Synjardy 5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD20

Mechanizmus účinku

Synjardy kombinuje dve antihyperglykemiká s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu: empagliflozín, inhibítor sodíkovo-glukózového kotranspotéra 2 (SGLT2) a metformíniumchlorid, člen skupiny biguanidov.

Empagliflozín

Empagliflozín je reverzibilný, vysoko účinný (IC50 1,3 nmol) a selektívny kompetitívny inhibítor SGLT2. Empagliflozín neinhibuje iné transportéry glukózy, ktoré sú dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je 5 000-násobne selektívnejší pre SGLT2 v porovnaní so SGLT1, hlavným transportérom zodpovedným za vstrebávanie glukózy v čreve. SGLT2 je vo vysokej miere exprimovaný v obličkách, zatiaľ čo k jeho expresii v ostatných tkanivách nedochádza alebo je veľmi nízka. Ako hlavný transportér zodpovedá za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. U pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou sa prefiltruje a reabsorbuje vyššie množstvo glukózy.

Empagliflozín zlepšuje kontrolu glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu znížením reabsorpcie glukózy v obličkách. Množstvo glukózy vylúčené obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu vylučovania glukózy do moču závisí od koncentrácie glukózy v krvi a GFR. Inhibícia SGLT2 u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou vedie k rozsiahlemu vylučovaniu

glukózy do moču. Úvodné podávanie empagliflozínu navyše zvyšuje vylučovanie sodíka, čo spôsobuje osmotickú diurézu a zníženie intravaskulárneho objemu.

U pacientov s diabetom mellitus 2. typu sa vylučovanie glukózy močom zvýšilo okamžite po prvej dávke empagliflozínu a pretrváva počas 24-hodinového intervalu dávkovania. Zvýšené vylučovanie glukózy močom sa na konci 4-týždňového obdobia liečby udržalo, pričom priemer bol približne

78 g/deň pre empagliflozín 25 mg. Zvýšené vylučovanie glukózy močom viedlo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu k okamžitému zníženiu plazmatickej hladiny glukózy.

Empagliflozín zlepšuje plazmatické hladiny glukózy nalačno a aj po jedle. Mechanizmus účinku empagliflozínu nie je závislý od funkcie beta buniek a dráhy inzulínu a to prispieva k nízkemu riziku hypoglykémie. Zaznamenalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek vrátane hodnotenia pomocou modelu homeostázy β (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). Navyše vylučovanie glukózy močom spúšťa úbytok kalórií spojený s úbytkom telesného tuku a znížením telesnej hmotnosti. Glukozúria pozorovaná s empagliflozínom je spojená s miernou diurézou, ktorá môže prispievať k pretrvávajúcemu a stredne závažnému zníženiu krvného tlaku. Glukozúria, nátriuréza a osmotická diuréza pozorované s empagliflozínom môžu prispievať k zlepšeniu kardiovaskulárnych účinkov.

Metformín

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nespôsobuje hypoglykémiu.

Metformín môže účinkovať prostredníctvom 3 mechanizmov:

• znížením tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,

• zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy vo svaloch zvýšením citlivosti na inzulín,

• a spomalením absorpcie glukózy v črevách.

  Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov membránových transportérov glukózy (GLUT) známych v súčasnosti.

  U ľudí má metformín, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivý účinok na metabolizmus lipidov. Toto sa preukázalo v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.

  Klinická účinnosť a bezpečnosť

  Zlepšenie kontroly glykémie a zníženie kardiovaskulárnych ochorení a úmrtnosti sú neoddeliteľnou súčasťou liečby diabetu 2. typu.

  Glykemická účinnosť a kardiovaskulárne účinky boli hodnotené v 9 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdiách v trvaní minimálne 24 týždňov, u celkovo

  10 366 pacientov s diabetom 2. typu, z ktorých 2 950 dostávalo empagliflozín 10 mg a 3 701 dostávalo empagliflozín 25 mg vo forme prídavnej liečby k metformínu. Z týchto pacientov bolo 266 alebo

  264 pacientov liečených empagliflozínom 10 mg alebo 25 mg vo forme prídavnej liečby k metformínu a inzulínu, v uvedenom poradí.

  Liečba empagliflozínom v kombinácii s metformínom s inými antidiabetikami (pioglitazón, sulfonylmočovina, inhibítory DPP-4 a inzulín) alebo bez nich viedla ku klinicky významným zlepšeniam hodnoty HbA1c, plazmatickej hladiny glukózy nalačno (Fasting Plasma Glucose, FPG), telesnej hmotnosti, systolického a diastolického krvného tlaku. Podávanie empagliflozínu 25 mg viedlo k vyššiemu podielu pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c menej ako 7 %

  a k menšiemu podielu pacientov, ktorí potrebovali záchrannú liečbu glykémie v porovnaní

  s empagliflozínom 10 mg a placebom. U pacientov vo veku 75 rokov a starších sa pri liečbe empagliflozínom pozorovali číselne nižšie zníženia hodnoty HbA1c. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala s väčším znížením hodnoty HbA1c. Empagliflozín ako doplnok k štandardnej liečbe navyše znížil kardiovaskulárnu úmrtnosť u pacientov s diabetom 2. typu a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením.

  Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, sulfonylmočovine, pioglitazónu

  Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, metformínu a sulfonylmočovine alebo ^{pioglitazónu a metformínu viedol k štatisticky významným (p < 0,0001) zníženiam hodnoty HbA}1c

  a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 3). Okrem toho viedol ku klinicky významnému zníženiu FPG, systolického a diastolického krvného tlaku v porovnaní s placebom.

  V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom predĺžení týchto štúdií sa zníženie hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku udržalo až do 76. týždňa.

  Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v 24-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách

  Prídavná liečba k liečbe metformínoma
  	Placebo	empagliflozín
  		10 mg	25 mg
  N	207	217	213
  HbA1c (%)
  Východisková hodnota (priemer)	7,90	7,94	7,86
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,13	-0,70	-0,77
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,57* (-0,72; -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
  N	184	199	191
  Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 %2	12,5	37,7	38,7
  N	207	217	213
  Telesná hmotnosť (kg)
  Východisková hodnota (priemer)	79,73	81,59	82,21
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,45	-2,08	-2,46
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
  N	207	217	213
  STK (mmHg)2
  Východisková hodnota (priemer)	128,6	129,6	130,0
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,4	-4,5	-5,2
  Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9; -2,7)
  Prídavná liečba k liečbe metformínom a sulfonylmočovinoua
  	Placebo	empagliflozín
  		10 mg	25 mg
  N	225	225	216
  HbA1c (%)
  Východisková hodnota (priemer)	8,15	8,07	8,10

  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,17	-0,82	-0,77
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
  N	216	209	202
  Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 %2	9,3	26,3	32,2
  N	225	225	216
  Telesná hmotnosť (kg)
  Východisková hodnota (priemer)	76,23	77,08	77,50
  Zmena od východiskovejhodnoty1	-0,39	-2,16	-2,39
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-1,76* (-2,25; -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
  N	225	225	216
  STK (mmHg)2
  Východisková hodnota (priemer)	128,8	128,7	129,3
  Zmena od východiskovejhodnoty1	-1,4	-4,1	-3,5
  Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
  Prídavná liečba k liečbe pioglitazónom + metformínomb
  	Placebo	empagliflozín
  		10 mg	25 mg
  N	124	125	127
  HbA1c (%)
  Východisková hodnota (priemer)	8,15	8,07	8,10
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,11	-0,55	-0,70
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,45* (-0,69; -0,21)	-0,60* (-0,83; -0,36)
  N	118	116	123
  Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 %2	8,5	22,4	28,5
  N	124	125	127
  Telesná hmotnosť (kg)
  Východisková hodnota (priemer)	79,45	79,44	80,98
  Zmena od východiskovej hodnoty1	0,40	-1,74	-1,59
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-2,14* (-2,93; -1,35)	-2,00* (-2,78; -1,21)
  N	124	125	127
  STK (mmHg)2, 3
  Východisková hodnota (priemer)	125,5	126,3	126,3
  Zmena od východiskovej hodnoty1	0,8	-3,5	-3,3

  Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)

  -4,2** (-6,94; -1,53)

  -4,1** (-6,76; -1,37)

  a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

  b Analýza podskupiny u pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom (FAS, LOCF)

  1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

  2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti ako súčasť sekvenčného potvrdzujúceho testovania

  3 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom

  * ^{hodnota p < 0,0001}

  ** ^{hodnota p < 0,01}

  Empagliflozín v kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi

  Bola vykonaná štúdia faktoriálneho dizajnu v trvaní 24 týždňov na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti empagliflozínu u pacientov doteraz neliečených liekmi. Liečba empagliflozínom v kombinácii

  s metformínom (5 mg a 500 mg, 5 mg a 1 000 mg, 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávané dvakrát denne) preukázala štatisticky výrazné zlepšenia hodnoty HbA1c (tabuľka 4) a viedla k vyšším zníženiam FPG (v porovnaní s jednotlivými zložkami) a telesnej hmotnosti (v porovnaní

  s metformínom).

  Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v 24. týždni porovnávajúce empagliflozín v kombinácii s metformínom s jednotlivými zložkami^a

  	Empagliflozín 10 mgb			Empagliflozín 25 mgb			Metformínc
  	+ Met1 000 mgc	+ Met2 000 mgc	Bez Met	+ Met1 000 mgc	+ Met2 000 mgc	Bez Met	1 000mg	2 000mg
  N	161	167	169	165	169	163	167	162
  HbA1c (%)
  Východis-ková hodnota(priemer)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
  Porovnanies empa. (95% IS)1	-0,63* (-0,86;-0,40)	-0,72* (-0,96;-0,49)		-0,57* (-0,81;-0,34)	-0,72* (-0,95;-0,48)
  Porovnanie s met.(95% IS)1	-0,79* (-1,03;-0,56)	-0,33* (-0,56;-0,09)		-0,75* (-0,98;-0,51)	-0,33* (-0,56;-0,10)

  Met = metformín, empa = empagliflozín

  1 priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

  ^a Boli vykonané analýzy na celom analyzovanom súbore (FAS) pomocou prístupu pozorovaných prípadov (Observed Cases, OC)

  b Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne pri podávaní spolu s metformínom

  c Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne

  * ^{p ≤ 0,0062 pre HbA}1c

  Empagliflozín u pacientov s nedostatočnou kontrolou metformínom a linagliptínom

  U pacientov s nedostatočnou kontrolou metformínom a linagliptínom 5 mg, liečba empagliflozínom 10 mg aj 25 mg viedla k štatisticky významným zníženiam (p < 0,0001) hodnoty HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 5). V porovnaní s placebom viedla aj ku klinicky významným zníženiam FPG, systolického a diastolického tlaku.

  Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 24-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s nedostatočnou kontrolou metformínom a linagliptínom 5 mg

  Prídavná liečba k liečbe metformínom a linagliptínom 5 mg
  	Placebo5	Empagliflozín6
  		10 mg	25 mg
  N	106	109	110
  HbA1c (%)3
  Východisková hodnota (priemer)	7,96	7,97	7,97
  Zmena od východiskovejhodnoty1	0,14	-0,65	-0,56
  Rozdiel oproti placebu (95 % IS)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
  N	100	100	107
  Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 %2	17,0	37,0	32,7
  N	106	109	110
  Telesná hmotnosť (kg)3
  Východisková hodnota (priemer)	82,3	88,4	84,4
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,3	-3,1	-2,5
  Rozdiel oproti placebu (95 % IS)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
  N	106	109	110
  STK (mmHg)4
  Východisková hodnota (priemer)	130,1	130,4	131,0
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-1,7	-3,0	-4,3
  Rozdiel oproti placebu (95 % IS)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

  1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

  2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne cieľové ukazovatele

  ³ MMRM model na FAS (OC) zahŕňal východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR (MDRD), geografickú oblasť, návštevu, liečbu a liečbu podľa interakcie počas návštevy. Telesná hmotnosť zahŕňa východiskovú hodnotu pre telesnú hmotnosť.

  ⁴ MMRM model zahŕňal východiskovú hodnotu STK a východiskovú hodnotu HbA1c ako lineárny kovariant(-y) a východiskovú hodnotu eGFR, geografickú oblasť, liečbu, návštevu a návštevu podľa interakcie liečby ako stálych účinkov.

  5 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo dostávali placebo a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom

  6 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej empagliflozín 10 mg alebo 25 mg dostávali empagliflozín 10 mg alebo 25 mg a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom

  * hodnota p < 0,0001

  Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnou 8,5 % bolo zníženie východiskovej hodnoty HbA1c -1,3 % pri empagliflozíne 10 mg alebo 25 mg v 24. týždni (p < 0,0001) v porovnaní s placebom.

  Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje

  V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 25 mg oproti glimepiridu (až do 4 mg denne) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie užívajúcich metformín samostatne viedla liečba empagliflozínom podávaným denne k superiórnemu zníženiu hodnoty HbA1c (tabuľka 6) a ku

  klinicky významnému zníženiu FPG v porovnaní s glimepiridom. Empagliflozín podávaný denne viedol k štatisticky významnému zníženiu telesnej hmotnosti, systolického a diastolického krvného tlaku a k štatisticky významnému nižšiemu podielu pacientov s udalosťami hypoglykémie v porovnaní s glimepiridom (2,5 % pre empagliflozín, 24,2 % pre glimepirid, p < 0,0001).

  Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 104. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej empagliflozín s glimepiridom vo forme prídavnej liečby k metformínu^a

  	Empagliflozín 25 mg	Glimepiridb
  N	765	780
  HbA1c (%)
  Východisková hodnota (priemer)	7,92	7,92
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,66	-0,55
  Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-0,11* (-0,20; -0,01)
  N	690	715
  Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotuHbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %2	33,6	30,9
  N	765	780
  Telesná hmotnosť (kg)
  Východisková hodnota (priemer)	82,52	83,03
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-3,12	1,34
  Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-4,46** (-4,87; -4,05)
  N	765	780
  STK (mmHg)3
  Východisková hodnota (priemer)	133,4	133,5
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-3,1	2,5
  Rozdiel oproti glimepiridu1 (97,5 % IS)	-5,6** (-7,0; -4,2)

  a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

  b Až do 4 mg glimepiridu

  1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

  2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti ako súčasť sekvenčného potvrdzujúceho testovania

  3 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom

  * hodnota p < 0,0001 pre non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pre superioritu

  ** hodnota p < 0,0001

  Prídavná liečba k liečbe inzulínom

  Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu

  Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu so súbežnou liečbou metformínom sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 52 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov a posledných 12 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa medzi 19. a 40. týždňom dosiahli hladiny glukózy < 5,5 mmol/l (< 100 mg/dl) pred jedlom a hladiny glukózy < 7,8 mmol/l

  (< 140 mg/dl) po jedle.

  V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom (tabuľka 7).

  V 52. týždni viedla liečba empagliflozínom k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1c a k zníženiu dávky inzulínu v porovnaní s placebom a k zníženiu FPG a telesnej hmotnosti.

  Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 52. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu s metformínom

  	Placebo	Empagliflozín
  		10 mg	25 mg
  N	135	128	137
  HbA1c (%) v 18. týždnia
  Východisková hodnota (priemer)	8,29	8,42	8,29
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,58	-0,99	-1,03
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,41* (-0,61; -0,21)	-0,45* (-0,65; -0,25)
  N	86	84	87
  HbA1c (%) v 52. týždnib
  Východisková hodnota (priemer)	8,26	8,43	8,38
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,86	-1,23	-1,31
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,37** (-0,67; -0,08)	-0,45* (-0,74; -0,16)
  N	84	84	87
  Pacienti (%), ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotouHbA1c ≥ 7 % v 52. týždnib, 2	27,4	41,7	48,3
  N	86	83	86
  Dávka inzulínu (IU/deň) v 52. týždnib, 3
  Východisková hodnota (priemer)	91,01	91,77	90,22
  Zmena od východiskovej hodnoty1	12,84	0,22	-2,25
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-12,61** (-21,43; -3,80)	-15,09** (-23,79; -6,40)
  N	86	84	87
  Telesná hmotnosť (kg) v 52. týždnib
  Východisková hodnota(priemer)	97,78	98,86	94,93
  Zmena od východiskovejhodnoty1	0,42	-2,47	-1,94
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-2,89* (-4,29; -1,49)	-2,37* (-3,75; -0,98)

  a Analýza podskupiny u pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom (FAS, LOCF)

  b Analýza podskupiny u pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom (PPS-Completers, LOCF)

  1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

  2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti ako súčasť sekvenčného potvrdzujúceho testovania

  3 19.-40. týždeň: režim cieľovej liečby pre úpravu dávky inzulínu na dosiahnutie vopred definovaných cieľových hladín glukózy (< 5,5 mmol/l [< 100 mg/dl] pred jedlom, < 7,8 mmol/l [< 140 mg/dl] po jedle).

  * hodnota p ≤ 0,0005

  ** hodnota p < 0,005

  Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu

  Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu so súbežnou liečbou metformínom sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 78 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa v nasledujúcich 60 týždňoch dosiahla FPG < 110 mg/dl.

  V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c. Cieľová hodnota HbA1c < 7 % sa dosiahla pri väčšom podiele pacientov liečených empagliflozínom a s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % v porovnaní s placebom (tabuľka 8).

  V 78. týždni sa účinkom empagliflozínu udržalo zníženie hodnoty HbA1c a zníženie dávky inzulínu. Okrem toho, empagliflozín viedol k zníženiu FPG, telesnej hmotnosti a krvného tlaku.

  Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v 18. a 78. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu s metformínom^a

  	Placebo	Empagliflozín10 mg	Empagliflozín25 mg
  N	96	107	99
  HbA1c (%) v 18. týždni
  Východisková hodnota (priemer)	8,02	8,21	8,35
  Zmena od východiskovejhodnoty1	-0,09	-0,62	-0,72
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,54* (-0,77; -0,30)	-0,63* (-0,88; -0,39)
  N	89	105	94
  HbA1c (%) v 78. týždni
  Východisková hodnota (priemer)	8,03	8,24	8,29
  Zmena od východiskovej hodnoty1	-0,08	-0,42	-0,71
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-0,34** (-0,64; -0,05)	-0,63* (-0,93; -0,33)
  N	89	105	94
  Dávka bazálneho inzulínu (IU/deň) v 78. týždni
  Východisková hodnota (priemer)	49,61	47,25	49,37
  Zmena od východiskovej hodnoty1	4,14	-2,07	-0,28
  Rozdiel oproti placebu1 (97,5 % IS)		-6,21** (-11,81; -0,61)	-4,42 (-10,18; 1,34)

  a Analýza podskupiny celého analyzovaného súboru (FAS) u pacientov užívajúcich doplňujúcu základnú liečbu metformínom - jedinci, ktorí dokončili štúdiu, s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie

  1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty

  * ^{hodnota p < 0,0001}

  ** ^{hodnota p ≤ 0,025}

  Empagliflozín a linagliptín vo forme prídavnej liečby k metformínu

  V dvojito zaslepenom skúšaní u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie poskytla 24-týždňová liečba obidvoma dávkami empagliflozínu a linagliptínom pridaná k liečbe metformínom štatisticky významné (p < 0,0001) zníženia hodnoty HbA1c (zmena od východiskovej hodnoty -1,08 % pre empagliflozín 10 mg a linagliptín 5 mg, -1,19 % pre empagliflozín 25 mg a linagliptín 5 mg, -0,70 % pre linagliptín 5 mg). V porovnaní s linagliptínom 5 mg poskytli obidve dávky empagliflozínu

  a linagliptín 5 mg štatisticky významné zníženia FPG a krvného tlaku. Obe dávky poskytli podobné, štatisticky významné zníženia telesnej hmotnosti, vyjadrenej v kg a vo forme percentuálnej zmeny. Cieľová hodnota HbA1c < 7 % sa dosiahla pri väčšom podiele pacientov liečených empagliflozínom s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a liečených empagliflozínom a linagliptínom v porovnaní s linagliptínom 5 mg. Klinicky významné zníženia hodnoty HbA1c sa udržiavali počas 52 týždňov.

  Empagliflozín dvakrát denne oproti dávkovaniu jedenkrát denne vo forme prídavnej liečby k liečbe metformínom

  Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu dvakrát denne oproti dávkovaniu jedenkrát denne (denná dávka 10 mg a 25 mg) vo forme prídavnej liečby u pacientov s dostatočnou kontrolou glykémie užívajúcich metformín v monoterapii sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ^{trvajúcej 16 týždňov. Všetky liečby empagliflozínom viedli k významným zníženiam hodnoty HbA}1c od východiskovej hodnoty (celkový priemer 7,8 %) po 16 týždňoch liečby v porovnaní s placebom.

  Dávkovacie režimy empagliflozínu dvakrát denne k základnej liečbe metformínom viedli

  k porovnateľným zníženiam hodnoty HbA1c oproti dávkovacím režimom jedenkrát denne s rozdielom liečby v zníženiach hodnoty HbA1c od východiskovej hodnoty do 16. týždňa -0,02 % (95 % IS -0,16; 0,13) pre empagliflozín 5 mg dvakrát denne oproti 10 mg jedenkrát denne a -0,11 % (95 % IS -0,26; 0,03) pre empagliflozín 12,5 mg dvakrát denne oproti 25 mg jedenkrát denne.

  Kardiovaskulárne účinky

  Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia EMPA-REG OUTCOME porovnávala združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg s placebom ako doplnok k štandardnej liečbe u pacientov

  s diabetom 2. typu a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Celkovo bolo liečených

  7 020 pacientov (empagliflozín 10 mg: 2 345, empagliflozín 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) a boli ^{sledovaní počas mediánu 3,1 rokov. Priemerný vek bol 63 rokov, priemerná hodnota HbA}1c ^bola 8,1 %, a 71,5 % boli muži. Na začiatku štúdie bolo 74 % pacientov liečených metformínom, 48 % inzulínom a 43 % sulfonylmočovinou. Približne polovica pacientov (52,2 %) mala hodnotu eGFR 60-90 ml/min/1,73 m², 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m² a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m².

  V 12. týždni bolo pozorované upravené priemerné (SE) zlepšenie hodnoty HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,11 % (0,02) v skupine s placebom, 0,65 % (0,02) v skupine

  s empagliflozínom 10 mg a 0,71 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 25 mg. Po prvých 12 týždňoch bola optimalizovaná kontrola glykémie nezávisle od skúmanej liečby. Účinok bol preto v 94. týždni oslabený, s upraveným priemerným (SE) zlepšením hodnoty HbA1c 0,08 % (0,02) v skupine

  s placebom, 0,50 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 10 mg a 0,55 % (0,02) v skupine s empagliflozínom 25 mg.

  Empagliflozín bol v porovnaní s placebom účinnejší pri prevencii primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Účinok liečby bol hnaný významným znížením kardiovaskulárneho úmrtia bez významnej zmeny nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Zníženie kardiovaskulárneho úmrtia bolo porovnateľné pre empagliflozín 10 mg a 25 mg (pozri obrázok 1) a potvrdilo ho zlepšené celkové prežívanie (tabuľka 9). V štúdii EMPA-REG OUTCOME bol účinok empagliflozínu na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice vo vysokej miere nezávislý od kontroly glykémie alebo funkcie obličiek (eGFR)

  a vo všeobecnosti konzistentný vo všetkých kategóriách eGFR až po hodnotu eGFR 30 ml/min/1,73 m².

  Účinnosť prevencie kardiovaskulárneho úmrtia nebola preukázateľne stanovená u pacientov používajúcich empagliflozín súbežne s inhibítormi DPP-4 ani u černošských pacientov, pretože zastúpenie týchto skupín v štúdii EMPA-REG OUTCOME bolo obmedzené.

  Tabuľka 9: Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a úmrtnosť^a

  	Placebo	Empagliflozínb
  N	2 333	4 687
  Čas do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálneho IM alebo nefatálnej mŕtvice N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
  Pomer rizika v porovnaní s placebom (95,02 % IS)*		0,86 (0,74; 0,99)
  p-hodnota pre superioritu		0,0382
  KV úmrtie N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
  Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)		0,62 (0,49; 0,77)
  p-hodnota		< 0,0001
  Nefatálny IM N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
  Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)		0,87 (0,70; 1,09)
  p-hodnota		0,2189
  Nefatálna mŕtvica N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
  Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)		1,24 (0,92; 1,67)
  p-hodnota		0,1638
  Úmrtnosť z akejkoľvek príčiny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
  Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)		0,68 (0,57; 0,82)
  p-hodnota		< 0,0001
  Nekardiovaskulárna úmrtnosť N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
  Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)		0,84 (0,60; 1,16)

  KV = kardiovaskulárne, IM = infarkt myokardu

  a Liečený súbor (LS), t.j. pacienti, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku

  b Združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg

  * Keďže údaje zo skúšania boli súčasťou predbežnej analýzy, použila sa dvojstranná 95,02 % spoľahlivosť, čo zodpovedá p-hodnote menej ako 0,0498 pre významnosť.

  Obrázok 1 Čas do výskytu kardiovaskulárneho úmrtia v štúdii EMPA-REG OUTCOME

  Srdcové zlyhávanie vyžadujúce hospitalizáciu

  V štúdii EMPA-REG OUTCOME znížil empagliflozín v porovnaní s placebom riziko srdcového zlyhávania vyžadujúce hospitalizáciu (empagliflozín 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 % IS 0,50;

  0,85).

  Nefropatia

  V štúdii EMPA-REG OUTCOME bola pre čas do prvého výskytu nefropatickej udalosti hodnota HR 0,61 (95 % IS 0,53; 0,70) pre empagliflozín (12,7 %) v porovnaní s placebom (18,8 %).

  Okrem toho u pacientov s východiskovou makroalbuminúriou empagliflozín preukázal vyšší

  (HR 1,82, 95 % IS 1,40; 2,37) výskyt trvalej normo- alebo mikroalbuminúrie (49,7 %) v porovnaní s placebom (28,8 %).

  Hladina glukózy 2 hodiny po jedle

  Liečba empagliflozínom vo forme prídavnej liečby k metformínu alebo metformínu

  a sulfonylmočovine viedla ku klinicky významnému zníženiu hladiny glukózy 2 hodiny po jedle (test tolerancie jedla) v 24. týždni (prídavná liečba k metformínu: placebo: + 5,9 mg/dl, empagliflozín

  10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozín 25 mg: -44,6 mg/dl, prídavná liečba k metformínu

  a sulfonylmočovine: placebo: -2,3 mg/dl, empagliflozín 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozín 25 mg: -36,6 mg/dl).

  Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 %

  Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % viedla liečba empagliflozínom 10 mg alebo 25 mg vo forme prídavnej liečby k štatisticky významným zníženiam hodnoty HbA1c v 24. týždni (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty -1,49 % pre empagliflozín 25 mg, -1,40 % pre empagliflozín 10 mg a -0,44 % pre placebo).

  Telesná hmotnosť

  Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom (68 % všetkých pacientov užívajúcich základnú liečbu metformínom) k zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaním s placebom v 24. týždni (-2,04 kg pre empagliflozín 10 mg, -2,26 kg pre empagliflozín 25 mg a -0,24 kg pre placebo), ktoré sa udržalo až do 52. týždňa (-1,96 kg pre empagliflozín 10 mg, -2,25 kg pre empagliflozín 25 mg a -0,16 kg pre placebo).

  Krvný tlak

  Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu sa vyhodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 12 týždňov u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a vysokým krvným tlakom užívajúcich rôzne antidiabetiká a až 2 antihypertenzívne liečby. Liečba empagliflozínom jedenkrát denne viedla k štatisticky významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c a 24-hodinovej priemernej hodnoty systolického a diastolického krvného tlaku na základe ambulantného sledovania krvného tlaku (tabuľka 10). Liečba empagliflozínom poskytla zníženia STK a DTK v sede.

  Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v 12. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a nekontrolovaným krvným tlakom^a

  	Placebo	Empagliflozín
  		10 mg	25 mg
  N	271	276	276
  HbA1c (%) v 12. týždni1
  Východisková hodnota (priemer)	7,90	7,87	7,92
  Zmena od východiskovej hodnoty2	0,03	-0,59	-0,62
  Rozdiel oproti placebu1 (95 % IS)2		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
  24-hodinový STK v 12. týždni3
  Východisková hodnota (priemer)	131,72	131,34	131,18
  Zmena od východiskovejhodnoty4	0,48	-2,95	-3,68
  Rozdiel oproti placebu4 (95 % IS)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
  24-hodinový DTK v 12. týždni3
  Východisková hodnota (priemer)	75,16	75,13	74,64
  Zmena od východiskovej hodnoty5	0,32	-1,04	-1,40
  Rozdiel oproti placebu5 (95 % IS)		-1,36**(-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

  a Celý analyzovaný súbor (FAS)

  1 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom

  ² Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

  3 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom alebo po zmene záchrannej liečby antihypertenzívom

  ⁴ Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty SKT, východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

  ⁵ Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty DKT, východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív

  * hodnota p < 0,0001

  ** hodnota p < 0,001

  Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom (68 % pacientov užívalo základnú liečbu metformínom) k zníženiu systolického krvného tlaku (empagliflozín 10 mg: -3,9 mmHg, empagliflozín 25 mg: -4,3 mmHg) v porovnaní s placebom (-0,5 mmHg) a diastolického krvného tlaku (empagliflozín 10 mg: -1,8 mmHg,

  empagliflozín 25 mg: -2,0 mmHg) v porovnaní s placebom (-0,5 mmHg) v 24. týždni, ktoré sa udržalo až do 52. týždňa.

  Metformín

  Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glukózy v krvi pri diabete mellitus 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečbou samotnou diétou preukázala:

  • významné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s diabetom mellitus v skupine s metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientorokov) oproti samotnej diéte

    (43,3 udalostí/1 000 pacientorokov), p = 0,0023 a oproti skupinám s kombinovanou liečbou sulfonylmočovinou a inzulínom v monoterapii (40,1 udalostí/1 000 pacientorokov), p = 0,0034,

  • významné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek úmrtnosti súvisiacej s diabetom mellitus: metformín 7,5 udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientorokov,

    p = 0,017,

  • významné zníženie absolútneho rizika celkovej úmrtnosti: metformín

    13,5 udalostí/1 000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientorokov, (p = 0,011) a oproti skupinám s kombinovanou liečbou sulfonylmočovinou a inzulínom

    v monoterapii 18,9 udalostí/1 000 pacientorokov (p = 0,021),

  • významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín

  11 udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientorokov, (p = 0,01).

  Pediatrická populácia

  Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Synjardy vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie od narodenia do dovŕšenia 10 rokov s diabetom 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

  Klinická účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu (10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg)

  a linagliptínu (5 mg) jedenkrát denne sa skúmali u detí a dospievajúcich s diabetom mellitus 2. typu vo veku od 10 do 17 rokov v placebom kontrolovanej štúdii (DINAMO) počas 26 týždňov,

  s pokračujúcim bezpečnostným obdobím trvajúcim až 52 týždňov. Základné liečby ako doplnok

  k diéte a pohybovej aktivite zahŕňali metformín (51 %), kombináciu metformínu a inzulínu (40,1 %), inzulín (3,2 %) alebo žiadnu liečbu (5,7 %).

  Upravené priemerné zmeny hodnoty HbA1c v 26. týždni medzi empagliflozínom (N = 52) a placebom (N = 53) vykazovali -0,84 %, čo je klinicky a štatisticky významné (95 %IS: -1,50; -0,19; p = 0,0116). Okrem toho viedla liečba empagliflozínom oproti placebu ku klinicky významnej upravenej priemernej zmene FPG -1,95 mmol/l (95 % IS: -3,25 až -0,65) (-35,2 mg/dl [95 % IS: -58,6; -11,7]).

  Tieto boli -0,76 % (95 % IS: -1,45 %, -0,08 %) pre HbA1c a -2,12 mmol/l (95 % IS: -3,36 až -0,89)

  (-38,28 mg/dl [95 % IS: -60,47 až -16,10]) pre FPG, v podskupine s metformínom (N = 48 empagliflozín, N = 47 placebo).

Synjardy

Výsledky bioekvivalenčných štúdií u zdravých jedincov preukázali, že kombinované tablety Synjardy (empagliflozín/metformíniumchlorid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg

a 12,5 mg/1 000 mg sú bioekvivalentné so súbežným podávaním príslušných dávok empagliflozínu a metformínu vo forme samostatných tabliet.

Podávanie empagliflozínu/metformínu 12,5 mg/1 000 mg v stave sýtosti viedlo k 9 % zníženiu AUC a 28 % zníženiu Cmax pri empagliflozíne v porovnaní so stavom nalačno. Pri metformíne sa AUC znížila o 12 % a Cmax sa znížila o 26 % v porovnaní so stavom nalačno. Pozorovaný vplyv jedla na empagliflozín a metformín sa nepovažoval za klinicky významný. Keďže sa však odporúča podávať metformín s jedlom, Synjardy sa tiež navrhuje podávať s jedlom.

Nasledujúce tvrdenia odzrkadľujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Synjardy. Empagliflozín

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu sa vo veľkej miere opísali u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetom mellitus 2. typu. Po perorálnom podaní sa empagliflozín rýchlo absorboval,

pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa vyskytli pri mediáne tmax 1,5 hodiny po podaní dávky. Plazmatické koncentrácie potom bifázicky klesli s rýchlou fázou distribúcie a relatívne pomalou terminálnou fázou. Pre empagliflozín 10 mg užívaný jedenkrát denne bola priemerná plazmatická AUC v rovnovážnom stave 1 870 nmol.h/l a Cmax bola 259 nmol/l a pre empagliflozín 25 mg bola AUC v rovnovážnom stave 4 740 nmol.h/l a 687 nmol/l. Systémová expozícia empagliflozínu sa

zvýšila proporcionálne k dávke. Farmakokinetické parametre jednorazovej dávky a rovnovážneho stavu empagliflozínu boli podobné, čo naznačuje lineárne farmakokinetické vlastnosti z hľadiska času.

Vo farmakokinetických vlastnostiach empagliflozínu sa medzi zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s diabetom mellitus 2. typu nevyskytli žiadne klinicky významné rozdiely.

Farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu 5 mg dvakrát denne a empagliflozínu 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali u zdravých jedincov. Celková expozícia (AUCss) empagliflozínu počas

24-hodinového obdobia s empagliflozínom 5 mg podávaným dvakrát denne bola podobná empagliflozínu 10 mg podávanému jedenkrát denne. Ako sa predpokladalo, empagliflozín 5 mg podávaný dvakrát denne v porovnaní s empagliflozínom 10 mg jedenkrát denne viedol k nižšej Cmax a vyšším minimálnym plazmatickým koncentráciám empagliflozínu (Cmin).

Podávanie empagliflozínu 25 mg po konzumácii jedla s vysokým obsahom tuku a vysoko kalorického jedla viedlo k mierne nižšej expozícii; AUC sa znížila približne o 16 % a Cmax približne o 37 %

v porovnaní so stavom nalačno. Pozorovaný vplyv jedla na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu sa nepovažoval za klinicky významný a empagliflozín sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. Podobné výsledky sa získali pri podávaní kombinovaných tabliet Synjardy (empagliflozín/metformín) s jedlom s vysokým obsahom tuku a vysoko kalorického jedla.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave bol na základe populačnej farmakokinetickej analýzy stanovený na 73,8 l. Po podaní perorálneho roztoku [¹⁴C]-empagliflozínu zdravým dobrovoľníkom, bolo rozdelenie do červených krviniek približne 37 % a väzba na plazmatické bielkoviny bola 86 %.

Biotransformácia

V ľudskej plazme sa nezaznamenali žiadne hlavné metabolity empagliflozínu, ako bolo definované minimálne 10 % celkového materiálu súvisiaceho s liekom, a najviac zastúpenými metabolitmi boli tri glukuronidové konjugáty (2-, 3- a 6-O-glukuronid). Štúdie in vitro naznačili, že primárnou cestou metabolizmu empagliflozínu u ľudí je glukuronidácia prostredníctvom uridín

5‘-difosfát-glukuronyltransferáz UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1A9.

Eliminácia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdanlivý terminálny polčas eliminácie empagliflozínu odhadol na 12,4 hodiny a zdanlivý klírens po perorálnom podaní bol 10,6 l/hodinu. Interindividuálna variabilita klírensu empagliflozínu po perorálnom podaní bola 39,1 % a reziduálna variabilita klírensu empagliflozínu po perorálnom podaní bola 35,8 %. Pri dávkovaní jedenkrát denne sa dosiahol rovnovážny stav plazmatických koncentrácií empagliflozínu po piatej dávke. V súlade

s polčasom sa v rovnovážnom stave pozorovala akumulácia až do 22 % s ohľadom na plazmatickú AUC. Po podaní perorálneho roztoku [¹⁴C]-empagliflozínu zdravým dobrovoľníkom sa približne 96 % rádioaktivity súvisiacej s liekom vylúčilo stolicou (41 %) alebo močom (54 %). Väčšina rádioaktivity súvisiacej s liekom vylúčenej stolicou bola vo forme nezmeneného pôvodného lieku a približne polovica rádioaktivity súvisiacej s liekom sa vo forme nezmeneného pôvodného lieku vylúčila do moču.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 18 %,

u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek približne o 20 %, u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30-< 90 ml/min) o 66 % a u pacientov so zlyhávaním obličiek/ochorením obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) približne o 48 % v porovnaní s jedincami

s normálnou funkciou obličiek. Maximálne plazmatické hladiny empagliflozínu boli podobné

u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a zlyhávaním obličiek/ESRD v porovnaní

s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Maximálne plazmatické hladiny empagliflozínu boli zhruba o 20 % vyššie u jedincov s miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek pri porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že

zdanlivý klírens po perorálnom podaní empagliflozínu sa znížil so znížením klírensu kreatinínu, čo viedlo k zvýšeniu expozície lieku.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene podľa klasifikácie podľa Childa-Pugha sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 23 % a Cmax približne o 4 %, u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene podľa klasifikácie podľa Childa-Pugha sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 47 % a Cmax približne o 23 % a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene podľa Childa-Pugha sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 75 % a Cmax približne o 48 % v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Index telesnej hmotnosti

Index telesnej hmotnosti nemal na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu. V tejto analýze bola odhadovaná AUC nižšia o 5,82 % u pacientov s BMI 30 kg/m², o 10,4 % u pacientov s BMI 35 kg/m² a o 17,3 % u pacientov s BMI 45 kg/m² v porovnaní s jedincami s indexom telesnej hmotnosti 25 kg/m².

Pohlavie

Pohlavie nemalo na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu.

Rasa

V populačnej farmakokinetickej analýze bola odhadovaná AUC o 13,5 % vyššia u Ázijcov s indexom telesnej hmoty 25 kg/m² v porovnaní s jedincami iného ako ázijského pôvodu s indexom telesnej hmoty 25 kg/m².

Staršie osoby

Vek nemal na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti empagliflozínu.

Pediatrická populácia

V pediatrickej štúdii fázy 1 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti empagliflozínu (5 mg, 10 mg a 25 mg) u detí a dospievajúcich vo veku ≥ 10 až < 18 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické odpovede boli v súlade

s odpoveďami pozorovanými u dospelých jedincov.

V pediatrickej štúdii fázy 3 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti (zmena hodnoty HbA1c od východiskovej hodnoty) empagliflozínu 10 mg s možným zvýšením dávky na

25 mg u detí a dospievajúcich vo veku 10 až 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorovaný vzťah medzi expozíciou a odpoveďou bol celkovo porovnateľný u dospelých a detí a dospievajúcich.

Perorálne podávanie empagliflozínu viedlo k expozícii v rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov. Pozorovaný geometrický priemer minimálnych koncentrácií a geometrický priemer koncentrácií

1,5 hodiny po podaní v rovnovážnom stave bol 26,6 nmol/l a 308 nmol/l s empagliflozínom 10 mg jedenkrát denne a 67,0 nmol/l a 525 nmol/l s empagliflozínom 25 mg jedenkrát denne.

Metformín

Absorpcia

Po podaní perorálnej dávky metformínu sa tmax dosiahne za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg alebo 850 mg tablety metformíniumchloridu je u zdravých jedincov približne

50-60 %. Po perorálnej dávke bolo v stolici vylúčených 20-30 % nevstrebanej frakcie. Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetické vlastnosti absorpcie metformínu sú nelineárne. Pri odporúčaných dávkach a dávkovacích režimoch

metformínu sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 24 až 48 hodín a zvyčajne sú nižšie ako 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) neprekročili 5 mikrogramov/ml, a to ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo znižuje rozsah a mierne oneskoruje absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg metformíniumchloridu sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % zníženie AUC a predĺženie času do maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam týchto znížení nie je známy.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín preniká do erytrocytov. Maximálna koncentrácia v krvi je nižšia ako maximálna plazmatická koncentrácia a dochádza k nej približne

v rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú najpravdepodobnejšie sekundárny distribučný kompartment. Priemerný distribučný objem (Vd) sa pohyboval v rozsahu 63-276 l.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo poukazuje na to, že sa metformín eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnych dávkach je zjavný terminálny polčas eliminácie približne 6,5 hodín.

Pri poruche funkcie obličiek sa renálny klírens zníži v pomere ku klírensu kreatinínu, čím sa polčas eliminácie predĺži, čo vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám metformínu.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Štúdia jednorazovej dávky: po jednorazových dávkach 500 mg metformíniumchloridu sa

u pediatrických pacientov preukázal podobný farmakokinetický profil ako farmakokinetický profil u zdravých dospelých.

Štúdia opakovanej dávky: Po opakovaných dávkach 500 mg dvakrát denne počas 7 dní

u pediatrických pacientov bola maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) nižšia o približne 33 %

a systémová expozícia (AUC0-t) nižšia o približne 40 % v porovnaní s dospelými osobami s diabetom, ktorí dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denne počas 14 dní. Keďže sa dávka individuálne titruje na základe glykemickej kontroly, toto má obmedzený klinický význam.

Synjardy 5 mg/850 mg filmom obalené tablety a Synjardy 5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

kukuričný škrob

kopovidón (K-hodnota nominálne 28) bezvodý koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý

Filmový obal

hypromelóza makrogol 400

oxid titaničitý (E171) mastenec

žltý oxid železitý (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg filmom obalené tablety a Synjardy 12,5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

kukuričný škrob

kopovidón (K-hodnota nominálne 28) bezvodý koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý

Filmový obal

hypromelóza makrogol 400

oxid titaničitý (E171) mastenec

čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné.

3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVDC/hliníkové perforované blistre s jednotlivými dávkami.

Veľkosti balenia po 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 a 100 × 1 filmom obalená tableta

a viacpočetné balenia obsahujúce 120 (2 balenia po 60 × 1), 180 (2 balenia po 90 × 1) a 200 (2 balenia po 100 × 1) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.