Rasilez 150 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rasilez 150 mg
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Rasilezu je 150 mg raz denne. U pacientov s nedostatočne zníženým tlakom krvi dávku možno zvýšiť na 300 mg raz denne.
Antihypertenzný účinok sa výrazne prejaví do dvoch týždňov (85-90 %) od začatia liečby dávkou
150 mg raz denne.
Rasilez možno podávať samotný alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami s výnimkou použitia v kombinácii s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) alebo blokátormi receptorov angiotenzínu II (ARB) u pacientov, ktorí majú diabetes mellitus alebo poruchu funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Aliskiren sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časť 5.2).
Starší pacienti vo veku 65 rokov a viac
Odporúčaná začiatočná dávka aliskirenu u starších pacientov je 150 mg. Zvýšením dávky na 300 mg
sa u väčšiny starších pacientov nedosiahne ďalšie klinicky významné zníženie krvného tlaku.
Pediatrická populácia
Rasilez je kontraindikovaný u detí od narodenia do veku menej ako 2 roky.
Rasilez sa nemá používať u detí vo veku 2 až menej ako 6 rokov vzhľadom na bezpečnosť pri možnej nadmernej expozícii aliskirenu (pozri časti 4.3, 4.4, 5.2 a 5.3).
Bezpečnosť a účinnosť Rasilezu u detí vo veku 6 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2. Rasilez sa neodporúča užívať u tejto populácie .
Spôsob podávania
Perorálne použitie. Tablety sa majú prehĺtať celé s trochou vody. Rasilez sa má užívať raz denne, vždy s jedlom, alebo vždy bez jedla, pokiaľ možno každý deň v rovnakom čase. Pacienti si majú zaviesť vhodný denný rozvrh užívania lieku a udržiavať stabilný časový vzťah s príjmom jedla. Súbežnému užitiu s ovocnou šťavou a/alebo nápojmi, ktoré obsahujú rastlinné extrakty (vrátane bylinných čajov), sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Anamnéza angioedému pri liečbe aliskirenom.
-
Dedičný alebo idiopatický angioedém.
-
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).
-
Súbežné použitie aliskirenu s cyklosporínom a itrakonazolom, dvomi vysoko účinnými inhibítormi glykoproteínu P (P-gp), a inými silnými inhibítormi P-gp (napr. chinidínom) je kontraindikované (pozri časť 4.5).
-
Súbežné používanie Rasilezu a inhibítora enzýmu konvertujúceho agiotenzín (ACEI) alebo blokátora receptora pre agiotenzín II (ARB) je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
-
Deti od narodenia do veku menej ako 2 roky (pozri časti 4.2 a 5.3).
Všeobecné
V prípade ťažkej a pretrvávajúcej hnačky sa liečba Rasilezom má ukončiť (pozri časť 4.8).
Aliskiren sa má používať s opatrnosťou u pacientov so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca (funkčná trieda III-IV podľa New York Heart Association [NYHA]) (pozri časť 5.1).
Aliskiren sa má používať opatrne u pacientov so zlyhávaním srdca liečených furosemidom alebo torasemidom (pozri časť 4.5).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Hypotenzia, synkopa, cievna mozgová príhoda, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) boli hlásené u citlivých osôb, najmä pri kombinovaní liekov, ktoré ovplyvňujú tento systém (pozri časť 5.1). Duálna inhibícia RAASkombinovaním aliskirenu s ACEI alebo ARB sa preto neodporúča. Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Riziko symptomatickej hypotenzie
Symptomatická hypotenzia by sa mohla po začatí liečby aliskirenom vyskytnúť v nasledujúcich prípadoch:
-
Pacienti s výraznou depléciou objemu alebo pacienti s depléciou soli (napr. pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík), alebo
-
Kombinované použitie aliskirenu s inými látkami účinkujúcimi na RAAS.
Deplécia objemu alebo soli sa má korigovať pred podaním Rasilezu, prípadne sa liečba má začať pod dôsledným dohľadom lekára.
Porucha funkcie obličiek
V klinických skúšaniach sa aliskiren nesledoval u hypertonikov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (sérový kreatinín ≥ 150 μmol/l alebo 1,70 mg/dl u žien a ≥ 177 μmol/l alebo 2,00 mg/dl u mužov a/alebo odhadovaná GFR < 30 ml/min/1,73 m2), dialýzou v anamnéze, nefrotickým syndrómom alebo renovaskulárnou hypertenziou. Použitie sa neodporúča pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín, pri podávaní aliskirenu je potrebná opatrnosť, keď sú prítomné stavy predisponujúce k dysfunkcii obličiek, ako je hypovolémia (napr. následkom straty krvi, závažnej alebo dlho pretrvávajúcej hnačky, pretrvávajúceho vracania atď.), ochorenie srdca, ochorenie pečene, diabetes mellitus alebo ochorenie obličiek. Po uvedení aliskirenu na trh sa u rizikových pacientov, ktorí dostávali aliskiren, zaznamenalo akútne zlyhanie obličiek, reverzibilné po ukončení liečby. Pri vzniku akýchkoľvek príznakov zlyhania obličiek sa má aliskiren ihneď vysadiť.
Pri použití aliskirenu po uvedení na trh sa pozorovalo zvýšenie draslíka v sére, ktoré môže byť exacerbované súbežným použitím iných látok účinkujúcich na RAAS alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID). V súlade so štandardnou medicínskou praxou sa odporúča pravidelná kontrola funkcie obličiek vrátane stanovenia sérových elektrolytov, ak sa súbežné podanie považuje za potrebné.
Stenóza renálnej artérie
Nie sú dostupné údaje z kontrolovaných klinických štúdií o použití aliskirenu u pacientov
s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitárnej obličke. Keď sa však aliskiren podáva pacientom so stenózou renálnej artérie, je zvýšené riziko insuficiencie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek.. U týchto pacientov je preto potrebné postupovať opatrne. Ak dôjde k zlyhaniu obličiek, liečba sa má ukončiť.
Anafylaktické reakcie a angioedém
Anafylaktické reakcie sa pozorovali počas liečby aliskirenom po jeho uvedení na trh (pozri časť 4.8). U pacientov liečených aliskirenom sa zaznamenali angioedém alebo príznaky naznačujúce angioedém (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka).
Viacerí z týchto pacientov mali v anamnéze angioedém alebo príznaky naznačujúce angioedém, ktoré sa v niektorých prípadoch vyskytli po použití iného lieku, ktorý môže vyvolať angioedém, vrátane blokátorov RAAS (inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátorov receptorov angiotenzínu II) (pozri časť 4.8).
Po uvedení na trh sa zaznamenali angioedém alebo reakcie podobné angioedému pri súbežnom podávaní aliskirenu s ACEI a/alebo ARB (pozri časť 4.8).
V observačnej štúdii vykonanej po registrácii lieku sa súbežné podávanie aliskirenu s ACEI alebo ARB spájalo so zvýšeným rizikom angioedému. Mechanizmus tohto účinku sa nezistil. Vo všeobecnosti duálna inhibícia RAAS kombinovaním aliskirenu s ACEI alebo ARB sa neodporúča (pozri vyššie časť „Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)“ a tiež časti 4.5 a 4.8).
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozíciou k precitlivenosti.
U pacientov s angioedémom v anamnéze môže byť vyššie riziko výskytu angioedému počas liečby aliskirenom (pozri časti 4.3 a 4.8). Pri predpisovaní aliskirenu pacientom s angioedémom v anamnéze je preto potrebná opatrnosť a takýchto pacientov je potrebné počas liečby dôsledne sledovať (pozri časť 4.8), zvlášť na začiatku liečby.
Ak sa objavia anafylaktické reakcie alebo angioedém, liečba sa má okamžite ukončiť a má sa poskytnúť príslušná terapia a monitorovanie až do úplného a trvalého vymiznutia príznakov a prejavov. Pacientov je potrebné poučiť, aby hlásili lekárovi akékoľvek prejavy naznačujúce
alergické reakcie, najmä ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, opuch tváre, končatín, očí, pier alebo jazyka. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtanu sa má podať adrenalín. Okrem toho sa majú vykonať opatrenia potrebné na udržanie priechodnosti dýchacích ciest.
Pediatrická populácia
Aliskiren je substrátom glykoproteínu P (P-gp) a u detí s nezrelým systémom P-gp ako transportéra liečiv je možná nadmerná expozícia aliskirenu. Vek, v ktorom je transportný systém zrelý, nemožno určiť (pozri časti 5.2 a 5.3). Rasilez je preto kontraindikovaný u detí od narodenia do veku menej ako 2 roky a nemá sa používať u detí vo veku 2 až menej ako 6 rokov (pozri časť 4.2 a 4.3). Bezpečnosť a účinnosť aliskirenu u detí vo veku 6 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2.
Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Silné inhibítory P-gp
Štúdia liekových interakcií po jednorazovom podaní zdravým osobám ukázala, že cyklosporín (200 a 600 mg) zvyšuje Cmax aliskirenu v dávke 75 mg približne 2,5-krát a AUC približne 5-krát. Zvýšenie môže byť väčšie pri vyšších dávkach aliskirenu. U zdravých osôb itrakonazol (100 mg) zvyšuje AUC aliskirenu (150 mg) 6,5-násobne a Cmax 5,8-násobne. Preto je kontraindikované súbežné použitie aliskirenu a silných inhibítorov P-gp (pozri časť 4.3).
Neodporúča sa
Ovocná šťava a nápoje obsahujúce rastlinné extrakty
Podanie ovocnej šťavy s aliskirenom spôsobilo zníženie AUC a Cmax aliskirenu. Súbežné podanie grapefruitovej šťavy so 150 mg aliskirenu spôsobilo zníženie AUC aliskirenu o 61 % a súbežné podanie s 300 mg aliskirenu spôsobilo zníženie AUC aliskirenu o 38 %. Súbežné podanie 150 mg aliskirenu s pomarančovou šťavou spôsobilo zníženie AUC aliskirenu o 62 % a s jablkovou šťavou zníženie AUC aliskirenu o 63 %. Tento pokles pravdepodobne spôsobuje inhibícia absorpcie aliskirenu sprostredkovanej polypeptidom transportujúcim organické anióny zložkami ovocnej šťavy v
gastrointestinálnom trakte. Vzhľadom na riziko zlyhania liečby sa preto ovocná šťava nemá požiť spolu s aliskirenom. Vplyv nápojov obsahujúcich rastlinné extrakty (vrátane bylinných čajov) na absorpciu aliskirenu sa neskúmal. Avšak zložky, ktoré potenciálne môžu inhibovať absorpciu aliskirenu sprostredkovanú polypeptidom transportujúcim organické anióny, sú často prítomné
v ovocí, zelenine a mnohých iných rastlinných produktoch. Preto sa nápoje, ktoré obsahujú rastlinné extrakty, vrátane bylinných čajov, nemajú požívať spolu s aliskirenom (pozri časť 4.2).
Duálna inhibícia RAAS aliskirenom, ARB alebo ACEI
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím ACEI, ARB alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, cievna mozgová príhoda, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Pri súbežnom použití sa vyžaduje opatrnosť
Interakcie s P-gp
V predklinických štúdiách sa zistilo, že MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) je hlavný efluxný systém, ktorý sa podieľa na črevnej absorpcii aliskirenu a jeho vylučovaní žlčou (pozri časť 5.2). Rifampicín, ktorý je induktorom P-gp, znížil v klinickej štúdii biologickú dostupnosť aliskirenu o približne 50 %. Iné induktory P-gp (ľubovník bodkovaný) môžu znižovať biologickú dostupnosť aliskirenu. Hoci sa to pri aliskirene neskúmalo, je známe, že P-gp reguluje aj absorpciu mnohých substrátov tkanivami
a inhibítory P-gp môžu zvyšovať pomer koncentrácií v tkanivách a plazme. Preto inhibítory P-gp môžu zvyšovať hladiny v tkanivách viac ako hladiny v plazme. Potenciál pre liekové interakcie lokalizované na P-gp bude pravdepodobne závisieť od miery inhibície tohto transportéra.
Stredne silné inhibítory P-gp
Súbežné podávanie ketokonazolu (200 mg) alebo verapamilu (240 mg) s aliskirenom (300 mg) vyvolalo zvýšenie AUC aliskirenu o 76 % alebo 97 %. Predpokladá sa, že zmena plazmatických hladín aliskirenu v prítomnosti ketokonazolu alebo verapamilu je v rozmedzí, ktoré by sa dosiahlo zdvojnásobením dávky aliskirenu; zistilo sa, že dávky aliskirenu až do 600 mg, alebo dvojnásobku najvyššej odporúčanej terapeutickej dávky, sa dobre znášali v kontrolovaných klinických štúdiách. Predklinické štúdie naznačujú, že súbežné podávanie aliskirenu a ketokonazolu zvyšuje gastrointestinálnu absorpciu aliskirenu a znižuje jeho vylučovanie žlčou. Preto je potrebná opatrnosť, keď sa aliskiren podáva s ketokonazolom, verapamilom alebo inými stredne silnými inhibítormi P-gp (klaritromycínom, telitromycínom, erytromycínom, amiodarónom).
Lieky ovplyvňujúce koncentráciu draslíka v sére
Súbežné použitie iných látok ovplyvňujúcich RAAS, NSAID alebo látok, ktoré zvyšujú koncentráciu draslíka v sére (napr. diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík, heparínu), môže viesť k zvýšeniu hodnôt draslíka v sére. Ak sa súbežné podávanie s látkou ovplyvňujúcou koncentráciu draslíka v sére považuje za potrebné, odporúča sa rutinné sledovanie hladín draslíka.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)
NSAID môžu znížiť antihypertenzný účinok aliskirenu. U niektorých pacientov s narušenou funkciou obličiek (dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti) môže aliskiren podávaný súbežne s NSAID vyvolať ďalšie zhoršenie funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je obvykle reverzibilné. Preto sa pri kombinácii aliskirenu s NSAID vyžaduje opatrnosť, najmä u starších pacientov.
Furosemid a torasemid
Súbežné perorálne podávanie aliskirenu a furosemidu neovplyvnilo farmakokinetiku aliskirenu, ale znížilo expozíciu furosemidu o 20-30 % (vplyv aliskirenu na intramuskulárne alebo intravenózne podaný furosemid sa neskúmal). Po opakovanom podávaní furosemidu (60 mg/deň) súbežne s aliskirenom (300 mg/deň) pacientom so zlyhávaním srdca sa v porovnaní so samotným furosemidom počas prvých 4 hodín znížilo vylučovanie sodíka močom o 31 % a objem moču o 24 %. Telesná hmotnosť pacientov, ktorým sa súbežne podával furosemid a aliskiren 300 mg (84,6 kg) bola vyššia
ako telesná hmotnosť pacientov, ktorým sa podával samotný furosemid (83,4 kg). Menšie zmeny
farmakokinetiky a účinnosti furosemidu sa pozorovali pri aliskirene 150 mg/deň.
Dostupné klinické údaje neukázali používanie vyšších dávok torasemidu po súbežnom podávaní
s aliskirenom. Je známe, že vylučovanie torasemidu obličkami je sprostredkované transportérmi organických aniónov (OAT). Aliskiren sa minimálne vylučuje obličkami a po perorálnom podaní sa len 0,6 % dávky aliskirenu nájde v moči (pozri časť 5.2). Keďže sa zistilo, že aliskiren je substrátom polypeptidu transportujúceho organické anióny 1A2 (OATP1A2) (pozri nižšie časť „Inhibítory polypeptidov transportujúcich organické anióny (OATP)“), aliskiren môže znížiť expozíciu torasemidu v plazme ovplyvnením procesu absorpcie.
U pacientov liečených aliskirenom aj perorálne podávaným furosemidom alebo torasemidom sa preto odporúča monitorovať účinky furosemidu alebo torasemidu, keď sa liečba furosemidom, torasemidom alebo aliskirenom začína alebo upravuje, aby sa predišlo zmenám objemu extracelulárnej tekutiny
a možným situáciám objemového preťaženia (pozri časť 4.4).
Warfarín
Účinky aliskirenu na farmakokinetiku warfarínu sa nevyhodnotili.
Interakcie s jedlom
Hoci sa zistilo, že jedlá (s nízkym alebo vysokým obsahom tuku) podstatne znižujú absorpciu aliskirenu, podobná účinnosť aliskirenu sa preukázala pri užívaní s ľahkým jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2). Dostupné klinické údaje nenaznačujú aditívny účinok rôznych druhov jedál a/alebo nápojov, avšak možnosť zníženia biologickej dostupnosti aliskirenu vyvolaného týmto aditívnym účinkom sa neskúmal, preto ho nemožno vylúčiť.
Farmakokinetické interakcie s inými liekmi
Medzi látky, ktoré sa skúmali v klinických farmakokinetických štúdiách, patrí acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazón, alopurinol, izosorbid-5-mononitrát a hydrochlorotiazid. Nezistili sa nijaké interakcie.
Súbežné podávanie aliskirenu buď s metformínom (↓28 %), amlodipínom (↑29 %) alebo s cimetidínom (↑19 %) malo za následok zmenu Cmax alebo AUC Rasilezu o 20 až 30 %. Pri podávaní s atorvastatínom sa AUC a Cmax Rasilezu v rovnovážnom stave zvýšili o 50 %. Súbežné podávanie Rasilezu nemalo významný vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, metformínu alebo amlodipínu.
Z toho vyplýva, že nie je nutné upravovať dávkovanie Rasilezu alebo týchto liečiv pri ich súbežnom podávaní.
Rasilez môže mierne znížiť biologickú dostupnosť digoxínu a verapamilu.
Interakcie s CYP450
Aliskiren neinhibuje izoenzýmy CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A). Aliskiren neindukuje CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by aliskiren ovplyvňoval systémovú expozíciu látkam, ktoré inhibujú, indukujú alebo sa metabolizujú uvedenými enzýmami. Aliskiren sa minimálne metabolizuje enzýmami cytochrómu P450. Preto sa neočakávajú interakcie spôsobené inhibíciou alebo indukciou izoenzýmov CYP450. Inhibítory CYP3A4 však často ovplyvňujú aj P-gp. Možno preto očakávať zvýšenú expozíciu aliskirenu počas súbežného podávania inhibítorov CYP3A4, ktoré inhibujú aj P-gp (pozri ďalšie odkazy na P-gp v časti 4.5).
Substráty alebo slabé inhibítory P-gp
Nepozorovali sa významné interakcie s atenololom, digoxínom, amlodipínom alebo cimetidínom. Pri podávaní s atorvastatínom (80 mg) sa AUC a Cmax aliskirenu (300 mg) v rovnovážnom stave zvýšili o 50 %. U pokusných zvierat sa preukázalo, že P-gp je významným faktorom určujúcim biologickú dostupnosť Rasilezu. Induktory P-gp (ľubovník bodkovaný, rifampicín) môžu preto znížiť biologickú dostupnosť Rasilezu.
Inhibítory polypeptidov transportujúcich organické anióny (OATP)
Predklinické štúdie naznačujú, že aliskiren môže byť substrátom polypeptidov transportujúcich organické anióny. Preto je pri súbežnom podávaní možnosť interakcií medzi inhibítormi OATP a aliskirenom (pozri vyššie časť „Ovocná šťava a nápoje obsahujúce rastlinné extrakty“).
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití aliskirenu u gravidných žien. Aliskiren nemal teratogénne účinky u potkanov a králikov (pozri časť 5.3). Podávanie iných látok, ktoré priamo pôsobia na RAAS, sa spájalo so závažnými malformáciami plodu a smrťou novorodencov. Tak ako každý liek, ktorý priamo pôsobí na RAAS, aliskiren sa nemá používať počas prvého trimestra gravidity alebo u žien, ktoré plánujú otehotnieť, a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra (pozri časť 4.3).
Zdravotnícki pracovníci, ktorí predpisujú akýkoľvek liek ovplyvňujúci RAAS, majú vysvetliť ženám vo fertilnom veku možné riziko užívania týchto látok v gravidite. Ak sa gravidita zistí počas terapie, liečbu je preto potrebné ukončiť.
Dojčenie
Nie je známe, či sa aliskiren/metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Aliskiren sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkaních samíc. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemôže byť vylúčené.
Aliskiren sa nemá používať v období dojčenia.
Fertilita
Nie sú žiadne klinické údaje o fertilite.
Rasilez má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo používaní strojov je však potrebné brať do úvahy, že pri liečbe Rasilezom sa príležitostne môžu vyskytnúť závraty alebo ospanlivosť.
Súhrn profilu bezpečnosti
K závažným nežiaducim reakciám patria anafylaktická reakcia a angioedém, ktoré boli hlásené pri používaní po uvedení lieku na trh a môžu sa vyskytnúť zriedkavo (menej ako 1 prípad na
1 000 pacientov). Najčastejšou nežiaducou reakciou je hnačka. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť aliskirenu sa hodnotila u viac než 7 800 pacientov, vrátane 2 300 osôb liečených vyše 6 mesiacov a viac než 1 200 osôb liečených vyše 1 roka. Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pri čom sa používa nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1
| Poruchy imunitného systému | |
| Zriedkavé: | Anafylaktická reakcia, reakcie z precitlivenosti |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté: | Závraty |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Neznáme: | Vertigo |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Menej časté: | Palpitácie, periférny edém |
| Poruchy ciev | |
| Menej časté: | Hypotenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Menej časté: | Kašeľ |
| Neznáme: | Dyspnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Časté: | Hnačka |
| Neznáme: | Nauzea, vracanie |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Neznáme: | Poruchy funkcie pečene*, žltačka, hepatitída, zlyhanie pečene** |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Menej časté: | Závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcií ústnej sliznice, exantém,pruritus, urtikária |
| Zriedkavé: | Angioedém, erytém |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Časté: | Artralgia |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Menej časté: | Akútne zlyhanie obličiek, porucha funkcie obličiek |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté: | Hyperkaliémia |
| Menej časté: | Zvýšenie pečeňových enzýmov |
| Zriedkavé: | Zníženie hemoglobínu, zníženie hematokritu, zvýšenie kreatinínuv krvi |
| Neznáme: | Hyponatriémia |
*Ojedinelé prípady poruchy funkcie pečene s klinickými príznakmi a výraznejšej dysfunkcie pečene preukázanej laboratórnym vyšetrením.
**Vrátane jedného prípadu ‚fulminantného zlyhania pečene‘ hláseného pri použití lieku po uvedení na trh, v ktorom nemožno vylúčiť príčinnú súvislosť s aliskirenom.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a angioedému
V kontrolovaných klinických štúdiách sa angioedém a reakcie z precitlivenosti počas liečby aliskirenom zaznamenali zriedkavo, s výskytom porovnateľným pri liečbe placebom alebo komparátormi.
Prípady angioedému alebo príznaky naznačujúce angioedém (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) boli hlásené aj pri použití po uvedení na trh. Viacerí z týchto pacientov mali v anamnéze angioedém alebo príznaky naznačujúce angioedém, ktoré sa v niektorých prípadoch dávali do súvislosti
s podaním iných liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú angioedém, vrátane blokátorov RAAS (ACEI alebo ARB).
Po uvedení na trh boli hlásené prípady angioedému alebo reakcií podobných angioedému pri súbežnom podávaní aliskirenu s ACEI a/alebo ARB.
Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií sa zaznamenali aj pri používaní lieku po jeho uvedení na trh (pozri časť 4.4).
V prípade akýchkoľvek prejavov naznačujúcich reakciu z precitlivenosti/angioedém (zvlášť ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, exantému, svrbenia, urtikárie alebo edému tváre, končatín, očí, pier a/alebo jazyka, závratov) pacienti majú prerušiť liečbu a spojiť sa s lekárom (pozri časť 4.4).
Artralgia bola hlásená po uvedení lieku na trh. V niektorých prípadoch sa vyskytla ako súčasť reakcie
z precitlivenosti.
Porucha funkcie obličiek
Po uvedení na trh sa zaznamenala porucha funkcie obličiek a prípady akútneho zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4).
Laboratórne nálezy
V kontrolovaných klinických skúšaniach boli klinicky významné zmeny štandardných laboratórnych parametrov spojené s podávaním aliskirenu menej časté. V klinických skúšaniach s hypertonikmi nemal Rasilez klinicky významný účinok na celkový cholesterol, cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C), triacylglyceroly nalačno, glukózu nalačno alebo kyselinu močovú.
Hemoglobín a hematokrit
Pozoroval sa malý pokles hemoglobínu a hematokritu (priemerný pokles približne o 0,05 mmol/l
a 0,16 objemových percent). Žiadny pacient neukončil účasť na klinickom skúšaní pre anémiu. Tento účinok sa pozoruje aj pri iných látkach pôsobiacich na systém renín-angiotenzín, napr. pri ACEI a ARB.
Sérový draslík
Zvýšenie draslíka v sére sa pozorovalo pri aliskirene a môže ho exacerbovať súbežné použitie iných látok účinkujúcich na RAAS alebo použitie NSAID. V súlade so štandardnou medicínskou praxou sa odporúča pravidelná kontrola funkcie obličiek vrátane stanovenia sérových elektrolytov, ak sa súbežné použitie považuje za potrebné.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť aliskirenu sa vyhodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii trvajúcej 8 týždňov s 267 pacientmi s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov, z ktorých väčšina mala nadváhu/bola obézna, a po ktorej nasledovala extenzia štúdie s 208 pacientmi liečenými 52 týždňov. U 106 pacientov bola vykonaná dodatočná 52- až 104-týždňová neintervenčná pozorovacia extenzia štúdie (bez podávania skúšanej liečby) s cieľom zhodnotiť dlhodobú bezpečnosť, čo sa týka rastu a vývinu u detí vo veku 6 až 17 rokov s hypertenziou (primárnou alebo sekundárnou) vo východiskovom stave v hlavnej štúdii, ktorí boli v minulosti liečení aliskirenom.
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí boli spravidla podobné, ako sa pozorovalo u dospelých s hypertenziou. U pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov sa nepozorovalo
celkové klinicky významné nežiaduce pôsobenie po liečbe aliskirenom trvajúcej do jedného roka na základe telesného vývinu hodnoteného u pacientov s primárnou alebo sekundárnou hypertenziou a na základe neurokognitívneho vývinu hodnoteného iba u pacientov so sekundárnou hypertenziou (19 pacientov: 9 v minulosti liečených aliskirenom a 10 v minulosti liečených enalaprilom) (pozri
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
Dostupné údaje v súvislosti s predávkovaním u ľudí sú obmedzené. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by mohla byť hypotenzia súvisiaca s antihypertenzným účinkom aliskirenu.
Liečba
Pri vzniku symptomatickej hypotenzie sa má začať podporná liečba.
V klinickom skúšaní vykonanom u pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu (end stage renal disease, ESRD), ktorí boli liečení hemodialýzou, bol klírens aliskirenu dialýzou nízky (< 2 % perorálneho klírensu). Preto dialýza nie je vhodná na liečbu nadmernej expozície aliskirenu.
Farmakologické vlastnosti - Rasilez 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: Látky účinkujúce na systém renín-angiotenzín; inhibítor renínu, ATC kód: C09XA02
Mechanizmus účinku
Aliskiren je perorálne aktívny, nepeptidový, účinný a selektívny priamy inhibítor humánneho renínu. Farmakodynamické účinky
Inhibíciou enzýmu renín aliskiren inhibuje RAAS v bode aktivácie, čím blokuje konverziu angiotenzinogénu na angiotenzín I a znižuje hladiny angiotenzínu I a angiotenzínu II. Zatiaľ čo iné látky, ktoré inhibujú RAAS (ACEI a blokátory receptorov angiotenzínu II (ARB)), spôsobujú kompenzačné zvýšenie aktivity plazmatického renínu (PRA), liečba aliskirenom znižuje PRA u hypertonikov približne o 50 až 80 %. Podobný pokles sa zistil pri kombinácii aliskirenu s inými antihypertenzívami. Klinické dôsledky rozdielov v účinku na PRA v súčasnosti nie sú známe.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
U hypertonikov podávanie aliskirenu raz denne v dávke 150 mg a 300 mg vyvolávalo pokles systolického aj diastolického krvného tlaku závislý od dávky, ktorý sa udržal počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami (zachovávajúc priaznivý účinok zavčas ráno) s priemerným pomerom maxima a minima diastolickej odpovede až do 98 % pri dávke 300 mg. Po 2 týždňoch sa pozorovalo 85 až 90 % maximálneho hypotenzného účinku. Hypotenzný účinok pretrvával počas dlhodobej liečby a nezávisel od veku, pohlavia, indexu telesnej hmotnosti a etnickej príslušnosti. Aliskiren sa sledoval u 1 864 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a u 426 pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.
Klinické skúšania monoterapie aliskirenom preukázali hypotenzné účinky porovnateľné s inými
triedami antihypertenzív vrátane ACEI a ARB. V porovnaní s diuretikom (hydrochlorotiazid - HCTZ)
Rasilez v dávke 300 mg po 12 týždňoch liečby znížil systolický/diastolický tlak krvi
o 17,0/12,3 mmHg oproti 14,4/10,5 mmHg pri HCTZ v dávke 25 mg.
Dostupné sú klinické skúšania kombinovanej liečby, v ktorých sa aliskiren pridával k diuretiku hydrochlorotiazidu, blokátoru kalciových kanálov amlodipínu a betablokátoru atenololu. Znášanlivosť týchto kombinácií bola dobrá. Aliskiren mal aditívny hypotenzný účinok, keď sa pridal
k hydrochlorotiazidu. U pacientov, ktorých odpoveď na 5 mg blokátora kalciových kanálov amlodipínu bola nedostatočná, pridanie aliskirenu v dávke 150 mg malo hypotenzný účinok, ktorý bol
podobný účinku dosiahnutému zvýšením dávky amlodipínu na 10 mg, ale s nižšou incidenciou edémov (2,1 % pri aliskirene 150 mg/amlodipíne 5 mg oproti 11,2 % pri amlodipíne 10 mg).
Účinnosť a bezpečnosť liečby založenej na aliskirene sa porovnali s liečbou založenou na ramiprile v štúdii noninferiority trvajúcej 9 mesiacov u 901 starších pacientov (≥ 65 rokov) s esenciálnou systolickou hypertenziou. Aliskiren 150 mg alebo 300 mg denne alebo ramipril 5 mg alebo 10 mg denne sa podávali 36 týždňov s možnosťou prídavnej liečby hydrochlorotiazidom (12,5 mg alebo 25 mg) po12. týždni a amlodipínom (5 mg alebo 10 mg) po 22. týždni. V období 12 týždňov znížila monoterapia aliskirenom systolický/diastolický tlak krvi o 14,0/5,1 mmHg v porovnaní s
11,6/3,6 mmHg pri ramiprile, čo je v súlade s noninferioritou aliskirenu oproti ramiprilu pri zvolených dávkach, pričom rozdiely systolického a diastolického krvného tlaku boli štatisticky významné.
Znášanlivosť bola porovnateľná v oboch skupinách liečby, ale kašeľ sa zaznamenal častejšie pri podávaní ramiprilu ako pri podávaní aliskirenu (14,2 % oproti 4,4 %), zatiaľ čo hnačka bola častejšia pri podávaní aliskirenu ako pri podávaní ramiprilu (6,6 % oproti 5,0 %).
V štúdii trvajúcej 8 týždňov u 754 starších (≥ 65 rokov) a starých (30 % ≥ 75 rokov) pacientov
s hypertenziou vyvolal aliskiren v dávkach 75 mg, 150 mg a 300 mg štatisticky významne väčšie zníženie krvného tlaku (systolického a diastolického) v porovnaní s placebom. Ďalší antihypertenzný účinok sa nepozoroval pri 300 mg aliskirenu v porovnaní so 150 mg aliskirenu. Všetky tri dávky dobre znášali starší a aj starí pacienti. V súhrnnej analýze údajov o účinnosti a bezpečnosti z klinických štúdií trvajúcich až 12 mesiacov sa nepozoroval u starších pacientov (≥ 65 rokov) žiaden štatisticky významný rozdiel v znížení tlaku krvi medzi dávkami 300 mg aliskirenu a 150 mg aliskirenu.
U obéznych hypertonikov s nedostatočnou odpoveďou na HCTZ v dávke 25 mg prídavná liečba aliskirenom v dávke 300 mg vyvolala ďalšie zníženie tlaku krvi, ktoré bolo porovnateľné s prídavnou liečbou irbesartanom v dávke 300 mg alebo amlodipínom v dávke 10 mg.
Hypotenzia po prvej dávke a účinok na tepovú frekvenciu sa nepreukázali u pacientov liečených
v kontrolovaných klinických skúšaniach. Nadmerná hypotenzia sa menej často (0,1 %) pozorovala
u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou liečených samotným aliskirenom. Hypotenzia bola tiež menej častá (< 1 %) počas kombinovanej liečby inými antihypertenzívami. Po prerušení liečby sa hodnoty krvného tlaku postupne vrátili na východiskové hodnoty v priebehu niekoľkých týždňov, pričom sa nedokázal „rebound“ účinok na tlak krvi alebo PRA.
V štúdii trvajúcej 36 týždňov u 820 pacientov s ischemickou dysfunkciou ľavej komory sa pri aliskirene v porovnaní s placebom, keď sa pridali k základnej liečbe, nezistili zmeny v remodelácii komory, stanovené prostredníctvom objemu ľavej komory na konci systoly.
Kombinované počty úmrtí z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácií z dôvodu zlyhávania srdca, opakovaných infarktov myokardu, mozgových cievnych príhod a náhlych úmrtí s resuscitáciou boli podobné v skupinách aliskirenu a placeba. Avšak u pacientov, ktorí dostávali aliskiren, bol v porovnaní so skupinou placeba významne vyšší výskyt hyperkaliémie, hypotenzie a dysfunkcie obličiek.
Prínos aliskirenu pre kardiovaskulárny systém a/alebo obličky sa vyhodnotil v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 8 606 pacientov s diabetom mellitus
2. typu a chronickou chorobou obličiek (preukázanou proteinúriou a/alebo GFR < 60 ml/min/1,73 m2) s kardiovaskulárnou chorobou alebo bez nej. U väčšiny pacientov bol arteriálny krvný tlak dostatočne znížený pri zaradení do skúšania. Primárny ukazovateľ bol zložený z kardiovaskulárnych
a obličkových komplikácií.
V tomto klinickom skúšaní sa 300 mg aliskirenu porovnalo s placebom, keď sa pridali k štandardnej liečbe, ktorá zahŕňala buď inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, alebo blokátor receptorov angiotenzínu. Skúšanie sa predčasne ukončilo, pretože nebolo pravdepodobné, že pre jeho účastníkov je aliskiren prínosom. Konečné výsledky klinického skúšania ukázali pomer rizika pre primárny ukazovateľ 1,097 v prospech placeba (interval spoľahlivosti 95,4 %: 0,987, 1,218, 2-stranné
p = 0,0787). Okrem toho sa pri aliskirene v porovnaní s placebom pozorovala zvýšená incidencia
nežiaducich udalostí (38,2 % oproti 30,3 %). Zvýšená bola najmä incidencia dysfunkcie obličiek (14,5 % oproti 12,4 %), hyperkaliémie (39,1 % oproti 29,0 %), udalostí súvisiacich s hypotenziou (19,9 % oproti 16,3 %) a ukazovateľov posúdených ako súvisiacich s cievnou mozgovou príhodou (3,4 % oproti 2,7 %). Zvýšenie incidencie cievnej mozgovej príhody bolo väčšie u pacientov
s insuficienciou obličiek.
Aliskiren 150 mg (zvýšené na 300 mg pri znášanlivosti) pridaný ku konvenčnej liečbe sa vyhodnotil
v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, randomizovanom klinickom skúšaní u
1 639 pacientov so zníženou ejekčnou frakciou hospitalizovaných z dôvodu epizódy akútneho zlyhávania srdca (trieda III–IV podľa NYHA), ktorí boli pri zaradení do skúšania hemodynamicky stabilní. Primárnym ukazovateľom bola smrť z kardiovaskulárnych príčin alebo opätovná hospitalizácia z dôvodu zlyhávania srdca počas 6 mesiacov; sekundárne ukazovatele sa stanovili v priebehu 12 mesiacov.
Klinické skúšanie preukázalo, že aliskiren nie je prínosom, keď sa pridá ku štandardnej liečbe akútneho zlyhania srdca, a zvýšenie rizika kardiovaskulárnych udalostí u pacientov, ktorí majú diabetes mellitus. Výsledky skúšania naznačili nevýznamný účinok aliskirenu s pomerom rizika 0,92 (interval spoľahlivosti 95 %: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskiren oproti placebu). Rôzne výsledky liečby aliskirenom sa zaznamenali pri celkovej mortalite počas 12 mesiacov v závislosti od prítomnosti diabetu. V podskupine pacientov, ktorí mali diabetes mellitus, bol pomer rizika 1,64 v prospech placeba (interval spoľahlivosti 95 %: 1,15-2,33), zatiaľ čo pomer rizika v podskupine pacientov bez diabetu bol 0,69 v prospech aliskirenu (interval spoľahlivosti 95 %: 0,50-0,94); hodnota p pre interakciu = 0,0003. Zvýšená incidencia hyperkaliémie (20,9 % oproti 17,5 %), poruchy funkcie obličiek/zlyhania obličiek (16,6 % oproti 12,1 %) a hypotenzie (17,1 % oproti 12,6 %) sa pozorovala v skupine aliskirenu v porovnaní s placebom a bola vyššia u pacientov s diabetom.
Prínos aliskirenu pre kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu sa vyhodnotil v dvojito zaslepenom, účinnou látkou kontrolovanom, randomizovanom klinickom skúšaní u 7 064 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním a zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory, z ktorých 62 % malo v anamnéze hypertenziu. Primárny ukazovateľ bol zložený z úmrtia z kardiovaskulárnej príčiny a prvej hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania.
V tomto klinickom skúšaní sa aliskiren pri cieľovej dávke 300 mg porovnával s enalaprilom pri cieľovej dávke 20 mg, keď sa pridali k štandardnej starostlivosti zahŕňajúcej beta blokátor (a antagonistu mineralokortikoidného receptora u 37 % pacientov) a diuretikum podľa potreby. Skúšanie tiež vyhodnotilo kombináciu aliskirenu a enalaprilu. Priemerná dĺžka následného sledovania bola
3,5 roka. Konečné výsledky skúšania štatisticky nepreukázali noninferioritu aliskirenu oproti enalaprilu u primárneho ukazovateľa, hoci v podstate sa nepozoroval rozdiel v miere výskytu medzi aliskirenom a enalaprilom (pomer rizika 0,99 s intervalom spoľahlivosti 95 %: 0,90–1,10). Pridanie aliskirenu k enalaprilu neznamenalo žiadny významný prínos (primárny ukazovateľ: pomer rizika 0,93 s intervalom spoľahlivosti 95 %: 0,85–1,03; p = 0,1724, kombinácia oproti enalaprilu). Účinky liečby sa podobali u pacientov s diabetom a s insuficienciou obličiek. Výskyt cievnej mozgovej príhody sa významne nelíšil medzi skupinami aliskirenu a enalaprilu (4,4 % oproti 4,0 %, HR 1,12, IS 95 % 0,848, 1,485) alebo medzi skupinami liečenými kombináciou a enalaprilom (3,7 % oproti 4,0 %, HR 0,93, IS 95 % 0,697, 1,251). Incidencia nežiaducich udalostí mala tendenciu byť vyššia u pacientov
s diabetom alebo s GFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo vo veku ≥ 65 rokov; hoci sa nepozoroval rozdiel medzi pacientmi liečenými aliskirenom a tými, ktorí boli liečení enalaprilom.
Incidencia vybraných nežiaducich udalostí sa podobala medzi skupinami aliskirenu a enalaprilu pričom sa ale pozorovala zvýšená incidencia nežiaducich udalostí pri kombinácii aliskirenu
s enalaprilom: hyperkaliémia (21,4 %, 13,2 % a 15,9 % pre kombináciu, aliskiren a enalapril,
v uvedenom poradí), porucha funkcie obličiek/zlyhanie obličiek (23,2 %, 17,4 % a 18,7 %) a udalosti spojené s hypotenziou (27,0 %, 22,3 % a 22,4 %).
Štatisticky významne sa zvýšila incidencia synkopy pri kombinácii aliskirenu s enalaprilom
v porovnaní s enalaprilom v celkovej populácii (4,2 % oproti 2,8 %, RR 1,51, IS 95 % 1,11–2,05)
a v podskupinách NYHA I/II celkovo (4,8 % oproti 3,0 %, RR 1,62, IS 95 % 1,14–2,29).
Incidencia atriálnej fibrilácie bola 11,1 %, 13,3 % a 11,0 % v skupinách s kombináciou, aliskirenom
a enalaprilom, v uvedenom poradí.
Pri aliskirene sa v porovnaní s enalaprilom zistila u pacientov s NYHA I/II s hypertenziou štatisticky významne vyššia incidencia vo výskyte srdcového zlyhávania a ischemickej cievnej mozgovej príhody a u pacientov s NYHA III/IV s hypertenziou vo výskyte chronického srdcového zlyhávania a ventrikulárnej extrasystoly. Pri kombinácii aliskirenu s enalaprilom boli štatisticky signifikantné rozdiely vo výskyte nestabilnej angíny pectoris v porovnaní s enalaprilom.
V subpopulácii starších pacientov s anamnézou hypertenzie a chronického srdcového zlyhávania triedy I-II v porovnaní s celkovou sledovanou populáciou neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo výsledkoch týkajúcich sa účinnosti alebo bezpečnosti.
Elektrofyziológia srdca
Žiadny účinok na interval QT sa nezaznamenal v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom a účinnou látkou kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa používala štandardná elektrokardiografia a monitorovanie podľa Holtera.
Pediatrická populácia
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii monoterapie aliskirenom (3 skupiny dávok podľa kategórie hmotnosti [≥ 20 kg až < 50 kg; ≥ 50 kg až < 80 kg;
≥ 80 kg až ≤ 150 kg]: nízka 6,25/12,5/25 mg [0,13 – 0,31 mg/kg]; stredná 37,5/75/150 mg [0,75 – 1,88 mg/kg]; a vysoká dávka 150/300/600 mg [3,0 – 7,5 mg/kg], so širokým dávkovacím pomerom medzi skupinami nízkej, strednej a vysokej dávky [1:6:24]) u 267 pediatrických pacientov
s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov, z ktorých väčšina mala nadváhu/bola obézna, aliskiren
v závislosti od dávky znižoval krvný tlak stanovený v ambulancii aj pri ambulantnom monitorovaní počas 4 týždne trvajúcej úvodnej fázy štúdie zameranej na zistenie dávky (fáza 1). Avšak pri vysadení liečby počas následnej 4 týždne trvajúcej randomizovanej fázy štúdie (fáza 2) sa účinok aliskirenu
vo všetkých skupinách dávok prekrýval s účinkami pozorovanými u pacientov, ktorí prešli na placebo (nízka, p = 0,8894; stredná, p = 0,9511; vysoká dávka, p = 0,0563). Priemerné rozdiely medzi aliskirenom a placebom v skupinách nízkej a strednej dávky boli < 0,2 mmHg. Liečba aliskirenom sa v tejto štúdii dobre znášala.
Táto štúdia sa predĺžila o 52-týždňovú, dvojito zaslepenú, randomizovanú štúdiu na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti aliskirenu v porovnaní s enalaprilom u 208 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov (pri zaradení do pôvodnej štúdie). Začiatočná dávka v každej skupine sa stanovila v závislosti od telesnej hmotnosti v troch skupinách: ≥ 20 až < 50 kg,
≥ 50 až < 80 kg a ≥ 80 až ≤ 150 kg. Začiatočné dávky aliskirenu boli 37,5/75/150 mg v skupinách s nízkou, strednou a vysokou hmotnosťou, v uvedenom poradí. Začiatočné dávky enalaprilu boli 2,5/5/10 mg v skupinách s nízkou, strednou a vysokou hmotnosťou, v uvedenom poradí. Ak sa
z medicínskeho hľadiska vyžadovalo kontrolovať priemerný systolický tlak krvi v sede (napr. msSBP má byť menej ako 90. percentil hodnoty pre príslušný vek, pohlavie a výšku), umožnila sa voliteľná titrácia dávok daného skúšaného lieku na najbližšiu najvyššiu dávku v závislosti od telesnej hmotnosti, a to zdvojnásobením dávky pri každej z dvoch povolených titrácií dávky až do 600 mg (najvyššia skúšaná dávka u dospelých) pre aliskiren a do 40 mg pre enalapril v skupine s hmotnosťou ≥ 80 až
≤ 150 kg. Celkový priemerný vek pacientov bol 11,8 rokov, z toho 48,6 % pacientov bolo vo vekovej skupine 6 – 11 rokov a 51,4 % vo vekovej skupine 12 – 17 rokov. Priemerná telesná hmotnosť bola 68,0 kg a 57,7 % pacientov malo BMI vyššie alebo rovné 95. percentilu hodnoty pre daný vek
a pohlavie. V celkovej analýze súboru na konci tejto extenzie štúdie boli zmeny msSBP oproti východiskovým hodnotám podobné pri liečbe aliskirenom a enalaprilom (-7,63 mmHg oproti
-7,94 mmHg). Avšak významnosť pri testovaní noninferiority sa nezachovala, keď sa urobila analýza súboru určeného protokolom, v ktorej priemerná zmena msSBP oproti východiskovým hodnotám stanovená metódou najmenších štvorcov bola -7,84 mmHg pri aliskirene a -9,04 mmHg pri enalaprile. Navyše vzhľadom na možnosť titrácie nahor, ak sa vyžaduje z medicínskeho hľadiska na kontrolu
msSBP, nemožno urobiť žiaden záver pre vhodné dávkovanie aliskirenu u pacientov vo veku 6 až 17 rokov.
Po prvej 52-týždňovej extenzii štúdie pediatrickí pacienti mužského a ženského pohlavia vo veku od 6 do 17 rokov spĺňajúci podmienky s primárnou alebo sekundárnu hypertenziou boli zaradení do 52- až 104-týždňovej neintervenčnej pozorovacej extenzie štúdie bez liečby, ktorá mala hodnotiť dlhodobý rast a vývin na základe merania telesnej výšky a hmotnosti popri hodnoteniach neurokognitívneho
a renálneho fungovania v rámci ďalšieho sledovania vykonávaného iba u pacientov so sekundárnou hypertenziou (19 pacientov: 9 v minulosti liečených aliskirenom a 10 v minulosti liečených enalaprilom).
Neboli pozorované žiadne štatisticky významné rozdiely v priemerných zmenách v telesnej hmotnosti, výške ani v BMI pri porovnaní jednotlivých liečebných skupín za obdobie od východiskového stavu po 18. návštevu LT (104. týždeň) (primárna analýza).
U pacientov boli po 104 týžnoch (pri 19. návšteve LT [156. týždeň]) pozorované znížené stredné hodnoty LS oproti východiskovému stavu v telesnej hmotnosti a BMI u obidvoch liečebných skupín, pričom bol pozorovaný mierne väčší pokles u liečebnej skupiny užívajúcej aliskiren v porovnaní
s liečebnou skupinou užívajúcou enalapril.
Po 104 týžnoch (pri 19. návšteve LT [156. týždeň], pacienti so sekundárnou hypertenziou) bol pozorovaný vyšší nárast strednej hodnoty LS oproti východiskovému stavu v telesnej výške
v porovnaní s nárastom pozorovaným po 52 týžnoch (pri 18. návšteve LT [104. týždeň], pacienti
s primárnou hypertenziou), čo sa očakáva u týchto rastúcich pediatrických pacientov.
Výsledky neurokognitívnych hodnotení preukázali zlepšenia v skóre vo väčšine testov, pričom nebol pozorovaný žiaden významný rozdiel pri porovnaní jednotlivých skupín.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aliskirenom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre hypertenziu (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnej absorpcii sa maximálne plazmatické koncentrácie aliskirenu dosiahnu po 1-3 hodinách. Absolútna biologická dostupnosť aliskirenu predstavuje približne 2-3 %. Jedlá s vysokým obsahom tuku znižujú Cmax o 85 % a AUC o 70 %. V rovnovážnom stave znižujú jedlá s nízkym obsahom tuku u pacientov s hypertenziou Cmax o 76 % a AUC0-tau o 67 %. Avšak účinnosť aliskirenu bola podobná pri užívaní s ľahkým jedlom alebo nalačno. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu
v priebehu 5-7 dní po podávaní raz denne a rovnovážne hladiny sú približne 2-krát vyššie ako po začiatočnej dávke.
Transportéry
V predklinických štúdiách sa zistilo, že MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) je hlavný efluxný systém, ktorý sa podieľa na črevnej absorpcii aliskirenu a jeho vylučovaní žlčou.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní je priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave približne 135 litrov, čo naznačuje, že aliskiren sa distribuuje extenzívne do extravaskulárneho priestoru. Väzba aliskirenu na bielkoviny plazmy je stredne silná (47-51 %) a nezávisí od koncentrácie.
Biotransformácia
Približne 1,4 % celkovej perorálnej dávky sa metabolizuje. Enzým zodpovedný za tento metabolizmus je CYP3A4.
Eliminácia
Stredný polčas je asi 40 hodín (rozmedzie 34 – 41 hodín). Aliskiren sa eliminuje prevažne
v nezmenenej forme stolicou (78 %). Po perorálnom podaní sa približne 0,6 % dávky nájde v moči. Po intravenóznom podaní je priemerný plazmatický klírens približne 9 l/hod.
Linearita/nelinearita
Expozícia aliskirenu sa zvyšovala viac, ako bolo úmerné zvyšovaniu dávky. Po podaní jednorazovej dávky v rozmedzí dávok 75 až 600 mg spôsobilo 2-násobné zvýšenie dávky ~2,3-násobné zvýšenie AUC a 2,6-násobné zvýšenie Cmax. Nelinearita môže byť výraznejšia v rovnovážnom stave.
Mechanizmus zodpovedný za odchýlku od linearity sa neidentifikoval. Možný mechanizmus je saturácia transportérov v mieste absorpcie alebo v dráhe hepatobiliárneho klírensu.
Charakteristika u pacientov
Aliskiren podávaný raz denne predstavuje účinnú antihypertenznú liečbu dospelých pacientov bez ohľadu na ich pohlavie, vek, index telesnej hmotnosti a etnickú príslušnosť.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika aliskirenu sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom insuficiencie obličiek. Relatívna AUC a Cmax aliskirenu u osôb s poruchou funkcie obličiek boli v rozmedzí 0,8- až 2-násobku hladín u zdravých osôb po podaní jednorazovej dávky a v rovnovážnom stave. Tieto pozorované zmeny však nekorelovali so závažnosťou poruchy funkcie obličiek. Pri liečbe pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Použitie sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).
Farmakokinetika aliskirenu sa hodnotila u pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu, ktorí boli liečení hemodialýzou. Podanie jednorazovej perorálnej dávky 300 mg aliskirenu sa spájalo s veľmi malými zmenami farmakokinetiky aliskirenu (zmena Cmax o menej ako 1,2-násobok; zväčšenie AUC do 1,6-násobku) v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými osobami. Načasovanie hemodialýzy významne nezmenilo farmakokinetiku aliskirenu u pacientov s ESRD. Preto sa nevyžaduje úprava dávky u týchto pacientov, ak sa podanie aliskirenu pacientom s ESRD, ktorí sú liečení hemodialýzou, považuje za potrebné. Avšak použitie aliskirenu sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika aliskirenu nebola významne ovplyvnená u pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene. Vzhľadom na to sa nevyžaduje úprava začiatočnej dávky aliskirenu u pacientov
s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene.
Starší pacienti vo veku 65 rokov a viac
AUC je o 50 % vyššia u starších (> 65 rokov) ako u mladších osôb. Pohlavie, telesná hmotnosť a etnická príslušnosť nemajú klinicky významný vplyv na farmakokinetiku aliskirenu.
Pediatrická populácia
V štúdii farmakokinetiky pri liečbe aliskirenom u 39 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov, ktorí dostávali denné dávky aliskirenu 2 mg/kg alebo 6 mg/kg podávané ako granuly (3,125 mg/tableta), boli farmakokinetické parametre podobné ako u dospelých. Výsledky tejto štúdie nenaznačili významný účinok veku, telesnej hmotnosti alebo pohlavia na systémovú expozíciu aliskirenu (pozri časť 4.2).
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii monoterapie aliskirenom
u 267 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov, z ktorých väčšina mala nadváhu/bola obézna, boli minimálne koncentrácie aliskirenu nalačno na 28. deň porovnateľné
s koncentráciami pozorovanými u dospelých aj detí v iných štúdiách, v ktorých sa použili podobné dávky aliskirenu (pozri časť 5.1).
Výsledky štúdie MDR1 in vitro v ľudskom tkanive ukázali profil zrenia transportéra MDR1 (P-gp) závislý od veku a tkaniva. Pozorovala sa vysoká interindividuálna variabilita miery expresie mRNA (až 600-násobná). Expresia MDR1 mRNA v pečeni bola štatisticky významne nižšia vo vzorkách od plodov, novorodencov a detí vo veku do 23 mesiacov.
Vek, v ktorom je transportný systém zrelý, nemožno určiť. U detí s nezrelým systémom MDR1 (P-gp) je možná nadmerná expozícia aliskirenu (pozri vyššie časť „Transportéry“ a časti 4.2, 4.4 a 5.3).
Farmaceutické informácie - Rasilez 150 mg
Krospovidón typu A magnéziumstearát mikrokryštalická celulóza povidón K-30
bezvodý koloidný oxid kremičitý hypromelóza typ substitúcie 2910 (3 mPa·s)
makrogol 4000
mastenec
čierny oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Rasilez 150 mg filmom obalené tablety
PVC/polychlórtrifluóretylén (PCTFE) – Al blistre:
Jednotlivé balenia obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 90 alebo 98 tabliet.
Jednotlivé balenia obsahujúce 56x1 tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami. Multibalenia obsahujúce 280 (20x14) tabliet.
Multibalenia obsahujúce 98 (2x49x1) tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.
Rasilez 300 mg filmom obalené tablety
PVC/polychlórtrifluóretylén (PCTFE) – Al blistre:
Jednotlivé balenia obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 90 alebo 98 tabliet.
Jednotlivé balenia obsahujúce 56x1 tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami. Multibalenia obsahujúce 280 (20x14) tabliet.
Multibalenia obsahujúce 98 (2x49x1) tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.