Iqirvo 80 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Iqirvo 80 mg
Iqirvo je indikovaný na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy (PBC) v kombinácii s kyselinou urzodeoxycholovou (ursodeoxycholic acid, UDCA) u dospelých s nedostatočnou odpoveďou na UDCA, alebo v monoterapii u pacientov, ktorí nedokážu tolerovať UDCA.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 80 mg jedenkrát denne.
Vynechaná dávka
V prípade vynechania dávky elafibranoru pacient nesmie užiť vynechanú dávku a namiesto toho má užiť svoju nasledujúcu dávku v ďalší plánovaný čas. Pacient nesmie užiť dvojnásobnú dávku, aby nahradil vynechanú dávku.
Starší pacienti
U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie elafibranoru sa netýka pediatrickej populácie (detí vo veku do 18 rokov) pre indikáciu primárnej biliárnej cholangitídy (PBC).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (Child-Pugh A) alebo stredne závažnou (Child-Pugh B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Bezpečnosť a účinnosť elafibranoru u pacientov s primárnou biliárnou cholangitídou so závažnou poruchou funkcie pečene nebola stanovená. Použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neodporúča (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Udalosti súvisiace s pečeňou
U účastníkov dostávajúcich elafibranor boli hlásené zvýšené laboratórne hodnoty biochemických vyšetrení pečene vrátane hladín transamináz a bilirubínu.
Klinické a laboratórne vyšetrenie funkcie pečene sa majú urobiť pred začatím liečby elafibranorom a potom v súlade so štandardným manažmentom pacienta.
Ak sú pozorované zvýšené laboratórne hodnoty biochemických vyšetrení pečene a/alebo porucha funkcie pečene, odporúča sa včasné skúmanie príčiny a zváženie prerušenia liečby elafibranorom.
Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi a poškodenia svalov
U účastníkov dostávajúcich elafibranor boli hlásené zvýšené hladiny kreatínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK) v krvi (pozri časť 4.8). CPK sa má zhodnotiť pred začatím liečby elafibranorom a potom v súlade so štandardným manažmentom pacienta. Periodické zisťovanie CPK možno zvážiť u pacientov, u ktorých sa začína s liečbou elafibranorom, najmä u tých, ktorí sú súbežne liečení inhibítormi HMG-CoA-reduktázy. Ak sú pozorované zvýšené hodnoty CPK alebo nevysvetliteľné prejavy a symptómy poškodenia svalov, odporúča sa rýchle zistenie príčiny a je potrebné zvážiť prerušenie liečby elafibranorom (pozri časť 4.8).
Embryo-fetálna toxicita
Na základe údajov zo štúdií na zvieratách sa predpokladá, že elafibranor spôsobuje vrodené malformácie a znižuje prežívanie plodu, keď sa podáva gravidnej žene (pozri časť 4.6). Preto je elafibranor kontraindikovaný u žien so známou graviditou alebo podozrením na ňu a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.3, 4.5 a 4.6). Ženy vo fertilnom veku o tom majú byť informované.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok elafibranoru na iné lieky
Substráty CYP3A4
Na základe vykonaných štúdií môže byť elafibranor miernym induktorom CYP3A4. Klinická štúdia interakcií preukázala, že súbežné podávanie elafibranoru v dávke 80 mg raz denne v rovnovážnom stave a jednorazovej dávky kombinovanej perorálnej antikoncepcie (0,02 mg etinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) viedlo k zníženiu expozície etinylestradiolu (Cmax sa znížila o 20 % a AUCinf
o 35 %), čo môže viesť k zlyhaniu antikoncepcie a/alebo k zvýšeniu výskytu intermenštruačného krvácania, zatiaľ čo expozícia levonorgestrelu zostala neovplyvnená. V dôsledku toho by ženy vo fertilnom veku mali používať účinnú nehormonálnu antikoncepciu alebo pridať bariérovú metódu pri používaní hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.6).
Substráty CYP2C9 (warfarín):
Súbežné podávanie elafibranoru s warfarínom nemalo za následok žiadne zvýšenie expozície (AUC, Cmax) warfarínu a nebol pozorovaný žiadny rozdiel v medzinárodnom normalizovanom pomere (International Normalized Ratio, INR) oproti warfarínu podávanému samostatne.
Substráty CYP3A, transportéra rezistencie karcinómu prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), transportných polypeptidov organických aniónov 1B1 (OATP1B1) a substrátov OATP1B3 (simvastatín) a CYP3A, transportných polypeptidov organických aniónov 1B1 (OATP1B1) a substrátov OATP1B3 (atorvastatín):
Súbežné podávanie opakovaných dávok elafibranoru so simvastatínom alebo atorvastatínom neviedlo k klinicky významnej zmene expozície simvastatínu alebo jeho beta-hydroxykyselinového metabolitu alebo atorvastatínu.
Cmax ani AUCinf aktívneho metabolitu simvastatínu, simvastatín β-hydroxykyselina, sa znížili o 26 %, resp. 32 %po súbežnom podaní jednorazovej dávky simvastatínu 20 mg a elafibranoru 80 mg raz denne v rovnovážnom stave.
Cmax a AUCinf atorvastatínu sa znížili o 28 %, resp. 11 % po súbežnom podaní jednorazovej dávky atorvastatínu 40 mg a elafibranoru 180 mg raz denne v rovnovážnom stave.
Inhibítory dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) (sitagliptín):
Pri súbežnom podávaní 100 mg elafibranoru ako látky podozrivej z DDI raz denne po obdobie 15 dní s jednou perorálnou 100 mg dávkou sitagliptínu pri vyšetrení počas jedla neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky na hladiny GLP-1 v krvi.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku elafibranoru na fertilitu ľudí. Zo štúdií na zvieratách nevyplývajú žiadne nepriame ani priame účinky na fertilitu alebo na reprodukčnú schopnosť (pozri časť 5.3).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku musia užívať účinnú formu antikoncepcie počas liečby elafibranorom a po obdobie najmenej 3 týždňov po poslednej dávke elafibranoru. Elafibranor môže znížiť účinnosť antikoncepcie obsahujúcej etinylestradiol (pozri časť 4.5), a preto ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú nehormonálnu antikoncepciu alebo pridať bariérovú metódu pri používaní
hormonálnej antikoncepcie. Pred začatím liečby elafibranorom sa musí zistiť stav gravidity u pacientok vo fertilnom veku (pozri časť 4.4).
Gravidita
O použití elafibranoru u tehotných žien existujú len obmedzené údaje.
Štúdie s elafibranorom na gravidných zvieratách pri klinicky relevantnej expozícii preukázali reprodukčnú toxicitu (stratu plodu, malformácie, narodenie mŕtveho plodu a/alebo perinatálne úmrtia) (pozri časti 4.4 a 5.3).
Elafibranor je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Ak pacientka otehotnie, liečbu elafibranorom je potrebné ukončiť.
Dojčenie
Nie je známe, či sa elafibranor alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Neexistujú žiadne údaje o vylučovaní elafibranoru alebo jeho metabolitov do mlieka zvierat, ale po podávaní elafibranoru samiciam potkanov počas gravidity (pozri časť 5.3) a laktácie boli pri klinicky relevantnej expozícii u mláďat pozorované nežiaduce účinky.
Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa.
Elafibranor sa nesmie používať pri dojčení a najmenej po obdobie 3 týždňov od poslednej dávky elafibranoru.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami spájanými s liečbou elafibranorom (n = 108), ktoré sa vyskytli u viac ako 10 % účastníkov a ktoré mali vyššiu incidenciu v porovnaní so skupinou s placebom (n = 53; rozdiel >1 %), boli bolesti brucha (11,1 % oproti 5,7 %), hnačka (11,1 % oproti 9,4
%), nevoľnosť (11,1 % oproti 5,7 %), a vracanie (11,1 % oproti 1,9 %). Išlo o nezávažné, mierne až stredne závažné reakcie, ktoré sa vyskytli v skorom období liečby a mali tendenciu ustúpiť za niekoľko dní až niekoľko týždňov bez akejkoľvek úpravy dávky či podporných opatrení.
Najčastejšou nežiaducou reakciou na liek vedúcou k ukončeniu liečby bolo zvýšenie hladiny CPK v krvi (3,7 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa častosti výskytu pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Bolesti bruchaa HnačkaNauzea Vracanie | Zápcha | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Cholelitiáza | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Svrbivá vyrážka | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Myalgia | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšenie hladiny CPK v krvi | Zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi |
a zahŕňa vyššie a nižšie lokalizované bolesti brucha
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Bolesť hlavy
V pivotnej fáze III klinického skúšania ELATIVE malo bolesť hlavy 9 (8,3 %) účastníkov v skupine s elafibranorom a 6 (11,3 %) účastníkov v skupine s placebom. V prvých 10 dňoch skúšanej liečby však malo bolesť hlavy viac pacientov v skupine s elafibranorom oproti skupine s placebom (3,7 % oproti 0 % v tomto poradí).
Zvýšenie hladiny CPK v krvi
V pivotnej fáze III klinického skúšania ELATIVE mali 4 (3,7 %) účastníci v skupine s elafibranorom klinicky významné zvýšenie hladiny CPK v krvi, vedúce k ukončeniu používania lieku, oproti 0 účastníkom v skupine s placebom. U 2 zo 4 účastníkov bola hodnota CPK >5-násobok horného limitu referenčného intervalu (ULN). Všetky udalosti boli nezávažné a mali miernu až strednú intenzitu. U dvoch účastníkov sa takisto prejavil súvisiaci príznak myalgie. Vstupné (baseline) priemerné hodnoty CPK boli podobné medzi liečenými skupinami a pohybovali sa v rámci referenčného intervalu: hodnoty v 52. týždni zostali v referenčnom intervale u oboch skupín. Priemerná odchýlka (SD) oproti vstupným hodnotám v 52. týždni bola 6,2 (38,1) u/l v skupine s elafibranorom a 12,3 (67,0) u/l v skupine s placebom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.*
Farmakologické vlastnosti - Iqirvo 80 mg
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na žlčové cesty a pečeň, Iné liečivá žlčových ciest ATC kód: A05AX06
Mechanizmus účinku
Elafibranor a jeho hlavný aktívny metabolit GFT1007 sú duálne agonisty α/δ receptorov aktivovaných proliferátorom peroxizómu (PPAR).
Predpokladá sa, že PPAR α/δ sú kľúčovými regulátormi homeostázy žlčových kyselín (BA), zápalu a fibrózy.
Aktivácia PPARα a PPARδ znižuje toxicitu žlče a zlepšuje cholestázu modulovaním syntézy žlčových kyselín, detoxikáciu a transportéry.
Aktivácia PPARα a PPARδ má takisto protizápalové účinky pôsobením na rôzne dráhy. Farmakodynamické účinky
V pivotnej fáze III klinického skúšania ELATIVE dosiahla liečba elafibranorom významné zníženie hladín alkalickej fosfatázy (ALP) oproti vstupným hodnotám už po 4 týždňoch, ktoré sa zachovalo až do 52. týždňa. V súlade s touto pozorovanou biochemickou reakciou bol pri liečbe elafibranorom pozorovaný väčší pokles biomarkerov syntézy žlčových kyselín vrátane prekurzora 7 alfa-hydroxy-4-cholestén-3-ónu (C4) a regulátora syntézy žlčových kyselín – fibroblastového rastového faktora 19 (FGF-19).
Elektrofyziológia srdca
Dôkladná QT (TQT) analýza vylúčila účinok elafibranoru na akékoľvek predlženie QT/korigovaných QT (QTc) intervalov pri opakovaných dávkach až do 300 mg po obdobie 14 dní.
V klinických skúšaniach neboli u účastníkov liečených elafibranorom pozorované žiadne klinicky významné zmeny vitálnych prejavov alebo elektrokardiogramu (EKG) (vrátane QTc intervalu).
Klinická účinnosť
Účinnosť elafibranoru bola hodnotená v skúšaní GFT505B-319-1 (ELATIVE) – randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania fázy III so 161 dospelými účastníkmi s primárnou biliárnou cholangitídou (PBC) s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na kyselinu urzodeoxycholovú (UDCA). Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1 v dvojfaktorovej stratifikácii (ALP >3-násobok ULN alebo celkový bilirubín (TB) >ULN a skóre na číselnej hodnotiacej stupnici najhoršieho pruritu (WI-NRS) ≥4) do skupiny dostávajúcej elafibranor 80 mg alebo placebo jedenkrát denne po obdobie najmenej 52 týždňov. V prípadoch, v ktorých to bolo vhodné, účastníci počas skúšania pokračovali v liečbe kyselinou urzodeoxycholovou (UDCA) v dávke, ktorou boli liečení pred začatím skúšania. Účastníci boli zaradení do skúšania, ak ich hodnota ALP bola ≥1,67-násobok ULN a TB bol ≤2-násobok ULN. Účastníci boli vylúčení v prípade dekompenzovanej cirhózy alebo iných príčin súvisiacich s chorobou pečene.
Celkový priemerný vek bol 57,1 roka a priemerná hmotnosť bola 70,8 kg. Populácia v štúdii bola prevažne tvorená ženami (96 %) a belochmi (91 %). Priemerná vstupná koncentrácia ALP bola 321,9 u/l; 39 % účastníkov malo vstupnú koncentráciu ALP >3-násobok ULN a 35 % účastníkov malo v čase vstupného vyšetrenia pokročilé ochorenie, definované ako tuhosť pečene >10 kPa a/alebo histologicky potvrdená bridging fibróza alebo cirhóza.
Medián doby expozície bol 63,07 v skupine s elafibranorom a 61,00 týždňov v skupine s placebom.
Priemerná vstupná koncentrácia TB bola 9,6 µmol/l, a 96 % účastníkov malo vstupnú koncentráciu TB nižšiu alebo rovnajúcu sa ULN. Priemerná vstupná miera tuhosti pečene zistená metódou tranzientnej elastografie bola 10,1 kPa. Priemerné vstupné skóre na číselnej hodnotiacej stupnici najhoršieho pruritu (WI-NRS) primárnej biliárnej cholangitídy (PBC) bolo 3,3 a 41 % účastníkov malo stredne závažný až závažný pruritus pri vstupnom vyšetrení (skóre na číselnej hodnotiacej stupnici (NRS) najhoršieho pruritu primárnej biliárnej cholangitídy ≥4); pre účastníkov so stredne závažným až závažným pruritom bolo priemerné vstupné skóre PBC WI-NRS 6,2 pre účastníkov v skupine s elafibranorom 80 mg a 6,3 pre účastníkov v skupine s placebom. Väčšina (95 %) účastníkov dostávala liečbu v kombinácii s UDCA alebo v monoterapii u 5 % účastníkov, ktorí neboli schopní tolerovať UDCA.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola odpoveď na cholestázu v 52. týždni, ktorá bola definovaná ako nasledujúci kompozitný koncový ukazovateľ: ALP <1,67-násobok ULN a TB ≤ ULN a pokles ALP o ≥15 %. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli normalizácia ALP v 52. týždni a zmena v prurite zo vstupnej hodnoty do 52. týždňa a do 24. týždňa na základe skóre PBC WI-NRS u účastníkov so stredne závažným až závažným pruritom pri vstupnom vyšetrení.
V tabuľke č. 1 je uvedený primárny kompozitný koncový ukazovateľ odpovede na cholestázu a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ normalizácie ALP.
Tabuľka 1: Percentuálna hodnota dospelých účastníkov s PBC, ktorí v 52. týždni dosiahli primárny kompozitný koncový ukazovateľ účinnosti, ktorým bola odpoveď na cholestázu, a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti, ktorým bola normalizácia ALP.
| Analýza populácie | Elafibranor 80 mg (N=108) | Placebo (N=53) | Rozdiel liečby (95 %CI) [3] | Pomer šancí(95 % CI)[4] | P-hodnota[4] |
| Primárny kompozitný koncový ukazovateľ: Odpoveď na cholestázu [1] | |||||
| ITTpopulácia | 51 % | 4 % | 47 %(32,57) | 37,6(7,6, 302,2) | <0,0001 |
| Prvý kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ: NormalizáciaALP [2] | |||||
| ITTpopulácia | 15 % | 0 | 15 %(6, 23) | Nekonečno (2,8,nekonečno) | 0,0019 |
ITT: Populácia so zámerom liečiť (intention-to-treat)
[1] Odpoveď na cholestázu je určená ako ALP <1,67-násobok ULN a TB ≤ULN a pokles ALP o ≥15 % zo vstupnej hodnoty v 52. týždni. Účastníci, ktorí predčasne ukončili skúšanú liečbu (1. interkurentná udalosť) alebo použili záchrannú liečbu pre PBC (2. interkurentná udalosť) pred hodnotením v 52. týždni, boli považovaní za účastníkov bez odpovede. V prípade chýbajúcich údajov v 52. týždni pre účastníkov bez interkurentnej udalosti bolo zohľadnené najbližšie nechýbajúce hodnotenie z dvojito zaslepeného obdobia liečby.
[2] Normalizácia ALP v 52. týždni, definovaná ako proporcia účastníkov s ALP ≤1,0-násobok ULN. Prístup k riešeniu interkurentných udalostí alebo chýbajúcich údajov je rovnaký ako prístup k primárnym koncovým ukazovateľom.
[3] Rozdiely v miere odpovede medzi liečenými skupinami a 95 % intervalom spoľahlivosti (CI) sa vypočítali pomocou Newcombeho metódy stratifikáciou randomizácie vrstiev pre odpoveď na cholestázu a normalizáciu ALP bez stratifikácie.
[4] Pomery šancí odpovede a p-hodnoty na porovnanie terapií boli z presného Cochran-Mantel-Haenszelovho (CMH) testu stratifikovaného podľa randomizovaných vrstiev.
Významný pokles ALP zo vstupných hodnôt bol pozorovaný už v 4. týždni a udržal sa po obdobie viac ako 52 týždňov liečby v skupine s elafibranorom oproti skupine s placebom (Obrázok č. 1).
Čas (týždne)
Počet pacientov pri návšteve
Priemerná zmena ALP (u/l), LS priemer (95 % CI)
Obrázok č. 1. Priemerná (priemer vypočítaný metódou najmenších štvorcov [LS] s 95 % CI) zmena ALP zo vstupnej hodnoty v čase – súbor analýzy ITT populácie
Primárny koncový ukazovateľ odpovede na cholestázu u účastníkov so vstupnou hodnotou ALP ≤3-násobok ULN alebo TB <ULN bol dosiahnutý u 71 % účastníkov dostávajúcich elafibranor oproti 6 % účastníkov dostávajúcich placebo, v porovnaní s účastníkmi s ALP >3-násobok ULN alebo TB >ULN, u ktorých sa dosiahla odpoveď na cholestázu u 21 % účastníkov dostávajúcich elafibranor oproti 0 % dostávajúcich placebo.
Spomedzi 54 účastníkov s pokročilým ochorením, 16/35 (46 %) účastníkov dostávajúcich elafibranor oproti 0/19 (0 %) účastníkov dostávajúcich placebo dosiahlo primárny koncový ukazovateľ odpovede na cholestázu. Vzhľadom na obmedzený počet účastníkov s pokročilým ochorením je potrebné tieto výsledky interpretovať s opatrnosťou.
Výsledky hlásené pacientmi
U účastníkov so stredne závažným až závažným pruritom vo východiskovom stave bol pozorovaný väčší pokles skóre PBC WI-NRS oproti východiskovej hodnote počas 52. týždňa a 24. týždňa
u účastníkov randomizovaných do skupiny s elafibranorom oproti skupine s placebom, ale nedosiahol úroveň štatistickej významnosti (Tabuľka 2).
Tabuľka 2. Zmena pruritu medzi východiskovým stavom a 52. týždňom a 24. týždňom meraná na stupnici PBC WI-NRS u účastníkov so stredne závažným až závažným pruritom vo východiskovom stave
| Elafibranor 80 mg(N=44) | Placebo (N=22) | Rozdiel liečby | P-hodnota | |
| Druhý kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ: zmena do 52. týždňa [1] | ||||
| Priemer vypočítaný metódou najmenšíchštvorcov (LS priemer) (95 % CI) | -1,9 (-2,6, -1,3) | -1,1 (-2,1, -0,2) | -0,8 (-2,0, 0,4) | 0,1970 |
| Tretí kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ: zmena do 24. týždňa [1] | ||||
| Priemer vypočítaný metódou najmenšíchštvorcov (LS priemer) (95 % CI) | -1,6 (-2,2, -1,0) | -1,3 (-2,2, -0,3) | -0,3 (-1,5, 0,8) | - |
[1] V analýze sa použil zmiešaný model pre opakované merania (MMRM) s liečbou, 4-týždňové obdobie a liečba do 4-týždňového obdobia interakcie v podobe fixných faktorov a úprava pre východiskové hodnoty PBC WI-NRS a stratifikačný faktor ALP >3-násobok ULN alebo TB >ULN. Použila sa štruktúra neusporiadanej korelácie. Účinok liečby do 52. týždňa je priemerom zmien NRS skóre z východiskového stavu za trinásť 4-týždňových období. Účinok liečby do 52. týždňa a 24. týždňa je priemerom účinku liečby v zmenách NRS skóre z východiskového stavu počas prvých trinástich 4-týždňových období a prvých šiestich 4-týždňových období, v tomto poradí. Hodnotenia PBC WI-NRS skóre po tom, ako účastníci predčasne ukončili skúšanú liečbu alebo dostali záchrannú liečbu pre pruritus, boli považované za chýbajúce.
Liečba elafibranorom bola spájaná so zlepšením stavu pruritu, čo dokazovalo zníženie skóre pruritu PBC-40 a celkového skóre pruritu 5-D v porovnaní s placebom v 52. týždni (Tabuľka 3).
Tabuľka 3. Zmena v stave pruritu z východiskového stavu k 52. týždňu v skóre pruritu PBC-40 a celkovom skóre pruritu 5-D u účastníkov so stredne závažným až závažným pruritom vo východiskovom stave
| Elafibranor 80 mg(N=44) | Placebo(N=22) | Rozdiel liečby | |
| PBC-40 Celkové skóre pruritu: zmena v 52. týždni [1] | |||
| Priemer vypočítaný metódou najmenších štvorcov (LS priemer) (95 % CI) | -2,5 (-3,4, -1,6) | -0,1 (-1,6, 1,3) | -2,3 (-4,0, -0,7) |
| 5-D Celkové skóre pruritu: zmena v 52. týždni [1] | |||
| Priemer vypočítaný metódounajmenších štvorcov (LS priemer) (95 % CI) | -4,2 (-5,6, -2,9) | -1,2 (-3,3, 0,9) | -3,0 (-5,5, -0,5) |
[1] V analýze sa použili zmiešaný model pre opakované merania (MMRM) s liečbou, návštevy (do 52. týždňa) a liečba do obdobia interakcie v podobe fixných faktorov, a úprava pre východiskové skóre a stratifikačný faktor ALP > 3-násobok ULN alebo TB > ULN.
Lipidové parametre
Elafibranor preukázal priaznivý účinok na lipidové parametre. Priemerné zníženie cholesterolu viazaného na lipoproteíny veľmi nízkej hustoty (VLDL-C) a zníženie triacylglycerolov (TAG) bolo v
52. týždni väčšie u účastníkov liečených elafibranorom v porovnaní s účastníkmi s placebom. Priemerná zmena miery tuhosti pečene (LS) oproti placebu vo VLDL-C bola -0,1 mmol/l [(95 % CI: - 0,2, -0,1); p<0,001] a pre TAG -0,3 mmol/l [(95 % CI: -0,4, -0,1)]; p<0,001]. Cholesterol viazaný na lipoproteíny vysokej hustoty (HDL-C) zostal pri liečbe elafibranorom stabilný.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Iqirvo vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe primárnej biliárnej cholangitídy (PBC) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Plazmatická expozícia elafibranoru (AUC) sa zvyšuje proporčne pri dávkach od 50 do 360 mg (0,6-násobok až 4,5-násobok odporúčanej dávky). Rovnovážny stav sa dosiahol do 14. dňa po podaní jednej dávky denne. Farmakokinetika (FK) elafibranoru a jeho hlavného aktívneho metabolitu GFT1007 sa preukázala byť nezávislá od času po 16-dennom opakovanom podávaní. Expozície elafibranoru a jeho aktívnemu metabolitu u účastníkov s PBC sú uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 4. Expozícia elafibranoru a GFT1007 u účastníkov s PBC v rovnovážnom stave po
dávke 80 mg jedenkrát denne (QD)
| Cmax,ss (ng/ml) priemer (SD) | AUC0-24 (ng • h/ml) priemer (SD) | Index kumulácie medzi deň 15/deň 1priemer (min, max)a | |
| Elafibranor | 802 (443) | 3758 (1749) | 2,9 (0,86 až 13) |
| GFT1007 | 2058 (459) | 11985 (7149) | 1,3 (0,6 až 3) |
aDeň 15 po opakovanom podaní elafibranoru 80 mg raz denne u pacientov s PBC Absorpcia
Po opakovanom perorálnom podaní u účastníkov s PBC sa dosiahli priemerné plazmatické hladiny elafibranoru a GFT1007 pri dávkach 80 mg do 1,25 hodiny.
Po podaní spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku a kalórií došlo k 30-minútovému oneskoreniu v čase Tmax pre elafibranor a 1-hodinovému oneskoreniu pre GFT1007 pri podaní so stravou v porovnaní s podaním nalačno. Plazmatická expozícia (AUC) elafibranoru sa znížila o 15 % a plazmatická expozícia (AUC) GFT1007 nebola ovplyvnená. Vzhľadom na vyššie cirkulujúce plazmatické hladiny farmakologicky aktívneho metabolitu GFT1007 oproti elafibranoru mal na základe celkovej expozície materskej látky a aktívneho metabolitu príjem potravy obmedzený klinický vplyv.
Distribúcia
Väzba elafibranoru a GFT1007 na plazmatické bielkoviny je približne 99,7 % (najmä na sérový albumín). Priemerný zdanlivý distribučný objem (Vd/F) elafibranoru u ľudí je 4731 l po podaní jednej 80 mg dávky elafibranoru nalačno.
Biotransformácia
In vitro sa elafibranor metabolizuje 15-ketoprostaglandín 13-Δ reduktázou (PTGR1). In vitro nepreukazuje elafibranor ani GFT1007 významný metabolizmus hlavnými izoformami cytochrómu P450 (CYP) a uridíndifosfát (UDP)-glukuronozyltransferázy (UGT).
Po perorálnom podaní rádioaktívne (14C) označeného elafibranoru došlo k jeho rýchlej hydrolýze na aktívny metabolit GFT1007. V plazme boli identifikované dva hlavné metabolity – GFT1007 (aktívny metabolit) a glukuronidové konjugáty (neaktívne metabolity).
Eliminácia
Po podaní jednej 80 mg dávky nalačno je priemerný polčas eliminácie elafibranoru 68,2 hodiny a 15,4 hodiny v prípade metabolitu GFT1007. Priemerný zdanlivý celkový klírens (CL/F) elafibranoru bol 50,0 l/h po podaní jednej 80 mg dávky nalačno.
Vylučovanie
Po perorálnom podaní jednej 120 mg dávky rádioaktívne (14C) označeného elafibranoru sa u zdravých účastníkov v stolici zistilo približne 77,1 % rádioaktívne značenej dávky, najmä vo forme elafibranoru (56,7 % podanej dávky) a jeho aktívneho metabolitu GFT1007 (6,08 % podanej dávky). Približne 19,3 % sa zistilo v moči, najmä vo forme glukuronidových konjugátov.
Osobitné populácie pacientov
Neboli zistené žiadne dôkazy o tom, že by vek (od 18 do 80 rokov), pohlavie, rasa, BMI index a stav obličiek mali akýkoľvek klinicky významný dopad na farmakokinetiku elafibranoru a GFT1007.
Porucha funkcie pečene
Celková expozícia materského liečiva a aktívneho metabolitu medzi pacientmi s normálnou hepatálnou funkciou a pacientmi s poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A, B a C) nebola významne odlišná. Pre pacientov s miernou (Child-Pugh A) alebo stredne závažnou (Child-Pugh B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nenaviazaná frakcia elafibranoru a GFT1007 sa však u účastníkov so závažnou poruchou pečene (Child-Pugh C) zvýšila približne 3-násobne. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa použitie elafibranoru neodporúča.
Liekové interakcie
Na základe in vitro štúdií bolo preukázané, že enzýmy CYP a UGT nezohrávajú významnú úlohu pri metabolizme elafibranoru. Očakáva sa, že liekové interakcie s liekmi, ktoré významne upravujú aktivitu CYP a UGT, budú minimálne.
In vitro štúdie
Inhibícia a indukcia cytochrómu P450 (CYP):
Elafibranor a GFT1007 sa nepovažovali za inhibítory hlavných CYP. Nebola pozorovaná žiadna inhibícia CYP závislá od času.
Elafibranor a GFT1007 nezapríčinili indukciu na CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4.
Inhibícia UGT:
Na základe in vitro údajov sa neočakávalo, že by elafibranor a GFT1007 v klinicky významných koncentráciách inhibovali hlavné UGT.
Systémy transportérov:
Elafibranor je inhibítor transportérov OATP1B3 a BCRP. Na základe in vivo štúdií so simvastatínom a atorvastatínom sa od inhibície transportérov OATP1B3 a BCRP neočakávali žiadne klinické dôsledky.
Farmaceutické informácie - Iqirvo 80 mg
Obsah tablety
Mikrokryštalická celulóza Povidón
Sodná soľ kroskarmelózy
Bezvodý koloidný oxid kremičitý Stearát horečnatý
Filmový obal
Čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Mastenec
Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: 30 filmom obalených tabliet a multibalenie s 90 (3 balenia po 30) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.