Attrogy 250 mg filmom obalené tablety

Attrogy je indikovaný na liečbu dedičnej amyloidózy sprostredkovanej transtyretínom (hATTR amyloidóza) u dospelých pacientov s polyneuropatiou v 1. alebo 2. štádiu.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka diflunisalu je jedna 250 mg tableta užívaná dvakrát denne. Tablety sa majú prednostne užívať spolu s jedlom, aby sa znížilo riziko gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Osobitné populácie

Starší pacienti

Diflunisal sa má používať opatrne u starších pacientov, ktorí sú náchylnejší na nežiaduce reakcie. U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky pri neprítomnosti ťažkej renálnej alebo hepatálnej insuficiencie (pozri nižšie a časti 4.3 a 4.4). Liečba sa má kontrolovať v pravidelných intervaloch a má sa prerušiť, ak sa nepozoruje žiadny prínos alebo sa vyskytne intolerancia.

Porucha funkcie obličiek

Keďže diflunisal a jeho hlavné metabolity sa vylučujú predovšetkým obličkami, jeho biologický polčas sa predlžuje u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Diflunisal je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR ≤30 ml/min) (pozri časti 4.3 a 4.4). V prípade pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (triedy A alebo B podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky. Diflunisal je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (triedy C podľa Childa-Pugha; pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

V pediatrickej populácii neexistuje žiadne relevantné použitie diflunisalu v indikácii hATTR amyloidózy.

Spôsob podávania

Odporúča sa, aby sa tablety prehĺtali celé, nedrvené alebo žuvané, pretože sú horké. U pacientov, ktorí užívajú antacidá, sa má dodržať dvojhodinový interval medzi užitím diflunisalu a antacidových liekov.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Predchádzajúce akútne astmatické záchvaty, urtikária, rinitída alebo angioedém vyvolaný kyselinou acetylsalicylovou alebo inými NSAID kvôli riziku krížovej reakcie.

Aktívne gastrointestinálne krvácanie. Závažné zlyhávanie srdca (pozri časť 4.4).

Závažná porucha funkcie obličiek (GFR ≤ 30 ml/min) (pozri časť 4.4). Závažná porucha funkcie pečene (triedy C podľa Childa-Pugha; pozri časť 4.4).

Použitie počas tretieho trimestra gravidity a u dojčiacich matiek (pozri časť 4.6).

Pacienti dlhodobo liečení liekmi NSAID, ako je diflunisal, majú byť pod pravidelným lekárskym dohľadom s cieľom sledovať nežiaduce reakcie. Starší pacienti sú mimoriadne citliví na nežiaduce reakcie liekov NSAID, najmä gastrointestinálne krvácanie a perforáciu, ktoré môžu byť smrteľné. Dlhodobé používanie liekov NSAID u týchto pacientov sa neodporúča. Ak je potrebná predĺžená liečba, pacienti sa majú pravidelne sledovať.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu s NSAID vrátane inhibítorov špecifických pre cyklooxygenázu-2 (pozri časť 4.5).

Gastrointestinálne účinky

Diflunisal sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou gastrointestinálneho krvácania alebo vredov. U pacientov s aktívnymi peptickými vredmi sa má liečba začať len vtedy, ak potenciálny prínos liečby prevažuje nad potenciálnym rizikom nežiaducich reakcií.

Gastrointestinálne krvácanie, vredy alebo perforácia, ktoré môžu byť smrteľné, boli hlásené pri všetkých liekoch NSAID kedykoľvek počas liečby, s výstražnými príznakmi alebo bez nich alebo s predchádzajúcou anamnézou závažných gastrointestinálnych udalostí. U pacientov s rizikom gastrointestinálnych vedľajších účinkov je potrebné zvážiť dôkladné monitorovanie a štandardnú profylaktickú starostlivosť, ako sú inhibítory protónovej pumpy, aby sa znížilo riziko gastrointestinálnych nežiaducich účinkov spôsobených liekmi NSAID.

Ak sa vyskytne gastrointestinálne krvácanie alebo ulcerácia, liečba sa má ukončiť.

Účinky na funkciu obličiek

U pacientov užívajúcich diflunisal boli hlásené prípady akútnej intersticiálnej nefritídy s hematúriou, proteinúriou a príležitostne nefrotickým syndrómom.

U pacientov so zníženým prietokom renálnej krvi, kde renálne prostaglandíny zohrávajú hlavnú úlohu pri udržiavaní renálnej perfúzie, môže podanie NSAID vyvolať nadmernú dekompenzáciu obličiek.

Pacienti s najvyšším rizikom výskytu tejto reakcie sú tí, ktorí majú poruchu funkcie obličiek alebo pečene, diabetes mellitus, pokročilý vek, depléciu extracelulárneho objemu, kongestívne zlyhanie srdca, sepsu alebo súbežné užívajú akékoľvek nefrotoxické lieky. Liek NSAID sa má podávať opatrne a u každého pacienta, ktorý môže mať mierne alebo stredne zníženú renálnu rezervu, sa má sledovať funkcia obličiek. Po ukončení liečby liekmi NSAID zvyčajne nasleduje zotavenie do stavu pred liečbou. Diflunisal sa neskúmal u pacientov s amyloidózou ATTR so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu a nesmie sa používať u týchto pacientov (pozri časť 4.3).

Keďže diflunisal a jeho hlavné konjugované metabolity sú vylučované predovšetkým obličkami, pacienti s významne poškodenou funkciou obličiek sa majú pozorne sledovať.

Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne účinky

U pacientov s hypertenziou a/alebo miernym až stredne závažným kongestívnym zlyhaním srdca

v anamnéze je potrebné primerané monitorovanie a poradenstvo, keďže v súvislosti s liečbou liekmi NSAID bolo hlásené zadržiavanie tekutín a edém.

Z klinických skúšaní a epidemiologických údajov vyplýva, že používanie niektorých liekov NSAID (najmä vo vysokých dávkach a pri dlhodobej liečbe) môže súvisieť s mierne zvýšeným rizikom arteriálnych trombotických udalostí (ako je napríklad infarkt myokardu alebo mŕtvica). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie takéhoto rizika pre diflunisal.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, kongestívnym zlyhaním srdca, potvrdenou ischemickou chorobou srdca, ochorením periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení diflunisalom len po dôkladnom zvážení. Podobnú pozornosť treba venovať aj pred začatím dlhodobej liečby pacientov s rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenie (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie, predĺžený interval QTc).

Infekcie

Diflunisal sa má používať mimoriadne opatrne v prítomnosti existujúcej infekcie, pretože môže maskovať obvyklé príznaky a symptómy infekcie.

Funkcia krvných doštičiek

Diflunisal je inhibítor funkcie krvných doštičiek. Pacientov užívajúcich diflunisal, ktorí môžu byť nepriaznivo ovplyvnení zmenami funkcie krvných doštičiek, ako sú napríklad pacienti s poruchami koagulácie alebo pacienti užívajúci antikoagulačné lieky, je potrebné starostlivo monitorovať.

Účinky na oči

Vzhľadom na hlásenia nežiaducich očných nálezov súvisiacich s liekmi NSAID, ako sú uvedené v časti 4.8, sa odporúča, aby pacienti, u ktorých vznikli problémy s očami počas liečby diflunisalom, absolvovali oftalmologické vyšetrenia.

Lieky NSAID zhoršili respiračné ochorenie

Diflunisal sa má používať opatrne u pacientov, ktorí trpia bronchiálnou astmou alebo u ktorých sa v minulosti vyskytla bronchiálna astma. Bolo hlásené, že lieky NSAID u niektorých pacientov zhoršujú bronchospazmus.

Účinky na pečeň

Pacient užívajúci diflunisal s prejavmi alebo príznakmi naznačujúcimi ochorenie pečene, alebo u ktorého sa vyskytli abnormálne testy funkcie pečene, má byť vyšetrený na preukázanie závažnejších účinkov na funkciu pečene. Ak abnormálne pečeňové testy pretrvávajú alebo sa zhoršia, ak sa objavia prejavy alebo príznaky ochorenia pečene alebo ak sa vyskytnú systémové prejavy ako eozinofília alebo vyrážka, podávanie diflunisalu sa má prerušiť.

Pomocné látky

Attrogy obsahuje azofarbivo hliníkový lak žltej (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Treba sa vyhnúť týmto kombináciám s diflunisalom:

Acetazolamid

Z kauzistík vyplýva zvýšené riziko metabolickej acidózy, keď sa acetazolamid používa súbežne s derivátmi kyseliny salicylovej. V experimentálnych štúdiách sa preukázalo, že deriváty kyseliny salicylovej, ako je diflunisal, zvyšujú voľnú farmakologicky účinnú koncentráciu acetazolamidu.

Antikoagulanciá

Lieky NSAID inhibujú agregáciu krvných doštičiek a u niektorých pacientov sa preukázalo, že predlžujú čas krvácania. Pacientov užívajúcich diflunisal, ktorí majú už existujúce poruchy koagulácie alebo ktorí súbežne podstupujú antikoagulačnú liečbu, sa majú starostlivo monitorovať. Týka sa to všetkých antikoagulačných terapií vrátane antagonistov vitamínu K (napr. warfarínu), heparínov a priamych perorálnych antikoagulantov (DOAC, napr. rivaroxabanu). Môže byť potrebná úprava dávkovania perorálnych antikoagulantov.

Indometacín

Diflunisal znižuje renálny klírens a glukuronidáciu indometacínu, čo vedie k podstatnému zvýšeniu plazmatických hladín indometacínu.

Metotrexát

Diflunisal môže spôsobiť renálnu dysfunkciu, čo vedie k zníženému vylučovaniu metotrexátu. Diflunisal môže tiež súťažiť o transportéry liekov zodpovedné za vylučovanie metotrexátu (napr. OAT1 a OAT3).

Iné lieky NSAID a kyselina acetylsalicylová

Súbežné používanie diflunisalu a iných liekov NSAID (vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2) sa neodporúča vzhľadom na zvýšenú možnosť gastrointestinálnej toxicity.

Kortikosteroidy

Pri použití kortikosteroidov sa zvyšuje riziko gastrointestinálneho krvácania a ulcerácie spojené s NSAID.

Takrolimus

Keď sa lieky NSAID podávajú s takrolimom, existuje možné zvýšené riziko nefrotoxicity.

Antitrombocytové lieky a selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI).

Pri súbežnom používaní s liekmi NSAID existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania. Kombinácie, ktoré si vyžadujú osobitné bezpečnostné opatrenia alebo úpravy dávky:

Antacidá

Súbežné podávanie hydroxidu hlinitého znižuje absorpciu diflunisalu. Lieky sa majú užívať v dvojhodinovom intervale.

Cyklosporín

Podávanie liekov NSAID súbežne s cyklosporínom bolo spojené so zvýšením toxicity vyvolanej cyklosporínom, pravdepodobne v dôsledku zníženej syntézy prostacyklínu v obličkách. Lieky NSAID sa majú používať opatrne u pacientov užívajúcich cyklosporín a je potrebné starostlivo monitorovať funkciu obličiek.

Antihypertenzíva

Antihypertenzívne účinky niektorých antihypertenzív, vrátane inhibítorov ACE, beta- blokátorov a diuretík, sa môžu znížiť, keď sa používajú súbežne s liekmi NSAID. Pri zvažovaní pridania liečby liekmi NSAID do režimu pacienta užívajúceho antihypertenzívnu liečbu je preto potrebné postupovať opatrne.

Srdcové glykozidy

Pri súbežnom užívaní kyseliny acetylsalicylovej, indometacínu a iných liekov NSAID bolo hlásené zvýšenie sérovej koncentrácie digoxínu. Preto pri začatí alebo prerušení súbežnej liečby digoxínom a liekmi NSAID je potrebné pozorne sledovať hladiny digoxínu v sére.

Diuretiká

Lieky NSAID môžu znížiť účinok diuretík. Diuretiká môžu zvýšiť riziko nefrotoxicity liekov NSAID.

Lítium

Súbežné použitie indometacínu s lítiom viedlo ku klinicky významnému zvýšeniu plazmatického lítia a zníženiu klírensu renálnych lítia u psychiatrických pacientov a bežných pacientov s rovnovážnymi koncentráciami lítia v plazme. Tento účinok sa pripisuje inhibícii syntézy prostaglandínov a existuje potenciál pre podobný účinok s inými liekmi NSAID. V dôsledku toho, keď sa súbežne podávajú lieky NSAID a lítium, je potrebné pacienta starostlivo sledovať, či sa neobjavia príznaky toxicity lítia.

Okrem toho sa na začiatku takejto kombinovanej liečby má zvýšiť frekvencia monitorovania koncentrácií lítia v sére.

Gravidita

Od 20. týždňa gravidity môže používanie diflunisalu spôsobiť oligohydramnion v dôsledku fetálnej renálnej dysfunkcie. Môže sa vyskytnúť krátko po začatí liečby a za normálnych okolností je reverzibilný po vysadení liečby. Okrem toho boli hlásené prípady zúženia ductus arteriosus po liečbe v druhom trimestri, pričom väčšina z nich odznela po ukončení liečby. Preto sa počas prvého a druhého trimestra gravidity diflunisal nemá podávať, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak je liečba diflunisalom potrebná, má sa vykonať prenatálne monitorovanie oligohydramnionu a zúženia ductus arteriosus od 20. gestačného týždňa až do tretieho trimestra gravidity (28. týždeň), keď je diflunisal kontraindikovaný. V prípade výskytu oligohydramnionu alebo zúženia ductus arteriosus, liečba diflunisalom sa musí prerušiť.

Počas tretieho trimestra gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov viesť k vystaveniu plodu:

• kardiopulmonálnej toxicite (predčasné zúženie/zatvorenie ductus arteriosus a pľúcna hypertenzia),

• dysfunkcii obličiek (pozri vyššie), matky a novorodenca na konci tehotenstva:

• možnému predĺženiu času krvácania, čo je antiagregačný účinok, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach,

• inhibícii kontrakcií maternice, ktorá vedie k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

Preto je diflunisal kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3). Dojčenie

Diflunisal sa vylučuje do materského mlieka v takom rozsahu, že účinky na dojčeného novorodenca/dojča sú pravdepodobné. Diflunisal je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Používanie diflunisalu môže narušiť plodnosť žien a neodporúča sa u žien, ktoré sa snažia otehotnieť. U žien, ktoré majú ťažkosti s otehotnením alebo ktoré podstupujú výskum v oblasti neplodnosti, treba zvážiť vysadenie diflunisalu.

Predpokladá sa, že diflunisal nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie a najdôležitejšie nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s diflunisalom sú gastrointestinálne reakcie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA (SOC) a kategórií frekvencií podľa štandardného kľúča: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

U niekoľkých pacientov liečených diflunisalom bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti. Tento syndróm sa prejavuje týmito príznakmi: horúčka, zimnica, kožné reakcie rôznej závažnosti, zmeny funkcie pečene, žltačka, leukopénia, trombocytopénia, eozinofília, diseminovaná intravaskulárna koagulácia, porucha funkcie obličiek, adenitída, artralgia, myalgia, artritída, anorexia, dezorientácia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Najčastejšie príznaky a symptómy pozorované pri predávkovaní sú ospalosť, závrat, vracanie, nevoľnosť, epigastrická bolesť, gastrointestinálne krvácanie, hnačka, hyperventilácia, tachykardia, potenie, tinnitus, dezorientácia, stupor, excitácia a kóma. Takisto bola hlásená znížená produkcia moču a kardiorespiračná zástava. Najnižšia dávka samotného diflunisalu, pri ktorej bola hlásená smrť, bola 15 g. Úmrtie bolo hlásené aj pri zmiešanom predávkovaní liekom, ktoré zahŕňalo 7,5 g diflunisalu.

V prípade nedávneho predávkovania sa má žalúdok vyprázdniť vyvolaním vracania alebo výplachom žalúdka. Pacient má byť pozorne sledovaný a má sa mu podať symptomatická a podporná liečba.

Na uľahčenie vylučovania lieku močom sa pokúste zachovať funkciu obličiek. Z dôvodu vysokého stupňa viazania bielkovín sa hemodialýza neodporúča. Monitorujte funkciu obličiek a pečene, ako aj klinický stav pacienta. Konvulzie sa majú liečiť liekmi proti záchvatom.