Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR08.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovirdizoproxil sa in vivo konvertuje na tenofovir, nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Ako emtricitabín, tak aj tenofovir majú špecifickú aktivitu voči HIV-1 a HIV-2 a voči HBV.

Rilpivirín je a diarylpyrimidínový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirínu je sprostredkovaná nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (RT) HIV-1.

Emtricitabín a tenofovir sa fosforylujú celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát

a tenofovirdifosfát. In vitro štúdie ukázali, že ako emtricitabín, tak aj tenofovir sa môžu úplne fosforylovať, keď sa v bunkách kombinujú. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú HIV-1 RT a spôsobujú prerušenie DNA reťazca.

Ako emtricitabíntrifosfát, tak aj tenofovirdifosfát sú slabé inhibítory DNA polymeráz u cicavcov

a in vitro a in vivo toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ.

Antivírusová in vitro aktivita

Trojkombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofoviru vykazovala synergickú antivírusovú aktivitu

v bunkovej kultúre.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Hodnoty 50 % efektívnej koncentrácie (EC⁵⁰) emtricitabínu boli v rozsahu od

0,0013 do 0,64 µM.

Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

V štúdiách kombinácií emtricitabínu s NRTI (abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky.

Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej Tbunkovej línii s mediánom hodnoty EC⁵⁰ pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aj keď rilpivirín vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC⁵⁰ v rozsahu od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), liečba infekcie vírusom HIV-2 pomocou rilpivirínhydrochloridu sa neodporúča, keďže chýbajú klinické údaje.

Rilpivirín tiež vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC⁵⁰ v rozsahu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC⁵⁰ v rozsahu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml).

Antivírusová aktivita tenofoviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená

v lymfoblastoidných bunkových líniách, primárnych monocytových/makrofágových bunkách

a v lymfocytoch periférnej krvi. Hodnoty EC⁵⁰ tenofoviru boli v rozsahu od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od 0,5 do 2,2 µM) a kmeňovo špecifickú aktivitu proti vírusu HIV-2 (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od 1,6 do 5,5 µM).

V štúdiách kombinácií tenofoviru s NRTI (abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín, stavudín a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky.

Rezistencia

Po zvážení všetkých dostupných in vitro údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov môžu aktivitu Eviplery ovplyvniť nasledujúce mutácie RT HIV-1 spojené s rezistenciou, ak sú prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R,

V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L

a kombinácia L100I a K103N.

Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napríklad mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo in vivo u dostatočného počtu pacientov.

Tak ako v prípade iných antiretrovírusových liekov, aj používanie Eviplery má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 4.4).

V bunkovej kultúre

In vitro a u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov sa pozorovala rezistencia voči emtricitabínu alebo tenofoviru spôsobená vznikom substitúcie M184V alebo M184I v RT s emtricitabínom alebo substitúcie K65R v RT s tenofovirom. Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E v RT HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu, tenofoviru a lamivudínu. Neidentifikovali sa žiadne iné cesty vzniku rezistencie voči emtricitabínu

alebo tenofoviru. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru, zalcitabínu

a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a má za následok zníženú citlivosť voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov

s HIV-1 prechovávajúcim K65R mutáciu sa má vyhnúť užívaniu tenofovirdizoproxilu. Zmutované HIV-1 K65R, M184V a K65R+M184V zostávajú úplne citlivé voči rilpivirínu.

V bunkovej kultúre boli vybrané kmene rezistentné voči rilpivirínu počínajúc divokým typom HIV-1 rôznych pôvodov a podtypov, ako aj HIV-1 rezistentný voči NNRTI. Najčastejšie pozorované vzniknuté mutácie spojené s rezistenciou zahŕňali L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

U predtým neliečených pacientov infikovaných HIV-1

Pre analýzy rezistencie sa použila širšia definícia virologického zlyhania než v prípade primárnej analýzy účinnosti. V kumulatívnej analýze rezistencie kombinovaných údajov z 96. týždňa pacientov dostávajúcich rilpivirín v kombinácii s emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom sa u pacientov

v skupine s rilpivirínom pozorovalo vyššie riziko virologického zlyhania počas prvých 48 týždňov týchto klinických štúdií (11,5 % v skupine s rilpivirínom a 4,2 % v skupine s efavirenzom), zatiaľ čo pri analýze údajov od 48. týždňa do 96. týždňa sa pozorovali nízke miery výskytu virologických zlyhaní, ktoré boli podobné medzi oboma skupinami (15 pacientov alebo 2,7 % v skupine

s rilpivirínom a 14 pacientov alebo 2,6 % v skupine s efavirenzom). Z týchto virologických zlyhaní sa 5/15 (rilpivirín) a 5/14 (efavirenz) vyskytlo u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml.

V kombinovanej analýze rezistencie v 96. týždni u pacientov dostávajúcich emtricitabín/tenofovirdizoproxil + rilpivirínhydrochlorid v klinických štúdiách fázy III C209 a C215 došlo u 78 pacientov k virologickému zlyhaniu, pričom informácie o genotypovej rezistencii boli

k dispozícii pre 71 z týchto pacientov. V tejto analýze boli mutácie spojené s rezistenciou voči NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie u týchto pacientov, nasledujúce: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Najčastejšie mutácie boli pri analýzach v 48. týždni a 96. týždni rovnaké. V týchto štúdiách prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila odpoveď. Počas liečby rilpivirínom vznikla najčastejšie substitúcia E138K, často v kombinácii so substitúciou M184I. U 52 % pacientov s virologickým zlyhaním v skupine s rilpivirínom vznikli súbežné NNRTI a NRTI mutácie. Mutácie spojené s rezistenciou voči NRTI, ktoré vznikli počas liečby u 3 alebo viacerých pacientov, boli nasledujúce: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (30/262). Spomedzi pacientov, u ktorých vznikla rezistencia na rilpivirín, mali 4/7 pacientov

so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 28/30 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml skríženú rezistenciu voči iným NNRTI.

U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1 Štúdia GSUS2640106

Zo 469 pacientov liečených Eviplerou [317 pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie (skupina s Eviplerou) a 152 pacientov, ktorí na ňu prešli v 24. týždni (skupina s oneskorenou zmenou liečby)] sa analyzoval vznik rezistencie u celkom 7 pacientov, pričom pre všetkých boli k dispozícii genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týždňa sa u dvoch pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie (2 z 317 pacientov; 0,6 %) a jedného pacienta, ktorý pokračoval vo svojom režime liečby na báze PI posilneného ritonavirom [skupina pokračujúca v základnom režime liečby (Stayed on Baseline Regimen, SBR)] (1 zo 159 pacientov; 0,6 %) rozvinula genotypová a/alebo fenotypová rezistencia voči skúšaným liekom. Po 24. týždni vznikla do 48. týždňa rezistencia na HIV-1 u ďalších 2 pacientov v skupine s Eviplerou (celkovo 4 zo 469 pacientov; 0,9 %). U ostatných 3 pacientov liečených Eviplerou nevznikla počas liečby rezistencia.

Najčastejšie vzniknutými rezistenčnými mutáciami u pacientov liečených Eviplerou boli M184V/I a E138K v RT. Všetci pacienti zostali citliví voči tenofoviru. Z 24 pacientov liečených

Eviplerou, v ktorých HIV-1 sa vyskytovala na začiatku liečby substitúcia K103N súvisiaca s NNRTI, si 17 z 18 pacientov v skupine s Eviplerou a 5 zo 6 pacientov v skupine SBR udržalo virologickú supresiu po prechode na Evipleru počas 48 týždňov a 24 týždňov liečby, v uvedenom poradí.

U jedného pacienta, u ktorého sa vyskytovala substitúcia K103N na začiatku liečby, došlo do

48. týždňa k virologickému zlyhaniu so vznikom ďalšej rezistencie.

Štúdia GSUS2640111

U 2 pacientov s virologickým zlyhaním spomedzi pacientov, ktorí prešli na Evipleru

z efavirenzu/emtricitabínu/tenofovirdizoproxilu (0 zo 49 pacientov), nevznikla do 48. týždňa žiadna rezistencia.

Skrížená rezistencia

Nebola preukázaná žiadna významná skrížená rezistencia medzi variantmi HIV-1 rezistentnými voči rilpivirínu a emtricitabínom alebo tenofovirom alebo medzi variantmi rezistentnými voči emtricitabínu alebo tenofoviru a rilpivirínom.

V bunkovej kultúre

Emtricitabín

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu.

Vírusy prechovávajúce substitúcie vykazujúce zníženú citlivosť na stavudín a zidovudín – mutácie spojené s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAMs) – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), alebo na didanozín (L74V) zostali citlivé voči emtricitabínu.

HIV-1 obsahujúci substitúciu K103N alebo iné substitúcie spojené s rezistenciou voči rilpivirínu

a iným NNRTI bol citlivý voči emtricitabínu.

Rilpivirínhydrochlorid

V teste so 67 rekombinantnými laboratórnymi kmeňmi HIV-1 s jednou mutáciou spojenou

s rezistenciou na pozíciách RT, predstavujúcou rezistenciu voči NNRTI, vrátane najčastejšie sa vyskytujúcich mutácií K103N a Y181C, vykazoval rilpivirín antivírusovú aktivitu voči 64 (96 %)

z týchto kmeňov. Mutácie spojené s jednou rezistenciou predstavujúce stratu citlivosti voči rilpivirínu boli: K101P a Y181V/I. Samotná substitúcia K103N nespôsobila zníženú citlivosť voči rilpivirínu, ale kombinácia K103N a L100I mala za následok 7násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu. V inej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade klinických izolátov a 6násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade rozlične špecifických mutácií.

Tenofovirdizoproxil

Substitúcie K65R aj K70E majú za následok zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú si citlivosť voči zidovudínu.

Pacienti s HIV-1, u ktorých sa exprimovali tri alebo viac TAM, ktoré zahŕňali buď M41L alebo L210W substitúciu RT, vykazovali zníženú odpoveď na tenofovirdizoproxil.

Virologická odpoveď na tenofovirdizoproxil nebola znížená u pacientov s HIV-1, ktorí exprimovali substitúciu M184V spojenú s rezistenciou voči abakaviru/emtricitabínu/lamivudínu.

HIV-1 rezistentné voči NNRTI prechovávajúce substitúcie K103N, Y181C alebo substitúciu spojenú s rilpivirínom boli citlivé voči tenofoviru.

U predtým neliečených pacientov

Výsledky testovania rezistencie vrátane skríženej rezistencie voči iným NNRTI u pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid v kombinácii s emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom v štúdiách fázy III (kombinované údaje z klinických štúdií C209 a C215) s výskytom virologického zlyhania sú uvedené v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 3: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie a skríženej rezistencie zo štúdií C209 a C215 (kombinované údaje) pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid v kombinácii s emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie)

• 100 000 kópií/ml

1. Fenotypová rezistencia na rilpivirín (> 3,7násobná zmena v porovnaní s kontrolným prípravkom).

2. Fenotypová rezistencia (Antivirogram).

   U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1

   V štúdii GSUS2640106 mali 4 zo 469 pacientov, ktorí prešli z režimu liečby na báze inhibítora proteázy (PI) posilneného ritonavirom na Evipleru, HIV-1 so zníženou citlivosťou na najmenej jednu zložku Eviplery do 48. týždňa. V 4 prípadoch sa pozorovala novovzniknutá rezistencia voči emtricitabínu/lamivudínu a v 2 prípadoch tiež voči rilpivirínu, s následnou skríženou rezistenciou voči efavirenzu (2/2), nevirapínu (2/2) a etravirínu (1/2).

   Účinky na EKG

   Účinok rilpivirínhydrochloridu pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na interval QTcF sa vyhodnocoval v randomizovanej, placebom a aktívne (moxifloxacín 400 mg jedenkrát denne) kontrolovanej skríženej štúdii u 60 zdravých dospelých, s 13 meraniami počas 24 hodín v ustálenom stave. Rilpivirínhydrochlorid v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky významným účinkom na QTc.

   Keď sa supraterapeutické dávky 75 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne a 300 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne študovali u zdravých dospelých, maximálne priemerné časovo prispôsobené (95 % horná hranica spoľahlivosti) rozdiely v intervale QTcF oproti placebu po úprave podľa začiatočných hodnôt boli 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms, v uvedenom poradí. Ustálené podávanie rilpivirínhydrochloridu v dávkach 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok priemernú hodnotu C^max približne 2,6násobne a 6,7násobne vyššiu, v uvedenom poradí, než je priemerná ustálená hodnota C^max pozorovaná pri odporúčanej dávke 25 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne.

   Klinické skúsenosti

   Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1

   Účinnosť Eviplery je založená na analýzach 96 týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito slepých, kontrolovaných štúdií C209 a C215. Zaradení boli predtým antiretrovírusovo neliečení pacienti infikovaní HIV-1 (n = 1 368), ktorí mali plazmatické hodnoty ≥ 5 000 HIV-1 RNA kópií/ml a boli skríningovaní na citlivosť voči N(t)RTI a na neprítomnosť špecifických mutácií spojených

   s rezistenciou voči NNRTI. Tieto štúdie sú stavané rovnako s výnimkou základného režimu liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupín dostávajúcich buď rilpivirínhydrochlorid v dávke 25 mg (n = 686) jedenkrát denne, alebo efavirenz v dávke 600 mg (n = 682) jedenkrát denne navyše

   k základnému režimu liečby. V štúdii C209 (n = 690) bol základným režimom liečby emtricitabín/tenofovirdizoproxil. V štúdii C215 (n = 678) pozostával základný režim liečby z 2 N(t)RTI zvolených skúšajúcim: emtricitabín/tenofovirdizoproxilu (60 %, n = 406) alebo lamivudín/zidovudín (30 %, n = 204) alebo abakavir a lamivudín (10 %, n = 68).

   V kombinovanej analýze štúdií C209 a C215 u pacientov, ktorí dostávali základný režim liečby emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom, boli vyvážené demografické a začiatočné charakteristiky medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom. Tabuľka 4 zobrazuje vybrané demografické charakteristiky a začiatočné charakteristiky ochorenia. Medián plazmatickej HIV-1 RNA bol 5,0 a 5,0 log¹⁰ kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 247 x 10⁶ buniek/l a 261 x 10⁶ buniek/l

   u pacientov randomizovaných do skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí.

   Tabuľka 4: Demografické a začiatočné charakteristiky predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV-1 v štúdiách C209 a C215 (kombinované údaje pre všetkých pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

   s emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom) v 96. týždni.

   	rilpivirín +emtricitabín/tenofovirdizoproxil	efavirenz +emtricitabín/tenofovirdizoproxil
   	n = 550	n = 546
   demografické charakteristiky
   medián veku (rozsah), v rokoch	36,0	36,0
   	(18–78)	(19–69)
   pohlavie
   muži	78%	79%
   ženy	22%	21%
   etnikum
   belošské	64%	61%
   černošské/afroamerické	25%	23%
   ázijské	10%	13%
   iné	1%	1%
   nepovolené pýtať sa z dôvodu miestnych predpisov	1%	1%
   začiatočné charakteristiky ochorenia
   medián začiatočnej hodnoty plazmatickej HIV 1 RNA, log10kópií/ml (rozsah)	5,0	5,0
   	(2–7)	(3–7)
   medián začiatočného počtu buniek CD4+ (rozsah), x 106 buniek/l	247	261
   	(1–888)	(1–857)
   percentuálny podiel pacientov sosúbežnou infekciou vírusom HBV/HCV	7.7%	8.1%

   Podskupinová analýza virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. aj 96. týždni

   a virologického zlyhania podľa začiatočnej vírusovej záťaže (kombinované údaje z dvoch klinických štúdií fázy III, C209 a C215, pacientov dostávajúcich základný režim liečby emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom) je uvedená v tabuľke 5. Miera odpovedí (potvrdená nemerateľná vírusová záťaž < 50 kópií HIV-1 RNA/ml) v 96. týždni bola porovnateľná medzi skupinou s rilpivirínom a skupinou s efavirenzom. Miera výskytu virologických zlyhaní v 96. týždni bola vyššia v skupine s rilpivirínom než v skupine s efavirenzom, avšak väčšina virologických zlyhaní sa vyskytla počas prvých 48 týždňov liečby. Ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov

   v 96. týždni boli častejšie v skupine s efavirenzom v porovnaní so v skupinou s rilpivirínom.

   Tabuľka 5: Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách C209 a C215 (kombinované

   údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii s emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom) v 48. týždni (primárne) a v 96. týždni

   	rilpivirín + emtricitabín/ tenofovirdizoproxil	efavirenz + emtricitabín/ tenofovirdizoproxil	rilpivirín + emtricitabín/ tenofovirdizoproxil	efavirenz + emtricitabín/ tenofovirdizoproxil
   	n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
   	48. týždeň		96. týždeň
   Celková odpoveď(< 50 HIV-1 RNAkópií/ml (TLOVRa))b	83,5 % (459/550)	82,4 % (450/546)	76,9 % (423/550)	77,3 % (422/546)
   	(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)

   	rilpivirín +emtricitabín/ tenofovirdizoproxil	efavirenz +emtricitabín/ tenofovirdizoproxil	rilpivirín +emtricitabín/ tenofovirdizoproxil	efavirenz +emtricitabín/ tenofovirdizoproxil
   	n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
   	48. týždeň		96. týždeň
   podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml)
   ≤ 100 000	89,6 % (258/288)	84,8 % (217/256)	83,7 % (241/288)	80,8 % (206/255)
   	(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)
   > 100 000	76,7 % (201/262)	80,3 % (233/290)	69,5 % (182/262)	74,2 % (216/291)
   	(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)
   podľa začiatočného počtu buniek CD4+ (x 106 buniek/l)
   < 50	51,7 % (15/29)	79,3 % (23/29)	48.3%	72.4%
   	(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
   ≥ 50 – 200	80,9 % (123/152)	80,7 % (109/135)	71.1%	72.6%
   	(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
   ≥ 200 – 350	86,3 % (215/249)	82,3 % (205/249)	80.7%	78.7%
   	(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
   ≥ 350	89,1 % (106/119)	85,0 % (113/133)	84.0%	80.5%
   	(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
   bez odpovede
   virologické zlyhanie (všetci pacienti)	9,5 % (52/550)	4,2 % (23/546)	11,5 % (63/550)c	5,1 % (28/546)d
   podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml)
   ≤ 100 000	4,2 % (12/288)	2,3 % (6/256)	5,9 % (17/288)	2,4 % (6/255)
   > 100 000	15,3 % (40/262)	5,9 % (17/290)	17,6 % (46/262)	7,6 % (22/291)
   úmrtie	0	0,2 % (1/546)	0	0,7 % (4/546)
   ukončenie liečbykvôli nežiaducemu účinku	2,2 % (12/550)	7,1 % (39/546)	3,6 % (20/550)	8,1 % (44/546)
   ukončenie liečby z iného dôvodu ako nežiaduceho účinkue	4,9 % (27/550)	6,0 % (33/546)	8 % (44/550)	8,8 % (48/546)

   n = celkový počet pacientov v liečebnej skupine.

   1. ITT TLOVR = čas do straty virologickej odpovede pre všetkých pacientov zaradených do šúdie (Intention to treat time

      loss of virologic response).

   2. Rozdiel v miere odpovedí je 1 % (95 % interval spoľahlivosti −3 % až 6 %) použitím normálneho priblíženia.

   3. Vyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (6 pacientov

      so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

      • 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako nežiaduce účinky.

   4. Vyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (3 pacienti

      so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou

      • 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako nežiaduce účinky.

   5. napríklad nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby, nesúlad, odvolanie súhlasu.

   Bolo preukázané že emtricitabín/tenofovirdizoproxil + rilpivirínhydrochlorid sú porovnateľné

   v schopnosti dosahovať hodnotu < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní

   s emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom + efavirenzom.

   Priemerné zmeny v počte CD4+ buniek oproti začiatočným hodnotám boli v 96. týždni pre pacientov dostávajúcich základný režim liečby emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom +226 x 10⁶ buniek/l

   a +222 x 10⁶ buniek/l pre liečebné skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí.

   V 96. týždni sa oproti 48. týždňu nepozorovali žiadne nové obrazy skríženej rezistencie. Výsledky testovania rezistencie v 96. týždni u pacientov s fenotypovou rezistenciou a virologickým zlyhaním definovanými protokolom štúdie sú uvedené v tabuľke 6:

   Tabuľka 6: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie zo štúdií C209 a C215 (kombinované údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii

   s emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom) v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie)

   	rilpivirín +emtricitabín/tenofovirdizoproxil	efavirenz +emtricitabín/tenofovirdizoproxil
   	n = 550	n = 546
   Rezistencia na emtricitabín/lamivudín	7,3 % (40/550)	0,9 % (5/546)
   Rezistencia na rilpivirín	5,6 % (31/550)	0
   Rezistencia na efavirenz	5,1 % (28/550)	2,2 % (12/546)

   U pacientov, u ktorých zlyhala liečba Eviplerou a u ktorých sa rozvinula rezistencia na Evipleru, sa vo všeobecnosti pozorovala skrížená rezistencia na iné schválené NNRTI (etravirín, efavirenz, nevirapín).

   Pacienti s virologickou supresiou infikovaní HIV-1 Štúdia GSUS2640106

   Účinnosť a bezpečnosť prechodu z PI posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI na STR s Eviplerou sa vyhodnocovala v randomizovanej, otvorenej štúdii u dospelých infikovaných

   HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli podstupovať svoj prvý alebo druhý režim antiretrovírusovej liečby bez virologického zlyhania v anamnéze, nesmeli mať aktuálne ani

   v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery a museli mať stabilnú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) po dobu najmenej 6 mesiacov pred skríningom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na prechod na Evipleru na začiatku štúdie (skupina s Eviplerou,

   n = 317) alebo na pokračovanie v svojom základnom režime antiretrovírusovej liečby po dobu

   24 týždňov (skupina SBR, n = 159) pred prechodom na Evipleru na ďalších 24 týždňov (skupina

   s oneskorenou zmenou liečby, n = 152). Pacienti mali priemerný vek 42 rokov (rozsah 19 – 73), 88 %

   bolo mužov, 77 % bolo belochov, 17 % bolo černochov a 17 % bolo hispáncov/latinoameričanov. Priemerný začiatočný počet buniek CD4 bol 584 x 10⁶ buniek/l (rozsah 42 – 1 484). Randomizácia bola rozvrstvená podľa používania tenofovirdizoproxilu a/alebo lopinaviru/ritonaviru v základnom režime liečby.

   Výsledky 24týždňovej liečby sú uvedené v tabuľke 7.

   Tabuľka 7: Výsledky randomizovanej liečby v štúdii GSUS2640106 v 24. týždni^a

   	Skupina s Eviplerou n = 317	Skupina pokračujúcav základnom režime liečby (SBR)n = 159
   Virologický úspech po 24 týždňoch liečbybHIV-1 RNA < 50 kópií/ml	94 % (297/317)	90 % (143/159)
   Virologické zlyhaniec	1 % (3/317)	5 % (8/159)
   Bez virologických údajov počas obdobia 24. týždňa
   Ukončenie užívania skúšaného liekuz dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtiad	2 % (6/317)	0%
   Ukončenie užívania skúšaného lieku z iných dôvodov a posledná dostupná hodnotaHIV-1 RNA < 50 kópií/mle	3 % (11/317)	3 % (5/159)
   Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívaní skúšaného lieku	0%	2 % (3/159)
   Medián zvýšenia CD4 zo začiatočnej hodnoty (x 106 buniek/l)	+10	+22

   1. Obdobie 24. týždňa je definované ako obdobie medzi 127. do 210. dňom (vrátane).

   2. Snapshot analýza.

   3. Zahŕňa pacientov, ktorí mali HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v období 24. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku (NÚ) alebo úmrtia a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

   4. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NÚ alebo úmrtia v akomkoľvek čase od 1. dňa do obdobia 24. týždňa, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

   5. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NÚ, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.

   Prechod na Evipleru bol porovnateľný ohľadne udržania HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní PI posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI [rozdiel medzi liečbami (95 % IS): +3,8 % (−1,6 % až 9,1 %)].

   Spomedzi pacientov v skupine SBR, ktorí pokračovali vo svojom základnom režime liečby po dobu 24 týždňov a potom prešli na Evipleru, malo po 24 týždňoch liečby Eviplerou 92 % (140/152) pacientov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo v súlade s 24týždňovými výsledkami u pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie.

   V 48. týždni malo 89 % (283/317) pacientov, ktorí boli randomizovaní na prechod na Evipleru na začiatku štúdie (Eviplera) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, 3 % (8/317) sa považovali za virologické zlyhania (HIV RNA ≥ 50 kópií/ml) a pre 8 % (26/317) neboli pre obdobie 48. týždňa k dispozícii žiadne údaje. Z 26 pacientov bez dostupných údajov v období 48. týždňa prerušilo liečbu 7 pacientov z dôvodu nežiaduceho účinku (NÚ) alebo úmrtia, 16 pacientov z iných dôvodov a pre 3 pacientov chýbali údaje, ale pokračovali v liečbe skúšaným liekom. V analýze počas liečby bol medián zmeny počtu buniek CD4 v 48. týždni +17 x 10⁶ buniek/l.

   7/317 pacientov (2 %) v skupine s Eviplerou a 6/152 pacientov (4 %) v skupine s oneskorenou zmenou liečby natrvalo prerušilo liečbu skúšaným liekom z dôvodu nežiaduceho účinku vzniknutého počas liečby. V skupine SBR neukončil účasť v štúdii žiadny z pacientov z dôvodu nežiaduceho účinku vzniknutého počas liečby.

   Štúdia GSUS2640111

   Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti prechodu z STR

   s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom na STR s Eviplerou sa vyhodnocovali

   v otvorenej štúdii u dospelých infikovaných HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli predtým dostávať iba efavirenz/emtricitabín/tenofovirdizoproxil ako svoj prvý režim antiretrovírusovej liečby po dobu najmenej troch mesiacov a mať záujem o zmenu režimov liečby z dôvodu neznášanlivosti efavirenzu. Pacienti museli mať stabilnú supresiu po dobu najmenej 8 týždňov pred zaradením do štúdie, nesmeli mať aktuálne ani v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery a museli mať pri skríningu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Pacienti prešli z liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovirdizoproxilom na Evipleru bez eliminačného obdobia. Spomedzi 49 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku Eviplery, si v 12. týždni a 24. týždni udržalo supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) 100 % pacientov. V 48. týždni si udržalo supresiu 94 % (46/49) pacientov a 4 % (2/49) sa považovali za virologické zlyhania (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml). Pre jedného pacienta (2 %) neboli k dispozícii údaje z obdobia 48. týždňa; liečba skúšaným liekom bola ukončená z dôvodu nedodržiavania protokolu (t. j. z iného dôvodu ako nežiaduceho účinku alebo úmrtia) a posledná dostupná hodnota HIV-1 RNA bola < 50 kópií/ml.

   Pediatrická populácia

   Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eviplerou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

   Gravidita

   V štúdii TMC114HIV3015 sa hodnotil rilpivirín (užívaný ako Eviplera u 16 z 19 pacientok a v inom

   základnom režime u 3 z 19 pacientok) u gravidných žien počas 2. a 3. trimestra a po pôrode. Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola počas gravidity v porovnaní so stavom po pôrode (6 – 12 týždňov) približne o 30 % nižšia. Virologická odpoveď sa počas celej štúdie vo všeobecnosti zachovala:

   z 12 pacientok, ktoré dokončili štúdiu, bola na konci štúdie u 10 pacientok prítomná supresia;

   u ďalších 2 pacientok sa zvýšená vírusová záťaž pozorovala len po pôrode, minimálne u jednej z nich pravdepodobne z dôvodu suboptimálneho dodržiavania liečby. U všetkých 10 detí narodených matkám, ktoré dokončili štúdiu a u ktorých bol známy stav HIV, nedošlo k prenosu vírusu z matky na dieťa. Rilpivirín bol dobre znášaný počas gravidity aj po pôrode. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné nálezy v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných vírusom HIV-1 (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Absorpcia

Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety Eviplery s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu

200 mg, jednou filmom obalenou tabletou rilpivirínu (ako hydrochlorid) 25 mg a jednou filmom obalenou tabletou tenofovirdizoproxilu 245 mg sa stanovila po jednorazovom podaní sýtym, zdravým osobám. Po perorálnom podaní Eviplery s jedlom zdravým osobám sa emtricitabín rýchlo a rozsiahlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosiahnutými do 2,5 hodiny po podaní dávky. Maximálne plazmatické koncentrácie tenofoviru sa pozorujú do 2 hodín a maximálne plazmatické koncentrácie rilpivirínu sa všeobecne dosahujú do 4–5 hodín. Po perorálnom podaní tenofovirdizoproxilu pacientom infikovaným HIV sa tenofovirdizoproxil rýchlo absorbuje

a konvertuje na tenofovir. Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých kapsúl bola stanovená na 93 %. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tabliet tenofovirdizoproxilu u pacientov nalačno bola približne 25 %. Absolútna biologická dostupnosť rilpivirínu nie je známa.

Podanie Eviplery zdravým dospelým osobám s ľahkým jedlom (390 kcal) alebo štandardným jedlom (540 kcal) malo za následok zvýšené expozície rilpivirínu a tenofoviru v porovnaní so stavmi nalačno. Hodnoty C^max a AUC rilpivirínu sa zvýšili o 34 % a 9 % (ľahké jedlo) a 26 % a 16 % (štandardné jedlo), v uvedenom poradí. Hodnoty C^max a AUC tenofoviru sa zvýšili o 12 % a 28 % (ľahké jedlo)

a 32 % a 38 % (štandardné jedlo), v uvedenom poradí. Expozície emtricitabínu neboli ovplyvnené jedlom. Eviplera sa musí podávať s jedlom, aby sa zabezpečila optimálna absorpcia (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem jednotlivých zložiek, emtricitabínu a tenofoviru, približne 1 400 ml/kg a 800 ml/kg, v uvedenom poradí. Po perorálnom podaní jednotlivých zložiek, emtricitabínu a tenofovirdizoproxilu, sa emtricitabín a tenofovir distribuujú do celého tela. Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola < 4 % a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02 až 200 µg/ml. In vitro väzba rilpivirínu na ľudské plazmatické proteíny, hlavne na albumín, je približne 99,7 %. Väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny in vitro bola menej ako 0,7 % a 7,2 %, v uvedenom poradí, v rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia

Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3‘sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2‘Oglukuronidu (približne 4 % dávky). In vitro štúdie preukázali, že rilpivirínhydrochlorid prechádza najmä oxidačným metabolizmom sprostredkovaným systémom CYP3A. In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovirdizoproxil, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Ani emtricitabín a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP450 izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín5‘difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa zistilo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Konečný polčas eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky [¹⁴C]rilpivirínu sa v priemere 85 % a 6,1 % z rádioaktivity zistilo v stolici a moči, v uvedenom poradí. V stolici tvoril nezmenený rilpivirín v priemere 25 % z podanej dávky. V moči sa zistili iba stopové množstvá nezmeneného rilpivirínu (< 1 % z dávky).

Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom (ľudský transportér organických aniónov 1 (human organic anion transporter 1, hOAT1)), pričom približne 70 – 80 % nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Zrejmý klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie, sa odhaduje na približne 210 ml/min. To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru. Eliminačný polčas tenofoviru je po perorálnom podaní približne 12 až 18 hodín.

Farmakokinetika u špeciálnych populácií

Staršie osoby

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HIV preukázala, že farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa nemenia v rámci vyhodnocovaného vekového rozsahu (18 až 78 rokov), pričom iba 2 pacienti boli vo veku 65 rokov alebo starší.

Pohlavie

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofoviru u pacientov a pacientiek sú podobné. Pre rilpivirín sa nepozorovali žiadne významné rozdiely farmakokinetických vlastností medzi mužmi a ženami.

Etnikum

Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) sú vo všeobecnosti podobné tým, aké sa zistili u dospelých. Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu a tenofovirdizoproxilu u detí a dospievajúcich sú predmetom štúdie. Odporúčania pre dávkovanie pre pediatrických pacientov nemožno stanoviť z dôvodu nedostatočných údajov (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie Eviplery jedenkrát denne pacientom

s ľahkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 50 – 80 ml/min). Avšak údaje o dlhodobej bezpečnosti pre emtricitabínové a tenofovirdizoproxilové zložky Eviplery neboli vyhodnotené u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek. Preto sa má u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek Eviplera použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínosy liečby považuje za prevyšujúce jej potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 4.4).

Eviplera sa neodporúča pre pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl

< 50 ml/min). Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovirdizoproxilu, ktorá sa nedá dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické parametre u HIV neinfikovaných pacientov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek sa stanovili hlavne po jednorazovom podaní dávok emtricitabínu 200 mg alebo tenofovirdizoproxilu 245 mg. Stupeň poruchy funkcie obličiek sa definoval podľa začiatočného CrCl (normálna renálna funkcia je pri CrCl > 80 ml/min; ľahká porucha funkcie pri CrCl = 50 – 79 ml/min; stredne ťažká porucha funkcie pri CrCl = 30 – 49 ml/min a ťažká porucha funkcie pri CrCl = 10 –

29 ml/min).

Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia emtricitabínu sa zvýšila z 12 (25 %) µg•h/ml u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml

a 34 (6 %) µg•h/ml u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek,

v uvedenom poradí.

Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia tenofoviru sa zvýšila z 2 185 (12 %) ng•h/ml u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h/ml

a 15 985 (45 %) ng•h/ml u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek,

v uvedenom poradí.

U pacientov v poslednej fáze renálneho ochorenia (endstage renal disease, ESRD), vyžadujúcich hemodialýzu, sa expozícia lieku medzi dialýzou podstatne zvýšila počas 72 hodín na 53 µg•h/ml (19 %) pre emtricitabín a počas 48 hodín na 42 857 ng•h/ml (29 %) pre tenofovir.

Na vyhodnotenie bezpečnosti, antivírusovej aktivity a farmakokinetických vlastností tenofovirdizoproxilu v kombinácii s emtricitabínom sa uskutočnila malá klinická štúdia u pacientov infikovaných HIV s poruchou funkcie obličiek. V podskupine pacientov so začiatočným CrCl medzi 50 a 60 ml/min, dostávajúcich dávku jedenkrát denne bola expozícia tenofoviru 2- až 4násobne zvýšená a došlo k zhoršeniu renálnej funkcie.

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa neštudovali u pacientov s renálnou insuficienciou. Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek alebo ESRD sa plazmatické koncentrácie môžu zvýšiť z dôvodu zmien absorpcie, distribúcie a/alebo metabolizmu lieku spôsobených renálnou dysfunkciou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by sa významne odstránil hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou (pozri časť 4.9).

Porucha funkcie pečene

Nenavrhuje sa žiadna úprava dávky Eviplery, ale u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť. Eviplera sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT C). Preto sa Eviplera neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali pacientov s rozdielnymi stupňami hepatálnej insuficiencie.

Rilpivirínhydrochlorid sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej

8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT A) s 8 prispôsobenými kontrolami

a 8 pacientov stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre CPT B) s 8 prispôsobenými kontrolami bola expozícia rilpivirínom po viacerých dávkach o 47 % vyššia u pacientov s s ľahkou poruchou funkcie pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Rilpivirín sa neštudoval u pacientov s ťažkým poškodením pečene (skóre CPT C) (pozri časť 4.2). Nemožno však vylúčiť, že expozícia farmakologicky aktívnemu, neviazanému rilpivirínu sa pri stredne ťažkej poruche funkcie pečene výrazne zvýši.

Jednorazová dávka 245 mg tenofovirdizoproxilu bola podaná jedincom neinfikovaným HIV

s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa CPT klasifikácie. Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru boli u osôb s poruchou funkcie pečene v podstate nezmenené, čo naznačuje, že u týchto osôb sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru C^max a AUC^0–∞ boli u zdravých osôb 223 (34,8 %) ng/ml a 2.050 (50,8 %) ng•h/ml,

v porovnaní s 289 (46,0 %) ng/ml a 2.310 (43,5 %) ng•h/ml u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8 %) ng/ml a 2.740 (44,0 %) ng•h/ml u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

U pacientov infikovaných HBV boli farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu vo všeobecnosti podobné tým u zdravých osôb a pacientov infikovaných HIV.

Populačná farmakokinetická analýza naznačila, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo

hepatitídy C nemala žiadny klinicky významný účinok na expozíciu rilpivirínu.

Prechod z režimu liečby na báze efavirenzu

Údaje o účinnosti zo štúdie GSUS2640111 (pozri časť 5.1) naznačujú, že krátke obdobie nižšej expozície rilpivirínu nemá žiadny vplyv na antivírusovú účinnosť Eviplery. Z dôvodu poklesu plazmatických hladín efavirenzu sa znížil induktívny účinok a začali sa normalizovať koncentrácie rilpivirínu. Počas obdobia poklesu plazmatických hladín efavirenzu a zvyšovania plazmatických hladín rilpivirínu po zmene liečby nemal žiadny z pacientov hladiny efavirenzu ani rilpivirínu nižšie ako ich príslušné hodnoty IC⁹⁰ v rovnakom čase. Po prechode z režimu liečby obsahujúcej efavirenz sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Gravidita a obdobie po pôrode

Po užívaní 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola celková expozícia rilpivirínu nižšia počas gravidity (podobná pre 2. a 3. trimester) v porovnaní s obdobím po pôrode. Pokles expozície rilpivirínu vo forme neviazanej voľnej frakcie (t. j. aktívnej) počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode bol menej výrazný ako v prípade celkovej expozície rilpivirínu.

U žien, ktoré počas 2. trimestra gravidity užívali 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne, bola priemerná intraindividuálna hodnota C^max celkového rilpivirínu o 21 % nižšia, hodnota AUC^24h o 29 % nižšia

a hodnota C^min o 35 % nižšia v porovnaní so stavom po pôrode. Počas 3. trimestra gravidity boli tieto hodnoty o 20 %, 31 % a 42 % nižšie (v uvedenom poradí) v porovnaní so stavom po pôrode.

Jadro tablety

Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát Mikrokryštalická celulóza Polysorbát 20

Povidón

Hydrolyzát kukuričného škrobu

Filmový obal

Hypromelóza

Indigotín – hliníkový lak Monohydrát laktózy Polyetylénglykol Červený oxid železitý

Žlť oranžová FCF – hliníkový lak (E110) Oxid titaničitý

Triacetín

Neaplikovateľné.

1. roky.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a silikagélového vysúšadla.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule obsahujúce 1 fľašu s 30 filmom obalenými tabletami a škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30 tabletách) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.