Vargatef 150 mg mäkké kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Vargatef 150 mg
Vargatef je indikovaný v kombinácii s docetaxelom na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým, metastatickým alebo lokálne rekurentným nemalobunkovým karcinómom pľúc
(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) s histológiou adenokarcinómu po prvolíniovej chemoterapii.
Liečbu liekom Vargatef má začať a kontrolovať lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorovej liečby.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka nintedanibu je 200 mg dvakrát denne, podávaná s odstupom približne 12 hodín, v 2. až 21. deň štandardného 21-dňového liečebného cyklu docetaxelom.
Vargatef sa nesmie užívať v rovnaký deň ako sa podáva chemoterapeutikum docetaxel (= 1. deň).
Ak sa dávka nintedanibu vynechá, podávanie sa má obnoviť v ďalšom plánovanom termíne v odporúčanej dávke. Individuálne denné dávky nintedanibu sa nemajú zvyšovať na viac ako odporúčanú dávku, aby sa nahradili vynechané dávky. Maximálna odporúčaná denná dávka 400 mg sa nesmie prekračovať.
Pacienti môžu pokračovať v liečbe nintedanibom po ukončení užívania docetaxelu, pokiaľ sa bude pozorovať klinický prínos alebo pokiaľ nedôjde k neprijateľnej toxicite.
Dávkovanie, spôsoby podávania a úpravy dávky docetaxelu si pozrite v príslušných informáciách pre docetaxel.
Úpravy dávky
Počiatočným opatrením pre manažment nežiaducich reakcií (pozri tabuľky 1 a 2) má byť dočasné prerušenie liečby nintedanibom, až kým nedôjde k zlepšeniu špecifickej nežiaducej reakcie na úroveň, ktorá umožní pokračovať v liečbe (na 1. stupeň alebo východiskovú úroveň).
Liečba nintedanibom sa môže obnoviť v zníženej dávke. Odporúčajú sa úpravy dávky v 100 mg krokoch denne (t. j. zníženie o 50 mg na jednu dávku) podľa individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti tak, ako ich uvádzajú tabuľka 1 a tabuľka 2.
V prípade ďalšieho pretrvávania nežiaducej(-ich) reakcie(-í), t. j. ak pacient netoleruje dávku 100 mg dvakrát denne, sa má liečba liekom Vargatef natrvalo ukončiť. V prípade špecifických zvýšených hodnôt aspartátaminotransferázy (AST)/alanínaminotransferázy (ALT) na hodnotu > 3 x hornej hranice normálu (Upper limit norami, ULN) v spojení so zvýšením celkového bilirubínu na hodnotu ≥ 2 x ULN a alkalickej fosfatázy (ALP) na hodnotu < 2 x ULN (pozri tabuľku 2) sa má liečba liekom Vargatef prerušiť. Pokiaľ nebola stanovená alternatívna príčina, užívanie lieku Vargatef sa má natrvalo ukončiť (pozri tiež časť 4.4).
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky lieku Vargatef (nintedanib) v prípade hnačky, vracania a iných nehematologických alebo hematologických nežiaducich reakcií
| Nežiaduca reakcia podľa CTCAE* | Úprava dávky |
| Hnačka závažnosti ≥ 2. stupňa dlhšie ako 7 po sebe nasledujúcich dní napriek antidiaroickej liečbe ALEBO Hnačka závažnosti ≥ 3 . stupňa napriek antidiaroickej liečbe |
Po prerušení liečby a návratu na 1. stupeň alebo východiskovú úroveň, zníženie dávky z 200 mg dvakrát denne na 150 mg dvakrát denne a ak sa považuje 2. zníženie dávky za potrebné zo 150 mg dvakrát denne na 100 mg dvakrát denne. |
| Vracanie závažnosti ≥ 2. stupňa A/ALEBO Nevoľnosť ≥ 3. stupňa napriek antiemetickej liečbe |
|
| Iná nehematologická alebo hematologická nežiaduca reakcia s intenzitou ≥ 3. stupňa |
* CTCAE: Bežné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky lieku Vargatef (nintedanib) v prípade zvýšenia AST a/alebo ALT a bilirubínu
| Zvýšenie hodnôt AST / ALT a bilirubínu | Úprava dávky |
| Zvýšenie hodnôt AST a/alebo ALT na hodnotu > 2,5 × ULN v spojení so zvýšením celkového bilirubínu na hodnotu ≥ 1,5 × ULN ALEBO Zvýšenie hodnôt AST a/alebo ALT na hodnotu > 5 × ULN |
Po prerušení liečby a návratu hodnôt transaminázy na úroveň ≤ 2,5 × ULN v spojení s návratom bilirubínu na normálnu hodnotu, zníženie dávky z 200 mg dvakrát denne na 150 mg dvakrát denne a – ak sa 2. zníženie dávky považuje za potrebné – zo 150 mg dvakrát denne na 100 mg dvakrát denne. |
| Zvýšenie hodnôt AST a/alebo ALT na > 3 × ULN v spojení so zvýšením celkového bilirubínu na hodnotu > 2 × ULN a ALP na hodnotu < 2 × ULN | Pokiaľ nebola určená alternatívna príčina, užívanie lieku Vargatef sa má natrvalo ukončiť. |
AST: aspartátaminotransferáza; ALT: alanínaminotransferáza ALP: alkalická fosfatáza ULN: horná hranica normálu.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Vargatef u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti lieku.
V pivotnom skúšaní 1199.13 bolo 85 pacientov (12,9 % pacientov s histológiou adenokarcinómu) vo veku ≥ 70 rokov (medián veku: 72 rokov, rozpätie: 70-80 rokov) (pozri časť 5.1).
U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2).
Rasa a telesná hmotnosť
Na základe populačných farmakokinetických analýz nie sú a priori potrebné žiadne úpravy dávky lieku Vargatef (pozri časť 5.2). Bezpečnostné údaje o pacientoch čiernej pleti a afroamerických pacientoch sú obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
Obličkami sa vylučuje menej ako 1 % jednorazovej dávky nintedanibu (pozri časť 5.2). U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava počiatočnej dávky.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (< 30 ml/min klírens kreatinínu) sa bezpečnosť, účinnosť ani farmakokinetické vlastnosti nintedanibu neskúmala.
Porucha funkcie pečene
Nintedanib sa vylučuje prevažne žlčou/stolicou (> 90 %). Expozícia sa zvyšovala u pacientov s poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A, Child-Pugh B; pozri časť 5.2). Na základe klinických údajov nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A) potrebná úprava
počiatočnej dávky. Obmedzené údaje o bezpečnosti dostupné od 9 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) nie sú postačujúce na charakterizáciu tejto populácie.
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti nintedanibu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) neboli skúmané. Liečba pacientov so stredne ťažkou (Child-Pugh B) a ťažkou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene liekom Vargatef sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Kapsuly Vargatef sa musia užívať perorálne, najlepšie s jedlom, prehĺtať zapíjané vodou v celku a nesmú sa žuť. Kapsula sa nemá otvárať ani drviť (pozri časť 6.6).
Precitlivenosť na nintedanib, na arašidy alebo sóju, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka bola najčastejšie hlásenou gastrointestinálnou nežiaducou reakciou a vyskytla sa v blízkom časovom vzťahu s podaním docetaxelu (pozri časť 4.8). V klinickom skúšaní LUME-Lung 1 (pozri časť 5.1) mala väčšina pacientov miernu až stredne silnú hnačku.
V období po uvedení na trh boli pre nintedanib hlásené závažné prípady hnačky vedúce k dehydratácii a poruchám elektrolytov. Liečba hnačky má byť zahájená pri prvých prejavoch poskytnutím dostatočnej hydratácie a podaním antidiaroík, napríklad loperamidu, a môže si vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2).
Často hlásenými nežiaducimi reakciami gastrointestinálneho traktu boli nevoľnosť a vracanie, zväčša miernej až strednej závažnosti (pozri časť 4.8). Napriek náležitej podpornej starostlivosti sa môže vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2).
K podpornej starostlivosti pri nevoľnosti a vracaní môžu patriť lieky s antiemetickými vlastnosťami, napr. glukokortikoidy, antihistaminiká alebo antagonisti 5-HT3 receptora a dostatočná hydratácia.
V prípade dehydratácie sa vyžaduje podanie elektrolytov a tekutín. Ak sa vyskytnú relevantné nežiaduce udalosti gastrointestinálneho traktu, treba sledovať plazmatické hladiny elektrolytov. Môže sa vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2).
Neutropénia a sepsa
U pacientov liečených liekom Vargatef v kombinácii s docetaxelom bola pozorovaná vyššia frekvencia neutropénie CTCAE stupňa ≥ 3 v porovnaní s liečbou samotným docetaxelom.
Boli pozorované následné komplikácie ako sepsa alebo febrilná neutropénia (vrátane smrteľných prípadov).
Počas liečby sa má sledovať krvný obraz, hlavne počas kombinovanej liečby s docetaxelom.
U pacientov, ktorým je podávaná liečba nintedanibom v kombinácii s docetaxelom, sa má na začiatku každého liečebného cyklu a pri dolnej hranici (nadir), a podľa klinickej indikácie po podaní posledného kombinovaného cyklu vykonávať časté sledovanie úplného krvného obrazu.
Funkcia pečene
Na základe zvýšenej expozície môže byť riziko výskytu nežiaducich udalostí vyššie u pacientov
s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A, pozri časti 4.2 a 5.2). Sú dostupné obmedzené údaje o bezpečnosti u 9 pacientov s hepatocelulárnym karcinómom a so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene klasifikovaným ako Child-Pugh B. Aj keď u týchto pacientov neboli hlásené žiadne neočakávané nálezy týkajúce sa bezpečnosti, údaje nie sú dostatočné, aby podporili odporúčanie liečby u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Účinnosť nintedanibu nebola skúmaná u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B). Bezpečnosť, účinnosť
a farmakokinetické vlastnosti nintedanibu neboli skúmané u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C). Liečba liekom Vargatef sa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene neodporúča (pozri časť 4.2).
Počas liečby nintedanibom boli pozorované prípady poškodenia pečene vyvolané liekom vrátane ťažkého poškodenia pečene so smrteľným následkom. Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (ALT, AST, ALP, gama-glutamyltransferáza (GGT)) a bilirubínu bolo vo väčšine prípadov po znížení dávky alebo prerušení liečby reverzibilné.
Pred začatím kombinovanej liečby liekom Vargatef s docetaxelom sa majú zistiť hladiny transaminázy, ALP a bilirubínu. Hodnoty sa majú sledovať podľa klinických indikácií alebo pravidelne počas liečby, t. j. v kombinovanej fáze s docetaxelom na začiatku každého liečebného
cyklu a mesačne v prípade, že sa pokračuje v monoterapii liekom Vargatef po ukončení liečby docetaxelom.
Ak dôjde k nameraniu relevantných zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov, môže sa vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2). Treba preskúmať alternatívne príčiny zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a podľa potreby uskutočniť príslušné kroky. V prípade špecifických zmien pečeňových hodnôt (AST/ALT > 3 × ULN; celkový bilirubín
≥ 2 × ULN a ALP < 2 × ULN) sa má liečba liekom Vargatef prerušiť. Pokiaľ nebola stanovená alternatívna príčina, užívanie lieku Vargatef sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (< 65 kg), ázijská populácia a ženy majú vyššie riziko zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov. Expozícia nintedanibu sa lineárne zvyšovala s vekom pacienta, čo môže takisto viesť k vyššiemu riziku vzniku zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov (pozri časť 5.2).
Odporúča sa, aby pacienti s týmito rizikovými faktormi boli starostlivo sledovaní.
Funkcia obličiek
Pri použití nintedanibu boli hlásené prípady poruchy funkcie/zlyhania obličiek, ktoré mali v niektorých prípadoch smrteľné následky (pozri časť 4.8).
Pacienti sa majú počas liečby nintedanibom sledovať, pričom osobitnú pozornosť treba venovať pacientom s rizikovými faktormi pre poruchu funkcie/zlyhanie obličiek. V prípade poruchy funkcie/zlyhania obličiek sa má zvážiť úprava liečby (pozri časť 4.2 Úpravy dávky).
Hemorágia
Inhibícia VEGFR sa môže spájať so zvýšeným rizikom krvácania. V klinickom skúšaní
(LUME-Lung 1; pozri časť 5.1) s liekom Vargatef bola frekvencia krvácania v oboch liečebných ramenách porovnateľná (pozri časť 4.8). Najčastejšiu udalosť krvácania predstavovala mierna až stredne závažná epistaxa. Väčšina udalostí krvácania končiacich smrťou súvisela s nádorom.
Neexistovali žiadne nerovnováhy krvácania v respiračnom trakte alebo smrteľného krvácania a nebolo hlásené žiadne intracerebrálne krvácanie.
Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s nedávnym krvácaním do pľúc (> 2,5 ml červenej krvi), ako aj pacienti s centrálne lokalizovanými nádormi s rádiograficky dokázanou lokálnou inváziou hlavných krvných ciev alebo rádiograficky dokázanými kavitárnymi alebo nekrotickými nádormi.
Preto sa liečba týchto pacientov liekom Vargatef neodporúča.
V období po uvedení na trh boli hlásené nezávažné a závažné udalosti krvácania, z ktorých niektoré boli smrteľné, vrátane pacientov s liečbou alebo bez liečby antikoagulanciami alebo inými liekmi, ktoré by mohli spôsobiť krvácanie (pozri tiež časť „Terapeutická antikoagulácia“ uvedenú nižšie
s údajmi z klinických skúšaní). V prípade krvácania sa má na základe klinického posúdenia zvážiť úprava dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2). Udalosti krvácania po uvedení na trh zahŕňajú okrem iného orgány gastrointestinálneho traktu, dýchacích ciest a centrálneho nervového systému, pričom najčastejší je dýchací systém.
Terapeutická antikoagulácia
Pre pacientov s dedičnou predispozíciou na krvácanie alebo pacientov, ktorým je podávaná liečba plnou dávkou antikoagulancií pred začatím liečby liekom Vargatef, nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických skúšaní (pozri časť „Hemorágia“ uvedenú vyššie s informáciami o skúsenostiach po uvedení na trh). U pacientov, ktorým je podávaná dlhodobá nízkodávková liečba heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo kyselinou acetylsalicylovou, nebola pozorovaná zvýšená frekvencia krvácania. Pacienti, u ktorých sa počas liečby vyvinuli tromboembolické udalosti a ktorí potrebovali liečbu antikoagulanciami, smeli pokračovať v liečbe liekom Vargatef, pričom sa u nich nepreukázala
zvýšená frekvencia udalostí krvácania. Pacientov, ktorí súbežne užívajú antikoagulanciá ako warfarín alebo fenprokumón, je nutné pravidelne sledovať z hľadiska zmien protrombínového času, medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) a epizód klinického krvácania.
Mozgová metastáza Stabilná mozgová metastáza
U pacientov, ktorí dostali adekvátnu predchádzajúcu liečbu mozgových metastáz, ktoré boli stabilné po dobu ≥ 4 týždňov pred začiatkom liečby liekom Vargatef, nebolo pozorované žiadne zvýšenie frekvencie cerebrálneho krvácania. Takýchto pacientov je však nutné starostlivo sledovať z hľadiska prejavov a príznakov cerebrálneho krvácania.
Aktívna mozgová metastáza
Pacienti s aktívnymi mozgovými metastázami boli z klinických skúšaní vylúčení a liečba liekom Vargatef sa pre nich neodporúča.
Venózny tromboembolizmus
Pacienti liečení liekom Vargatef majú zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu, vrátane pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy. Takýchto pacientov je nutné starostlivo sledovať z hľadiska tromboembolických udalostí. Opatrnosť je potrebná najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi vzniku tromboembolických udalostí. Užívanie lieku Vargatef sa má ukončiť u pacientov s venóznymi tromboembolickými reakciami ohrozujúcimi život.
Arteriálne tromboembolické udalosti
Frekvencia arteriálnych tromboembolických udalostí bola v oboch liečebných ramenách v skúšaní fázy 3 1199.13 (LUME-Lung 1) porovnateľná. Z tohto skúšania boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu alebo nedávnou mozgovou príhodou v anamnéze. U pacientov s idiopatickou pulmonálnou fibrózou (IPF) liečených monoterapiou nintedanibom však bola pozorovaná zvýšená frekvencia arteriálnych tromboembolických udalostí. Pri liečbe pacientov s vyšším kardiovaskulárnym rizikom, vrátane známeho ochorenia koronárnych artérií, sa má postupovať opatrne. U pacientov,
u ktorých sa vyvinú prejavy alebo príznaky akútnej ischémie myokardu, treba zvážiť prerušenie liečby.
Aneuryzmy a arteriálne disekcie
Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby liekom Vargatef je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.
Perforácie gastrointestinálneho traktu a ischemická kolitída
V klinickom skúšaní bola frekvencia perforácií gastrointestinálneho traktu medzi liečebnými ramenami porovnateľná. Pacienti liečení liekom Vargatef však môžu mať na základe mechanizmu účinku zvýšené riziko perforácií gastrointestinálneho traktu. V období po uvedení lieku na trh boli pre nintedanib hlásené prípady perforácií gastrointestinálneho traktu a ischemickej kolitídy, z ktorých niektoré boli smrteľné. Pri liečbe pacientov s predchádzajúcim chirurgickým zákrokom v brušnej oblasti alebo nedávnou perforáciou dutého orgánu v anamnéze treba byť obzvlášť opatrný. Užívanie lieku Vargatef sa má preto začať až po uplynutí minimálne 4 týždňov po veľkom chirurgickom zákroku. Liečba liekom Vargatef sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie perforácia gastrointestinálneho traktu. U pacientov, u ktorých sa vyvinie ischemická kolitída, sa má užívanie lieku Vargatef prerušiť a vo výnimočných prípadoch sa liečba liekom Vargatef môže znovu začať po úplnom vymiznutí ischemickej kolitídy a dôkladnom vyhodnotení stavu pacienta a iných rizikových faktorov.
Proteinúria nefrotického rozsahu
Po uvedení lieku na trh bolo hlásených veľmi málo prípadov proteinúrie nefrotického rozsahu. Histologické nálezy v individuálnych prípadoch boli konzistentné s glomerulárnou mikroangiopatiou s renálnymi trombami alebo bez nich. Po ukončení liečby liekom Vargatef sa pozorovala reverzia príznakov. U pacientov, u ktorých sa vyvinú prejavy alebo príznaky nefrotického syndrómu, treba zvážiť prerušenie liečby.
Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)
Po uvedení lieku na trh bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES).
PRES je neurologické ochorenie (potvrdené vyšetrením magnetickou rezonanciou), ktoré sa môže prejavovať bolesťou hlavy, hypertenziou, poruchami videnia, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou
a inými poruchami videnia a neurologickými poruchami a môže byť smrteľné. PRES bol hlásený aj s inými inhibítormi VEGF.
Pri podozrení na PRES sa musí liečba nintedanibom ukončiť. Opätovné začatie liečby nintedanibom u pacientov, u ktorých sa predtým vyskytol PRES, nie je známe a má byť ponechané na odporučenie lekárom.
Komplikácie hojenia rán
Na základe z mechanizmu účinku môže nintedanib viesť k poruche hojenia rán. V skúšaní
LUME-Lung 1 nebola pozorovaná zvýšená frekvencia poruchy hojenia rán. Žiadne skúšania zamerané na skúmanie účinku nintedanibu na hojenie rán vykonané neboli. Liečba liekom Vargatef sa má preto začať alebo – v prípade perioperačného prerušenia – obnoviť na základe klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany.
Účinok na QT interval
V programe klinického skúšania sa pre nintedanib nepozorovalo žiadne predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). Keďže je známe, že niekoľko iných inhibítorov tyrozínkinázy ovplyvňuje QT interval, pri podávaní nintedanibu pacientom, u ktorých by sa mohlo vyvinúť predĺženie QTc, treba postupovať opatrne.
Alergická reakcia
Je známe, že dietetické sójové produkty spôsobujú u osôb s alergiou na sóju alergické reakcie, vrátane závažnej anafylaxie. Pacienti, u ktorých je známa alergia na arašidový proteín, majú zvýšené riziko závažných reakcií na sójové preparáty.
Osobitné skupiny pacientov
V skúšaní 1199.13 (LUME-Lung 1) sa u pacientov liečených nintedanibom s docetaxelom s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg vyskytovali závažné nežiaduce udalosti častejšie než u pacientov
s hmotnosťou ≥ 50 kg. Počet pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg bol však nízky. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby boli pacienti s hmotnosťou < 50 kg starostlivo sledovaní.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. P-glykoproteín (P-gp)
Nintedanib je substrát P-gp (pozri časť 5.2). V štúdii zameranej na liekové interakcie súbežné podávanie so silným inhibítorom P-gp ketokonazolom zvýšilo expozíciu nintedanibu 1,61-násobne na základe AUC a 1,83-násobne na základe Cmax. V štúdii liekových interakcií so silným induktorom
P-gp rifampicínom sa expozícia nintedanibu znížila na 50,3 % na základe AUC a na 60,3 % na základe Cmax po súbežnom podaní s rifampicínom v porovnaní so samotným nintedanibom. Silné inhibítory P-gp (napr. ketokonazol alebo erytromycín) môžu v prípade súbežného podania
s nintedanibom zvýšiť expozíciu nintedanibu. V takýchto prípadoch treba pacientov starostlivo sledovať z hľadiska znášanlivosti nintedanibu. Manažment nežiaducich reakcií si môže vyžadovať prerušenie užívania lieku, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2).
Silné induktory P-gp (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu znižovať expozíciu nintedanibu. Súbežné podávanie s nintedanibom sa musí dôkladne zvážiť.
Cytochrómové (CYP) enzýmy
CYP dráhy sa iba v malom rozsahu podieľali na biotransformácii nintedanibu. Nintedanib a jeho metabolity, skupina voľnej kyseliny BIBF 1202 a jej glukuronid BIBF 1202 glukuronid,
v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy (pozri časť 5.2). Pravdepodobnosť liekových interakcií s nintedanibom na základe metabolizmu prostredníctvom CYP sa preto považuje za nízku.
Súbežné podávanie s inými liekmi
Súbežné podávanie nintedanibu s docetaxelom (75 mg/m²) vo významnej miere nezmenilo farmakokinetické vlastnosti ani jedného lieku.
Súbežné podávanie nintedanibu s perorálnymi hormonálnymi kontraceptívami vo významnej miere nezmenilo farmakokinetické vlastnosti perorálnych hormonálnych kontraceptív (pozri časť 5.2).
Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia
Nintedanib môže u ľudí spôsobovať poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby počas liečby liekom Vargatef zabránili otehotneniu a aby používali vysoko účinné antikoncepčné metódy na začiatku liečby, počas liečby, ako aj minimálne 3 mesiace po užití poslednej dávky lieku Vargatef. Nintedanib významne neovplyvňuje plazmatickú expozíciu etinylestradiolu
a levonorgestrelu (pozri časť 5.2). Účinnosť perorálnych hormonálnych kontraceptív môže byť znížená vracaním a/alebo hnačkou alebo inými stavmi, pri ktorých môže byť ovplyvnená absorpcia. Ženám užívajúcim perorálne hormonálne kontraceptíva, u ktorých sa vyskytnú tieto stavy, treba odporučiť, aby používali alternatívnu vysoko účinnú antikoncepčnú metódu.
Gravidita
O používaní lieku Vargatef u gravidných žien nie sú žiadne informácie, ale predklinické štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu tohto liečiva (pozri časť 5.3). Pretože nintedanib môže aj u ľudí spôsobovať poškodenie plodu, nemá sa používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav nevyžaduje liečbu. Aspoň pred začatím liečby liekom Vargatef treba urobiť test na graviditu.
Pacientky treba poučiť o tom, aby sa v prípade, že počas liečby liekom Vargatef otehotnejú, obrátili na svojho lekára alebo lekárnika.
Ak pacientka počas užívania lieku Vargatef otehotnie, treba ju oboznámiť o potenciálnych rizikách pre plod. Treba zvážiť ukončenie liečby liekom Vargatef.
Dojčenie
Nie sú žiadne informácie o vylučovaní nintedanibu a jeho metabolitov do ľudského mlieka.
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že do mlieka laktujúcich samíc potkanov sa vylučuje malé množstvo nintedanibu a jeho metabolitov (≤ 0,5 % podávanej dávky). Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby liekom Vargatef ukončené.
Fertilita
Na základe predklinických skúmaní neexistuje dôkaz o poruche mužskej fertility (pozri časť 5.3).
O potenciálnych účinkoch nintedanibu na fertilitu u žien nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa ľudí alebo zvierat.
Vargatef má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby počas liečby liekom Vargatef boli pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrní.
Súhrn profilu bezpečnosti
Bezpečnostné údaje poskytnuté v doleuvedených častiach sa zakladajú na globálnom, dvojito zaslepenom, randomizovanom, pivotnom skúšaní 1199.13 fázy 3 (LUME-Lung 1) porovnávajúcom liečbu nintedanibom s docetaxelom oproti placebu s docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým, metastatickým alebo rekurentným NSCLC po prvolíniovej chemoterapii a na základe údajov pozorovaných počas obdobia po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie lieku špecifické pre nintedanib boli hnačka, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (ALT a AST)
a vracanie. Tabuľka 3 poskytuje súhrn nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov.
Informácie o manažmente vybraných nežiaducich reakcií si pozrite v časti 4.4. Informácie
o vybraných nežiaducich reakciách pozorovaných v skúšaní LUME-Lung 1 sú uvedené nižšie.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 3 uvádza súhrn frekvencií výskytu nežiaducich reakcií lieku, ktoré boli hlásené v pivotnom skúšaní LUME-Lung 1 u pacientov s NSCLC s histológiou adenokarcinómu (n = 320) alebo vo období po uvedení na trh. Na klasifikáciu nežiaducich reakcií lieku podľa frekvencie sa používajú nasledujúce termíny: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V každej skupine frekvencie sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí zostupnej závažnosti.
Tabuľka 3: Súhrn nežiaducich reakcií lieku podľa kategórií frekvencie
| Triedaorgánových systémov | Veľmi časté (≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 < 1/10) | Menej časté (≥ 1/1 000< 1/100) | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | febrilná neutropénia, abscesy, sepsa | |||
| Poruchy krvia lymfatického systému | neutropénia (vrátane febrilnej neutropénie) | trombocytopénia | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla, elektrolytová nerovnováha | dehydratácia, znížená hmotnosť | ||
| Poruchy nervového systému | periférna neuropatia | bolesť hlavy1) | syndróm posteriórnej reverzibilnejencefalopatie | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | infarkt myokardu (pozričasť 4.4) | |||
| Poruchy ciev | krvácanie1) (pozri časť 4.4) | venózny tromboembolizmus3), hypertenzia | aneuryzmy a arteriálne disekcie | |
| Poruchy gastro-intestinálnehotraktu | hnačka, vracanie, nevoľnosť,abdominálna bolesť | perforácia1), pankreatitída2) | kolitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | zvýšená hodnota alanínaminotransferázy (ALT), zvýšená hodnota aspartátamino-transferázy (AST), zvýšená hodnota alkalickej fosfatázy (ALKP)v krvi | hyperbilirubinémia, zvýšená hodnota gamaglutamyl-transferázy (GGT) | poškodenie pečene vyvolané liekom | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | mukozitída (vrátanestomatitídy), vyrážka, alopécia1) | pruritus | ||
| Poruchy obličieka močových ciest | proteinúria1) | zlyhanie obličiek (pozričasť 4.4) |
1) V klinických skúšaniach nebola frekvencia zvýšená u pacientov liečených nintedanibom a s docetaxelom v porovnaní s placebom a docetaxelom.
2) U pacientov užívajúcich nintedanib na liečbu IPF a NSCLC boli hlásené prípady pankreatitídy. Väčšina týchto prípadov sa hlásila u pacientov s indikáciou IPF.
3) Boli hlásené prípady pľúcnej embólie.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hnačka
Hnačka sa vyskytla u 43,4 % (≥ 3. stupeň: 6,3 %) pacientov s adenokarcinómom v ramene
s nintedanibom. Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla v blízkom časovom vzťahu s podaním docetaxelu. U väčšiny pacientov hnačka vymizla po prerušení liečby, po podaní antidiaroickej liečby a po znížení dávky nintedanibu.
Odporúčané opatrenia v prípade hnačky nájdete v časti 4.4 a úpravy dávky v časti 4.2.
Zvýšenia pečeňových enzýmov a hyperbilirubinémia
Nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou sa vyskytli u 42,8 % pacientov liečených nintedanibom. Približne jedna tretina týchto pacientov mala nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou so závažnosťou
≥ 3. stupňa. U pacientov so zvýšenými pečeňovými parametrami bolo vhodným opatrením použitie zaužívanej schémy postupného znižovania dávky a ukončenie liečby bolo nutné iba u 2,2 % pacientov. U väčšiny pacientov boli zvýšenia pečeňových parametrov reverzibilné.
Informácie o osobitných skupinách pacientov, odporúčaných opatreniach a úpravách dávkovania v prípade zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov a bilirubínu si pozrite v častiach 4.4 a 4.2.
Neutropénia, febrilná neutropénia a sepsa
Sepsa a febrilná neutropénia boli hlásené ako následné komplikácie neutropénie. Miera výskytu sepsy (1,3 %) a febrilnej neutropénie (7,5 %) bola počas liečby nintedanibom v porovnaní s ramenom
s placebom zvýšená. Počas liečby je dôležité sledovať krvný obraz pacienta, hlavne počas kombinovanej liečby s docetaxelom (pozri časť 4.4).
Krvácanie
V období po uvedení na trh boli hlásené nezávažné a závažné udalosti krvácania, z ktorých niektoré boli smrteľné, vrátane pacientov s liečbou alebo bez liečby antikoagulanciami alebo inými liekmi, ktoré by mohli spôsobiť krvácanie. Udalosti krvácania po uvedení na trh zahŕňajú okrem iného orgány gastrointestinálneho traktu, dýchacieho traktu a centrálneho nervového systému, pričom najčastejší je dýchací systém (pozri tiež časť 4.4).
Perforácia
Vzhľadom na mechanizmus účinku by sa u pacientov liečených nintedanibom mohol očakávať výskyt perforácie. Frekvencia pacientov s perforáciou v gastrointestinálnom trakte však bola nízka.
Periférna neuropatia
Je tiež známe, že pri liečbe docetaxelom sa vyskytuje periférna neuropatia. Periférna neuropatia bola hlásená u 16,5 % pacientov v ramene s placebom a u 19,1 % pacientov v ramene s nintedanibom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Pri predávkovaní nintedanibom neexistuje žiadne špecifické antidotum alebo liečba. Najvyššia jednorazová dávka nintedanibu podávaného v štúdiách fázy I bola 450 mg raz denne. Okrem toho mali 2 pacienti predávkovanie dávkou maximálne 600 mg dvakrát denne až po dobu osem dní. Pozorované nežiaduce udalosti boli konzistentné so známym profilom bezpečnosti nintedanibu, t. j. zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a gastrointestinálne príznaky. Obaja pacienti sa z týchto nežiaducich reakcií zotavili. V prípade predávkovania sa má liečba prerušiť a podľa potreby sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami.
Farmakologické vlastnosti - Vargatef 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX09. Mechanizmus účinku
Nintedanib je trojitý inhibítor angiokinázy, ktorý blokuje kinázovú aktivitu receptorov vaskulárneho
endoteliálneho rastového faktora (VEGFR 1-3), doštičkového rastového faktora (Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR α a ß) a fibroblastového rastového faktora (Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR 1-3). Nintedanib sa kompetitívne viaže na väzobnú kapsu pre adenozíntrifosfát (ATP) týchto receptorov a blokuje vnútrobunkové signalizovanie, ktoré je kľúčové pre proliferáciu a prežitie endoteliálnych, ako aj perivaskulárnych buniek (pericytov a vaskulárnych hladkosvalových buniek). Okrem toho sa inhibujú Fms-podobná tyrozínproteínkináza (Flt)-3, lymfocytovo špecifická tyrozínproteínkináza (Lck) a protoonkogén tyrozínproteínkináza (Src).
Farmakodynamické účinky
Angiogenéza nádoru je podstatnou vlastnosťou prispievajúcou k rastu, progresii a tvorbe metastáz nádoru a je spúšťaná prevažne uvoľnením proangiogénnych faktorov vylučovaných bunkou nádoru (t. j. VEGF a bFGF), aby pritiahla hostiteľské endoteliálne aj perivaskulárne bunky na uľahčenie zásobovania kyslíkom a živinami cez hostiteľský vaskulárny systém. V predklinických modeloch ochorenia nintedanib ako samostatný agens účinne interferoval s tvorbou a udržiavaním vaskulárneho systému nádoru, čo viedlo k následnej inhibícii rastu nádoru a k jeho stabilizácii. Konkrétne liečba nádorových xenoštepov nintedanibom viedla k rýchlej redukcii hustoty mikrociev nádoru, pokrytia ciev pericytmi a perfúzie nádoru.
Merania pomocou magnetickej rezonancie s dynamickým zobrazovaním so zvýšeným kontrastom (Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging, DCE-MRI) preukázali antiangiogénny účinok nintedanibu u ľudí. Nebol jasne závislý od dávok, ale väčšina odpovedí bola pozorovaná pri dávkach ≥ 200 mg. Logistická regresia odhalila štatisticky významný súvis antiangiogénneho účinku s expozíciou nintedanibu. Účinky v DCE-MRI boli pozorované 24-48 hodín po prvom užití lieku a po súvislej liečbe v trvaní niekoľkých týždňov pretrvávali, alebo sa dokonca zvyšovali. Nebol zistený žiadny vzájomný vzťah medzi odpoveďou v DCE-MRI a následným klinicky významným znížením veľkosti cieľovej lézie, ale odpoveď v DCE-MRI bola spojená so stabilizáciou ochorenia.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť v pivotnom skúšaní fázy 3 LUME-Lung 1
Účinnosť a bezpečnosť lieku Vargatef bola skúmaná u 1 314 dospelých pacientov s lokálne pokročilým, metastatickým alebo rekurentným NSCLC po jednej prvolíniovej chemoterapii. Výraz
„lokálne rekurentný“ bol zadefinovaný ako lokálny opätovný výskyt nádoru bez metastáz na začiatku skúšania. Do skúšania bolo zahrnutých 658 pacientov (50,1 %) s adenokarcinómom, 555 pacientov (42,2 %) so skvamocelulárnym karcinómom a 101 pacientov (7,7 %) s inými nádorovými histológiami.
Pacienti boli randomizovaní (1:1) na perorálne podávanie nintedanibu 200 mg dvakrát denne
v kombinácii s docetaxelom 75 mg/m2 intravenózne každých 21 dní (n = 655) alebo placebo dvakrát denne v kombinácii s docetaxelom 75 mg/m2 každých 21 dní (n = 659). Randomizácia bola rozvrstvená podľa súladu Východnej kooperačnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 verzus 1), predbežnej liečby bevacizumabom (áno oproti nie), mozgových metastáz (áno oproti nie) a histológie nádoru (histológia skvamózneho oproti neskvamóznemu nádoru).
V rámci celkovej populácie a v rámci podskupín podľa histológie bola charakteristika pacientov medzi liečebnými ramenami vyvážená. V celkovej populácii bolo 72,7 % pacientov mužského pohlavia.
Väčšina pacientov bola neázijského pôvodu (81,6 %), medián veku bol 60,0 rokov, východiskové výkonnostné skóre ECOG bolo 0 (28,6 %) alebo 1 (71,3 %), jeden pacient mal východiskové výkonnostné skóre ECOG na úrovni 2. Päť celých osem percent (5,8 %) pacientov malo pri vstupe do skúšania stabilné mozgové metastázy a 3,8 % bolo po absolvovaní predchádzajúcej liečby bevacizumabom.
Štádium ochorenia bolo v čase stanovenia diagnózy určené podľa Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 6. vydaní alebo 7. vydaní.
V celkovej populácii malo 16,0 % pacientov štádium ochorenia < IIIB/IV, 22,4 % malo štádium ochorenie IIIB a 61,6 % malo štádium ochorenia IV. 9,2 % pacientov vstúpilo do skúšania s lokálne rekurentným štádiom ochorenia ako bolo vyhodnotené na začiatku. U pacientov s nádorom
s histológiou adenokarcinómu malo 15,8 % pacientov štádium ochorenia < IIIB/IV, 15,2 % malo
štádium ochorenie IIIB a 69,0 % malo štádium ochorenia IV.
5,8 % pacientov s adenokarcinómom vstúpilo do skúšania s lokálne rekurentným štádiom ochorenia, ako bolo vyhodnotené na začiatku.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression Free Survival, PFS) podľa vyhodnotenia nezávislým kontrolným výborom (Independent Review Committee, IRC) na základe populácie so zámerom liečby (Intent-To-Treat, ITT) a testovania histológie.
Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS). Ostatné výsledky účinnosti zahŕňali objektívnu odpoveď, kontrolu ochorenia, zmenu veľkosti nádoru a kvalitu života súvisiacu so zdravím.
Pridanie nintedanibu k docetaxelu viedlo k štatisticky významnému zníženiu rizika progresie alebo smrti o 21 % pre celkovú populáciu (pomer rizika (Hazard Ratio, HR) 0,79; 95 % interval spoľahlivosti (Confidence Interval, CI): 0,68-0,92; p = 0,0019) podľa určenia nezávislou hodnotiacou komisiou. Tento výsledok bol potvrdený následnou analýzou PFS (HR 0,85, 95 % CI: 0,75-0,96;
p = 0,0070), ktorá zahŕňala všetky udalosti zozbierané v čase konečnej analýzy OS. Analýza celkového prežívania v celkovej populácii nedosiahla štatistický význam (HR 0,94; 95 % CI: 0,83-1,05).
Potrebné je poznamenať, že vopred naplánované analýzy na základe histológie preukázali štatisticky významný rozdiel v OS medzi liečebnými ramenami len v populácii s adenokarcinómom (tabuľka 4).
Ako ukazuje tabuľka 4, pridanie nintedanibu k docetaxelu viedlo k štatisticky významnému zníženiu rizika progresie alebo smrti o 23 % pre populáciu s adenokarcinómom (HR 0,77; 95 % CI: 0,62-0,96). V súlade s týmito pozorovaniami preukázali významné zlepšenia súvisiace koncové ukazovatele skúšania ako kontrola ochorenia a zmena veľkosti nádoru.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo skúšania LUME-Lung 1 pre pacientov s histológiou adenokarcinómu
| Vargatef + Docetaxel | Placebo + Docetaxel | |
| Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)* – primárna analýza | ||
| Pacienti, n | 277 | 285 |
| Počet úmrtí alebo progresií, n (%) | 152 (54,9) | 180 (63,2) |
| Medián PFS [mesiace] | 4,0 | 2,8 |
| HR (95 % CI) | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu** | 0,0193 | |
| Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)*** – následná analýza | ||
| Pacienti, n | 322 | 336 |
| Počet úmrtí alebo progresií, n (%) | 255 (79,2) | 267 (79,5) |
| Medián PFS [mesiace] | 4,2 | 2,8 |
| HR (95% CI) | 0,84 (0,71; 1,00) | |
| p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu** | 0,0485 | |
| Kontrola ochorenia [%] | 60,2 | 44,0 |
| Pomer šancí (odds ratio) (95 % CI)+ | 1,93 (1,42; 2,64) | |
| p-hodnota+ | < 0,0001 | |
| Objektívna odpoveď [%] | 4,7 | 3,6 |
| Pomer šancí (odds ratio) (95 % CI)+ | 1,32 (0,61; 2,93) | |
| p-hodnota+ | 0,4770 | |
| Zmenšovanie nádoru [%]° | -7,76 | -0,97 |
| p-hodnota° | 0,0002 | |
| Celkové prežívanie (OS)*** | ||
| Pacienti, n | 322 | 336 |
| Počet úmrtí, n (%) | 259 (80,4) | 276 (82,1) |
| Medián OS [mesiace] | 12,6 | 10,3 |
| HR (95% CI) | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu* | 0,0359 | |
HR: pomer rizík; CI: interval spoľahlivosti
* Primárna analýza PFS bola vykonaná, keď bola pozorovaná 713. udalosť PFS na základe hodnotenia IRC v celkovej populácii ITT (332 udalostí u pacientov s adenokarcinómom).
** Rozvrstvené podľa východiskového výkonnostného skóre ECOG (0 oproti 1), východiskových mozgových metastáz (áno oproti nie) a predchádzajúcej liečby bevacizumabom (áno oproti nie).
*** Analýza OS a následná analýza PFS boli vykonané, keď bolo pozorovaných 1 121 prípadov úmrtia v celkovej populácii ITT (535 udalostí u pacientov s adenokarcinómom).
+ Pomer šancí (odds ratio) a p-hodnota boli získané z modelu logistickej regresie upraveného pre východiskové výkonnostné skóre ECOG (0 oproti 1).
° Upravená stredná hodnota najlepšej % zmeny od východiskovej hodnoty a p-hodnota generovaná z modelu ANOVA s úpravou pre východiskové výkonnostné skóre ECOG PS (0 oproti 1), východiskové mozgové metastázy (áno oproti nie) a predchádzajúcu liečbu bevacizumabom (áno oproti nie).Štatisticky významné zlepšenie OS v prospech liečby nintedanibom a docetaxelom sa u pacientov s adenokarcinómom preukázalo 17 % znížením rizika smrti (HR 0,83, p = 0,0359) a zlepšením mediánu OS o 2,3 mesiaca (10,3 oproti 12,6 mesiaca, obrázok 1).
Medián (mesiace)52,7 %
25,7 %
19,1 %
Počet pacientov z rizikom Čas (mesiace)Placebo
Nintedanib
Placebo 10,3
Nintedanib 12,6
Pomer rizík 0,83 (95 % IS 0,70 až 0,99) p = 0,0359
44,7 %
Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka pre celkové prežívanie pacientov s histológiou adenokarcinómu podľa liečebnej skupiny v štúdii LUME-Lung 1
Vopred špecifikované vyhodnotenie sa uskutočnilo v populácii pacientov s adenokarcinómom, ktorí boli pri vstupe do skúšania považovaní za pacientov s obzvlášť zlou liečebnou prognózou, konkrétne pacienti, ktorí progredovali počas prvolíniovej liečby alebo krátko po tejto liečbe pred vstupom do skúšania. Táto populácia zahŕňala tých pacientov s adenokarcinómom, ktorí boli na začiatku identifikovaní ako progredujúci a do skúšania vstúpili v čase, keď od začiatku prvolíniovej liečby neuplynulo viac ako 9 mesiacov. Liečba týchto pacientov nintedanibom v kombinácii s docetaxelom znížila riziko smrti o 25 %, pri porovnaní s liečbou placebom s docetaxelom (HR 0,75;
95 % CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Medián OS sa zlepšil o 3 mesiace (nintedanib: 10,9 mesiaca; placebo: 7,9 mesiaca). V post-hoc analýze u pacientov s adenokarcinómom, ktorí progredovali a do skúšania vstúpili v čase, keď od začiatku prvolíniovej liečby uplynulo ≥ 9 mesiacov, nedosiahol rozdiel štatistický význam (HR pre OS: 0,89, 95 % CI; 0,66-1,19).
Podiel pacientov s adenokarcinómom so štádiom ochorenia < IIIB/IV pri stanovení diagnózy bol malý a v liečebných ramenách vyvážený (placebo: 54 pacientov (16,1 %); nintedanib: 50 pacientov,
(15,5 %)). HR bol pre týchto pacientov pri PFS 1,24 (95 % CI: 0,68; 2,28) a OS 1,09 (95 % CI: 0,70; 1,70). Veľkosť vzorky však bola malá, neexistovala žiadna významná interakcia a CI bol široký
a zahŕňal HR pre OS celkovej populácie s adenokarcinómom.
Kvalita života
Liečba nintedanibom významne nezmenila čas do zhoršenia vopred špecifikovaných príznakov – kašeľ, dyspnoe a bolesť, ale viedla k výraznému zhoršeniu v škále príznakov hnačky. Napriek tomu bol pozorovaný celkový prínos liečby nintedanibom bez toho, aby negatívne ovplyvnil kvalitu života uvádzanú pacientmi.
Účinok na QT interval
Merania intervalu QT/QTc boli zaznamenané a analyzované v skúšaní zameranom na porovnávanie monoterapie nintedanibom s monoterapiou sunitinibom u pacientov s karcinómom renálnych buniek. V tomto skúšaní jednorazové perorálne dávky 200 mg nintedanibu, ako aj opakované perorálne dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denne po dobu 15 dní QTcF interval nepredĺžili. Nevykonalo sa
však žiadne podrobné skúšanie pre QT s nintedanibom podávaným v kombinácii s docetaxelom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vargatef vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s nemalobunkovým karcinómom pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Nintedanib dosiahol maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2 až 4 hodinách po perorálnom podaní vo forme mäkkej želatínovej kapsuly pri podaní v sýtom stave (rozsah 0,5-8 h). Absolútna biologická dostupnosť 100 mg dávky bola 4,69 % (90 % CI: 3,615-6,078) u zdravých dobrovoľníkov. Absorpcia a biologická dostupnosť sa znižujú vplyvom transportérov a silným metabolizmom prvého prechodu. Expozícia nintedanibu sa zvyšovala úmerne s dávkou v rozsahu dávok 50-450 mg jedenkrát denne a 150-300 mg dvakrát denne. Rovnovážny stav plazmatických koncentrácií sa dosiahol najneskôr do jedného týždňa podávania dávky.
Po konzumácii jedla sa expozícia nintedanibu zvýšila o približne 20 % v porovnaní s podaním nalačno (CI: 95,3-152,5 %) a absorpcia bola oneskorená (medián tmax nalačno: 2,00 hodiny; s jedlom: 3,98 h). V in vitro štúdii nemalo zmiešanie kapsúl nintedanibu s malým množstvom jablkového pyré alebo čokoládového pudingu až do 15 minút žiadny vplyv na farmaceutickú kvalitu. Pri dlhšom vystavení mäkkému jedlu sa pozorovalo napučanie a deformácia kapsuly z dôvodu nasatia vody želatínovým obalom kapsuly. Preto sa pri užívaní kapsúl s mäkkým jedlom neočakáva zmena klinického účinku, ak sa užijú ihneď.
Distribúcia
Nintedanib sleduje minimálne dvojfázovú kinetiku dispozície. Po intravenóznom podaní infúziou bol pozorovaný vysoký distribučný objem (Vss: 1 050 l, 45,0 % gCV.
In vitro viazanie nintedanibu na proteíny v ľudskej plazme bolo vysoké, s viazanou frakciou 97,8 %.
Za hlavný väzobný proteín sa považuje sérový albumín. Nintedanib sa preferenčne distribuuje v plazme s pomerom krvi k plazme na úrovni 0,869.
Biotransformácia
Prevládajúcou metabolickou reakciou pre nintedanib je hydrolytické štiepenie esterázami, ktoré vedie k vzniku voľnej kyslej frakcie BIBF 1202. BIBF 1202 sa následne glukuroniduje UGT enzýmami, konkrétne UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 a UGT 1A10, na BIBF 1202 glukuronid.
Iba malý rozsah biotransformácie nintedanibu pozostával z CYP dráh s CYP 3A4 ako prevažne zapojeným enzýmom. V humánnej štúdii ADME sa hlavný metabolit závislý na CYP v plazme nedal zistiť. In vitro predstavoval metabolizmus závislý na CYP približne 5 % v porovnaní s približne 25 % esterického štiepenia.
V predklinických experimentoch in vivo BIBF 1202 napriek svojej aktivite na cieľových receptoroch látky nepreukázal účinnosť.
Eliminácia
Celkový plazmatický klírens po intravenóznom podaní infúziou bol vysoký (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV). Vylučovanie nezmeneného liečiva močom do 48 h bolo približne 0,05 % dávky (31,5 % gCV) po perorálnom a približne 1,4 % dávky (24,2 % gCV) po intravenóznom podaní.
Renálny klírens bol 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavná cesta eliminácie rádioaktivity súvisiacej
s liečivom po perorálnom podaní [14C] nintedanibu bola vylučovanie stolicou/žlčou (93,4 % dávky, 2,61 % gCV).
Prispenie renálneho vylučovania k celkovému klírensu bolo nízke (0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové vylučovanie sa považovalo za ukončené (viac než 90 %) do 4 dní po podaní dávky. Koncový polčas nintedanibu bol od 10 do 15 h (gCV % približne 50 %).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu možno považovať za lineárne vzhľadom na čas (t. j. údaje o jednorazovej dávke je možné extrapolovať na údaje o opakovaných dávkach). Akumulácia po opakovanom podaní bola 1,04-násobná pre Cmax a 1,38-násobná pre AUCτ. Najnižšie koncentrácie nintedanibu zostali stabilné viac než jeden rok.
Ostatné informácie o liekových interakciách
Metabolizmus
Liekové interakcie medzi nintedanibom a CYP substrátmi, CYP inhibítormi alebo CYP induktormi sa neočakávajú, pretože nintedanib, BIBF 1202 a BIBF 1202 glukuronid v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy, ani sa nintedanib nemetabolizoval CYP enzýmami vo významnej miere.
Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Viac informácií o interakčnom potenciáli nintedanibu s týmto transportérom si pozrite v časti 4.5. Preukázalo sa, že nintedanib in vitro nie je substrát ani inhibítor OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 alebo MRP-2. Nintedanib nebol ani substrátom BCRP. In vitro sa pozoroval iba slabý inhibičný potenciál na OCT-1, BCRP a P-gp, ktorý sa z hľadiska klinického významu považuje za nízky. To isté platí pre nintedanib ako substrát OCT-1.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V prieskumných farmakokinetických analýzach nežiaducich udalostí mala vyššia expozícia nintedanibu tendenciu súvisieť so zvýšenými hodnotami pečeňových enzýmov, ale nie s nežiaducimi udalosťami gastrointestinálneho traktu.
Farmakokinetické analýzy účinnosti neboli vykonané pre klinické koncové ukazovatele. Logistická regresia odhalila štatisticky významný súvis medzi expozíciou nintedanibu a odpoveďou v DCE-MRI.
Populačné farmakokinetické analýzy u osobitných skupín pacientov
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu boli podobné u zdravých dobrovoľníkov, pacientov
s rakovinou a pacientov cieľovej populácie. Expozícia nintedanibu nebola ovplyvnená pohlavím
(s korekciou telesnej hmotnosti), mierne a stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (odhadnutým podľa klírensu kreatinínu), pečeňovými metastázami, výkonnostným skóre ECOG, konzumáciou alkoholu ani genotypom P-gp.
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú stredne silné účinky pri expozícii nintedanibu
v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a rasy (pozri nižšie). Na základe vysokej interindividuálnej variability expozície pozorovanej v klinickom skúšaní LUME-Lung-1 sa tieto účinky nepovažujú za klinicky významné. Odporúča sa však, aby boli pacienti s viacerými z týchto rizikových faktorov starostlivo sledovaní (pozri časť 4.4).
Vek
Expozícia nintedanibu sa zvyšovala lineárne s vekom. AUCτ,ss sa znížila o 16 % u pacienta vo veku 45 rokov (5. percentil) a zvýšila o 13 % u pacienta vo veku 76 rokov (95. percentil) v porovnaní
s pacientom s mediánom veku 62 rokov. Vekový rozsah pokrytý analýzou bol 29 až 85 rokov; približne 5 % populácie bolo starších ako 75 rokov.
Telesná hmotnosť
Pozorovala sa inverzná korelácia medzi telesnou hmotnosťou a expozíciou nintedanibu. AUCτ,ss sa zvýšila o 25 % u pacienta s hmotnosťou 50 kg (5. percentil) a znížila o 19 % u pacienta s hmotnosťou 100 kg (95. percentil) v porovnaní s pacientom s mediánom hmotnosti 71,5 kg.
Rasa
Populačná priemerná expozícia nintedanibu bola o 33-50 % vyššia u čínskych, taiwanských
a indických pacientov a o 16 % vyššia u japonských pacientov, zatiaľ čo bola o 16-22 % nižšia u kórejských pacientov v porovnaní s pacientmi bielej rasy (s korekciou telesnej hmotnosti). Na
základe vysokej interindividuálnej variability expozície sa však tieto účinky nepovažujú za klinicky
významné. Údaje o pacientoch čiernej rasy boli veľmi obmedzené, ale v rovnakom rozsahu ako u jednotlivcov bielej rasy.
Porucha funkcie pečene
V špecializovanom skúšaní fázy I s použitím jednorazovej dávky a v porovnaní so zdravými jedincami bola expozícia nintedanibu na základe Cmax a AUC 2,2-násobne vyššia u dobrovoľníkov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A; 90 % CI 1,3-3,7 pre Cmax a 1,2-3,8 pre AUC, v uvedenom poradí). U dobrovoľníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) bola expozícia 7,6-násobne vyššia na základe Cmax (90 % CI 4,4-13,2) a 8,7-násobne vyššia (90 % CI 5,7-13,1) na základe AUC, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Jedinci s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmali.
Súbežná liečba perorálnymi hormonálnymi kontraceptívami
V špecializovanej farmakokinetickej štúdii dostali pacientky s SSc-ILD jednu dávku kombinácie
30 µg etinylestradiolu a 150 µg levonorgestrelu pred podaním a po podaní dávky 150 mg nintedanibu dvakrát denne po dobu aspoň 10 dní. Upravené geometrické priemerné pomery (90 % interval spoľahlivosti (CI)) boli 117 % (108 % - 127 %; Cmax) a 101 % (93 % - 111 %; AUC0-tz) pre etinylestradiol a 101 % (90 % - 113 %; Cmax) a 96 % (91 % - 102 %; AUC0-tz) pre levonorgestrel,
v uvedenom poradí (n = 15), čo naznačuje, že súbežné podávanie nintedanibu nemá žiadny významný vplyv na plazmatickú expozíciu etinylestradiolu a levonorgestrelu.
Farmaceutické informácie - Vargatef 150 mg
Obsah kapsuly
Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom Tvrdý tuk
Sójový lecitín (E322)
Obal kapsuly Želatína Glycerol (85 %)
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Hliník/hliníkové blistre, každý obsahujúci 10 kapsúl. Vargatef 100 mg mäkké kapsuly
Veľkosti balenia: 60 alebo 120 kapsúl, alebo viacpočetné balenie obsahujúce 120 (2 × 60) kapsúl (2 škatule, každá po 60 kapsúl, zabalené v plastovej fólii).
Vargatef 150 mg mäkké kapsuly Veľkosť balenia: 60 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.