Farmakoterapeutická skupina: Iné antitrombotiká, ATC kód: B01AF03. Mechanizmus účinku

Edoxaban je vysoko selektívny, priamy a reverzibilný inhibítor faktora Xa, serínovej proteázy

lokalizovanej v konečnej spoločnej dráhe koagulačnej kaskády. Edoxaban inhibuje voľný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Inhibícia faktora Xa v koagulačnej kaskáde redukuje tvorbu trombínu, predlžuje čas zrážania a redukuje riziko tvorby trombov.

Farmakodynamické účinky

Edoxaban vyvoláva rýchly nástup farmakodynamických účinkov počas 1-2 hodín, čo zodpovedá maximálnej expozícii edoxabanu (Cmax). Farmakodynamické účinky namerané analýzou anti-faktora Xa sú predvídateľné a korelujú s dávkou a koncentráciou edoxabanu. Ako výsledok inhibície faktora Xa, edoxaban tiež predlžuje čas zrážania v testoch ako je protrombínový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). Zmeny pozorované v týchto testoch zrážania sú pozorované v terapeutickej dávke, avšak sú malé, podliehajú vysokému stupňu variability a nie sú užitočné pri monitorovaní antikoagulačného účinku edoxabanu.

Účinky markerov koagulácie pri prechode z rivaroxabanu, dabigatranu alebo apixabanu na edoxaban V klinických farmakologických štúdiách dostávali zdraví jedinci rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne, dabigatran 150 mg dvakrát denne alebo apixaban 5 mg dvakrát denne, nasledované jednorazovou dávkou edoxabanu 60 mg 4. deň. Bol meraný vplyv na protrombínový čas (PT) a iné koagulačné biomarkery (napr. anti-FXa, aPTT). Po prechode na edoxaban 4. deň bol PT ekvivalentný ku 3. dňu u rivaroxabanu a apixabanu. U dabigatranu bola pozorovaná vyššia aktivita aPTT po podaní edoxabanu pri predchádzajúcej liečbe dabigatronom v porovnaní s liečbou po podaní samotného edoxabanu.

Považuje sa to za dôsledok preklenovacieho vplyvu liečby dabigatranom, avšak toto neviedlo k predĺženiu času krvácania.

Pri prechode z týchto antikoagulancií na edoxaban sa, na základe týchto údajov, prvá dávka edoxabanu môže začať v čase ďalšej plánovanej dávky predchádzajúceho antikoagulancia (pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie

Klinický program edoxabanu pre fibriláciu predsiení bol navrhnutý na preukázanie účinnosti

a bezpečnosti dvoch skupín, ktorým boli podávané dávky edoxabanu v porovnaní s warfarínom na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení a pri strednom až vysokom riziku cievnej mozgovej príhody a pri príhodách systémovej embolizácie (SEE – systemic embolic events).

V pivotnej štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (udalosťami riadená fáza 3 multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvakrát mätúcej štúdie s paralelnými skupinami) bolo 21 105 jedincov s priemerným CHADS2 skóre 2,8 randomizovaných buď do skupiny liečenej edoxabanom 30 mg jedenkrát denne alebo do skupiny liečenej edoxabanom 60 mg jedenkrát denne alebo warfarínom.

Jedinci v oboch liečebných skupinách edoxabanu mali dávky znížené na polovicu, ak bol prítomný jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCL 30 - 50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné užívanie špecifických inhibítorov P-gp (verapamil, chinidín, dronedarón).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola kombinácia cievnej mozgovej príhody a SEE. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali: kombinácia cievnej mozgovej príhody, SEE a kardiovaskulárnej (CV – cardiovascular) mortality; významné nežiaduce kardiovaskulárne účinky (MACE – major adverse cardiovascular event), ktoré sú kombináciou nefatálneho infarktu myokardu (IM), nefatálnej cievnej mozgovej príhody, nefatálnej SEE a úmrtia z kardiovaskulárnych príčin alebo na krvácanie; kombináciou cievnej mozgovej príhody, SEE a celkovej mortality.

Medián štúdie liekovej expozície, pre obe skupiny liečené edoxabanom 60 mg aj 30 mg, bol 2,5 roka. Medián následného sledovania štúdie, pre obe skupiny liečené edoxabanom 60 mg aj 30 mg, bol 2,8 roka. Medián expozície v skupine liečenej edoxabanom 60 mg bol 15 471 osoborokov, v skupine liečenej edoxabanom 30 mg bol 15 840 a medián expozície následného sledovania štúdie v skupine liečenej edoxabanom 60 mg bol 19 191 osoborokov, v skupine liečenej edoxabanom 30 mg bol

19 216.

V skupine liečenej warfarínom bol medián TTR (čas v terapeutickom rozmedzí, INR 2,0-3,0) 68,4 %.

Hlavná analýza účinnosti bola zameraná na zobrazenie non-inferiority edoxabanu oproti warfarínu pri prvej cievnej mozgovej príhode alebo SEE počas liečby alebo do 3 dní od podania poslednej dávky

v modifikovanej intention-to-treat (mITT) populácii. Edoxaban 60 mg nebol horší ako warfarín

v primárnom ukazovateli účinnosti, cievnej mozgovej príhody alebo SEE (horná hranica 97,5 % CI pre HR bola pod vopred stanoveným rozpätím non-inferiority 1,38) (Tabuľka 4).

Tabuľka 4: Cievne mozgové a systémové embolické príhody v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, počas liečby)

Primárny ukazovateľ	Edoxaban 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 7 012)	Warfarín (N = 7 012)
Prvá cievna mozgová príhoda/SEEa
n	182	232
Výskyt príhod (%/rok)b	1,18	1,50
HR (97,5% CI)	0,79 (0,63; 0,99)
p-hodnota non-inferiorityc	< 0,0001
Prvá ischemická cievna mozgová príhoda
n	135	144
Výskyt príhod (%/rok)b	0,87	0,93
HR (95% CI)	0,94 (0,75; 1,19)
Prvá hemoragická cievna mozgová príhoda
n	40	76
Výskyt príhod (%/rok)b	0,26	0,49
HR (95% CI)	0,53 (0,36; 0,78)
Prvá SEE
n (%/rok)a	8 (0,05)	13 (0,08)
HR (95% CI)	0,62 (0,26; 1,50)

Skratky:HR (Hazard ratio)= pomer rizík verzus warfarín, CI (Confidence Interval) = interval spoľahlivosti, n = počet príhod, mITT = modifikovaná populácia intent-to-treat, N = počet subjektov v mITT populácii, SEE = systémová embolická príhoda.

a Jedinec môže byť zastúpený vo viacerých radoch.

b Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia osoborokov.

c Obojstranná p-hodnota je založená na rozpätí non-inferiority 1,38.

Počas celého sledovaného obdobia v ITT populácii (analýza nastavená na zobrazenie superiority) k hodnotenej mozgovej príhode alebo SEE došlo u 296 subjektov v skupine edoxabanu 60 mg (1,57 % ročne) a u 337 jedincov v skupine s warfarínom (1,80 % ročne ). V porovnaní s jedincami liečenými warfarínom bol HR v skupine edoxabanu 60 mg 0,87 (99 % CI: 0,71, 1,07, p = 0,08 pre superioritu).

V analýzach podskupín, u jedincov v skupine liečenej 60 mg, u ktorých bola dávka v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 znížená na 30 mg (pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp), bol výskyt príhod: 2,29 % za rok pre primárny ukazovateľ, v porovnaní s výskytom príhod 2,66 % za rok pre zodpovedajúcich jedincov v skupine liečenej warfarínom [HR (95 % CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Výsledky účinnosti u preddefinovaných hlavných podskupín (so znížením dávky podľa potreby), vrátane veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu renálnych funkcií, predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo TIA, diabetu a inhibítorov P-gp boli všeobecne v súlade s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu v klinickej štúdii.

Pomer rizík (Edoxaban 60 mg verzus warfarín) pre primárny ukazovateľ v strediskách s nižším priemerným časom INR v cieľovom rozmedzí (INR TTR) warfarínu bol 0,73-0,80 pre 3 najnižší

kvartily (INR TTR ≤ 57,7 % až ≤ 73,9 %). V strediskách s najlepšou kontrolu pre terapiu warfarínom to bolo 1,07 (4. kvartil s > 73,9 % hodnotami INR v terapeutickom rozmedzí).

Medzi účinkami edoxabanu versus warfarínu na hlavný výstup štúdie (cievna mozgová príhoda/SEE) a na renálnu funkciu (p-hodnota 0,0042, mITT, celkové obdobie štúdie) bola štatisticky významná interakcia.

Tabuľka 5 ukazuje ischemické cievne mozgové príhody/SEE podľa kategórie klírensu kreatinínu u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCL sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách.

Tabuľka 5: Počet ischemických cievnych mozgových príhod/SEE podľa kategórie klírensu kreatinínu v ENGAGE AF-TIMI 48, mITT analyzovaný súbor celkového obdobia štúdie

CrCL podskupina (ml/min)	Edoxaban 60 mg (N = 7 012)			Warfarín (N = 7 012)
CrCL podskupina (ml/min)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95% CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	63	1,89	1 305	67	2,05	0,93 (0,66; 1,31)
> 50 až ≤ 70	2 093	85	1,51	2 106	95	1,70	0,88 (0,66; 1,18)
> 70 až ≤ 90	1 661	45	0,99	1 703	50	1,08	0,92 (0,61; 1,37)
> 90 až ≤ 110	927	27	1,08	960	26	0,98	1,10 (0,64; 1,89)
> 110 až ≤ 130	497	14	1,01	469	10	0,78	1,27 (0,57; 2,85)
> 130	462	10	0,78	418	3	0,25	--*

Skratky: N = počet subjektov mITT populácie celkového obdobia štúdie, n = počet pacientov v podskupine

*HR nie je vypočítaný pri počte príhod < 5 v jednej liečebnej skupine.

V rámci podskupín renálnych funkcií boli výsledky sekundárnych cieľov účinnosti v súlade s tými pre primárny cieľ.

Testy superiority boli vykonané počas celkového obdobia intention-to-treat (ITT) štúdie.

Cievna mozgová príhoda a SEE sa objavili u menšieho počtu jedincov v skupine liečenej edoxabanom 60 mg ako v skupine liečenej warfarínom (1,57 % a 1,80 % za rok, v uvedenom poradí), s HR 0,87

(99 % CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 pre superioritu).

Vopred stanovené kombinované ukazovatele pre porovnanie skupiny liečenej edoxabanom 60 mg a warfarínom pre cievnu mozgovú príhodu, SEE a CV mortalitu HR (99 % CI) boli 0,87 (0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78; 1,00) a mozgovú príhodu, SEE a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin 0,90 (0,80, 1,01).

Výsledky pre úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 boli 769 (3,99 % ročne) u jedincov užívajúcich edoxaban 60 mg (znížená dávka 30 mg) v porovnaní s 836 (4,35 % ročne) pre warfarín, [HR (95 % CI): 0,91 (0,83; 1,01)].

Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) u renálnych podskupín (edoxaban versus warfarín): CrCL 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % CI): 0,81 (0,68; 0,97)], CrCL > 50 až < 80 ml/min [HR

(95 % CI): 0,87 (0,75; 1,02)], CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (znížená dávka 30 mg) viedol k zníženej miere kardiovaskulárnej mortality v porovnaní s warfarínom [HR (95 % CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Posudzované údaje účinnosti pre kardiovaskulárnu mortalitu u renálnych podskupín (edoxaban versus warfarín): CrCL 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % CI): 0,80 (0,65; 0,99)], CrCL > 50 až < 80 ml/min [HR

(95 % CI): 0,75 (0,62; 0,90)], CrCL ≥ 80 ml/min [HR (95 % CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Bezpečnosť u pacientov s NVAF v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48

Primárnym ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie.

Čo sa týka závažného krvácania, došlo k výraznému zníženiu rizika v prospech skupiny liečenej edoxabanom 60 mg, v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom (2,75 % a 3,43 % ročne, v uvedenom poradí) [HR (95 % CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], ICH (0,39 % a 0,85 % ročne, v

uvedenom poradí) [HR (95 % CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] a aj čo sa týka iných typov krvácania (Tabuľka 6).

Zníženie fatálneho krvácania bolo tiež signifikantné v skupine liečenej edoxabanom 60 mg v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom (0,21 % a 0,38 %) [HR (95 % CI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pre superioritu], primárne kvôli zníženiu fatálneho ICH krvácania [HR (95 % CI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabuľka 6: Udalosti krvácania v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 – bezpečnostná analýza počas obdobia liečby

	Edoxaban 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 7 012)	Warfarín (N = 7 012)
Závažné krvácanie
n	418	524
Výskyt príhod (%/rok)a	2,75	3,43
HR (95 % CI)	0,80 (0,71; 0,91)
p-hodnota	0,0009
ICHb
n	61	132
Výskyt príhod (%/rok)a	0,39	0,85
HR (95 % CI)	0,47 (0,34; 0,63)
Fatálne krvácanie
n	32	59
Výskyt príhod (%/rok)a	0,21	0,38
HR (95 % CI)	0,55 (0,36; 0,84)
CRNM krvácanie
n	1 214	1 396
Výskyt príhod (%/rok)a	8,67	10,15
HR (95 % CI)	0,86 (0,80; 0,93)
Akékoľvek potvrdené krvácaniec
n	1 865	2 114
Výskyt príhod (%/rok)a	14,15	16,40
HR (95 % CI)	0,87 (0,82; 0,92)

Skratky: ICH = Intrakraniálne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín, CI = interval spoľahlivosti, CRNM = klinicky významné nezávažné, n = počet jedincov s udalosťami, N = počet jedincov bezpečnostnej populácii.

a Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia osoborokov.

b ICH zahŕňa primárnu hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, epi-

/subdurálne krvácanie a ischemickú cievnu mozgovú príhodu s významnou konverziou na hemorágiu. Všetky ICH hlásené prostredníctvom formulárov eCRF hodnotenia cerebrovaskulárneho a neintrakraniálneho krvácania potvrdené hodnotiteľom, sú zahrnuté v počte ICH.

c 'Akékoľvek potvrdené krvácanie' vrátane tých, ktoré boli hodnotiteľom definované ako klinicky zjavné.

Poznámka: Jedinec môže byť zahrnutý do viacerých subkategórií ak on/ona mal/mala udalosť pre tieto kategórie. Prvá príhoda z každej kategórie je zahrnutá v analýze.

Tabuľky 7, 8 a 9 ukazujú závažné, fatálne a intrakraniálne krvácania, v uvedenom poradí, podľa kategórie klírensu kreatinínu u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCL sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách.

Tabuľka 7: Počet príhod závažného krvácania podľa kategórie klírensu kreatinínu v ENGAGE AF-TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečbya

CrCL podskupina (ml/min)	Edoxaban 60 mg (N = 7 012)			Warfarín (N = 7 012)
CrCL podskupina (ml/min)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95% CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	96	3,91	1 305	128	5,23	0,75 (0,58; 0,98)
> 50 až ≤ 70	2 093	148	3,31	2 106	171	3,77	0,88 (0,71; 1,10)
> 70 až ≤ 90	1 661	108	2,88	1 703	119	3,08	0,93 (0,72; 1,21)
> 90 až ≤ 110	927	29	1,33	960	56	2,48	0,54 (0,34; 0,84)
> 110 až ≤ 130	497	20	1,70	469	24	2,14	0,79 (0,44; 1,42)
> 130	462	13	1,18	418	21	2,08	0,58 (0,29; 1,15)

Tabuľka 8: Počet príhod fatálneho krvácania podľa kategórie klírensu kreatinínu v ENGAGE AF-TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečbya

CrCL podskupina (ml/min)	Edoxaban 60 mg (N = 7 012)			Warfarín (N = 7 012)
CrCL podskupina (ml/min)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95% CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	9	0,36	1 305	18	0,72	0,51 (0,23; 1,14)
> 50 až ≤ 70	2 093	8	0,18	2 106	23	0,50	0,35 (0,16; 0,79)
> 70 až ≤ 90	1 661	10	0,26	1 703	9	0,23	1,14 (0,46; 2,82)
> 90 až ≤ 110	927	2	0,09	960	3	0,13	--*
> 110 až ≤ 130	497	1	0,08	469	5	0,44	--*
> 130	462	2	0,18	418	0	0,00	--*

Tabuľka 9: Počet príhod intrakraniálneho krvácania podľa kategórie klírensu kreatinínu v ENGAGE AF-TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečbya

CrCL podskupina (ml/min)	Edoxaban 60 mg (N = 7 012)			Warfarín (N = 7 012)
CrCL podskupina (ml/min)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95% CI)
≥ 30 až ≤ 50	1 302	16	0,64	1 305	35	1,40	0,45 (0,25; 0,81)
> 50 až ≤ 70	2 093	19	0,42	2 106	51	1,10	0,38 (0,22; 0,64)
> 70 až ≤ 90	1 661	17	0,44	1 703	35	0,89	0,50 (0,28; 0,89)
> 90 až ≤ 110	927	5	0,23	960	6	0,26	0,87 (0,27; 2,86)
> 110 až ≤ 130	497	2	0,17	469	3	0,26	--*
> 130	462	1	0,09	418	1	0,10	--*

Skratky: N = počet subjektov mITT populácie celkového obdobia štúdie, n = počet pacientov v podskupine

*HR nie je vypočítaný pri počte príhod < 5 v jednej liečebnej skupine.

a Obdobie liečby: Čas od prvej dávky študijného lieku do poslednej dávky plus 3 dni.

V analýze podskupín, u jedincov v skupine liečenej 60 mg, u ktorých bola dávka v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 znížená na 30 mg pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne ťažkú poruchu

funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp, 104 (3,05 % ročne) jedincov so zníženou dávkou edoxabanu 30 mg a 166 (4,85 % ročne) jedincov so zníženou dávkou warfarínu malo závažné udalosti krvácania [HR (95 % CI): 0,63 (0,50; 0,81)].

V štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 došlo k výraznému zlepšeniu čistého klinického výsledku (prvá cievna mozgová príhoda, SEE, významné krvácanie alebo úmrtnosť z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) v prospech edoxabanu, HR (95 % CI): 0,89 (0,83, 0,96),

p = 0,0024, pri porovnávaní skupiny liečenej edoxabanom 60 mg a warfarínom.

Liečba DVT, Liečba PE a prevencia rekurentných DVT a PE (VTE)

Klinický program edoxabanu pre venózny tromboembolizmus (VTE) bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti edoxabanu pri liečbe DVT a PE a pri prevencii rekurentnej DVT a PE.

V pivotnej štúdii Hokusai-VTE bolo 8 292 jedincov randomizovaných na počiatočnú liečbu heparínom (enoxaparin alebo nefrakciovaný heparín) nasledovanú liečbou edoxabanom 60 mg jedenkrát denne alebo komparátorom. V porovnávacom ramene dostávali jedinci začiatočnú liečbu heparínom súbežne s warfarínom, titrovanú na cieľovú hodnotu INR 2,0 až 3,0, nasledovanú liečbou samotným warfarínom. Trvanie liečby bolo od 3 mesiacov do 12 mesiacov, stanovené skúšajúcim na základe klinických znakov pacienta.

Väčšina pacientov liečených edoxabanom bola europoidnej rasy (69,6 %) a mongoloidnej rasy (21,0 %), 3,8 % bolo negroidnej rasy, 5,3 % bolo kategorizované ako iná rasa.

Trvanie liečby bolo aspoň 3 mesiace pre 3 718 (91,6 %) jedincov liečených edoxabanom versus 3 727

(91,4 %) jedincov liečených warfarínom, aspoň 6 mesiacov pre 3 495 (86,1 %) jedincov liečených

edoxabanom versus 3 491 (85,6 %) jedincov liečených warfarínom a 12 mesiacov pre 1 643 (40,5 %) jedincov liečených edoxabanom versus 1 659 (40,4 %) jedincov liečených warfarínom.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola rekurencia symptomatickej VTE, definovanej ako kombinácia rekurentnej symptomatickej DVT, nefatálnej symptomatickej PE a fatálnej PE u jedincov počas 12-mesačného obdobia štúdie. Sekundárne výsledky účinnosti zahŕňali kombináciu klinického výsledku rekurentného VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin.

Edoxaban 30 mg jedenkrát denne bol používaný u jedincov s jedným alebo viacerými nasledujúcimi klinickými faktormi: stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCL 30 – 50 ml/min); telesná hmotnosť

≤ 60 kg; súbežné použitie určitých inhibítorov P-gp.

V štúdii Hokusai-VTE (Tabuľka 10) edoxabanu bola preukázaná non-inferiorita oproti warfarínu pre primárny ukazovateľ účinnosti, rekurentný VTE, ku ktorému došlo u 130 z 4 118 subjektov (3,2 %) v skupine edoxabanu oproti 146 z 4 122 subjektov (3,5 %) v skupine s warfarínom, [HR (95 % CI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pre non-inferioritu]. V skupine liečenej warfarínom, medián TTR (čas

v terapeutickom rozmedzí, INR 2,0-3,0) bol 65,6%. U pacientov s PE (s alebo bez DVT) 47 (2,8 %) subjektov s edoxabanom a 65 subjektov (3,9 %) s warfarínom malo rekurentný VTE [HR (95 % CI): 0,73 (0,5; 1,06)].

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti štúdie Hokusai VTE - mITT populácie, celková doba štúdie

Primárny ukazovateľa	Edoxaban 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 4 118)	Warfarín (N = 4 122)	Edoxaban vs Warfarín HR (95% CI)b p-hodnotac
Všetky subjekty so symptomatickým rekurentným VTEc, n (%)	130 (3,2)	146 (3,5)	0,89 (0,70; 1,13) p-hodnota < 0,0001 (non-inferiorita)
PE s alebo bez DVT	73 (1,8)	83 (2,0)
Fatálna PE alebo smrť, kde PE nemožno vylúčiť	24 (0,6)	24 (0,6)
Nefatálna PE	49 (1,2)	59 (1,4)
Iba DVT	57 (1,4)	63 (1,5)

Skratky: CI = konfidenčný interval; DVT = hlboká venózna trombóza ; mITT = modifikovaná populácia intent-to-treat; HR = pomer rizík verzus warfarín; n = počet subjektov s príhodami;

N = počet subjektov v mITT populácii; PE = pľúcna embólia; VTE = venózne tromboembolické príhody.

a Primárnym ukazovateľom účinnosti je posudzovaný symptomatický rekurentný VTE (tj. kompozitný ukazovateľ DVT, nefatálna PE a fatálna PE).

b HR, obojstranné CI sú založené na Cox regresnom modeli proporcionálnych rizík, vrátane liečenia a na nasledujúcich randomizovaných stratifikačných faktoroch ako premenných: prítomná diagnóza (PE s alebo bez hlbokej venóznej trombózy, iba DVT), rizikové faktory na počiatku (dočasné faktory, všetky ostatné) a potreba edoxabanu 30 mg / edoxabanovej placebovej dávky pri randomizácii (áno / nie).

c P-hodnota je pre vopred definované rozpätie non-inferiority 1,51.

U jedincov s dávkou zníženou na 30 mg (predovšetkým kvôli nízkej telesnej hmotnosti alebo renálnym funkciám) malo 15 (2,1 %) jedincov liečených edoxabanom a 22 (3,1 %) jedincov liečených warfarínom rekurentný VTE [HR (95 % CI): 0,69 (0,36; 1,34)].

Sekundárny kombinovaný ukazovateľ rekurentnej VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin sa objavil u 138 jedincov (3,4 %) v skupine s edoxabanom a 158 jedincov (3,9 %) v skupine s warfarínom [HR (95 % CI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Výsledky úmrtnosti z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v Hokusai-VTE boli 136 (3,3 %) pre jedincov užívajúcich edoxaban 60 mg (znížená dávka 30 mg) na rozdiel od 130 (3,2 %) pre jedincov užívajúcich warfarín.

Vo vopred stanovenej analýze podskupiny jedincov s PE bolo 447 (30,6 %) jedincov liečených edoxabanom a 483 (32,2 %) jedincov liečených warfarínom identifikovaných s diagnózou PE

a s hodnotou NT-proBNP ≥ 500 pg/ml. Primárny výsledok účinnosti sa objavil u 14 (3,1 %) jedincov s edoxabanom a 30 (6,2 %) jedincov s warfarínom [HR (95 % CI): 0,50 (0,26; 0,94)].

Výsledky účinnosti u preddefinovaných hlavných podskupín (so znížením dávky podľa potreby), vrátane veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu renálnych funkcií boli v súlade s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu v klinickej štúdii.

Bezpečnosť u pacientov s VTE (DVT a PE) v štúdii Hokusai-VTE

Primárnym ukazovateľom bezpečnosti bolo klinicky významné krvácanie (závažné alebo klinicky významné nezávažné).

Tabuľka 11 sumarizuje posudzované príhody krvácania pre bezpečnostnú analýzu nastavenú na obdobie liečby.

Došlo k výraznému zníženiu rizika v prospech skupiny liečenej edoxabanom, v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom, pre primárny bezpečnostný ukazovateľ klinicky významného krvácania, kombináciu závažného krvácania alebo klinicky významného nezávažného krvácania (CRNM), čo sa objavilo u 349 zo 4 118 jedincov (8,5 %) v skupine s edoxabanom a 423 zo 4 122 jedincov (10,3 %)

v skupine s warfarínom [HR (95 % CI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pre superioritu].

Tabuľka 11: Príhody krvácania v štúdii Hokusai-VTE – bezpečnostná analýza obdobia liečbya

	Edoxaban 60 mg (znížená dávka 30 mg) (N = 4 118)	Warfarín (N = 4 122)
Klinicky významné krvácanie (Závažné a CRNM),b n (%)
n	349 (8,5)	423 (10,3)
HR (95 % CI)	0,81 (0,71; 0,94)
p-hodnota	0,004 (pre superioritu)
Závažné krvácanie n (%)
n	56 (1,4)	66 (1,6)
HR (95 % CI)	0,84 (0,59; 1,21)
ICH fatálne	0	6 (0,1)
ICH nefatálne	5 (0,1)	12 (0,3)
CRNM krvácanie
n	298 (7,2)	368 (8,9)
HR (95 % CI)	0,80 (0,68; 0,93)
Všetky krvácania
n	895 (21,7)	1 056 (25,6)
HR (95 % CI)	0,82 (0,75; 0,90)

Skratky: ICH = intrakraniáne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín; CI = interval spoľahlivosti; N = počet jedincov v bezpečnostnej populácii; n = počet príhod; CRNM = klinicky významné nezávažné

a Obdobie počas liečby: Čas od prvej dávky študijného lieku do poslednej dávky plus 3 dni.

b Primárny ukazovateľ bezpečnosti: Klinicky významné krvácanie (kombinácia závažného a klinicky významného nezávažného krvácania).

V analýze podskupín, u jedincov so zníženou dávkou 30 mg v štúdii Hokusai-VTE pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp, 58 (7,9 %) jedincov so zníženou dávkou edoxabanu 30 mg a 92 (12,8 %) jedincov užívajúcich warfarín malo závažné krvácanie alebo udalosti CRNM krvácania [HR (95 %): 0,62 (0,44; 0,86)].

V štúdii Hokusai-VTE bol čistý klinický výsledok (rekurentný VTE, závažné krvácanie, úmrtnosť

z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) HR (95 % CI) 1,00 (0,85; 1,18), pri porovnávaní edoxabanu s warfarínom.

Pacienti, ktorí podstupujú kardioverziu

Multicentrická, prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia so zaslepeným hodnotením ukazovateľa (ENSURE-AF) uskutočnená u 2199 randomizovaných jedincov (bez predchádzajúcej antikoagulačnej liečby a predliečení), u ktorých bola prítomná nevalvulárna fibrilácia predsiení plánovaná na kardioverziu, porovnávala edoxaban 60 mg jedenkrát denne s enoxaparínom/warfarínom, aby sa

udržal INR v terapeutickom rozmedzí 2,0 – 3,0 (randomizácia 1:1), priemerné TTR pri warfaríne bolo 70,8 %. Celkovo 2149 jedincov bolo liečených buď edoxabanom (n = 1067) alebo enoxaparínom/warfarínom (n = 1082). Jedinci v skupine s liečbou edoxabanom dostávali 30 mg jedenkrát denne, ak boli prítomné jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCL 30 – 50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné použitie špecifických inhibítorov P-gp. U väčšiny jedincov v skupinách s edoxabanom a warfarínom sa vykonala kardioverzia (83,7 % a 78,9 %, v tomto poradí) alebo u nich došlo k spontánnej konverzii (6,6 % a 8,6 %, v tomto poradí). Bola použitá kardioverzia s využitím TEE (do 3 dní od začatia) alebo konvenčná kardioverzia (najmenej 21 dní predchádzajúcej liečby). Po kardioverzii jedinci pokračovali v liečbe 28 dní.

Primárny výsledok účinnosti pozostával z kombinácie mozgových príhod, SEE, IM a CV mortality. Celkovo sa vyskytlo 5 (0,5 %, 95 % CI 0,15 % - 1,06 %) udalostí v skupine jedincov s edoxabanom (n = 1095) a 11 (1,0 %, 95 % CI 0,50 % - 1,78 %) udalostí v skupine s warfarínom (n = 1104); pomer pravdepodobnosti 0,46 (95 % CI 0,12 – 1,43); ITT analýza počas celkového obdobia štúdie

s priemerným trvaním 66 dní.

Primárny výsledok bezpečnosti pozostával zo závažného krvácania a CRNM krvácania. Celkovo sa vyskytlo 16 (1,5 %, 95 % CI 0,86 % - 2,42 %) udalostí v skupine jedincov s edoxabanom (n = 1067) a 11 (1,0 %, 95 % CI 0,51 % - 1,81 %) udalostí v skupine s warfarínom (n = 1082); pomer pravdepodobnosti 1,48 (95 % CI 0,64 - 3,55); bezpečnostná analýza nastavená na obdobie liečby.

Táto prieskumná štúdia preukázala nízke miery závažného a CRNM krvácania a tromboembolizmu v dvoch liečebných skupinách pri vykonaní kardioverzie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre edoxaban v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu arteriálnej trombózy, liečbu tromboembolizmu a prevenciu tromboembolizmu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).