mutácia, ktorá vznikla v 2/19 (10,5%) izolátoch analyzovaných u pacientov zo skupiny emtricitabín/tenofovir-dizoproxil/efavirenz a v 10/29 (34,5%) izolátoch analyzovaných v skupine lamivudín/zidovudín/efavirenz (p-hodnota < 0,05, Fisherov exaktný test porovnávajúci skupinu emtricitabín+tenofovir-dizoproxil so skupinou lamivudín/zidovudín medzi všetkými pacientmi).
-
Žiadny z analyzovaných vírusov neobsahoval mutáciu K65R ani K70E.
-
Genotypová rezistencia voči efavirenzu, hlavne mutácia K103N, vznikla vo víruse u 13/19 (68%) pacientov v skupine emtricitabín/tenofovir-dizoproxil/efavirenz a vo víruse u 21/29 (72%) pacientov v porovnávacej skupine.
In vivo - preexpozičná profylaxia
Vzorky plazmy z 2 klinických štúdií, iPrEx a Partners PrEP, jedincov neinfikovaných HIV-1, boli analyzované na 4 varianty HIV-1 exprimujúce substitúcie aminokyselín (napr. K65R, K70E, M184V a M184I), ktoré potenciálne poskytujú rezistenciu na tenofovir alebo emtricitabín. V klinickej štúdii iPrEx neboli v čase sérokonverzie zistené u jedincov, ktorí sa infikovali HIV-1 po zaradení do štúdie, žiadne varianty HIV-1 exprimujúce K65R, K70E, M184V alebo M184I. U 3 z 10 jedincov, ktorí mali akútnu infekciu HIV pri zaradení do štúdie, boli zistené mutácie M184I a M184V v HIV 2 z 2 jedincov v skupine s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom a 1 z 8 jedincov v skupine s placebom.
V klinickej štúdii Partners PrEP neboli v čase sérokonverzie zistené u jedinocov, ktorí sa nakazili HIV-1 počas štúdie, žiadne varianty HIV-1 exprimujúce K65R, K70E, M184V alebo M184I.
U 2 zo 14 jedinov, ktorí mali akútnu infekciu HIV pri zaradení do štúdie, bola zistená mutácia K65R (spojená s rezistenciou na tenofovir) v HIV 1 z 5 jedincov v skupine s tenofovir-dizoproxilom 245 mg a mutácia M184V v HIV 1 z 3 jedincov v skupine s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom.
Klinické údaje
Liečba infekcie HIV-1
V otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) bol predtým antiretrovírusovo neliečeným dospelým pacientom infikovaným HIV-1 podávaný buď v režime jedenkrát denne emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz (n=255) alebo fixná kombinácia lamivudínu a zidovudínu dvakrát denne a efavirenz jedenkrát denne (n=254). Pacientom v skupine emtricitabín a tenofovir-dizoproxil boli podávané emtricitabín/tenofovir-dizoproxil a efavirenz od 96. týždňa po 144. týždeň. V randomizovaných skupinách boli počiatočné hodnoty mediánu plazmatickej HIV-1 RNA (5,02 a 5,00 log10 kópií/ml) a počty CD4 buniek (233 a 241 buniek/mm3) podobné. Primárnym cieľom účinnosti v tejto štúdii bolo dosiahnutie a udržanie potvrdených koncentrácií HIV-1 RNA < 400 kópií/ml počas 48 týždňov. Sekundárne analýzy účinnosti počas 144 týždňov zahŕňali časť pacientov s koncentráciami HIV-1 RNA < 400 alebo < 50 kópií/ml a zmeny v počte CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám.
48-týždňové údaje ohľadne primárneho cieľa ukázali, že kombinácia emtricitabínu, tenofovir- dizoproxilu a efavirenzu mala vyššiu antivírusovú účinnosť v porovnaní s fixnou kombináciou lamivudínu a zidovudínu s efavirenzom, ako je uvedené v tabuľke 4. 144-týždňové údaje ohľadne sekundárneho cieľa sú tiež uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: 48- a 144-týždňové údaje ohľadne účinnosti zo štúdie GS-01-934, v ktorej sa podávali emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz predtým antiretrovírusovo neliečeným pacientom s HIV-1 infekciou
| GS-01-93448-týždňová liečba | GS-01-934144-týždňová liečba | |||
| Emtricitabín / tenofovir- dizoproxil / efavirenz | Lamivudín / zidovudín / efavirenz | Emtricitabín / tenofovir - dizoproxil / efavirenz* | Lamivudín / zidovudín / efavirenz | |
| HIV-1 RNA < 400 kópií/ml (TLOVR) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| p-hodnota | 0,002** | 0,004** | ||
| % rozdiel (95% IS) | 11% (4% až 19%) | 13% (4% až 22%) | ||
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (TLOVR) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| p-hodnota | 0,021** | 0,082** | ||
| Rozdiel (95% IS) | 9% (2% až 17%) | 8% (-1% až 17%) | ||
| Priemerná zmena v počte CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám (počet buniek/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| p-hodnota | 0,002a | 0,089a | ||
| Rozdiel (95% IS) | 32 (9 až 55) | 41 (4 až 79) | ||
* Pacientom dostávajúcim emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz sa podávali emtricitabín/tenofovir- dizoproxil a efavirenz od 96. do 144. týždňa.
** p-hodnota na základe Cochran-Mantel-Haenszelovho testu rozvrstvená pre počiatočnú hodnotu počtu CD4 buniek
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (čas do straty virologickej odozvy)
a Van Elterenov test
V randomizovanej klinickej štúdii (M02-418) boli 190, predtým antiretrovírusovo neliečení dospelí liečení emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom podávanými jedenkrát denne v kombinácii s lopinavirom/ritonavirom podávaným jedenkrát alebo dvakrát denne. V 48. týždni sa u 70% a 64% pacientov preukázalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml pri režimoch lopinaviru/ritonaviru podávaných
jedenkrát resp. dvakrát denne. Priemerné zmeny v počte CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám boli +185 buniek/mm3 a +196 buniek/mm3.
Obmedzené klinické skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV naznačujú, že liečba emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilom v kombinovanej antiretrovírusovej terapii na kontrolu HIV infekcie má za následok redukciu HBV DNA (3 log10 redukcia resp. 4 až 5 log10 redukcia) (pozri časť 4.4).
Preexpozičná profylaxia
V štúdii iPrEx (CO-US-104-0288) sa hodnotil emtricitabín/tenofovir-dizoproxil alebo placebo u 2 499 mužov neinfikovaných HIV (alebo transsexuálnych žien), ktorí mali pohlavný styk s mužmi a ktorí sa považovali za vysoko rizikových z dôvodu infekcie HIV. Jedinci boli sledovaní počas 4 237 osoborokov. Východiskové charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Populácia skúmaná v štúdii CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo (n = 1 248) | Emtricitabine / tenofovir disoproxil(n = 1 251) | |
| Vek (roky), priemer (SD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Rasa, N (%) | ||
| černoch/afroameričan | 97 (8) | 117 (9) |
| beloch | 208 (17) | 223 (18) |
| miešanec/iný pôvod | 878 (70) | 849 (68) |
| Aziat | 65 (5) | 62 (5) |
| Etnický pôvod hispánec/latino, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Pohlavné rizikové faktory pri skríningu | ||
| Počet partnerov v predchádzajúcich 12 týždňoch, priemer (SD) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI v predchádzajúcich 12 týždňoch, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI s HIV+ partnerom (alebo s partnerom s neznámym stavom) v predchádzajúcich 6 mesiacoch, N (%) | 1009 (81) | 992 (79) |
| Zapojený do transakčného sexu v posledných 6 mesiacoch, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Partner so známou HIV+ v posledných 6 mesiacoch, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Séroreaktivita na syfilis, N (%) | 162/1 239 (13) | 164/1 240 (13) |
| Infekcia vírusom herpes simplex typ 2 v sére, N (%) | 430/1 243 (35) | 458/1 241 (37) |
| Pozitívny nález leukocytov (esterázy) v moči, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = nechránený receptívny análny styk (unprotected receptive anal intercourse)
Výskyty HIV sérokonverzie celkovo a v podskupine hlásiacej nechránený receptívny análny styk sú znázornené v tabuľke 6. Účinnosť silne korelovala s adherenciou v hodnoteniach detekcie plazmy alebo medzibunkových hladín lieku v prípadovej kontrolnej štúdii (Tabuľka 7).
Tabuľka 6: Účinnosť v štúdii CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo | Emtricitabine / tenofovir disoproxil | P-hodnotaa,b | |
| Analaýza modifikovaného úmyslu liečiť (mITT) | |||
| Sérokonverzie/N | 83/1 217 | 48/1 224 | 0,002 |
| Zníženie relatívneho rizika (95 % CI)b | 42 % (18 %, 60 %) | ||
| URAI počas 12 týždňov pred skríningom, analýza modifikovaného úmyslu liečiť (mITT) | |||
| Sérokonverzie/N | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Zníženie relatívneho rizika (95 % CI)b | 52 % (28 %, 68 %) | ||
a P-hodnoty podľa log-rank testu. P-hodnoty pre URAI sa vzťahujú k nulovej hypotéze, že sa účinnosť líšila medzi vrstvami podskupiny (URAI, žiadny URAI).
b Zníženie relatívneho rizika vypočítané pre mITT na základe incidentov sérokonverzie, t. j. výskytu po zaznamenaní východiskových hodnôt pri prvej návšteve po liečbe (približne 1 mesiac po vydaní posledného skušaného lieku).
Tabuľka 7: Účinnosť a adherencia v štúdii CO-US-104-0288 (iPrEx, analýza štrukturálne vyvážených prípadov a kontrol)
| Kohorta | Liek zistený | Liek nezistený | Zníženie relatívnehorizika (2-stranný 95 % CI)a |
| jedinci HIV-pozitívni | 4 (8 %) | 44 (92 %) | 94 % (78 %, 99 %) |
| jedinci HIV-negatívni s vyváženou kontrolou | 63 (44 %) | 81 (56 %) | — |
a Zníženie relatívneho rizika vypočítané na základe incidentov sérokonverzie (po zaznamenaní východiskových hodnôt) z dvojito zaslepeného obdobia liečby počas 8-týždňového sledovaného obdobia. Na vyhodnotenie detegovateľných hladín v plazme alebo intracelulárnych hladín tenofovir-dizoproxilu-DP boli použité len vzorky jedincov randomizovaných na emtricitabín/tenofovir-dizoproxil.
V klinickej štúdii Partners PrEP (CO-US-104-0380) sa hodnotil emtricitabín/tenofovir-dizoproxil, tenofovir-dizoproxil 245 mg alebo placebo u 4 758 jedincov neinfikovaných HIV z Kene alebo Ugandy v sérovo nezhodných heterosexuálnych pároch. Jedinci boli sledovaní počas 7 830 osoborokov. Východiskové charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 8.
Tabuľka 8: Populácia skúmaná v štúdii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo (n = 1 584) | Tenofovir- dizoproxil 245 mg(n = 1 584) | Emtricitabín / Tenofovir- dizoproxil (n = 1 579) | |
| Vek (roky), medián (Q1, Q3) | 34 (28, 40) | 33 (28, 39) | 33 (28, 40) |
| Pohlavie, N (%) | |||
| Muž | 963 (61) | 986 (62) | 1 013 (64) |
| Žena | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Kľúčové charakteristiky párov, N (%) alebo medián (Q1, Q3) | |||
| Zosobášený/á s partnerom v štúdii | 1 552 (98) | 1 543 (97) | 1 540 (98) |
| Počet rokov života s partnerom v štúdii | 7,1 (3,0; 14,0) | 7,0 (3,0; 13,5) | 7,1 (3,0; 14,0) |
| Počet rokov znalosti nezhodného stavu | 0,4 (0,1; 2,0) | 0,5 (0,1; 2,0) | 0,4 (0,1; 2,0) |
Výskyt HIV sérokonverzie je zobrazený v tabuľke 9. Výskyt HIV-1 sérokonverzie u mužov bol 0,24/100 osoborokov expozície emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu a výskyt HIV-1 sérokonverzie u žien bol 0,95/100 osoborokov expozície emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu. Účinnosť silne korelovala s adherenciou v hodnoteniach detekcie plazmy alebo intracelulárnych hladín lieku a bola vyššia u účastníkov podštúdie, ktorým bolo poskytnuté poradenstvo ohľadom aktívnej adherencie a je uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 9: Účinnosť v štúdii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo | Tenofovir-dizoproxil 245 mg | Emtricitabín/ Tenofovir- dizoproxil | |
| Sérokonverzie/Na | 52/1 578 | 17/1 579 | 13/1 576 |
| Výskyt na 100 osoborokov (95 % CI) | 1,99 (1,49, 2,62) | 0,65 (0,38; 1,05) | 0,50 (0,27, 0,85) |
| Zníženie relatívneho rizika (95 % CI) | — | 67 % (44 %, 81 %) | 75 % (55 %, 87 %) |
a Zníženie relatívneho rizika v mITT kohorte vypočítané na základe incidentov sérokonverzie (po zaznamenaní východiskových hodnôt). Porovnania aktívnych skupín v štúdii sa vykonalo oproti placebu.
Tabuľka 10: Účinnosť a adherencia v štúdii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Kvantifikáciaskúšaného lieku | Počet so zisteným tenofovirom/vzorkycelkom (%) | Odhad rizika pre HIV-1 ochranu:zistený verzus nezistený tenofovir | ||
| Prípad | Kohorta | Zníženie relatívneho rizika (95 % CI) | p-hodnota | |
| Skupinas FTC/tenofovir- dizoproxiloma | 3/12 (25 %) | 375 / 465 (81 %) | 90 % (56 %, 98 %) | 0,002 |
| Skupina s tenofovir- dizoproxiloma | 6/17 (35 %) | 363 / 437 (83 %) | 86 % (67 %, 95 %) | < 0,001 |
| Podštúdiaadherencie | Účastníci podštúdie adherencieb | |||
| Placebo | Tenofovir-dizoproxil 245 mg Emtricitabín/ Tenofovir-dizoproxil | Zníženie relatívneho rizika (95% CI) | p-hodnota | |
| Sérokonverzie/Nb | 14/404 (3,5 %) | 0/745 (0 %) | 100 % (87 %,100 %) | < 0,001 |
a „Prípad“ = HIV sérokonvertor; ‘kohorta’ = 100 náhodne vybraných jedincov z každej zo skupín s tenofovir- dizoproxilom 245 mg a s emtricitabín/tenofovir-dizoproxilom. Na vyhodnotenie detegovateľej hladiny tenofoviru v plazme boli použité len „prípadové“ alebo „kohortné“ vzorky jedincov randomizovaných zo skupiny s tenofovir-dizoproxilom 245 mg alebo emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom.
b U účastníkov podštúdie sa aktívne sledovala adherencia, napr. neohlásenými návštevami doma a počítaním tabliet, a poskytovalo sa im poradenstvo na zlepšenie dodržiavania užívania lieku.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené.
Liečba infekcie HIV-1 v pediatrickej populácii
Neuskutočnili sa klinické štúdie s emtricitabín/tenofovir-dizoproxilom u pediatrickej populácie s
infekciou HIV-1.
Klinická účinnosť a bezpečnosť emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu bola stanovená na základe štúdií uskutočnených s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom pri ich podávaní ako samostatných liečiv.
Štúdie s emtricitabínon
U dojčiat a detí starších ako 4 mesiace dosiahla alebo si udržala väčšina pacientov užívajúcich emtricitabín úplnú supresiu plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týždňov (89 % dosiahlo
≤ 400 kópií/ml a 77 % dosiahlo ≤ 50 kópií/ml).
Štúdie s tenofovir-dizoproxilom
V štúdii GS-US-104-0321, 87 pacientov infikovaných HIV-1, ktorí sa už predtým liečili, vo veku 12 až < 18 rokov bolo liečených tenofovir-dizoproxilom (n = 45) alebo placebom (n = 42) v kombinácii s optimalizovaným základným režimom po dobu 48 týždňov. Kvôli obmedzeniam štúdie nebol na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni preukázaný prínos tenofovir-dizoproxilu v porovnaní s placebom. Na základe extrapolácie údajov u dospelých a komparatívnych farmakokinetických údajov sa však očakáva prínos u populácie dospievajúcich (pozri časť 5.2).
U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom alebo placebom, bola východisková priemerná hodnota Z-skóre BMD v lumbálnej časti chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerná hodnota Z-skóre BMD celého tela bola -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. Priemerná zmena v 48. týždni (koniec dvojito zaslepenej fázy) bola -0,215 a –0,165 Z-skóre BMD v lumbálnej časti chrbtice a - 0,254 a -0,179 Z-skóre BMD celého tela pre skupiny s tenofovir-dizoproxilom a placebom, v
uvedenom poradí. Priemerná hodnota rýchlosti prírastku BMD bola nižšia v skupine s tenofovir- dizoproxilom v porovnaní so skupinou s placebom. Šesť dospievajúcich v skupine s tenofovir- dizoproxilom a jeden dospievajúci v skupine s placebom mali v 48. týždni signifikantné zníženie BMD v lumbálnej časti chrbtice (definované ako strata > 4 %). Medzi 28 pacientmi, ktorí dostávali 96 týždňov liečbu tenofovir-dizoproxilom, sa snížilo Z-skóre BMD o -0,341 pre lumbálnu časť chrbtice a -0,458 pre celé telo.
V štúdii GS-US-104-0352, 97 pacientov, ktorí boli v minulosti liečení, vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou supresiou vírusu, dostávajúcich liečebný režim so stavudínom alebo zidovudínom, bolo randomizovaných buď na nahradenie stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilom (n = 48) alebo na pokračovanie v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni, 83 % pacientov v skupine s liečbou tenofovir-dizoproxilom a 92 % pacientov v skupine so stavudínom alebo zidovudínom malo koncentrácie RNA HIV-1 < 400 kópií/ml. Rozdiel v pomere pacientov, ktorí si udržali < 400 kópií/ml v 48. týždni bol ovplyvnený predovšetkým vysokým počtom prerušení liečby v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom. Po vylúčení chýbajúcich dát, 91 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 94 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom malo koncentrácie RNA HIV-1 < 400 kópií/ml v 48. týždni.
U pediatrických pacientov bolo hlásené zníženie BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilom, alebo stavudínom alebo zidovudínom, bola východisková priemerná hodnota Z-skóre BMD lumbálnej časti chrbtice –1,034 a -0,498, a východisková priemerná hodnota Z-skóre BMD celého tela bola -0,471 a -0,386, v uvedenom poradí. Priemerná hodnota zmeny v 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) bola 0,032 a 0,087 Z-skóre BMD v lumbálnej časti chrbtice, a -0,184 a -0,027 Z-skóre BMD celého tela pre skupiny s tenofovir-dizoproxilom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná hodnota rýchlosti prírastku kosti v lumbálnej časti chrbtice v 48. týždni bola podobná medzi skupinami s tenofovir-dizoproxilom a stavudínom alebo zidovudínom. Celkový prírastok kosti bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom v porovnaní s liečebnou skupinom so stavudínom alebo zidovudínom. Signifikantná (> 4%) strata BMD v lumbálnej časti chrbtice v 48. týždni nastala u jedného jedinca liečeného tenofovir-dizoproxilom a nenastala u žiadneho jedinca liečeného stavudínom alebo zidovudínom. Z-skóre BMD sa znížilo o -0,012 pre
lumbálnu časť chrbtice a o -0,338 pre celé telo u 64 jedincov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilom po dobu 96 týždňov. Z-skóre BMD nebolo upravované na telesnú výšku a hmotnosť.
V štúdii GS-US-104-0352, 84 z 89 pediatrických pacientov (9,0 %) vystavených tenofovir-dizoproxilu ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí. Päť jedincov (5,6 %) malo laboratórne nálezy klinicky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu tenofovir-dizoproxilom (stredná hodnota expozície tenofovir-dizoproxilu 331 týždňov).
Preexpozičná profylaxia v pediatrickej populácii
Očakáva sa, že bezpečnosť a účinnosť emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu pri preexpozičnej profylaxii u dospievajúcich, ktorí dodržiavajú dennú dávku, je podobná ako u dospelých s rovnakým stupňom adherencie. Možné účinky na obličky a kosti pri dlhodobom používaní emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilu na preexpozičnú profylaxiu u dospievajúcich nie sú jasné (pozri časť 4.4).
Absorpcia
Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfosfátu s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu 200 mg a jednou filmom obalenou tabletou tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa stanovila po jednorazovom podaní zdravým jedincom nalačno. Po perorálnom podaní emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu zdravým jedincom sa emtricitabín a tenofovir-dizoproxil rýchlo
absorbujú a tenofovir-dizoproxil sa konvertuje na tenofovir. Maximálne koncentrácie emtricitabínu a tenofoviru v sére sa pozorovali od 0,5 do 3,0 h od dávkovania nalačno. Podanie emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu s jedlom malo za následok oneskorenie v dosiahnutí maximálnych koncentrácií tenofoviru o približne trištvrte hodiny a zvýšení AUC a Cmax tenofoviru o približne 35% resp. 15% pri podaní jedla s vysokým obsahom tuku alebo ľahkého jedla, v porovnaní s podaním
nalačno. Aby sa optimalizovala absorpcia tenofoviru, odporúča sa, aby sa emtricitabín/tenofovir- dizoproxil užíval prednostne s jedlom.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem emtricitabínu a tenofoviru približne 1,4 l/kg resp. 800 ml/kg. Po perorálnom podaní emtricitabínu alebo tenofovir-dizoproxilu sa emtricitabín a tenofovir distribuujú do celého tela. Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola < 4% a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02 až 200 μg/ml. Proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny in vitro bola menej ako 0,7 resp. 7,2%, v rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml.
Biotransformácia
Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu thiolovej skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9% dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (približne 4% dávky). In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovir-dizoproxil, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Ani emtricitabín a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP450 izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín- 5'-difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.
Eliminácia
Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86%) a stolice (približne 14%). 13 % dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.
Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Zrejmý klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 210 ml/min. To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru. Eliminačný polčas tenofoviru je po perorálnom podaní približne 12 až 18 hodín.
Starší pacienti
Farmakokinetické štúdie s emitricitabínom alebo tenofovirom (podávaným ako tenofovir-dizoproxil) sa neuskutočnili na starších pacientoch (vo veku nad 65 rokov).
Pohlavie
Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru u pacientov a pacientiek je podobná. Etnikum
Pre emtricitabín sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu. Farmakokinetika tenofoviru (podávaného ako tenofovir-dizoproxil) nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické štúdie s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom sa neuskutočnili s deťmi a dospievajúcimi (vo veku do 18 rokov). Farmakokinetika tenofoviru v rovnovážnom stave sa hodnotila u 8 dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1 (vo veku 12 až < 18 rokov) s telesnou hmotnosťou
≥ 35 kg a u 23 detí vo veku 2 až < 12 rokov infikovaných HIV-1. Expozícia tenofoviru dosiahnutá u
týchto pediatrických pacientov, ktorí dostávali perorálne denné dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg alebo 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti tenofovir-dizoproxilu do maximálnej dávky 245 mg, bola podobná expozícii dosiahnutej u dospelých, ktorí dostávali jedenkrát denne dávky tenofovir-dizoproxilu
245 mg. Farmakokinetické štúdie s tenofovir-dizoproxilom sa nevykonali s deťmi mladšími ako 2 roky. Farmakokinetika emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) bola vo všeobecnosti podobná tej, ktorá sa zistila u dospelých.
Očakáva sa, že farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofoviru (podávaného ako tenofovir- dizoproxil) budú podobné u dospievajúcich infikovaných HIV-1 a u neinfikovaných dospievajúcich, a to na základe podobných expozícií emtricitabínu a tenofoviru u dospievajúcich a dospelých infikovaných HIV-1 a podobných expozícií emtricitabínu a tenofoviru u dospelých infikovaných HIV-1 a u neinfikovaných dospelých.
Porucha funkcie obličiek
Pre emtricitabín a tenofovir sú k dispozícii iba obmedzené farmakokinetické údaje po súbežnom podaní separátnych liekov alebo ako emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Farmakokinetické parametre u HIV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek sa stanovili hlavne po jednorazovom podaní dávok emtricitabínu 200 mg alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Stupeň poruchy funkcie obličiek sa definoval podľa počiatočného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia je pri CrCl > 80 ml/min; ľahká porucha funkcie pri CrCl = 50-79 ml/min; stredne ťažká porucha funkcie pri CrCl = 30-49 ml/min a ťažká porucha funkcie pri CrCl = 10-29 ml/min).
Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia emtricitabínu sa zvýšila z 12 (25%) μg·h/ml u
pacientov s normálnou renálnou funkciou na 20 (6%) μg·h/ml, 25 (23%) μg·h/ml resp.
34 (6%) μg·h/ml u jedincov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia tenofoviru sa zvýšila z 2 185 (12%) ng·h/ml u jedincov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml resp. 15 985 (45%) ng·h/ml u jedincov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Očakáva sa, že predĺžený dávkový interval emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu u pacientov infikovaných HIV–1 so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek má za následok vyšší vrchol plazmatických koncentrácií a nižšie hladiny Cmin v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou.
U jedincov v poslednej fáze renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), vyžadujúcich si
hemodialýzu, sa expozícia lieku medzi dialýzou podstatne zvýšila počas 72 hodín na 53 (19%) μg·h/ml emtricitabínu a počas 48 hodín na 42 857 (29%) ng·h/ml tenofoviru.
Na vyhodnotenie bezpečnosti, antivírusovej aktivity a farmakokinetiky tenofovir-dizoproxilu v kombinácii s emtricitabínom sa uskutočnila malá klinická štúdia u HIV-infikovaných pacientov s poruchou funkcie obličiek. V podskupine pacientov s počiatočným klírensom kreatinínu medzi 50 a 60 ml/min, dostávajúcich dávku jedenkrát denne bola expozícia tenofoviru 2-4-násobne zvýšená a došlo k zhoršeniu činnosti obličiek.
Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru (podávaného ako tenofovir-dizoproxil) sa neštudovala u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek. Údaje potrebné na odporúčanie dávok nie sú k dispozícii (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu sa neštudovala u jedincov s poruchou funkcie pečene.
Farmakokinetika emtricitabínu sa neštudovala u HBV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami hepatálnej insuficiencie. U HBV infikovaných jedincov bola farmakokinetika emtricitabínu vo všeobecnosti podobná tej u zdravých jedincov a HIV-infikovaných pacientov.
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV neinfikovaným jedincom s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poruchou funkcie pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov 223
(34,8%) ng/ml resp. 2 050 (50,8%) ng·h/ml, v porovnaní s 289 (46,0%) ng/ml a 2 310
(43,5%) ng·h/ml u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ng·h/ml u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg/245 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy mastenec
hydrofóbny koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý
Filmový obal
polyvinylalkohol oxid titaničitý makrogol mastenec
hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom
obale na ochranu pred vlhkosťou.
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a indukčným tepelným tesnením (s hliníkovou fóliou), s obsahom 30 filmom obalených tabliet a silikagélového vysúšadla
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia:
Škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet a škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.