Qarziba 4,5 mg/1 ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Qarziba 4,5 ml/20 mg
Qarziba je indikovaný na liečbu vysoko rizikového neuroblastómu u pacientov vo veku od
12 mesiacov, ktorým bola predtým podaná úvodná chemoterapia a dosiahli aspoň čiastočnú odpoveď, po ktorej nasledovala myeloablatívna liečba a transplantácia kmeňových buniek, ako aj u pacientov
s históriou relabovaného alebo refraktérneho neuroblastómu s reziduálnou chorobou alebo bez nej. Pred liečbou relabovaného neuroblastómu treba inými vhodnými opatreniami stabilizovať každú aktívne postupujúcu chorobu.
U pacientov s históriou relabovanej/refraktérnej choroby a u pacientov, ktorí nedosiahli úplnú odpoveď po prvolíniovej liečbe, sa má liek Qarziba kombinovať s interleukínom-2 (IL-2).
Použitie lieku Qarziba je obmedzené len na nemocničné prostredie a musí sa podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním onkologických terapií. Smie ho podávať len zdravotnícky pracovník pripravený zvládnuť ťažké alergické reakcie vrátane anafylaxie, a to v prostredí, v ktorom sú okamžite dostupné všetky resuscitačné podporné zariadenia.
Dávkovanie
Liečba pomocou lieku Qarziba sa skladá z 5 cyklov idúcich za sebou, pričom každý cyklus trvá 35 dní. Individuálna dávka sa určuje podľa telesnej plochy a celkovo má dosahovať 100 mg/m2 na cyklus.
Sú možné dva spôsoby podania:
-
kontinuálna infúzia počas prvých 10 dní každého cyklu (celkovo 240 hodín) s dennou dávkou 10 mg/m2
-
alebo päť denných infúzií po 20 mg/m2 podávaných počas 8 hodín, počas prvých 5 dní každého cyklu.
Keď sa IL-2 skombinuje s liekom Qarziba, má sa podávať ako podkožné injekcie 6x106 IU/m2/deň, počas 2 období 5 dní za sebou, výsledkom čoho je celková dávka 60x106 IU/m2 za cyklus. Prvý
5-dňový cyklus sa má začať 7 dní pred prvou infúziou dinutuximabu beta a druhý 5-dňový cyklus sa má začať súbežne s infúziou dinutuximabu beta (1. až 5. deň každého cyklu podávania dinutuximabu beta).
Pred začiatkom každého liečebného cyklu treba vyhodnotiť nasledujúce klinické parametre a liečbu treba odložiť, pokiaľ sa nedosiahnu tieto hodnoty:
-
pulzná oximetria > 94 % vzduchu v miestnosti
-
primeraná funkčnosť kostnej drene: celkový počet neutrofilov ≥ 500/µl, počet krvných doštičiek
≥ 20 000/µl, hemoglobín > 8,0 g/dl
-
primeraná funkcia pečene: alanínaminotransferáza (ALT/)/aspartátaminotransferáza (AST) < 5-násobok horného limitu normálu (Upper Limit of Normal, ULN)
-
primeraná funkcia obličiek: klírens kreatinínu alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR)
> 60 ml/min/1,73 m2
Modifikácia dávkovania dinutuximabu beta
Na základe hodnotenia závažnosti nežiaducich účinkov dinutuximabu beta lekárom môže byť pacientom znížená dávka o 50 % alebo dočasne prerušená infúzia. V dôsledku toho sa buď predĺži obdobie infúzie, alebo, ak to pacient toleruje, môže sa zvýšiť rýchlosť infúzie až na 3 ml/h (kontinuálna infúzia), aby bola podaná celá dávka.
Odporúčané modifikácie dávkovania dinutuximabu beta
Nežiaduci účinok Závažnosť Modifikácia liečby žiadny 1. až 2. stupeň Znížte rýchlosť infúzie na 50 %. Po vyriešení pokračujte v infúzii pôvodnou rýchlosťou. Reakciaz precitlivenosti napr. hypotenzia Prerušte infúziu a nasaďte podporné opatrenia.Po vyriešení pokračujte v infúzii pôvodnou rýchlosťou. Rozšírené zrenice so spomalenou reakciou na svetlo +/-fotofóbia Prerušte infúziu.Po vyriešení pokračujte v infúzii 50 % rýchlosťou. žiadny ≥ 3. stupeň Prerušte infúziu a nasaďte podporné opatrenia.Pokračujte v infúzii 50 % rýchlosťou, ak nežiaduci účinok pominie alebo sa zlepší na 1. až 2. stupeň.Po vyriešení zvýšte na pôvodnú rýchlosť. opakovaná Prerušte podávanie infúzie. Pokračujte nasledujúci deň, ak nežiaduci účinok pominie. reakciaz precitlivenosti napr. bronchospazmus, angioedém Ihneď prerušte infúziu a náležite liečte (pozri časť 4.4).V liečbe pokračujte v nasledujúcich cykloch. syndróm kapilárneho presakovania Prerušte infúziu a nasaďte podporné opatrenia.Pokračujte 50 % rýchlosťou, aknežiaduci účinok pominie alebo sa zlepší na stupeň 1 až 2. centrálna neurotoxicita Ihneď prerušte infúziu, vylúčte iné ovplyvňujúce faktory a začnite vhodnú liečbu.O obnovení liečby sú k dispozícii len obmedzené údaje a nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania. Liečbu dinutuximabom beta treba natrvalo ukončiť, ak sa vyskytnú tieto toxicity:
-
anafylaxia 3. alebo 4. stupňa
-
dlhodobá periférna motorická neuropatia 2. stupňa
-
periférna neuropatia 3. stupňa
-
okulárna toxicita 3. stupňa
-
hyponatrémia 4. stupňa (< 120 meq/l) napriek primeranému manažmentu tekutín
-
syndróm kapilárneho presakovania – opakovaný alebo 4. stupňa (vyžaduje si ventilačnú podporu)
-
závažná centrálna neurotoxicita, ktorá zahŕňa 3. alebo 4. stupeň neurotoxicity so značným dlhotrvajúcim neurologickým deficitom bez akejkoľvek zistiteľnej príčiny, opakovanú neurotoxicitu 1.-3. stupňa a trvalý neurologický deficit
-
všetky stupne syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie a transverzálnej myelitídy
Porucha funkcie obličiek a pečene
Údaje o pacientoch s poruchou obličiek a pečene nie sú k dispozícii (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Qarziba u detí vo veku do 12 mesiacov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Qarziba je určený na intravenóznu infúziu. Roztok sa má podávať periférnou alebo centrálnou intravenóznou líniou. Iné intravenózne spoločne podávané lieky sa majú podávať samostatnou infúznou líniou (pozri časť 6.6).
Pri kontinuálnych infúziách sa roztok podáva rýchlosťou 2 ml za hodinu (48 ml za deň) s použitím infúznej pumpy.
V prípade 8-hodinových denných infúzií sa roztok podáva rýchlosťou približne 13 ml za hodinu. Pred začatím každej infúzie sa má zvážiť premedikácia (pozri časť 4.4).
Pokyny na riedenie lieku pred podaním sú uvedené v časti 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Akútny 3. alebo 4. stupeň, alebo rozsiahla choroba štepu proti hostiteľovi (GvHD).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Bolesť
Na začiatku liečby sa zvyčajne vyskytuje neuropatická bolesť a vyžaduje sa premedikácia analgetikami vrátane intravenóznych opioidov pred každou infúziou dinutuximabu beta. Na liečbu bolesti sa odporúča trojitá terapia vrátane neopioidných analgetík (podľa usmernení WHO), gabapentínu a opioidov. Individuálna dávka sa môže veľmi líšiť.
Neopioidné analgetiká
Počas liečby sa majú permanentne používať neopioidné analgetiká, napr. paracetamol alebo ibuprofen.
Gabapentín
Pacient má byť premedikovaný 10 mg/kg/deň, so začiatkom 3 dni pred infúziou dinutuximabu beta.
Denná dávka gabapentínu sa zvyšuje na 2×10 mg/kg/deň perorálne na ďalší deň
a na 3×10 mg/kg/denne v deň pred začiatkom infúzie dinutuximabu beta a ďalších dňoch. Maximálna jednorazová dávka gabapentínu je 300 mg. Tento harmonogram dávkovania treba dodržať, pokiaľ si to pacient vyžaduje.
Gabapentín perorálne sa má zastaviť po ukončení intravenóznej morfínovej infúzie, najneskôr po zastavení terapie infúziou dinutuximabu beta.
Opioidy
Liečba opioidmi je pri dinutuximabe beta štandardná. Prvý deň infúzie a prvý cyklus si zvyčajne vyžaduje vyššiu dávku ako nasledujúce dni a cykly.
-
Pred začatím kontinuálnej intravenóznej morfínovej infúzie sa má začať bolusovou infúziou 0,02 až 0,05 mg/kg/hodina morfínu 2 hodiny pred infúziou dinutuximabu beta.
-
Následne sa odporúča rýchlosť dávkovania 0,03 mg/kg/hodina súbežne s infúziou dinutuximabu beta.
-
Pri denných infúziách dinutuximabu beta sa má pokračovať v morfínovej infúzii nižšou rýchlosťou (napr. 0,01 mg/kg/h) počas 4 hodín po ukončení infúzie dinutuximabu beta.
-
Pri kontinuálnej infúzii je v reakcii na vnímanie bolesti pacientom možné odvykanie od morfínu počas 5 dní postupným znižovaním rýchlosti dávkovania (napr. na 0,02 mg/kg/hodina,
0,01 mg/kg/hodina, 0,005 mg/kg/hodina).
-
Ak sa vyžaduje kontinuálna morfínová infúzia po dobu dlhšiu ako 5 dní, liečba sa má postupne znižovať o 20 % denne po poslednom dni infúzie dinutuximabu beta.
Po odstavení intravenózneho morfínu môže byť v prípade silnej neuropatickej bolesti podľa potreby podaný morfín sulfát (0,2 až 0,4 mg/kg každé 4 až 6 hodín). V prípade miernej neuropatickej bolesti sa môže perorálne podať tramadol.
Reakcie z precitlivenosti
Silné reakcie súvisiace s infúziou vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS), anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť napriek použitiu premedikácie. Výskyt závažného nežiaduceho účinku súvisiaceho s infúziou (vrátane CRS) si vyžaduje okamžité prerušenie terapie podávania dinutuximabu beta a môže byť nevyhnutná urgentná liečba.
Syndróm uvoľnenia cytokínov sa často prejavuje do niekoľkých minút až hodín od začiatku prvej infúzie a je charakterizovaný systémovými príznakmi, ako je horúčka, hypotenzia a žihľavka.
Anafylaktické reakcie sa môžu vyskytnúť už do pár minút od prvej infúzie dinutuximabu beta a zvyčajne sú spojené s bronchospazmom a žihľavkou.
Premedikácia
Antihistamínová premedikácia (napr. difenhydramín) sa má podávať intravenóznou injekciou približne 20 minút pred začiatkom každej infúzie dinutuximabu beta. Odporúča sa, aby sa podávanie antihistamínu opakovalo každé 4 hodiny až 6 hodín, podľa potreby, počas infúzie dinutuximabu.
Pacienti sa majú dôsledne monitorovať, pokiaľ ide o anafylaxiu a alergické reakcie, najmä počas prvého a druhého cyklu liečby.
Liečba reakcií z precitlivenosti
Intravenózny antihistamín, epinefrín (adrenalín) a prednizolón na intravenózne podávanie by mali byť počas podávania dinutuximabu beta bezprostredne k dispozícii pri posteli na zvládnutie život ohrozujúcich alergických reakcií. Odporúča sa, aby liečba týchto reakcií zahŕňala podanie prednizolónu intravenóznym bolusom a podanie epinefrínu intravenóznym bolusom každé 3 minúty až každých 5 minút podľa potreby v závislosti od klinickej odpovede. V prípade bronchiálnej a/alebo pľúcnej reakcie z precitlivenosti sa odporúča inhalácia s epinefrínom (adrenalínom) a má sa opakovať každé 2 hodiny, podľa klinickej odpovede.
Syndróm kapilárneho presakovania (capillary leak syndrome, CLS)
CLS je charakterizovaný poklesom cievneho tonusu a extravazáciou plazmových proteínov a tekutiny do mimocievneho priestoru. CLS sa zvyčajne rozvinie do niekoľkých hodín po začatí liečby, pričom je nahlásené, že klinické príznaky (hypotenzia, tachykardia) sa vyskytujú po 2 až 12 hodinách. Vyžaduje sa dôsledné monitorovanie obehovej a respiračnej funkcie.
Neurologické poruchy oka
Okulárne poruchy sa môžu vyskytnúť, pretože dinutuximab beta sa viaže na bunky zrakového nervu. V prípade horšej vizuálnej akomodácie, ktorá sa dá korigovať okuliarmi, nie je potrebná úprava dávkovania, pokiaľ sa akomodácia považuje za tolerovateľnú.
Liečba sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých sa zaznamená okulárna toxicita 3. stupňa (t. j. čiastková strata zraku podľa stupnice toxicity). V prípade problémov so zrakom sa majú pacienti ihneď postúpiť špecialistovi na oftalmológiu.
Periférna neuropatia
Pri podávaní lieku Qarziba boli nahlásené príležitostné výskyty periférnej neuropatie. Prípady motorickej alebo senzorickej neuropatie trvajúce viac ako 4 dni musia byť vyhodnotené a majú sa vylúčiť nezápalové príčiny, napríklad, postupovanie choroby, infekcie, metabolické syndrómy
a súbežne podávané lieky.
Liečba sa má trvalo prerušiť u pacientov zažívajúcich akúkoľvek objektívnu dlhodobú slabosť pripísateľnú podávaniu dinutuximabu beta. U pacientov s miernou (2. stupeň) neuropatiou (motorickou so senzorickou alebo bez nej) sa má liečba prerušiť a po vyriešení neurologických príznakov sa môže obnoviť.
Centrálna neurotoxicita
Po liečbe liekom Qarziba bola hlásená centrálna neurotoxicita.. Ak sa vyskytne centrálna neurotoxicita, infúzia sa má okamžite prerušiť a pacient sa má liečiť symptomaticky, pričom sa majú vylúčiť iné ovplyvňujúce faktory, ako sú aktívna infekcia, metastatické rozšírenie neuroblastómu do CNS, súbežne podávané neurotoxické lieky.
Liečba dinutuximabom beta sa má natrvalo ukončiť po výskyte závažnej neurotoxicity, ktorá zahŕňa centrálnu neurotoxicitu 3. alebo 4. stupňa so značným dlhotrvajúcim neurologickým deficitom bez akejkoľvek zistiteľnej príčiny, opakovanú neurotoxicitu 1. - 3. stupňa a/alebo trvalý neurologický deficit a všetky stupne syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie a transverzálnej myelitídy.
Systémové infekcie
Je pravdepodobné, že pacienti majú zhoršenú imunitu v dôsledku predchádzajúcich terapií. Keďže zvyčajne majú zavedený centrálny venózny katéter, sú vystavení riziku vývoja systémovej infekcie.
Pacienti nemajú mať záznam o systémovej infekcii a každá identifikovaná infekcia má byť
pod kontrolou pred začiatkom terapie.
Hematologické toxicity
Pri podávaní lieku Qarziba bol nahlásený výskyt hematologických toxicít, napríklad erytropénia, trombocytopénia alebo neutropénia. Hematologické toxicity 4. stupňa, ktoré sa zlepšia aspoň na 2.
stupeň alebo východiskové hodnoty do začiatku ďalšieho cyklu liečby, si nevyžadujú úpravu dávkovania.
Laboratórne abnormality
Odporúča sa pravidelné monitorovanie funkcie pečene a elektrolytov.
Atypický hemolyticko-uremický syndróm
U pacientov, ktorí dostávali dinutuximab beta, bol hlásený atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS), v niektorých prípadoch s následkom smrti. Je potrebné sledovať prejavy a príznaky atypického hemolyticko-uremického syndrómu. Ak je diagnostikovaný atypický hemolyticko-uremický syndróm, je potrebná rýchla liečba a dinutuximab beta sa má natrvalo vysadiť.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Nemožno vylúčiť nepriame zníženie aktivity CYP z dôvodu vyšších úrovní TNF-α a IL-6, a teda interakcie so súčasne používanými liekmi.
Kortikosteroidy
Z dôvodu imunosupresívnej činnosti kortikosteroidov sa súčasná liečba s nimi neodporúča počas 2 týždňov pred prvým cyklom liečby do 1 týždňa po poslednom cykle liečby dinutuximabom beta s výnimkou život ohrozujúcich stavov.
Vakcinácie
Vakcináciám sa treba vyhýbať počas podávania dinutuximabu beta do 10 týždňov po poslednom cykle liečby z dôvodu stimulácie imunity prostredníctvom dinutuximabu beta a možnému riziku zriedkavých neurologických toxicít.
Intravenózne podávaný imunoglobulín
Súbežné používanie intravenózne podávaného imunoglobulínu sa neodporúča, pretože môže dôjsť
k interakcii s bunkovou cytotoxicitou závislou od dinutuximabu beta.
Gravidita
Údaje o tehotných ženách nie sú k dispozícii. Údaje o teratogenite alebo embryálnej toxicite u zvierat nie sú k dispozícii. Cieľ dinutuximabu beta (GD2) sa exprimuje na neurónových tkanivách, najmä počas embryofetálneho vývinu a môže prechádzať placentou. Qarziba preto môže poškodiť plod pri podávaní tehotnej žene.
Qarziba sa nemá používať počas tehotenstva.
Dojčenie
Údaje o dojčiacich ženách nie sú k dispozícii. Nie je známe, či sa dinutuximab beta vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby liekom Qarziba a počas 6 mesiacov po poslednej dávke.
Fertilita
Účinky dinutuximabu beta na fertilitu u ľudí nie sú známe. U zvierat sa neuskutočnili špecializované štúdie zamerané na fertilitu, ale na reprodukčných orgánoch v štúdiách toxicity vykonaných na morčatách a makakoch dlhochvostých neboli zaznamenané nežiaduce účinky na reprodukčné orgány.
Qarziba sa nemá používať u žien s možným tehotenstvom, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Odporúča sa, aby ženy, ktoré môžu otehotnieť, používali antikoncepciu počas 6 mesiacov po ukončení liečby dinutuximabom beta.
Dinutuximab beta má výrazný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti nemajú používať ani viesť stroje počas liečby dinutuximabom beta.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť dinutuximabu beta bola vyhodnotená u 791 pacientov s vysoko rizikovým
a relabovaným/refraktérnym neuroblastómom, ktorým bol podávaný ako kontinuálna infúzia (212) alebo ako opakované denné infúzie (416). U väčšiny pacientov sa to kombinovalo s kyselinou 13-cis-retinovou a s IL-2 u 307 pacientov.
Najbežnejšie nežiaduce účinky predstavovala pyrexia (86 %) a bolesť (57 %), ktorá sa vyskytla napriek liečbe analgetikami. K ďalším častým nežiaducim účinkom patrila precitlivenosť (74.1 %), vracanie (55 %), hnačka (52 %), syndróm kapilárneho presakovania (36 %), anémia (49 %), neutropénia (46 %), trombocytopénia (42 %) a hypotenzia (41 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené pri klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie a sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. Nežiaduce účinky sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie MedDRA. Kategórie frekvencie sú vymedzené takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | infekcia (vrátane pneumónie, infekcie kože, infekcie herpesovým vírusom, myelitídy, encefalomyelitídy), infekcia súvisiaca sozdravotníckymi pomôckami | sepsa | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | anémia, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia | lymfopénia | diseminovaná intravaskulárnakoagulácia, eozinofília | Atypický hemolyticko-uremický syndróm |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť, syndróm uvoľneniacytokínov | anafylaktická reakcia | sérová choroba | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | zadržiavanie tekutín | znížená chuť do jedla, hypoalbuminémia, hyponatrémia, hypokalémia, hypofosfatémia, hypomagnéziémia,hypokalcémia, dehydratácia | ||
| Psychické poruchy | podráždenie, úzkosť |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | periférna neuropatia, záchvat, parestézia, závraty, tremor | zvýšený intrakraniálny tlak, syndróm posteriórnejreverzibilnej encefalopatie | |
| Poruchy oka | mydriáza, pupilotónia, očný edém (očné viečko, periorbitálny) | oftalmoplégia, papiloedém, porucha akomodácie, nejasné videnie, fotofóbia | ||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | tachykardia | zlyhanie srdca, dysfunkcia ľavejkomory, perikardiálna efúzia | ||
| Poruchy ciev | hypotenzia, syndróm kapilárneho presakovania | hypertenzia | hypovolemický šok, venookluzívnachoroba | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | hypoxia, kašeľ | bronchospazmus, dyspnoe, respiračné zlyhanie, pľúcna infiltrácia, pľúcny edém, pleurálnaefúzia, tachypnoe, laryngospazmus | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | vracanie, hnačka, zápcha, stomatitída | nevoľnosť, edém na perách, ascites, abdominálna distenzia,nepriechodnosť čriev, suché pery | enterokolitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | hepatocelulárne poškodenie | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | svrbenie, vyrážka, žihľavka | dermatitída (vrátane exfoliatívnej), erytéma, suchá koža, hyperhidróza, petéchie, reakciaz precitlivenosti na svetlo | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | svalové kŕče | |||
| Poruchy obličiek a močových ciest | oligúria, zadržiavanie moču, hyperfosfatúria, hematúria, proteinúria | zlyhávanie obličiek |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia, zimnica, bolesť*, periférny edém, tvárový edém | reakcia v mieste vpichu | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hmotnosť, zvýšené transaminázy, zvýšená gama-glutamyltransferáza, zvýšený bilirubínv krvi, zvýšený kreatinín v krvi | znížená hmotnosť, znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie, hypertriglyceridémia, predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas, predĺžený protrombínový čas,predĺžený trombínový čas |
*zahŕňa bolesť brucha, bolesť v končatine, orofaryngeálnu bolesť a bolesť chrbta, hlásené u > 10 % pacientov. Navyše boli hlásené ďalšie bežné typy bolestí, ako sú artralgia, bolesť v mieste injekcie, muskuloskeletálna bolesť, bolesť kostí, bolesť na hrudi a bolesť šije.
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Precitlivenosť
Najčastejšie reakcie z precitlivenosti zahŕňali hypotenziu (42.2 %), urtikáriu (7 %) a bronchospazmus (1 %). U 32 % pacientov bol nahlásený aj syndróm uvoľnenia cytokínov. Závažné anafylaktické reakcie sa vyskytli u 3,5 % pacientov.
Bolesť
Bolesť sa zvyčajne vyskytuje počas prvej infúzie dinutuximabu beta a klesá počas ďalších cyklov liečby. Najčastejšie pacienti hlásili bolesť brucha, bolesť v končatinách, bolesť chrbta, bolesť na hrudi alebo artralgiu.
Syndróm kapilárneho presakovania (capillary leak syndrome, CLS)
Celkovo bolo 10 % CLS závažných (3. až 4. stupeň) a jeho frekvencia sa znižovala v priebehu cyklov liečby.
Očné problémy
K nim patrila zhoršená vizuálna akomodácia, ktorá sa dá napraviť okuliarmi, ako aj mydriáza (2 %), periorbitálny edém a edém očného viečka (3 %), nejasné videnie (3 %) alebo fotofóbia (3 %), ktoré sú zvyčajne reverzibilné po prerušení liečby. Boli nahlásené aj vážne poruchy oka vrátane oftalmoplégie (2 %) a optickej artrofie.
Periférna neuropatia
Boli nahlásené motorické aj senzorické periférne neuropatie, celkovo u 9 % pacientov. Väčšina z nich dosiahla 1. až 2. stupeň a boli vyriešené.
Centrálna neurotoxicita
Boli hlásené prípady centrálnej neurotoxicity a závažnej neurotoxicity vrátane syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (0,7 %) a záchvatov (1,7 %).
Bezpečnostný profil s IL-2 a bez neho
Kombinácia Qarziba s IL-2 zvyšuje riziko nežiaducich účinkov v porovnaní s Qarziba bez IL-2, a to
najmä v prípade pyrexie (94 % verzus 80 %), CLS (45 % verzus 20 %), bolesti súvisiacej
s dinutuximabom beta (70 % verzus 62 %), hypotenzie (44 % verzus 27 %) a periférnej neuropatie (9 % verzus 5 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Qarziba 4,5 ml/20 mg
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FX06 Mechanizmus účinku
Dinutuximab beta je chimerická monoklonálna protilátka IgG1, ktorá je osobitne nasmerovaná proti uhľovodíkovému podielu disialogangliozidu 2 (GD2), ktorý je vysoko exprimovaný na povrchu buniek neuroblastómu.
Farmakodynamické účinky
Bolo preukázané, že dinutuximab beta sa in vitro viaže na bunkové línie neuroblastómov, o ktorých je známe exprimovanie GD2 a vyvolanie komplementárne závislej cytotoxicity (complement dependent cytoxicity, CDC) a bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátok (antibody dependent cell-mediated cytoxicity, ADCC). Za prítomnosti humánnych efektorových buniek zahŕňajúcich periférne krvné nukleárne bunky a granulocyty od normálnych ľudských darcov sa zistilo, že dinutuximab beta sprostredkúva lýzu ľudských neuroblastómových a melanómových bunkových línií spôsobom závislým od dávky. Okrem toho sa štúdiami in vivo preukázalo, že dinutuximab beta by mohol potlačiť metastázy na pečeni na myšacom modele syngenerickej metastázy na pečeni.
Neurotoxicita spojená s dinutuximabom beta je pravdepodobne spôsobená vyvolaním mechanickej alódie, ktorá môže byť sprostredkovaná reaktivitou dinutuximabu s antigénom GD2 umiestneným na povrchu periférnych nervových vlákien a myelínu.
Klinická účinnosť
Účinnosť dinutuximabu beta bola hodnotená v randomizovanej kontrolovanej štúdii, v ktorej sa porovnávalo podávanie dinutuximabu beta s IL-2 alebo bez neho v prvolíniovej liečbe pacientov s vysoko rizikovým neuroblastómom a v dvoch otvorených štúdiách s relabovaným/refraktérnym stavom.
Relabovaní a refraktérni pacienti
V programe použitia lieku zo súcitu (štúdia 1) 54 pacientov dostávalo 10 mg/m2/deň dinutuximabu beta v kontinuálnej 10-dňovej intravenóznej infúzii v 5-týždňovom liečebnom cykle súbežne so subkutánnym IL-2 (6x106 IU/m²/deň podávaným v dňoch 1 až 5 a 8 až 12 každého cyklu), po ktorom nasledoval cyklus perorálnej liečby kyselinou 13-cis-retinovou (160 mg/m2/deň počas 14 dní v cykle). Rovnaký liečebný režim sa použil vo fáze II štúdie (štúdia 2), do ktorej bolo zaradených 44 pacientov.
Celkovo malo týchto 98 pacientov primárny refraktérny neuroblastóm (40) alebo relabovaný neuroblastóm (49) s ďalšími 9 pacientmi zaradenými po prvolíniovej terapii. Išlo o 61 chlapcov
a 37 dievčat vo veku 1 až 26 rokov (medián 5 rokov). Väčšina mala úvodnú diagnózu v štádiu INSS 4, chorobu bez amplifikácie MYCN (16 % subjektov malo nádory s amplifikovaným onkogénom MYCN a v 14 % táto informácia chýbala). Väčšina pacientov s relapsom choroby bola zaradená do štúdie po ich prvom relapse a stredný čas od stanovenia diagnózy po prvý relaps bol približne 14 mesiacov.
Liečba choroby pred imunoterapiou zahŕňala rozsiahly režim chemoterapie, po ktorom nasledovala autológna transplantácia kmeňových buniek (ASCT), rádioterapia a operácia. Vo východiskovom stave malo 72 pacientov merateľnú chorobu a 26 pacientov nemalo zistiteľnú chorobu.
Miery prežívania (prežívanie bez udalosti, celkové prežívanie) sú znázornené podľa typu choroby
v tabuľke 1. Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) u pacientov s dôkazmi o chorobe vo východiskovom stave bola 36 % (95 % interval spoľahlivosti [25; 48]) a bola priaznivejšia u pacientov s refraktérnou chorobou (41 % [23; 57]) než u pacientov s relabovanou chorobou (29 % [15; 46]).
Tabuľka 1: Miery prežívania bez udalosti (event-free survival, EFS) a celkového prežívania (overall survival, OS) u relabovaných a reflaktérnych pacientov
| Štúdia 1N = 29 | Štúdia 2N = 19 | Štúdia 1N = 15 | Štúdia 2N = 25 | ||
| Relabovaní pacienti | Refraktérni pacienti | ||||
| EFS | 1 rok | 45 % | 42 % | 58 % | 60 % |
| 2 roky | 31 % | 37 % | 29 % | 56 % | |
| OS | 1 rok | 90 % | 74 % | 93 % | 100 % |
| 2 roky | 69 % | 42 % | 70 % | 78 % | |
Prvolínioví pacienti s autológnou transplantáciou kmeňových buniek
Do štúdie 3 boli pacienti s vysoko rizikovým neuroblastómom zaradení potom, čo im bola podaná úvodná chemoterapia a dosiahli aspoň čiastočnú odpoveď, potom im bola podaná myleoablatívna terapia a podrobili sa transplantácii kmeňových buniek. Pacienti s progresívnou chorobou boli vylúčení. Dinutuximab beta sa podával v dávke 20 mg/m2/deň počas 5 dní za sebou, a to prostredníctvom 8-hodinovej intravenóznej infúzie v 5-týždňovom liečebnom cykle a kombinoval sa s kyselinou 13-cis-retinovou a s ďalším subkutánnym IL-2 alebo bez neho s rovnakým dávkovaním ako v predchádzajúcich štúdiách.
Celkovo bolo randomizovaných 370 pacientov, ktorým bola poskytnutá liečba. Išlo o pacientov mužského (64 %) a ženského (36 %) pohlavia s mediánom veku 3 roky (0,6 do 20). 89 % malo nádor v štádiu INSS 4 a v 44 % prípadov bola nahlásená amplifikácia MYCN. Primárnym kritériom účinnosti bolo 3-ročné prežívanie bez udalosti (event free survival, EFS) a sekundárnym kritériom bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Miery EFS a OS sú uvedené v tabuľkách 2 a 3 podľa dôkazov o chorobe na začiatku.
U pacientov bez dôkazu o chorobe na začiatku pridanie IL-2 nezlepšilo EFS a OS.
Tabuľka 2: Miery prežívania bez udalosti (EFS) a celkového prežívania (OS) [95 % interval spoľahlivosti] u pacientov bez dôkazu o chorobe vo východiskovom stave (úplná odpoveď na úvodnú liečbu)
| Účinnosť | bez IL-2 N = 104 | s IL-2 N = 107 | ||||
| 1 rok | 2 roky | 3 roky | 1 rok | 2 roky | 3 roky | |
| EFS | 77 %[67; 84] | 67 %[57; 75] | 62 %[51; 71] | 73 %[63; 80] | 70 %[60; 77] | 66 %[56; 75] |
| OS | 89 %[81; 94] | 78 %[68; 85] | 71 %[60; 80] | 89 %[81; 93] | 78 %[68; 85] | 72 %[61; 80] |
Tabuľka 3: Miery prežívania bez udalosti (EFS) a celkového prežívania (OS) [95 % interval spoľahlivosti] u pacientov s dôkazom o chorobe vo východiskovom stave (bez úplnej odpovede na úvodnú liečbu)
| Účinnosť | bez IL-2 N = 73 | s IL-2 N = 76 | ||||
| 1 rok | 2 roky | 3 roky | 1 rok | 2 roky | 3 roky | |
| EFS | 67 %[55; 76] | 58 %[45; 69] | 46 %[33; 58] | 72 %[60; 81] | 62 %[49; 72] | 54 %[41; 65] |
| OS | 83 %[72; 90] | 73 %[61; 82] | 54 %[40; 66] | 86 %[75; 92] | 71 %[58; 80] | 63 %[50; 74] |
Imunogenita
V 3 klinických štúdiách bol výskyt protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) 57,1 % (112/196) u subjektov, ktoré boli klasifikované ako ADA-pozitívne na základe aspoň jednej merateľnej odpovede ADA v priebehu liečby. Aktivita neutralizačných protilátok sa pozorovala u 63,5 % (54/85) ADA-pozitívnych subjektov v 2 štúdiách. Bol zaznamenaný celkový trend
znižovania koncentrácie dinutuximabu beta so zvyšujúcim sa titrom ADA (nízky, stredný a vysoký). U 16,8 % subjektov (33/196) s vysokým titrom ADA malo zníženie koncentrácie dinutuximabu beta vplyv na farmakodynamické odpovede. Na základe dostupných údajov nie je možné určiť kvantitatívnu súvislosť medzi titrom ADA a vplyvom na účinnosť.
Nepozorovali sa žiadne jasné súvislosti medzi odpoveďou ADA a príslušnými vybranými bezpečnostnými udalosťami.
Z hľadiska účinnosti a bezpečnosti nie je dôvod na úpravu alebo ukončenie liečby na základe nameraných odpovedí ADA.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Qarziba v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre neuroblastómy (informácie
o použití v pediatrickej populácii sú uvedené v časti 4.2).
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností.
To znamená, že z etických príčin nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Dinutuximab beta sa skúmal pomocou krátkodobých infúzií (short-term infusions, STI - päť dní osemhodinových infúzií v dávke 20 mg/m2/deň) a dlhodobých infúzií (long-term infusion, LTI - desať dní kontinuálnej infúzie v dávke 100 mg/m2/deň).
Absorpcia
Dinutuximab beta sa podáva vo forme intravenóznej infúzie. Maximálna koncentrácia (priemer (± SD)) na konci dlhodobej infúzie bola 11,2 (± 3,3) mg/l. Iné spôsoby podávania sa neskúmali.
Distribúcia
Odhad populačného priemeru (± SD) pre centrálny distribučný objem bol 2,04 (± 1,05) l a pre
periférny distribučný objem 2,65 (± 1,01) l.
Biotransformácia
Metabolizmus dinutuximabu beta sa neskúmal. Očakáva sa, že dinutuximab beta sa ako proteín metabolizuje na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny pomocou ubikvitárnych proteolytických enzýmov.
Eliminácia
Klírens po LTI bol 0,72 (± 0,24) l/d/m2. Akumulačný pomer pre Cmax bol 1,13 (± 0,54) po 5 cykloch LTI (priemer (± SD)). Zdanlivý terminálny eliminačný polčas t1/2 bol 8,7 (± 2,6) dňa (priemer (± SD)). Klírens dinutuximabu beta sa zvýšil v prítomnosti vysokých titrov protilátok proti lieku bez ohľadu na neutralizačnú aktivitu. (Pozri časť Imunogenita v časti 5.1).
Linearita/nelinearita
Zmeny v dávke prvej infúzie v štúdii 2 odhalili dávke úmerné zvýšenie expozície (AUC∞) až do odporúčanej dávky 100 mg/m2 na jeden cyklus počas 10 dní.
Osobitné populácie
Vek pacientov sa pohyboval od 1 do 27 rokov (medián 6 rokov). Telesná hmotnosť sa pohybovala od 9 do 75 kg (medián 18,5 kg) a plocha povrchu tela od 0,44 do 1,94 m2 (medián 0,75 m2). Na základe údajov od 224 pacientov zo štyroch štúdií (STI 30 pacientov, LTI 194 pacientov) bol vypracovaný dvojkompartmentový farmakokinetický model s elimináciou prvého rádu z centrálneho kompartmentu. Parametre objemu a klírensu sa zvyšovali v celom rozsahu s rastúcou veľkosťou tela. Telesná hmotnosť a titer ADA boli kovariátami pre klírens, zatiaľ čo telesná hmotnosť, vek a súbežné podávanie IL-2 boli kovariátami pre distribučný objem.
Vek
Populačné farmakokinetické analýzy ukázali porovnateľnú expozíciu dinutuximabu beta u pacientov všetkých skúmaných vekových skupín pri dávke 100 mg/m2.
Pohlavie
Populačná farmakokinetická analýza s 89 ženskými (40 %) a 135 mužskými (60 %) pacientmi nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv pohlavia na farmakokinetiku dinutuximabu beta.
Rasa
Keďže populácia pre farmakokinetickú analýzu bola prevažne bielej rasy (92,9 %), rasa sa formálne neskúmala ako potenciálna farmakokinetická kovariata.
Hmotnosť
Dávkovanie na základe plochy povrchu tela umožňuje konzistentnú expozíciu v rôznych populáciách.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne formálne štúdie. Funkcia obličiek nebola významnou kovariátou v populačných farmakokinetických analýzach, ktoré zahŕňali pacientov s normálnou funkciou obličiek a miernou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne formálne štúdie. Subjekty s ALT > 3 x ULN mali porovnateľnú farmakokinetiku ako subjekty s ALT ≤ 3 x ULN.
Farmaceutické informácie - Qarziba 4,5 ml/20 mg
histidín, sacharóza, polysorbát 20, voda na injekcie,
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Neotvorená injekčná liekovka 4 roky
Zriedený roztok (infúzny roztok)
Chemická a fyzikálna stabilita roztoku pripraveného na použitie bola preukázaná do 48 hodín pri teplote 25 °C (50 ml striekačka) a do 7 dní pri teplote 37 °C (250 ml infúzne vrecko) po kumulatívnom uchovávaní v chladničke (2 °C – 8 °C) na 72 hodín (pozri časť 6.6).
Z mikrobiologického hľadiska sa má produkt použiť ihneď. Ak sa nepodáva hneď, čas uchovávania roztoku pripraveného na použitie a podmienky pred používaním sú zodpovednosťou používateľa
a normálne by nemal prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Číra sklenená liekovka (6 ml) typu I so zátkou z halobutylovej gumy a hliníkovým vyklápacím viečkom, ktorá obsahuje minimálny extrahovateľný objem 4,5 ml koncentrátu na infúzny roztok.
Každá škatuľa obsahuje 1 injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Infúzny roztok sa musí pripraviť za aseptických podmienok. Roztok nesmie byť vystavený priamemu slnku alebo teplu.
Konkrétna denná dávka lieku Qarziba pre pacienta sa vypočíta na základe plochy tela (pozri časť 4.2). Qarziba sa má riediť asepticky na koncentráciu/dávku osobitne pre pacienta s infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) s obsahom 1 % ľudského albumínu (napr. 5 ml ľudského albumínu 20 % na 100 ml roztoku chloridu sodného).
Pri kontinuálnych infúziách môže byť infúzny roztok pripravovaný čerstvý denne alebo dostačujúci až na 5 dní kontinuálnej infúzie. Denná dávka je 10 mg/m2. Množstvo roztoku, ktoré sa má podať infúziou denne (v rámci liečebného cyklu 10 dní idúcich za sebou), má byť 48 ml, s 240 ml pre 5-
dennú dávku. Odporúča sa pripraviť 50 ml roztoku v 50 ml striekačke alebo 250 ml v infúznom vrecku vhodnom pre používanú infúznu pumpu, t. j. preplnenie 2 ml (striekačka) alebo 10 ml (infúzne vrecko) na zohľadnenie mŕtvych objemov v infúznych systémoch.
V prípade opakovaných denných 8-hodinových infúzií je denná dávka 20 mg/m2 a vypočítaná dávka sa má zriediť v 100 ml chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) s obsahom 1 % ľudského albumínu.
Infúzny roztok sa má podávať periférnou alebo centrálnou intravenóznou líniou. Iné intravenózne spoločne podávané lieky sa majú podávať samostatnou infúznou líniou. Obal treba pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice. Počas infúzie sa odporúča použiť
0,22 mikrometrový prietokový filter.
Pri kontinuálnych infúziách je možné použiť akúkoľvek zdravotnícku pomôcku vhodnú na infúziu rýchlosťou 2 ml za hodinu, napr. injekčné dávkovače/aplikátory infúzií, elektronické mobilné infúzne pumpy. Upozorňujeme, že elastomérové pumpy sa nepovažujú za vhodné v kombinácii s líniovými filtrami.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.