Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Glyxambi 10 mg/5 mg
Glyxambi, fixná kombinácia dávky empagliflozínu a linagliptínu, je indikovaný dospelým vo veku 18 rokov a starším s diabetom mellitus 2. typu:
-
na zlepšenie kontroly glykémie, ak metformín a/alebo sulfonylmočovina (SU) a niektorá z jednotlivých zložiek Glyxambi neposkytujú adekvátnu kontrolu glykémie,
-
ak už sú pacienti liečení voľnou kombináciou empagliflozínu a linagliptínu. (Pre dostupné údaje o skúmaných kombináciách pozri časť 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.)
Dávkovanie
Odporúčaná úvodná dávka je jedna filmom obalená tableta Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozínu s 5 mg linagliptínu) jedenkrát denne.
U pacientov, ktorí znášajú túto úvodnú dávku a vyžadujú ďalšiu kontrolu glykémie, je dávku možné zvýšiť na jednu filmom obalenú tabletu Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozínu s 5 mg linagliptínu) jedenkrát denne.
Ak sa Glyxambi používa v kombinácii s metformínom, v dávke metformínu je potrebné pokračovať.
Ak sa Glyxambi používa v kombinácii so sulfonylmočovinou alebo s inzulínom, na zníženie rizika hypoglykémie sa môže zvážiť nižšia dávka sulfonylmočoviny alebo inzulínu (pozri časti 4.4, 4.5
a 4.8).
Pacienti, ktorí prechádzajú z empagliflozínu (denná dávka buď 10 mg, alebo 25 mg) a linagliptínu (denná dávka 5 mg) na Glyxambi, musia dostávať rovnakú dennú dávku empagliflozínu a linagliptínu vo fixnej kombinácii dávky ako pri samostatných tabletách.
Vynechané dávky
Ak sa vynechá dávka a do ďalšej dávky zostáva 12 hodín alebo viac, dávka sa má užiť hneď, ako si pacient spomenie. Potom sa má nasledujúca dávka užiť vo zvyčajnom čase. Ak sa vynechá dávka a do ďalšej dávky zostáva menej ako 12 hodín, dávka sa má vynechať a ďalšiu dávku je potrebné užiť vo zvyčajnom čase. Nemá sa užiť dvojnásobná dávka ako náhrada za vynechanú dávku.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Glykemická účinnosť empagliflozínu je závislá od funkcie obličiek. Na zníženie kardiovaskulárneho rizika sa má u pacientov s hodnotou eGFR nižšou ako 60 ml/min/1,73 m2 ako doplnok k štandardnej starostlivosti používať dávka 10 mg empagliflozínu jedenkrát denne (pozri tabuľku 1). Keďže účinnosť znižovania glykémie empagliflozínu je u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek znížená a pravdepodobne chýba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, má sa v prípade potreby ďalšej kontroly glykémie zvážiť pridanie iných antidiabetík.
Odporúčania týkajúce sa úpravy dávky podľa hodnôt eGFR alebo CrCl nájdete v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčania týkajúce sa úpravy dávkya
| eGFR[ml/min/1,73 m²] alebo CrCl [ml/min] | Empagliflozín | Linagliptín |
| ≥ 60 | Začnite s dávkou 10 mg. | 5 mg |
| U pacientov, ktorí znášajú 10 mga potrebujú ďalšiu kontrolu glykémie, sa môže dávka zvýšiť na 25 mg. | Nie je potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu. | |
| 45 až < 60 | Začnite s dávkou 10 mg.b | |
| U pacientov, ktorí už užívajú empagliflozín, sa má pokračovať s 10 mg. | ||
| 30 až < 45 | Začnite s dávkou 10 mg.b | |
| U pacientov, ktorí už užívajú empagliflozín, sa má pokračovaťs 10 mg.b | ||
| < 30 | Liečba empagliflozínom sa neodporúča. |
a Pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2
b pacienti s diabetom mellitus 2. typu a diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením
Glyxambi sa nemá používať u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) ani
u pacientov na dialýze. Na podporu používania lieku u týchto pacientov nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Expozícia empagliflozínu sa zvyšuje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a terapeutické skúsenosti u týchto pacientov sú obmedzené (pozri časť 5.2), preto sa Glyxambi neodporúča používať v tejto populácii.
Staršie osoby
Na základe veku nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov vo veku 75 rokov a starších sa má vziať do úvahy funkcia obličiek a riziko deplécie objemu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Glyxambi u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Klinické skúšanie nestanovilo účinnosť linagliptínu u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov (pozri časť 4.8, 5.1 a 5.2). Preto sa u detí a dospievajúcich liečba s Glyxambi neodporúča. Glyxambi sa neskúmal u pediatrických pacientov vo veku menej ako 10 rokov.
Spôsob podávania
Tablety Glyxambi sú určené na perorálne použitie a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla kedykoľvek počas dňa v pravidelných intervaloch. Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou.
Precitlivenosť na liečivá, na ktorýkoľvek inhibítor sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2), na ktorýkoľvek inhibítor dipeptidyl-peptidáz 4 (DPP-4) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Diabetická ketoacidóza
U pacientov liečených inhibítormi SGLT2, vrátane empagliflozínu, boli hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (DKA), vrátane život ohrozujúcich a smrteľných prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický len s mierne zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, nižšími ako 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach empagliflozínu.
Riziko výskytu DKA sa musí zvážiť v prípade nešpecifických príznakov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacienti majú byť okamžite vyšetrení na ketoacidózu bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi.
U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba empagliflozínom okamžite prerušiť.
Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo akútnym závažným ochoreniam. U týchto pacientov sa odporúča sledovať hladinu ketónov.
Uprednostňuje sa meranie hladiny ketónov v krvi namiesto moču. Liečba empagliflozínom sa môže opäť začať, ak je hladina ketónov normálna a stav pacienta je stabilizovaný.
Pred začatím liečby empagliflozínom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré by ho mohli predisponovať na ketoacidózu.
Pri empagliflozíne sa pozorovala predĺžená diabetická ketoacidóza a predĺžená glukozúria. Diabetická ketoacidóza môže po ukončení liečby empagliflozínom trvať dlhšie, ako sa predpokladá na základe plazmatického polčasu (pozri časť 5.2). Na dlhšom trvaní diabetickej ketoacidózy sa môžu podieľať faktory nezávislé od empagliflozínu, ako je inzulínová deficiencia.
Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou beta-buniek (napr. pacienti s diabetom 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu alebo latentným autoimunitným diabetom dospelých (LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacienti s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo k závažnej dehydratácii, pacienti, u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacienti so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú inhibítory SGLT2 používať s opatrnosťou.
Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s anamnézou DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor.
Glyxambi sa nemá používať u pacientov s diabetom mellitus 1. typu. Údaje z programu klinických skúšaní u pacientov s diabetom 1. typu preukázali zvýšený výskyt DKA s častou frekvenciou výskytu u pacientov liečených empagliflozínom 10 mg a 25 mg ako doplnkom k inzulínu v porovnaní
s placebom.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s hodnotou eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 60 ml/min je denná dávka empagliflozínu/linagliptínu obmedzená na 10 mg/5 mg (pozri časť 4.2). Empagliflozín/linagliptín sa neodporúča používať, ak je hodnota eGFR nižšia ako 30 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl je nižší ako
30 ml/min. Empagliflozín/linagliptín sa nemá používať u pacientov s ESRD ani u pacientov na dialýze. Na podporu jeho používania u týchto pacientov nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov (pozri časti 4.2, 5.1 a 5.2).
Sledovanie funkcie obličiek
Odporúča sa, aby sa funkcia obličiek zhodnotila nasledovne:
-
pred začiatkom liečby empagliflozínom/linagliptínom a pravidelne počas liečby, t.j. aspoň raz za rok (pozri časti 4.2, 5.1 a 5.2),
-
pred začiatkom súbežnej liečby akýmkoľvek liekom, ktorý môže mať negatívny vplyv na funkciu obličiek.
Poškodenie pečene
Pri empagliflozíne sa v klinických skúšaniach hlásili prípady poškodenia pečene. Príčinný vzťah medzi empagliflozínom a poškodením pečene sa nestanovil.
Zvýšený hematokrit
Pri liečbe empagliflozínom bolo pozorované zvýšenie hematokritu (pozri časť 4.8). Pacienti s výrazne zvýšeným hematokritom sa majú sledovať a vyšetriť na základné hematologické ochorenie.
Chronické ochorenie obličiek
Existujú skúsenosti s empagliflozínom na liečbu diabetu u pacientov s chronickým ochorením obličiek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) s albuminúriou aj bez nej. U pacientov s albuminúriou môže byť prínos liečby empagliflozínom vyšší.
Riziko deplécie objemu
Na základe mechanizmu účinku inhibítorov SGLT2 môže osmotická diuréza sprevádzajúca terapeutickú glukozúriu viesť k miernemu poklesu krvného tlaku (pozri časť 5.1). U pacientov, pre ktorých môže pokles krvného tlaku vyvolaný empagliflozínom predstavovať riziko, ako sú pacienti so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacienti užívajúci liečbu antihypertenzívami (napr. tiazid
a kľučkové diuretiká, pozri aj časť 4.5) s hypotenziou v anamnéze alebo pacienti vo veku 75 rokov a starší, sa má preto postupovať opatrne.
V prípade situácií, ktoré môžu viesť k strate tekutín (napr. ochorenie gastrointestinálneho traktu), sa u pacientov užívajúcich empagliflozín odporúča pozorné sledovanie stavu objemu (napr. telesné vyšetrenie, merania krvného tlaku, laboratórne vyšetrenia vrátane hematokritu) a elektrolytov. Kým nedôjde k náprave straty tekutín, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby Glyxambi.
Staršie osoby
Vyššie riziko nežiaducich reakcií v dôsledku deplécie objemu bolo hlásené u pacientov vo veku
75 rokov a starších, ktorí boli liečení empagliflozínom, obzvlášť pri dávke 25 mg/deň (pozri časť 4.8). Preto je potrebné venovať zvýšenú pozornosť príjmu tekutín v prípade súbežného podávania liekov, ktoré môžu spôsobovať depléciu objemu (napr. diuretiká, inhibítory ACE).
Infekcie močových ciest
V klinických skúšaniach s Glyxambi bol výskyt infekcií močových ciest celkovo podobný u pacientov liečených Glyxambi a u pacientov liečených empagliflozínom alebo linagliptínom. Frekvencie výskytu boli porovnateľné s výskytom infekcií močových ciest pri klinických skúšaniach empagliflozínu (pozri časť 4.8).
V súhrnných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených skúšaniach v trvaní 18 až 24 týždňov celková frekvencia výskytu infekcie močových ciest, ktorá sa hlásila ako nežiaduca udalosť, bola u pacientov liečených empagliflozínom 25 mg a u pacientov užívajúcich placebo podobná
a u pacientov liečených empagliflozínom 10 mg bola vyššia (pozri časť 4.8). U pacientov liečených empagliflozínom boli po uvedení lieku na trh zaznamenané prípady komplikovaných infekcií močových ciest vrátane pyelonefritídy a urosepsy. Pyelonefritída a ureosepsa neboli hlásené
v klinických skúšaniach u pacientov liečených Glyxambi. U pacientov s komplikovanými infekciami močových ciest sa má však zvážiť dočasné prerušenie liečby Glyxambi.
Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)
U pacientov a pacientok užívajúcich inhibítory SGLT2, vrátane empagliflozínu, boli hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy perinea (známej tiež ako Fournierova gangréna). Ide o zriedkavú, ale závažnú a potenciálne život ohrozujúcu udalosť, ktorá vyžaduje urgentný chirurgický zákrok a antibiotickú liečbu.
Pacientov je potrebné upozorniť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne kombinácia príznakov zahŕňajúcich bolesť, citlivosť, erytém alebo opuch v oblasti genitálií alebo perinea spolu s horúčkou alebo malátnosťou. Treba si byť vedomý toho, že nekrotizujúcej fasciitíde môže predchádzať urogenitálna infekcia alebo perineálny absces. V prípade podozrenia na Fournierovu
gangrénu sa má podávanie Glyxambi prerušiť a má sa urýchlene začať liečba (zahŕňajúca antibiotiká a chirurgické vyčistenie rany).
Amputácie dolných končatín
Počas dlhodobých klinických skúšaní s iným inhibítorom SGLT2 sa pozoroval zvýšený počet prípadov amputácií dolných končatín (primárne prstov na nohe). Nie je známe, či to predstavuje skupinový účinok. Podobne ako u všetkých diabetických pacientov, je dôležité pacientov poučiť o bežnej preventívnej starostlivosti o nohy.
Laboratórne vyhodnotenia moču
Vzhľadom na mechanizmus účinku empagliflozínu budú mať pacienti užívajúci Glyxambi pozitívny výsledok vyšetrenia glukózy v moči.
Interferencia s testom 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)
Sledovanie kontroly glykémie pomocou testu 1,5-AG sa neodporúča, pretože merania 1,5-AG sú pri vyhodnocovaní kontroly glykémie u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2 nespoľahlivé. Odporúča sa použitie alternatívnych metód sledovania kontroly glykémie.
Akútna pankreatitída
Používanie inhibítorov dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) bolo spojené s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. U pacientov užívajúcich linagliptín boli pozorované prípady akútnej pankreatitídy.
V skúšaní kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti (CARMELINA) s mediánom obdobia sledovania 2,2 rokov, bola uznaná akútna pankreatitída hlásená u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom
a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy.
V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má liečba Glyxambi prerušiť. Ak sa akútna pankreatitída potvrdí, liečba Glyxambi sa nemá obnoviť. U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa má postupovať s opatrnosťou.
Bulózny pemfigoid
U pacientov užívajúcich linagliptín bol pozorovaný bulózny pemfigoid. V skúšaní CARMELINA bol bulózny pemfigoid hlásený u 0,2 % pacientov liečených linagliptínom a u žiadneho z pacientov užívajúcich placebo. Ak existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, je potrebné prerušiť podávanie Glyxambi.
Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu
Empagliflozín a linagliptín ako samostatné liečivá preukázali výskyt hypoglykémie porovnateľný
s placebom pri použití samostatne alebo v kombinácii s inými antidiabetikami, o ktorých nie je známe, že by spôsobovali hypoglykémiu (napr. metformín, tiazolidíndióny). Pri použití v kombinácii
s antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (napr. sulfonylmočoviny a/alebo inzulín), výskyt hypoglykémie pri oboch liečivách stúpol (pozri časť 4.8).
Nie sú dostupné údaje o riziku hypoglykémie pri Glyxambi používanom s inzulínom a/alebo sulfonylmočovinou. Odporúča sa však opatrnosť, ak sa Glyxambi používa v kombinácii
s antidiabetikami. Možno zvážiť zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu (pozri časť 4.2 a 4.5).
Neuskutočnili sa žiadne liekové interakčné štúdie s Glyxambi a inými liekmi, tieto štúdie sa však vykonali s jednotlivými liečivami. Na základe výsledkov farmakokinetických štúdií sa neodporúča žiadna úprava dávky Glyxambi pri súbežnom podávaní s bežne predpisovanými liekmi okrem liekov uvedených nižšie.
Farmakodynamické interakcie
Inzulín a sulfonylmočoviny
Inzulín a sulfonylmočoviny môžu zvýšiť riziko hypoglykémie. Na zníženie rizika môže byť preto potrebná nižšia dávka inzulínu alebo sulfonylmočoviny, ak sa používa v kombinácii s Glyxambi (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Diuretiká
Empagliflozín môže prispieť k diuretickému účinku tiazidu a kľučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické interakcie
Účinky iných liekov na empagliflozín
Empagliflozín sa vylučuje hlavne v nezmenenej forme. Malá časť sa metabolizuje prostredníctvom uridín-5-difosfoglukuronozyltransferáz (UGT) a preto sa neočakáva klinicky významný účinok inhibítorov UGT na empagliflozín (pozri časť 5.2). Účinok indukcie UGT na empagliflozín (napr. indukcia rifampicínom alebo fenytoínom) sa neskúmal. Súbežná liečba so známymi induktormi enzýmov UGT sa neodporúča z dôvodu možného rizika zníženej účinnosti empagliflozínu. Ak sa musí súbežne podávať induktor týchto enzýmov UGT, je vhodné sledovať kontrolu glykémie na vyhodnotenie dostatočnej odpovede na Glyxambi.
Súbežné podávanie empagliflozínu s probenecidom, inhibítorom enzýmov UGT a OAT3, viedlo
k 26 % zvýšeniu maximálnych plazmatických koncentrácií (Cmax) empagliflozínu a k 53 % zvýšeniu plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC). Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné.
Interakčná štúdia s gemfibrozilom, inhibítorom transportérov OAT3 a OATP1B1/1B3 in vitro, preukázala, že sa po súbežnom podaní zvýšila Cmax empagliflozínu o 15 % a AUC o 59 %. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné.
Inhibícia transportérov OATP1B1/1B3 v dôsledku súbežného podávania s rifampicínom viedla k 75 % zvýšeniu Cmax a k 35 % zvýšeniu AUC empagliflozínu. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné.
Interakčné štúdie naznačujú, že farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu neboli ovplyvnené súbežným podávaním s metformínom, glimepiridom, pioglitazónom, sitagliptínom, linagliptínom, warfarínom, verapamilom, ramiprilom, simvastatínom, torasemidom a hydrochlórotiazidom.
Účinky empagliflozínu na iné lieky
Empagliflozín môže zvýšiť vylučovanie lítia obličkami a hladiny lítia v krvi môžu byť znížené. Sérová koncentrácia lítia sa má po začatí liečby empagliflozínom a po zmenách dávky sledovať častejšie.
Odkážte pacienta k lekárovi predpisujúcemu lítium, aby sledoval koncentráciu lítia v sére.
Interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov naznačujú, že empagliflozín nemá žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti metformínu, glimepiridu, pioglitazónu, sitagliptínu, linagliptínu, simvastatínu, warfarínu, ramiprilu, digoxínu, diuretík a perorálnych kontraceptív.
Účinky iných liekov na linagliptín
Súbežné podávanie s rifampicínom znížilo expozíciu linagliptínu o 40 %, čo naznačuje, že účinnosť linagliptínu môže poklesnúť pri podávaní v kombinácii so silným induktorom P-glykoproteínu (P-gp)
alebo izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (CYP), najmä ak sa podávajú dlhodobo (pozri časť 5.2).
Súbežné podávanie s inými silnými induktormi P-gp a CYP3A4, ako je karbamazepín, fenobarbital a fenytoín, sa neskúmalo.
Súbežné podanie jednorazovej perorálnej dávky 5 mg linagliptínu a opakovaných perorálnych dávok 200 mg ritonaviru, silného inhibítora P-glykoproteínu a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptínu približne dvojnásobne a Cmax trojnásobne. Koncentrácie neviazaného liečiva, ktoré sú pri terapeutickej dávke linagliptínu zvyčajne menšie než 1 %, sa po súbežnom podaní ritonaviru zvýšili 4- až 5-násobne.
Simulácie plazmatických koncentrácií linagliptínu v rovnovážnom stave s ritonavirom a bez ritonaviru ukázali, že zvýšenie expozície nebude spojené so zvýšenou kumuláciou. Tieto zmeny farmakokinetických vlastností linagliptínu sa nepovažovali za klinicky významné. Preto sa nepredpokladajú klinicky významné interakcie s inými inhibítormi P-glykoproteínu/CYP3A4.
Interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov naznačujú, že farmakokinetické vlastnosti linagliptínu neboli ovplyvnené súbežným podávaním s metformínom a glibenklamidom.
Účinky linagliptínu na ďalšie lieky
Linagliptín je na základe mechanizmu slabý kompetitívny a slabý až stredne silný inhibítor CYP izoenzýmu CYP3A4, no neinhibuje iné CYP izoenzýmy. Nie je induktorom CYP izoenzýmov. Linagliptín je substrát P-glykoproteínu a s nízkou účinnosťou inhibuje transport digoxínu sprostredkovaný P-glykoproteínom.
Linagliptín nemal žiaden klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti metformínu, glibenklamidu, simvastatínu, pioglitazónu, warfarínu, digoxínu, empagliflozínu alebo perorálnych kontraceptív, čo poskytuje in vivo dôkaz o nízkej pravdepodobnosti vzniku liekových interakcii so substrátmi CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp a organického katiónového transportéra (OCT).
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití empagliflozínu a linagliptínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali, že empagliflozín a linagliptín v neskorom štádiu gravidity prechádzajú placentou, ale ani empagliflozín ani linagliptín nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska skorého embryonálneho vývoja (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách
s empagliflozínom preukázali nežiaduce účinky na postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Glyxambi počas gravidity.
Dojčenie
O vylučovaní empagliflozínu a linagliptínu do mlieka nie sú u ľudí k dispozícii žiadne údaje. Dostupné predklinické údaje pri zvieratách preukázali vylučovanie empagliflozínu a linagliptínu do mlieka. Riziko u novorodencov alebo dojčiat nemôže byť vylúčené. Glyxambi nemá byť užívaný počas dojčenia.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne skúšania o účinku Glyxambi alebo jednotlivých liečiv na fertilitu u ľudí. Predklinické štúdie s empagliflozínom a linagliptínom ako samostatnými liečivami nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).
Glyxambi má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, aby počas vedenia vozidiel a obsluhy strojov vykonali opatrenia na zabránenie hypoglykémii, najmä
ak sa Glyxambi používa v kombinácii s inými antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (inzulín a analógy, sulfonylmočoviny).
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšia nežiaduca reakcia bola infekcia močových ciest (7,5 % s Glyxambi 10 mg empagliflozín/ 5 mg linagliptín a 8,5 % s Glyxambi 25 mg empagliflozín/5 mg linagliptín) (pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií). Najzávažnejšie nežiaduce reakcie boli ketoacidóza (< 0,1 %), pankreatítída
(0,2 %), precitlivenosť (0,6 %) a hypoglykémia (2,4 %) (pozri časť 4.4).
Celkovo je profil bezpečnosti Glyxambi v súlade s profilmi bezpečnosti jednotlivých liečiv (empagliflozín a linagliptín). Pri Glyxambi neboli zistené žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke nižšie (pozri tabuľku 2) sú zoradené podľa tried orgánových systémov a na základe profilov bezpečnosti monoterapie empagliflozínom a linagliptínom. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 2 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (MedDRA) hlásených z placebom kontrolovaných skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia výskytu | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | časté | infekcia močových ciest1,* (vrátane pyelonefritídy a urosepsy)4 |
| častéčasté zriedkavé | vaginálna kandidóza, vulvovaginitída, balanitída a iné infekcie pohlavných orgánov1,*nazofaryngitída2nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)# | |
| Poruchy imunitného systému | menej časté | precitlivenosť2 |
| menej časté | angioedém3,4, urtikária3,4 | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | častéčasté zriedkavé | hypoglykémia (pri užívaní so sulfonylmočovinou alebo inzulínom)* smäddiabetická ketoacidóza4,# |
| Poruchy ciev | menej časté | deplécia objemu1,*,b |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | časté | kašeľ2 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | častémenej časté zriedkavé | zápchapankreatitída2 vred v ústach3 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté časté neznáme | pruritus1 vyrážka3,4bulózny pemfigoid2,a |
| Poruchy obličiek a močových ciest | časté menej častéveľmi zriedkavé | zvýšená miera močenia1,* dyzúria1tubulointersticiálna nefritída4 |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | časté častémenej časté menej časté menej časté | zvýšená hladina amylázy2 zvýšená hladina lipázy2 zvýšený hematokrit1,5zvýšená hladina lipidov v sére1,6 zvýšená hladina kreatinínuv krvi/znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie1,* |
1 vyplýva zo skúseností s empagliflozínom
2 vyplýva zo skúseností s linagliptínom
3 vyplýva zo skúseností po uvedení linagliptínu na trh
4 vyplýva zo skúseností po uvedení empagliflozínu na trh
5 Priemerné zmeny v porovnaní s východiskovou hodnotou hematokritu boli 3,3 % pre Glyxambi 10 mg/5 mg and a 4,2 % pre Glyxambi 25 mg/5 mg, v porovnaní s 0,2 % pre placebo. V klinickom skúšaní
s empagliflozínom sa hodnoty hematokritu vrátili späť k východiskovým hodnotám po 30-dňovom období sledovania po ukončení liečby.
6 Priemerné percentuálne nárasty v porovnaní s východiskovými hodnotami pre Glyxambi 10 mg/5 mg
a 25 mg/5 mg oproti placebu boli pre celkový cholesterol 3,2 % a 4,6 % oproti 0,5 %, pre HDL-cholesterol 8,5 % a 6,2 % oproti 0,4 %, pre LDL-cholesterol 5,8 % a 11,0 % oproti 3,3 %, pre triglyceridy -0,5 %
a 3,3 % oproti 6,4 %.
a V skúšaní CARMELINA (pozri časť 5.1) bol bulózny pemfigoid hlásený u 0,2 % pacientov liečených linagliptínom a u žiadneho z pacientov užívajúcich placebo.
b Združené údaje zo skúšaní s empagliflozínom u pacientov so zlyhávaním srdca (v ktorých mala polovica pacientov diabetes mellitus typu 2) ukázali vyššiu frekvenciu výskytu deplécie objemu („veľmi často“: 11,4 % pre empagliflozín v porovnaní s 9,7 % pre placebo).
# pozri časť 4.4
* ďalšie informácie nájdete v odseku nižšie
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hypoglykémia
V združených klinických skúšaniach s Glyxambi u pacientov s diabetom mellitus 2. typu
a s nedostatočnou kontrolou glykémie pri základnej liečbe metformínom bola frekvencia hlásených hypoglykemických udalostí 2,4 %. Výskyt potvrdených hypoglykemických udalostí bol nízky
(< 1,5 %). Nebol prítomný žiadny viditeľný rozdiel vo výskyte u pacientov liečených rôznymi silami dávok Glyxambi v porovnaní s liečbou empagliflozínom alebo linagliptínom.
U jedného pacienta sa po podaní Glyxambi vyskytla potvrdená (definovaná skúšajúcim) veľká hypoglykemická udalosť (definovanú ako udalosť vyžadujúcu pomoc) v aktívne alebo placebom kontrolovaných skúšaniach (celková frekvencia výskytu 0,1 %).
Na základe skúseností s empagliflozínom a linagliptínom sa očakáva nárast rizika hypoglykémie pri súbežne liečbe inzulínom a/alebo sulfonylmočovinou (pozri časť 4.4 a informácie nižšie).
Hypoglykémia pri empagliflozíne
Frekvencia výskytu hypoglykémie závisela od základnej liečby v príslušných skúšaniach a bola podobná ako pri monoterapii empagliflozínom a placebom, vo forme prídavnej liečby k liečbe metformínom a vo forme prídavnej liečby k liečbe pioglitazónom +/− metformín. Frekvencia pacientov s hypoglykémiou sa zvýšila u pacientov liečených empagliflozínom v porovnaní
s placebom, ak sa liek podával vo forme prídavnej liečby k metformínu a sulfonylmočovine (empagliflozín 10 mg: 16,1 %, empagliflozín 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %), vo forme prídavnej liečby k základnej liečbe inzulínom +/- metformínom a +/- sulfonylmočovinou (empagliflozín 10 mg: 19,5 %, emplagliflozín 25 mg: 28,4 %, placebo: 20,6 % počas úvodných 18 týždňov liečby, keď nebolo možné upravovať dávku inzulínu; empagliflozín 10 mg a 25 mg: 36,1 %, placebo: 35,3 % počas 78-týždňového skúšania), a ako prídavná liečba k inzulínu vo viacerých injekčných dávkach
s metformínom alebo bez neho (empagliflozín 10 mg: 39,8 %, emplagliflozín 25 mg: 41,3 %, placebo: 37,2 % počas úvodných 18 týždňov liečby, keď nebolo možné upravovať dávku inzulínu; empagliflozín 10 mg: 51,1 %, empagliflozín 25 mg: 57,7 %, placebo: 58 % počas 52 týždňového skúšania).
Závažná hypoglykémia pri empagliflozíne (udalosti vyžadujúce pomoc)
Frekvencia pacientov s veľkými hypoglykemickými udalosťami bola nízka (< 1 %) a bola podobná ako pri monoterapii empagliflozínom a placebom, vo forme prídavnej liečby k liečbe metformínom +/-sulfonylmočovinou alebo vo forme prídavnej liečby k pioglitazónu +/- metformínu.
Frekvencia pacientov so závažnými hypoglykemickými udalosťami sa zvýšila u pacientov liečených empagliflozínom v porovnaní s placebom, ak sa liek podával vo forme prídavnej liečby k základnej liečbe inzulínom +/- metformínom a +/- sulfonylmočovinou (empagliflozín 10 mg: 0 %, emplagliflozín 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % počas úvodných 18 týždňov liečby, keď nebolo možné upravovať dávku inzulínu; empagliflozín 10 mg: 0 %, empagliflozín 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % počas 78-týždňového skúšania), a ako prídavná liečba k viacerým dávkam inzulínu s metformínom alebo bez neho (empagliflozín 10 mg: 1,6 %, emplagliflozín 25 mg: 0,5 %, placebo: 1,6 % počas úvodných 18 týždňov liečby, keď nebolo možné upravovať dávku inzulínu a počas 52 týždňového skúšania).
Hypoglykémia pri linagliptíne
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou v klinických skúšaniach s linagliptínom bola hypoglykémia, ktorá sa pozorovala pri trojkombinácii linagliptínu s metformínom
a sulfonylmočovinou (22,9 % v porovnaní so 14,8 % pri placebe).
Hypoglykémie v placebom kontrolovaných skúšaniach (10,9 %; N = 471) boli mierne (80 %; N = 384), stredne závažné (16,6 %; N = 78) alebo závažné (1,9 %; N = 9) z hľadiska intenzity.
Infekcia močových ciest
V klinických skúšaniach s Glyxambi sa nepozoroval významný rozdiel vo frekvencii infekcií močových ciest u pacientov liečených Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi
10 mg/5 mg: 7,5 %) v porovnaní s pacientami liečenými empagliflozínom a linagliptínom. Frekvencie sú porovnateľné s frekvenciami hlásenými z klinických skúšaní s empagliflozínom (pozri aj časť 4.4).
V skúšaniach s empagliflozínom bola celková frekvencia výskytu infekcie močových ciest u pacientov liečených empagliflozínom 25 mg a pacientov užívajúcich placebo (7,0 % a 7,2 %) podobná
a u pacientov liečených empagliflozínom 10 mg (8,8 %) bola vyššia. Podobne ako pri placebe sa infekcia močových ciest hlásila častejšie pri empagliflozíne u pacientov s chronickými alebo opätovne sa vyskytujúcimi infekciami močových ciest v anamnéze. Intenzita infekcií močových ciest bola podobná u pacientov užívajúcich placebo s hláseniami miernej, strednej a závažnej intenzity. Infekcia močových ciest sa hlásila častejšie u žien liečených empagliflozínom v porovnaní s placebom, nie však u mužov.
Vaginálna kandidóza, vulvovaginitída, balanitída a iná infekcia pohlavných orgánov
V klinických skúšaniach s Glyxambi boli infekcie pohlavných orgánov u pacientov liečených Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %) hlásené častejšie ako pri linagliptíne, ale menej často ako pri empagliflozíne. Celkovo sú frekvencie výskytu pri Glyxambi porovnateľné s frekvenciami výskytu hlásenými z klinických skúšaní s empagliflozínom.
V skúšaniach s empagliflozínom sa častejšie hlásila vaginálna kandidóza, vulvovaginitída, balanitída a iné infekcie pohlavných orgánov s empagliflozínom 10 mg (4,0 %) a empagliflozínom 25 mg
(3,9 %) v porovnaní s placebom (1,0 %). Tieto infekcie sa hlásili častejšie u žien liečených empagliflozínom v porovnaní s placebom a rozdiel vo frekvencii výskytu bola menej výrazná u mužov. Intenzita infekcií pohlavných orgánov bola mierna až stredne závažná, žiadna nebola závažná.
Súbežne s genitálnymi infekciami sa hlásili prípady fimózy/získanej fimózy a v niektorých prípadoch sa vyžadovala obriezka.
Zvýšená miera močenia
V klinických skúšaniach s Glyxambi bola zvýšená miera močenia u pacientov liečených Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) hlásená častejšie ako pri linagliptíne, a s podobnou frekvenciou ako pri empagliflozíne. Celkovo sú frekvencie pri Glyxambi porovnateľné s frekvenciami hlásenými z klinických skúšaní s empagliflozínom.
V klinických skúšaniach s empagliflozínom sa zvýšená miera močenia (vrátane vopred definovaných pojmov polakizúrie, polyúrie a noktúrie) vo vyšších frekvenciách pozorovala u pacientov liečených empagliflozínom (empagliflozín 10 mg: 3,5 %, empagliflozín 25 mg: 3,3 %) v porovnaní s placebom (1,4 %). Intenzita zvýšenej miery močenia bola mierna až stredne závažná. Frekvencia výskytu hlásenej noktúrie bola pri placebe a empagliflozíne podobná (< 1 %).
Deplécia objemu
V klinických skúšaniach s Glyxambi sa nepozoroval viditeľný rozdiel vo frekvencii výskytu deplécie objemu u pacientov liečených Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg:
0,8 %) v porovnaní s pacientami liečenými empagliflozínom a linagliptínom. Frekvencie výskytu sú porovnateľné s frekvenciami výskytu hlásenými z klinických skúšaní s empagliflozínom.
V klinických skúšaniach s empagliflozínom bola celková frekvencia výskytu deplécie objemu (vrátane vopred definovaných pojmov zníženého krvného tlaku (ambulantne), zníženého systolického krvného tlaku, dehydratácie, hypotenzie, hypovolémie, ortostatickej hypotenzie a synkopy) u pacientov liečených empagliflozínom (empagliflozín 10 mg: 0,6 %, empagliflozín 25 mg: 0,4 %) a pacientov
dostávajúcich placebo (0,3 %) podobná. U pacientov vo veku 75 rokov a starších liečených empagliflozínom 10 mg (2,3 %) alebo empagliflozínom 25 mg (4,3 %) bola frekvencia výskytu deplécie objemu v porovnaní s placebom (2,1 %) zvýšená.
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi/znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie
V klinických skúšaniach s Glyxambi boli frekvencia pacientov so zvýšenou hladinou kreatinínu v krvi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) a znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %) porovnateľné s hodnotami z klinického skúšania s empagliflozínom.
V klinických skúšaniach s empagliflozínom bola celková frekvencia výskytu pacientov so zvýšenou hladinou kreatinínu v krvi a zníženou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie podobná pre empagliflozín
a placebo (zvýšená hladina kreatinínu v krvi: empagliflozín 10 mg 0,6 %, empagliflozín 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %, znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie: empagliflozín 10 mg 0,1 %, empagliflozín
25 mg 0 %, placebo 0,3 %).
Staršie osoby
V klinických skúšaniach bolo devätnásť pacientov vo veku 75 rokov a starších liečených Glyxambi. Žiadny pacient nebol starší ako 85 rokov. Profil bezpečnosti Glyxambi sa u starších osôb nelíšil. Na základe skúseností s empagliflozínom môže byť u starších osôb vyššie riziko deplécie objemu (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Celkovo bol v klinických skúšaniach u pediatrických pacientov s diabetom mellitus 2. typu vo veku 10 až 17 rokov profil bezpečnosti empagliflozínu alebo linagliptínu podobný ako profil bezpečnosti pozorovaný u dospelej populácie. U pacientov v združenej skupine s empagliflozínom boli však celkové miery výskytu hypoglykémie vyššie v porovanní s placebom (empagliflozín 10 mg a 25 mg, združené: 23,1 %, placebo: 9,4 %). Žiadna z týchto udalostí nebola závažná ani si nevyžadovala pomoc.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
Jednorazové dávky až do 800 mg empagliflozínu (čo zodpovedá 32-násobku najvyššej odporúčanej dennej dávky) u zdravých dobrovoľníkov a opakované denné dávky až do 100 mg empagliflozínu (čo zodpovedá 4-násobku najvyššej odporúčanej dennej dávky) u pacientov s diabetom 2. typu nepreukázali v kontrolovaných klinických skúšaniach žiadny toxický účinok. Empagliflozín zvýšil vylučovanie glukózy močom, čo viedlo k zvýšeniu objemu moču. Pozorované zvýšenie objemu moču nezáviselo od dávky. U ľudí neexistujú žiadne skúsenosti s dávkami nad 800 mg.
Počas kontrolovaných klinických štúdii so zdravými jedincami sa celkovo dobre tolerovali jednorazové dávky do 600 mg linagliptínu (čo zodpovedá 120-násobku odporúčanej dávky). U ľudí nie sú žiadne skúsenosti s dávkami nad 600 mg.
Liečba
V prípade predávkovania je odôvodnené uplatniť bežné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný materiál z gastrointestinálneho traktu, použiť klinické sledovanie a podľa potreby zaviesť klinické opatrenia.
Odstránenie empagliflozínu hemodialýzou sa neskúmalo. Nepredpokladá sa eliminácia linagliptínu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou v terapeuticky významnom rozsahu.
Farmakologické vlastnosti - Glyxambi 10 mg/5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD19
Mechanizmus účinku
Glyxambi kombinuje dva antidiabetické lieky s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu: empagliflozín, inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy (SGLT2), a linagliptín, inhibítor DPP-4.
Empagliflozín
Empagliflozín je reverzibilný, vysoko účinný (IC50 1,3 nmol) a selektívny kompetitívny inhibítor SGLT2. Empagliflozín neinhibuje iné transportéry glukózy, ktoré sú dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív, a je 5 000-násobne selektívnejší pre SGLT2 v porovnaní so SGLT1, hlavným transportérom zodpovedným za vstrebávanie glukózy v čreve.
SGLT2 je vo vysokej miere exprimovaný v obličkách, zatiaľ čo k jeho expresii v iných tkanivách nedochádza alebo je veľmi nízka. Ako hlavný transportér zodpovedá za reabsorpciu glukózy
z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. U pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou sa prefiltruje a reabsorbuje väčšie množstvo glukózy.
Empagliflozín zlepšuje kontrolu glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu znížením reabsorpcie glukózy v obličkách. Množstvo glukózy vylúčené obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu vylučovania glukózy do moču závisí od koncentrácie glukózy v krvi a GFR. Inhibícia SGLT2 u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou vedie k rozsiahlemu vylučovaniu glukózy do moču. Úvodné podávanie empagliflozínu navyše zvyšuje vylučovanie sodíka, čo spôsobuje osmotickú diurézu a zníženie intravaskulárneho objemu.
U pacientov s diabetom mellitus 2. typu sa vylučovanie glukózy močom zvýšilo okamžite po prvej dávke empagliflozínu a pretrvávalo počas 24-hodinového intervalu dávkovania. Zvýšené vylučovanie glukózy močom sa na konci 4-týždňového obdobia liečby udržalo, pričom priemer bol približne
78 g/deň. Zvýšené vylučovanie glukózy močom viedlo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu k okamžitému zníženiu plazmatických hladín glukózy.
Empagliflozín zlepšuje plazmatické hladiny glukózy nalačno a aj po jedle. Mechanizmus účinku empagliflozínu nie je závislý od funkcie beta buniek a dráhy inzulínu a to prispieva k nízkemu riziku hypoglykémie. Zaznamenalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek vrátane hodnotenia pomocou modelu homeostázy β (Homeostasis Model Assessment β, HOMA β). Navyše vylučovanie glukózy močom spúšťa úbytok kalórií spojený s úbytkom telesného tuku a znížením telesnej hmotnosti. Glukozúria pozorovaná s empagliflozínom je spojená s diurézou, ktorá môže prispievať k pretrvávajúcemu a stredne závažnému zníženiu krvného tlaku. Glukozúria, nátriuréza
a osmotická diuréza pozorované s empagliflozínom môžu prispievať k zlepšeniu kardiovaskulárnych výsledkov.
Linagliptín
Linagliptín je inhibítor DPP-4, enzýmu, ktorý sa podieľa na inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glukagónu podobný peptid-1, glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptid). Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Inkretíny sa vylučujú v nízkej základnej hladine počas dňa a hladiny stúpajú bezprostredne po požití jedla. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu
a sekréciu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek, čo vedie
k zníženiu výdaja glukózy pečeňou. Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4 a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na DPP-4 a vykazuje
> 10 000-násobnú selektivitu oproti aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Do klinických skúšaní na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Glyxambi bolo zaradených celkovo 2 173 pacientov s diabetom mellitus 2. typu a nedostatočnou kontrolou glykémie. 1 005 pacientov bolo liečených Glyxambi 10 mg empagliflozín/5 mg linagliptín alebo 25 mg empagliflozín/5 mg linagliptín. V klinických skúšaniach boli pacienti liečení maximálne 24 alebo 52 týždňov.
Glyxambi ako prídavná liečba k metformínu
Pacienti skúšania s faktoriálnym dizajnom s nedostatočnou kontrolou pri metformíne boli liečení 24 týždňov s Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozínom 10 mg, empagliflozínom 25 mg alebo linagliptínom 5 mg. Liečba s Glyxambi viedla k štatisticky významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c (pozri tabuľku 3) a hladiny glukózy nalačno (FPG)
v porovnaní s linagliptínom 5 mg, ako aj v porovnaní s empagliflozínom 10 mg alebo 25 mg.
Glyxambi viedol aj k štatisticky významnému zlepšeniu telesnej hmotnosti v porovnaní s linagliptínom 5 mg.
Tabuľka 3 Parametre účinnosti v klinickom skúšaní porovnávajúcom Glyxambi s jednotlivými liečivami ako prídavnú liečbu u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne
| Glyxambi 25 mg/5 mg | Glyxambi 10 mg/5 mg | empagliflozín 25 mg | empagliflozín 10 mg | linagliptín 5 mg | |
| Primárny cieľový ukazovateľ: HbA1c (%) – 24 týždňov | |||||
| Početanalyzovaných pacientov | 134 | 135 | 140 | 137 | 128 |
| Priemerná východiskováhodnota (SE) | 7,90 (0,07) | 7,95 (0,07) | 8,02 (0,07) | 8,00 (0,08) | 8,02 (0,08) |
| Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotouv 24. týždni1:- upravený priemer2 (SE) | -1,19 (0,06) | -1,08 (0,06) | -0,62 (0,06) | -0,66 (0,06) | -0,70 (0,06) |
| Porovnanie | v porovnaní | v porovnaní | -- | -- | -- |
| s empagliflozínom1: | s 25 mg | s 10 mg | |||
| - upravený priemer2 | -0,58 (0,09) | -0,42 (0,09) | |||
| (SE) | |||||
| - 95,0 % IS | -0,75; -0,41 | -0,59; -0,25 | |||
| - p-hodnota | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Porovnanie | -- | -- | -- | ||
| s linagliptínom | |||||
| 5 mg1: | |||||
| - upravený priemer2 | -0,50 (0,09) | -0,39 (0,09) | |||
| (SE)- 95,0 % IS- p-hodnota | -0,67; -0,32< 0,0001 | -0,56; -0,21< 0,0001 | |||
1 Prevod hodnôt posledného sledovania (pred záchrannou liečbou glykémie) (LOCF)
2 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty a stratifikácie
V preddefinovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnajúcou sa 8,5 % bolo zníženie od východiskovej hodnoty HbA1c v 24. týždni s Glyxambi 25 mg/5 mg -1,8 % (p < 0,0001 v porovnaní s linagliptínom 5 mg, p < 0,001 v porovnaní s empagliflozínom 25 mg)
a s Glyxambi 10 mg/5 mg -1,6 % (p < 0,01 v porovnaní s linagliptínom 5 mg, n.s. v porovnaní s empagliflozínom 10 mg).
Celkovo, účinky na zníženie hodnoty HbA1c pozorované v 24. týždni pretrvávali aj v 52. týždni.
Empagliflozín u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne a linagliptíne
Pacientom s nedostatočnou kontrolou pri maximálnej tolerovanej dávke metformínu bola po dobu 16 týždňov pridaná otvorená liečba linagliptínom 5 mg. Pacientom s nedostatočnou kontrolou po tomto 16-týždňovom období bola podaná dvojito zaslepená liečba empagliflozínom 10 mg, empagliflozínom 25 mg alebo placebo po dobu 24 týždňov. Po tomto dvojito zaslepenom období liečba empagliflozínom 10 mg a empagliflozínom 25 mg preukázala štatisticky významné zlepšenia hodnoty HbA1c, FPG a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom. Všetci pacienti počas skúšania
pokračovali v liečbe metformínom a linagliptínom 5 mg. Štatisticky významný väčší počet pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % liečených obidvoma dávkami empagliflozínu dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 4). Po 24-týždňovej liečbe empagliflozínom klesol systolický aj diastolický krvný tlak, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. v porovnaní
s placebom pre SBP a DBP) s empagliflozínom 25 mg a -1,3/-0,1 mmHg (n.s. v porovnaní s placebom pre SBP a DBP) s empagliflozínom 10 mg.
Po 24 týždňoch bola použitá záchranná liečba u 4 (3,6 %) pacientov liečených empagliflozínom 25 mg a u 2 (1,8 %) pacientov liečených empagliflozínom 10 mg v porovnaní s 13 (12,0 %) pacientmi liečenými placebom (všetci pacienti liečení základnou liečbou metformínom + linagliptínom 5 mg).
Tabuľka 4 Parametre účinnosti v klinickom skúšaní porovnávajúcom empagliflozín s placebom ako prídavnú liečbu u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne a linagliptíne 5 mg
| metformín + linagliptín 5 mg | |||
| empagliflozín 10 mg1 | empagliflozín 25 mg1 | placebo2 | |
| HbA1c (%) – 24 týždňov 3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Východisková hodnota (priemer) | 7,97 | 7,97 | 7,96 |
| Zmena od východiskovej hodnoty(upravený priemer) | -0,65 | -0,56 | 0,14 |
| Porovnanie s placebom: (upravený priemer)(95 % IS)2 | -0,79(-1,02; -0,55)p < 0,0001 | -0,70(-0,93; -0,46)p < 0,0001 | |
| Telesná hmotnosť – 24 týždňov 3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Východisková hodnota (priemer) v kg | 88,4 | 84,4 | 82,3 |
| Zmena od východiskovejhodnoty (upravený priemer) | -3,1 | -2,5 | -0,3 |
| Porovnanie s placebom (upravený priemer) (95 % IS)1 | -2,8(-3,5; -2,1)p < 0,0001 | -2,2(-2,9; -1,5)p < 0,0001 | |
| Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 % – 24 týždňov 4 | |||
| N | 100 | 107 | 100 |
| Pacienti (%), ktorí dosiahliA1c < 7 % | 37,0 | 32,7 | 17,0 |
| Porovnanie s placebom (pomer šancí) (95 % IS)5 | 4,0(1,9; 8,7) | 2,9(1,4; 6,1) | |
1 Pacienti randomizovaní do skupín s empagliflozínom 10 mg alebo 25 mg dostávali Glyxambi 10 mg/5 mg alebo 25 mg/5 mg so základnou liečbou metformínom.
2 Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo s linagliptínom 5 mg so základnou liečbou metformínom.
3 Modely zmiešaných účinkov pre opakované merania (MMRM) pri celom analyzovanom súbore FAS (OC) zahŕňajú východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR (MDRD), geografickú oblasť, návštevu s liečbou a liečbu podľa interakcie pri návšteve. Pre FPG je zahrnutá aj východisková hodnota FPG. Pre telesnú hmotnosť je zahrnutá aj východisková hodnota telesnej hmotnosti.
4 Nehodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne koncové ukazovatele.
5 Logistická regresia pri FAS (NCF) zahŕňa východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGRF (MDRD), geografickú oblasť a liečbu, na základe pacientov s hodnotou HbA1c 7 % a viac na začiatku liečby.
V preddefinovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnajúcou sa 8,5 % bolo zníženie od východiskovej hodnoty HbA1c s empagliflozínom 25 mg/linagliptínom
5 mg -1,3 % v 24. týždni (p < 0,0001 v porovnaní s placebom a linagliptínom 5 mg)
a s empagliflozínom 10 mg/linagliptínom 5 mg -1,3 % v 24 týždni (p < 0,0001v porovnaní s placebom a linagliptínom 5 mg).
Linagliptín 5 mg u pacientov s nedostatočnou kontrolou pri metformíne a empagliflozíne 10 mg a empagliflozíne 25 mg
Pacientom s nedostatočnou kontrolou pri maximálnej tolerovanej dávke metformínu bola po dobu
16 týždňov pridaná otvorená liečba empagliflozínom 10 mg alebo empagliflozínom 25 mg. Pacientom s nedostatočnou kontrolou po tomto 16-týždňovom období bola podaná dvojito zaslepená liečba linagliptínom 5 mg alebo placebo po dobu 24 týždňov. Po tomto dvojito zaslepenom období u oboch populácií (metformín + empagliflozín 10 mg a metformín + empagliflozín 25 mg) liečba linagliptínom 5 mg preukázala štatisticky významné zlepšenia hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom. Všetci pacienti počas skúšania pokračovali s liečbou metformínom a empagliflozínom. Štatisticky významný väčší počet pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % liečených linagliptínom dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5 Parametre účinnosti v klinických skúšaniach porovnávajúcich Glyxambi 10 mg/5 mg s empagliflozínom 10 mg, ako aj Glyxambi 25 mg/5 mg s empagliflozínom 25 mg vo forme prídavnej liečby u pacientov s nedostatočnou kontrolou s empagliflozínom
10 mg/25 mg a metformínom
| metformín + empagliflozín 10 mg | metformín + empagliflozín 25 mg | |||
| linagliptín 5 mg | placebo | linagliptín 5 mg | placebo | |
| HbA1c (%) – 24 týždňov 1 | ||||
| N | 122 | 125 | 109 | 108 |
| Východisková hodnota (priemer) | 8,04 | 8,03 | 7,82 | 7,88 |
| Zmena od východiskovej hodnoty(upravený priemer) | -0,53 | -0,21 | -0,58 | -0,10 |
| Porovnanie s placebom (upravený priemer) (95 % IS) | -0,32(-0,52; -0,13)p = 0,0013 | -0,47(-0,66; -0,28)p < 0,0001 | ||
| Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 % – 24 týždňov 2 | ||||
| N | 116 | 119 | 100 | 107 |
| Pacienti (%), ktorí dosiahlihodnotu HbA1c < 7 % | 25,9 | 10,9 | 36,0 | 15,0 |
| Porovnanie s placebom (pomer šancí) (95 % IS)3 | 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 | 4,429 (2,097;9,353)p < 0,0001 | ||
Pacienti randomizovaní do skupiny s linagliptínom 5 mg dostávali fixnú kombináciu tabliet Glyxambi
10 mg/5 mg s metformínom alebo fixnú kombináciu tabliet Glyxambi 25 mg/5 mg s metformínom. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo s empagliflozínom 10 mg a metformínom alebo placebo s empagliflozínom 25 mg a metformínom.
1 Model MMRM pri FAS (OC) zahŕňa východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR (MDRD), geografickú oblasť, návštevu s liečbou a liečbu podľa interakcie pri návšteve. Pre FPG je zahrnutá aj východisková hodnota FPG.
2 Nehodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne koncové ukazovatele.
3 Logistická regresia pri FAS (NCF) zahŕňa východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGRF (MDRD), geografickú oblasť a liečbu, na základe pacientov s hodnotou HbA1c 7 % a viac na začiatku liečby.
Kardiovaskulárna bezpečnosť
Skúšanie kardiovaskulárnych výsledkov empagliflozínu (EMPA-REG OUTCOME)
Dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie EMPA-REG OUTCOME porovnávalo združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg s placebom ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetom
2. typu a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Celkovo bolo liečených 7 020 pacientov
(empagliflozín 10 mg: 2 345, empagliflozín 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) a boli sledovaní počas mediánu 3,1 rokov. Priemerný vek bol 63 rokov, priemerná hodnota HbA1c bola 8,1 % a 71,5 % boli muži. Na začiatku štúdie bolo 74 % pacientov liečených metformínom, 48 % inzulínom a 43 % sulfonylmočovinou. Približne polovica pacientov (52,2 %) mala hodnotu eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m2.
V 12. týždni bolo pozorované upravené priemerné (SE) zlepšenie hodnoty HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,11 % (0,02) v skupine s placebom, 0,65 % (0,02) v skupine
s empagliflozínom 10 mg a 0,71 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 25 mg. Po prvých 12 týždňoch bola optimalizovaná kontrola glykémie nezávisle od skúmanej liečby. Účinok bol preto v 94. týždni oslabený, s upraveným priemerným (SE) zlepšením hodnoty HbA1c 0,08 % (0,02) v skupine
s placebom, 0,50 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 10 mg a 0,55 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 25 mg.
Empagliflozín bol v porovnaní s placebom účinnejší pri prevencii primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody. Účinok liečby bol hnaný významným znížením kardiovaskulárneho úmrtia bez významnej zmeny nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody. Zníženie kardiovaskulárneho úmrtia bolo porovnateľné pre empagliflozín 10 mg a 25 mg a potvrdilo ho zlepšené celkové prežívanie (pozri tabuľku 6). V štúdii EMPA-REG OUTCOME bol účinok empagliflozínu na primárny kombinovaný cieľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody vo vysokej miere nezávislý od kontroly glykémie alebo funkcie obličiek (eGFR) a vo všeobecnosti konzistentný vo všetkých kategóriách eGFR až po hodnotu eGFR 30 ml/min/1,73 m2.
Tabuľka 6 Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a úmrtnosťa
| Placebo | Empagliflozínb | |
| N | 2 333 | 4 687 |
| Čas do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálneho IM alebo nefatálnej mozgovej príhody N (%) | 282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Pomer rizika v porovnaní s placebom (95,02 %IS)* | 0,86 (0,74; 0,99) | |
| p-hodnota pre superioritu | 0,0382 | |
| KV úmrtie N (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) | 0,62 (0,49; 0,77) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Nefatálny IM N (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) | 0,87 (0,70; 1,09) | |
| p-hodnota | 0,2189 | |
| Nefatálna mozgová príhoda N (%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) | 1,24 (0,92; 1,67) | |
| p-hodnota | 0,1638 | |
| Úmrtnosť z akejkoľvek príčiny N (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) | 0,68 (0,57; 0,82) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Nekardiovaskulárna úmrtnosť N (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) | 0,84 (0,60; 1,16) |
KV = kardiovaskulárne, IM = infarkt myokardu
a Liečený súbor (LS), t.j. pacienti, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku
b Združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg
* Keďže údaje zo skúšania boli súčasťou predbežnej analýzy, použila sa dvojstranná 95,02 % spoľahlivosť, čo zodpovedá p-hodnote menej ako 0,0498 pre významnosť.
Účinnosť prevencie kardiovaskulárneho úmrtia nebola preukázateľne stanovená u pacientov používajúcich empagliflozín súbežne s inhibítormi DPP-4 ani u pacientov čiernej pleti, pretože zastúpenie týchto skupín v skúšaní EMPA-REG OUTCOME bolo obmedzené.
Srdcové zlyhávanie vyžadujúce hospitalizáciu
V skúšaní EMPA-REG OUTCOME znížil empagliflozín v porovnaní s placebom riziko srdcového zlyhávania vyžadujúce hospitalizáciu (empagliflozín 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 % IS 0,50;
0,85).
Nefropatia
V skúšaní EMPA-REG OUTCOME bola pre čas do prvého výskytu nefropatickej udalosti hodnota HR 0,61 (95 % IS 0,53; 0,70) pre empagliflozín (12,7 %) v porovnaní s placebom (18,8 %).
Okrem toho u pacientov s východiskovou makroalbuminúriou empagliflozín preukázal vyšší (HR 1,82, 95 % IS 1,40; 2,37) výskyt trvalej normo- alebo mikroalbuminúrie (49,7 %) v porovnaní
s placebom (28,8 %).
Skúšanie kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA)
V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní CARMELINA sa hodnotila kardiovaskulárna a renálna bezpečnosť linagliptínu oproti placebu ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a so zvýšeným kardiovaskulárnym (KV) rizikom, ktoré bolo v anamnéze potvrdené preukázaným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením. Celkovo bolo liečených 6 979 pacientov (linagliptín 5 mg: 3 494, placebo: 3 485) s mediánom obdobia sledovania 2,2 rokov. V populácii skúšania bolo zahrnutých 1 211 (17,4 %) pacientov vo veku ≥ 75 rokov, priemerná hodnota HbA1c bola 8,0 %, 63 % boli muži. Približne 19 % populácie malo hodnoty eGFR 45-60 ml/min/1,73 m2,
28 % malo hodnoty 30-45 ml/min/1,73 m2 a 15 % malo hodnoty < 30 ml/min/1,73 m².
Linagliptín nezvyšoval riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa KV úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody (MACE-3) [HR = 1,02; (95 % IS 0,89; 1,17); p = 0,0002 pre non-inferioritu], ani riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa renálneho úmrtia, ESRD, trvalého zníženia hodnoty eGFR o 40 % alebo viac [HR = 1,04; (95 % IS 0,89; 1,22)]. V analýzach týkajúcich sa progresie albuminúrie (zmena z normoalbuninúrie do mikro- alebo makroalbuminúrie, alebo z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie) bol odhadovaný pomer rizík 0,86 (95 % IS 0,78; 0,95) pre linagliptín oproti placebu. Okrem toho linagliptín nezvyšoval riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie [HR = 0,90; (95 % IS 0,74; 1,08)]. Nebolo pozorované žiadne zvýšené riziko KV úmrtia alebo úmrtnosti z akejkoľvek príčiny.
Údaje o bezpečnosti z tohto skúšania boli v súlade s predchádzajúcim známym profilom bezpečnosti linagliptínu.
Skúšanie kardiovaskulárnej bezpečnosti linagliptínu (CAROLINA)
V dvojito zaslepenom skúšaní CAROLINA s paralelnými skupinami sa hodnotila kardiovaskulárna bezpečnosť linagliptínu v porovnaní s glimepiridom ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov
s diabetom 2. typu a so zvýšeným KV rizikom. Spolu bolo liečených 6 033 pacientov (linagliptín
5 mg: 3 023, glimepirid 1 mg až 4 mg: 3 010) s mediánom obdobia sledovania 6,25 roka. Priemerný vek bol 64 rokov, priemerná hodnota HbA1c bola 7,15 % a 60 % boli muži. Približne 19 % populácie malo hodnoty eGFR < 60 ml/min/1,73 m2.
Skúšanie bolo navrhnuté tak, aby preukázalo non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE). Linagliptín nezvyšoval riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa KV úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu ani nefatálnej mozgovej príhody (MACE-3) [pomer rizík (HR) = 0,98, (95 % IS 0,84; 1,14),
p < 0,0001 pre non-inferioritu] pri pridaní k štandardnej starostlivosti u dospelých pacientov s diabetom 2. typu so zvýšeným KV rizikom v porovnaní s glimepiridom (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7 Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE) a úmrtnosť podľa liečebnej skupiny v skúšaní CAROLINA
| Linagliptín 5 mg | Glimepirid (1-4 mg) | Pomer rizík | |||
| Početjedincov (%) | Miera výskytu na 1 000 PR* | Početjedincov (%) | Miera výskytu na 1 000 PR* | (95 % IS) | |
| Počet pacientov | 3 023 | 3 010 | |||
| Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálnamozgová príhoda) | 356(11,8) | 20,7 | 362(12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84; 1,14)** |
| Úmrtnosťz akejkoľvek príčiny | 308(10,2) | 16,8 | 336(11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78; 1,06) |
| KV úmrtie | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81; 1,24) |
| Hospitalizácia pre srdcovézlyhanie | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92; 1,59) |
* PR = pacientoroky
** Test non-inferiority s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3
Pediatrická populácia
Glyxambi sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov, pretože nebola stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Klinická účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg alebo linagliptínu 5 mg jedenkrát denne sa skúmali u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do 17 rokov
s diabetom mellitus 2. typu v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (DINAMO) počas 26 týždňov s predĺženým bezpečnostným obdobím
s dvojito zaslepenou aktívnou liečbou trvajúcim až 52 týždňov. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,03 %. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola zmena hodnoty HbA1c od východiskovej hodnoty do konca 26 týždňov bez ohľadu na záchrannú liečbu glykémie alebo ukončenie liečby.
Empagliflozín
Empagliflozín bol účinnejší ako placebo pri znižovaní hodnoty HbA1c. Rozdiel v liečbe čo sa týka upravenej priemernej zmeny hodnoty HbA1c bol medzi empagliflozínom a placebom -0,84 % (95 % IS -1,50; -0,19; p = 0,0116). Upravená priemerná zmena hodnoty HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou u pacientov liečených empagliflozínom (N = 52) bola -0,17 % a 0,68 % u pacientov, ktorí dostávali placebo (N = 53).
Linagliptín
Liečba linagliptínom neviedla k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c. Rozdiel v liečbe čo sa týka upravenej priemernej zmeny hodnoty HbA1c medzi linagliptínom a placebom bol -0,34 % (95 %
IS -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená priemerná zmena hodnoty HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 0,33 % u pacientov liečených linagliptínom a 0,68 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Rýchlosť a stupeň absorpcie empagliflozínu a linagliptínu v Glyxambi zodpovedá biologickej dostupnosti empagliflozínu a linagliptínu pri podávaní vo forme samostatných tabliet.
Farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu a linagliptínu ako samostatných liečiv boli rozsiahlo opísané u zdravých jedincov a u pacientov s diabetom mellitus 2. typu. Farmakokinetické vlastnosti boli u zdravých jedincov a u pacientov s diabetom mellitus 2. typu celkovo podobné.
Glyxambi preukázal podobný účinok s jedlom ako jednotlivé liečivá. Glyxambi sa preto môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Empagliflozín
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa empagliflozín rýchlo absorboval, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa vyskytli pri mediáne tmax 1,5 hodiny po podaní dávky. Plazmatické koncentrácie potom bifázicky klesli s rýchlou fázou distribúcie a relatívne pomalou terminálnou fázou. Pre empagliflozín 10 mg užívaný jedenkrát denne bola priemerná plazmatická plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) v rovnovážnom stave 1 870 nmol.h a Cmax bola 259 nmol/l a pre empagliflozín 25 mg bola AUC v rovnovážnom stave 4 740 nmol.h a 687 nmol/l. Systémová expozícia empagliflozínu sa zvýšila proporcionálne k dávke. Farmakokinetické parametre jednorazovej dávky a rovnovážneho stavu empagliflozínu boli podobné, čo naznačuje lineárne farmakokinetické vlastnosti z hľadiska času.
Podávanie empagliflozínu 25 mg po konzumácii jedla s vysokým obsahom tuku a vysokokalorického jedla viedlo k mierne nižšej expozícii; AUC sa znížila približne o 16 % a Cmax približne o 37 %
v porovnaní so stavom nalačno. Pozorovaný vplyv jedla na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu sa nepovažoval za klinicky významný a empagliflozín sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave bol na základe populačnej farmakokinetickej analýzy stanovený na 73,8 l. Po podaní perorálneho roztoku [14C]-empagliflozínu zdravým dobrovoľníkom bolo rozdelenie do červených krviniek približne 37 % a väzba na plazmatické bielkoviny bola 86 %.
Biotransformácia
V ľudskej plazme sa nezaznamenali žiadne hlavné metabolity a najviac zastúpenými metabolitmi boli tri glukuronidové konjugáty (2-, 3- a 6-O-glukuronid). Systémová expozícia každému metabolitu predstavovala menej ako 10 % celkového materiálu súvisiaceho s liekom. Štúdie in vitro naznačili, že primárnou cestou metabolizmu empagliflozínu u ľudí je glukuronidácia prostredníctvom uridín
5‘-difosfát glukuronyltransferáz UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1A9.
Eliminácia
Na základe analýzy populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdanlivý terminálny polčas eliminácie empagliflozínu odhadol na 12,4 hodiny a zdanlivý klírens po perorálnom podaní bol 10,6 l/hodinu. Interindividuálna variabilita klírensu empagliflozínu po perorálnom podaní bola 39,1 % a reziduálna variabilita klírensu empagliflozínu po perorálnom podaní bola 35,8 %. Pri dávkovaní jedenkrát denne sa dosiahol rovnovážny stav plazmatických koncentrácií empagliflozínu po piatej dávke. V súlade s polčasom sa v rovnovážnom stave pozorovala akumulácia až do 22 % s ohľadom na plazmatickú AUC.
Po podaní perorálneho roztoku [14C]-empagliflozínu zdravým dobrovoľníkom sa približne 96 % rádioaktivity súvisiacej s liekom vylúčilo stolicou (41 %) alebo močom (54 %). Väčšina rádioaktivity súvisiacej s liekom vylúčenej stolicou bola vo forme nezmeneného pôvodného lieku a približne
polovica rádioaktivity súvisiacej s liekom sa vo forme nezmeneného pôvodného lieku vylúčila do moču.
Linagliptín
Absorpcia
Po perorálnom podaní 5 mg dávky zdravým dobrovoľníkom alebo pacientom sa linagliptín rýchlo absorboval s výskytom maximálnych plazmatických koncentrácií (medián Tmax) o 1,5 hodiny po podaní dávky.
Po podávaní 5 mg linagliptínu jedenkrát denne sa dosiahol rovnovážny stav plazmatických koncentrácií po tretej dávke. Plazmatická AUC linagliptínu stúpla približne o 33 % po 5 mg dávkach v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou. Intraindividuálne a interindividuálne koeficienty variácie pre AUC linagliptínu boli malé (12,6, % respektíve 28,5 %). Z dôvodu väzby linagliptínu na DPP-4 závislej od koncentrácie nie sú farmakokinetické vlastnosti linagliptínu celkovej expozície lineárne; celková plazmatická AUC linagliptínu vskutku stúpla pomalšie, než je úmerné dávke, zatiaľ čo AUC neviazaného linagliptínu stúpla takmer úmerne dávke.
Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je približne 30 %. Súbežná konzumácia jedla s vysokým obsahom tuku a linagliptínu predĺžila čas do dosiahnutia Cmax o 2 hodiny a znížila Cmax o 15 %, nepozoroval sa však žiadny vplyv na AUC0-72 h. Žiadny klinicky významný účinok zmien Cmax a Tmax sa neočakáva; preto sa linagliptín môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Plazmatické koncentrácie AUCτ,ss a Cmax,ss linagliptínu v rovnovážnom stave boli 153 nmol*hr/l a 12,9 nmol/l pre linagliptín 5 mg jedenkrát denne po dobu 7 dní.
Distribúcia
V dôsledku väzby na tkanivá je priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej dávke 5 mg linagliptínu zdravým jedincom približne 1 110 litrov, čo poukazuje na to, že linagliptín sa extenzívne distribuuje do tkanív. Väzba linagliptínu na bielkoviny plazmy je závislá od koncentrácie, klesá približne z 99 % pri 1 nmol/l na 75-89 % pri ≥ 30 nmol/l, čo odráža saturáciu väzby na DPP-4 so zvyšovaním koncentrácie linagliptínu. Pri vysokých koncentráciách, kde je DPP-4 úplne saturovaný, sa 70-80 % linagliptínu viazalo na iné bielkoviny plazmy než DPP-4, a preto bolo 30-20 % v plazme neviazaného.
Biotransformácia
Po perorálnej dávke 10 mg [14C] linagliptínu sa približne 5 % rádioaktivity vylúčilo do moču.
V eliminácii linagliptínu hrá metabolizmus menej dôležitú úlohu. Detegoval sa jeden hlavný metabolit s relatívnou expozíciou 13,3 % linagliptínu v rovnovážnom stave, ktorý sa ukázal ako farmakologicky neaktívny, a teda neprispieva k inhibícii aktivity DPP-4 v plazme linagliptínom.
Eliminácia
Plazmatické koncentrácie linagliptínu klesajú trojfázovo s dlhým koncovým polčasom eliminácie (koncový polčas eliminácie pre linagliptín viac ako 100 hodín), čo sa prevažne spája so saturovateľnou pevnou väzbou linagliptínu na DPP-4 a neprispieva k hromadeniu lieku. Efektívny polčas hromadenia linagliptínu stanovený na základe perorálneho podávania opakovaných dávok 5 mg linagliptínu je približne 12 hodín.
Po podaní perorálnej dávky [14C] linagliptínu zdravým jedincom sa približne 85 % podanej rádioaktivity vylúčilo stolicou (80 %) alebo močom (5 %) v priebehu 4 dní od podania. Renálny klírens v rovnovážnom stave bol približne 70 ml/min.
Porucha funkcie obličiek
Empagliflozín
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 18 %,
u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek približne o 20 %, u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 - < 90 ml/min/1,73 m2) o 66 % a u pacientov so zlyhávaním obličiek alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) približne o 48 % v porovnaní
s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Maximálne plazmatické hladiny empagliflozínu boli podobné u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a zlyhávaním obličiek/ESRD v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Maximálne plazmatické hladiny
empagliflozínu boli o zhruba 20 % vyššie u jedincov s miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek pri porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že zdanlivý klírens po perorálnom podaní empagliflozínu sa znížil so znížením hodnoty eGFR, čo viedlo k zvýšeniu expozície lieku (pozri časť 4.2).
Linagliptín
Na hodnotenie farmakokinetických vlastností linagliptínu (dávka 5 mg) u pacientov s rôznymi stupňami chronickej renálnej insuficiencie v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek sa vykonalo otvorené skúšanie s opakovaným podávaním. Skúšanie zahŕňalo pacientov s renálnou insuficienciou klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu ako mierna (50 až < 80 ml/min), stredne závažná (30 až < 50 ml/min) a závažná (< 30 ml/min), ako aj pacientov s ESRD na hemodialýze.
Okrem toho sa porovnávali pacienti s diabetom mellitus 2. typu a závažnou poruchou funkcie obličiek (< 30 ml/min) s pacientmi s diabetom mellitus 2. typu a normálnou funkciou obličiek.
V podmienkach rovnovážneho stavu bola expozícia linagliptínu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek porovnateľná so zdravými jedincami. Pri stredne závažnej poruche funkcie obličiek sa pozoroval mierny vzostup expozície asi o 1,7-násobok v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Expozícia pacientov s diabetom mellitus 2. typu so závažnou renálnou insuficienciou sa zvýšila asi o 1,4-násobok v porovnaní s pacientmi s diabetom mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek.
Predpoklady pre AUC v rovnovážnom stave linagliptínu u pacientov s ESRD naznačili porovnateľnú expozíciu, ako bola u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek.
Okrem toho sa nepredpokladá eliminácia linagliptínu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou v terapeuticky významnom rozsahu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Empagliflozín
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (podľa Child-Pughovej klasifikácie) sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 23 % a Cmax približne o 4 %, u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 47 % a Cmax približne o 23 %
a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 75 % a Cmax približne o 48 % v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).
Linagliptín
U pacientov bez diabetu s miernou, stredne závažnou a závažnou hepatálnou insuficienciou (podľa Child-Pughovej klasifikácie) boli priemerné AUC a Cmax linagliptínu podobné ako u zdravých jedincov po podaní opakovaných 5 mg dávok linagliptínu.
Index telesnej hmotnosti
Na základe indexu telesnej hmotnosti nie je potrebná žiadna úprava dávky Glyxambi. Index telesnej hmotnosti nemá na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu alebo linagliptínu.
Pohlavie
Pohlavie nemalo na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu alebo linagliptínu.
Rasa
Nepreukázal sa žiadny klinicky významný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach empagliflozínu alebo linagliptínu na základe populačnej farmakokinetickej analýzy a v cielených skúšaniach fázy I.
Staršie osoby
Vek nemal na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu alebo linagliptínu. Staršie osoby (vo veku 65 až 80 rokov) mali porovnateľné plazmatické koncentrácie linagliptínu v porovnaní s mladšími jedincami.
Pediatrická populácia
Empagliflozín
V pediatrickom skúšaní fázy 1 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti empagliflozínu (5 mg, 10 mg a 25 mg) u detí a dospievajúcich vo veku ≥ 10 až < 18 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické odpovede boli v súlade
s odpoveďami pozorovanými u dospelých jedincov.
V pediatrickom skúšaní fázy 3 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti (zmena hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote) empagliflozínu 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg u detí a dospievajúcich vo veku 10 až 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorovaný vzťah medzi expozíciou a odpoveďou bol celkovo porovnateľný u dospelých a detí a dospievajúcich.
Perorálne podávanie empagliflozínu viedlo k expozícii v rámci rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov. Pozorovaný geometrický priemer minimálnych koncentrácií a geometrický priemer koncentrácií 1,5 hodiny po podaní v rovnovážnom stave boli 26,6 nmol/l a 308 nmol/l pre empagliflozín 10 mg jedenkrát denne a 67,0 nmol/l a 525 nmol/l pre empagliflozín 25 mg jedenkrát denne.
Linagliptín
V pediatrickom skúšaní fázy 2 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti 1 mg a 5 mg linagliptínu u detí a dospievajúcich vo veku ≥ 10 až < 18 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické odpovede boli v súlade s odpoveďami pozorovanými u dospelých jedincov. Linagliptín 5 mg vykazoval superioritu nad 1 mg z hľadiska
minimálnej úrovne inhibície DPP-4 (72 % v porovnaní s 32 %, p = 0,0050) a numericky výraznejšie zníženie z hľadiska upravenej priemernej zmeny hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote
(-0,63 % v porovnaní s -0,48 %, n.s.). Z dôvodu obmedzeného množstva údajov sa majú tieto výsledky interpretovať obozretne.
V pediatrickom skúšaní fázy 3 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti (zmena hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote) 5 mg linagliptínu u detí a dospievajúcich vo veku 10 až 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorovaný vzťah medzi expozíciou a odpoveďou bol
u pediatrických a dospelých pacientov celkovo porovnateľný. Perorálne podávanie linagliptínu viedlo k expozícii v rámci rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov. Pozorované geometrické priemerné minimálne koncentrácie a geometrické priemerné koncentrácie 1,5 hodiny po podaní v rovnovážnom stave boli 4,30 nmol/l a 12,6 nmol/l, v uvedenom poradí.
Liekové interakcie
Neboli vykonané žiadne skúšania liekovej interakcie s Glyxambi a inými liekmi, tieto skúšania sa však vykonali s jednotlivými liečivami.
Hodnotenie empagliflozínu in vitro
Na základe štúdií in vitro empagliflozín neinhibuje, neinaktivuje ani neindukuje izoformy CYP450. Empagliflozín neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 alebo UGT2B7. Liekové interakcie týkajúce sa hlavných izoforiem CYP450 a UGT s empagliflozínom a súbežne podávanými substrátmi týchto enzýmov sa preto považujú za nepravdepodobné.
Údaje in vitro naznačujú, že primárnou cestou metabolizmu empagliflozínu u ľudí je glukuronidácia prostredníctvom uridín 5‘-difosfát glukuronyltransferáz UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 a UGT2B7.
Empagliflozín je substrát ľudských vychytávacích transportérov OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, ale nie organických aniónových transportérov 1 (OAT1) a organických aniónových transportérov 2 (OCT2). Empagliflozín je substrát P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Empagliflozín v terapeutických dávkach neinhibuje P-gp. Na základe štúdií in vitro sa považuje za nepravdepodobné, že by empagliflozín spôsoboval interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi P-gp.
Súbežné podávanie digoxínu, substrátu P-gp, s empagliflozínom viedlo k 6 % zvýšeniu AUC a k 14 % zvýšeniu Cmax digoxínu. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné.
Empagliflozín in vitro neinhibuje ľudské vychytávacie transportéry, ako sú OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, pri klinicky významných plazmatických koncentráciách a liekové interakcie so substrátmi týchto vychytávacích transportérov sa ako také považujú za nepravdepodobné.
Hodnotenie linagliptínu in vitro
Linagliptín bol substrát pre OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- a OCTN2, čo indikuje možné hepatálne vychytávanie prostredníctvom OATP8, renálne vychytávanie prostredníctvom OCT2
a renálnu sekréciu a reabsorpciu linagliptínu prostredníctvom OAT4-, OCTN1- a OCTN2 in vivo. Aktivity OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 a OATP2 boli mierne až slabo inhibované linagliptínom.
Farmaceutické informácie - Glyxambi 10 mg/5 mg
Glyxambi 10 mg/5 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
manitol (E421)
hydrolyzát škrobu (kukuričného) kukuričný škrob
kopovidón (nominálna K-hodnota 28) krospovidón (typ B)
mastenec
stearát horečnatý
Filmový obal
hypromelóza 2910 manitol (E421) mastenec
oxid titaničitý (E171) makrogol 6000
žltý oxid železitý (E172)
Glyxambi 25 mg/5 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
manitol (E421)
hydrolyzát škrobu (kukuričného) kukuričný škrob
kopovidón (nominálna K-hodnota 28) krospovidón (typ B)
mastenec
stearát horečnatý
Filmový obal
hypromelóza 2910 manitol (E421) mastenec
oxid titaničitý (E171) makrogol 6000
červený oxid železitý (E 172)
PVC/PVDC/hliníkové blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivých dávok. Veľkosti balenia po 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 a 100 × 1 filmom obalená tableta.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.