Amirap HCT 5 mg/5 mg/25 mg tvrdé kapsuly

Amirap HCT je indikovaný na liečbu hypertenzie ako substitučná terapia u dospelých pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liekmi podávanými súbežne v rovnakých dávkach ako v kombinácii, ale v samostatných tabletách (pozri časť 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula s danou silou.

Amirap HCT sa môže užívať pred jedlom, s jedlom alebo po jedle, pretože príjem potravy nemení jeho biologickú dostupnosť (pozri časť 5.2).

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná na úvodnú liečbu.

U pacientov, u ktorých sa liečba ramiprilom, amlodipínom a diuretikom začína súčasne, sa môže vyvinúť symptomatická hypotenzia.

Ak je potrebná úprava dávky, môže sa vykonať len s jednotlivými zložkami a ak je to možné, po nastavení vhodných dávok sa môže prejsť na novú fixnú kombináciu dávok.

Osobitné populácie

Pacienti liečení diuretikami

U pacientov liečených diuretikami sa odporúča opatrnosť, pretože u týchto pacientov sa môže vyskytnúť úbytok tekutín a/alebo solí. Má sa sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére.

Porucha funkcie pečene

Amirap HCT sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože množstvo ramiprilovej zložky prekračuje maximálnu dávku povolenú pri tomto stave (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Aby sa zistila optimálna úvodná a udržiavacia dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek, dávka sa má individuálne prispôsobiť pacientovi oddelenou titráciou dávok zložiek ramiprilu, amlodipínu a hydrochlórtiazidu (podrobné informácie pozri v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre

jednozložkové lieky).

Denná dávka Amirapu HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek má byť založená na klírense kreatinínu:

• ak je klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min, maximálna denná dávka Amirapu HCT je 10 mg/10 mg/25 mg;

• ak je klírens kreatinínu medzi 30-60 ml/min, maximálna denná dávka Amirapu HCT je 5 mg/10 mg/25 mg;

• Amirap HCT je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) <30 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

• u hemodialyzovaných pacientov: maximálna denná dávka je 5 mg/10 mg/25 mg; liek možno podať niekoľko hodín po hemodialýze.

Počas liečby Amirapom HCT sa má sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére. V prípade zhoršenia funkcie obličiek sa má podávanie Amirapu HCT ukončiť a jeho zložky sa majú podať vo vhodne upravených dávkach.

Starší ľudia

U starších pacientov sa odporúča opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku, najmä pri maximálnej dávke Amirapu HCT 10 mg/10 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené. Pri prechode vhodných starších pacientov s hypertenziou (pozri časť 4.1) na Amirap HCT sa má použiť najnižšia dostupná dávka zložiek ramiprilu a amlodipínu.

Pediatrická populácia

Použitie Amirapu HCT sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Kapsuly sa majú užívať perorálne jedenkrát denne, každý deň v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla. Nesmú sa žuvať ani drviť. Amirap HCT sa nemá užívať s grapefruitovým džúsom.

• precitlivenosť na amlodipín alebo na iné dihydropyridínové CCB (blokátory kalciového kanála), ramipril alebo na iné inhibítory ACE (enzýmu konvertujúceho angiotenzín), hydrochlórtiazid

  alebo na iné tiazidové diuretiká, sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• angioedém v anamnéze (dedičný, idiopatický alebo angioedém spôsobený predchádzajúcim angioedémom s ACE inhibítormi alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA).

• šok (vrátane kardiogénneho šoku).

• 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• laktácia (pozri časť 4.6).

• mimotelové liečby vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5).

• významná bilaterálna stenóza renálnej artérie alebo stenóza renálnej artérie v jednej funkčnej obličke.

• závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

• u pacientov s hypotenzívnymi alebo hemodynamicky nestabilnými stavmi.

• refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

• obštrukcia výtokového traktu ľavej komory (napr. aortálna stenóza vysokého stupňa).

• kombinácia s antagonistami receptora angiotenzínu II (ARB) u pacientov s diabetickou nefropatiou (pozri časti 4.4 a 4.5).

• súbežné použitie s liečbou sakubitrilom/valsartanom. Liečba ramiprilom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.4 a 4.5).

• súbežné používanie Amirapu HCT s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u

  pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

• porucha funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Osobitné populácie

Gravidné ženy

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako je ramipril alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA). Pokiaľ sa rozhodne, že pokračovanie liečby ACE inhibítormi /AIIRA je nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, pre ktorú bol preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi /AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• U pacientov s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón existuje riziko

  akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

  Predpokladá sa významná aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón a lekársky dohľad, vrátane sledovania krvného tlaku, je potrebný napríklad u týchto pacientov:

  • pacienti so závažnou hypertenziou

  • pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhávaním srdca

  • pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

  • pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

  • pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

  • pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

  • pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu

    Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhávaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

• Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie. Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

Pacienti so zlyhávaním srdca

Pacienti so zlyhávaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným zlyhávaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1).

Blokátory vápnikového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, pretože môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod

a mortality v budúcnosti.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Preto sa má podávanie amlodipínu začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby, ako aj pri zvyšovaní dávky, treba postupovať

s opatrnosťou.

Tiazidy sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnym ochorením pečene, pretože menšie zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu.

Maximálna denná dávka ramiprilu u pacientov s poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 2,5 mg.

Amirap HCT sa však nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože množstvo ramiprilovej zložky prekračuje maximálnu dennú dávku (2,5 mg) povolenú pri tomto ochorení.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pred liečbou Amirapom HCT a počas nej sa má vyhodnocovať funkcia obličiek a upraviť dávkovanie, najmä v prvých týždňoch liečby. Zvlášť starostlivé sledovanie je potrebné u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Tiazidové diuretiká môžu vyvolať azotémiu u pacientov s

chronickým ochorením obličiek. Keď sa Amirap HCT používa u pacientov s poruchou funkcie

obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka), kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Amirap HCT je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie v jednej funkčnej

obličke. Tento liek sa tiež neodporúča v prípade jednej funkčnej obličky a v prípade hypokaliémie. Existuje riziko poruchy funkcie obličiek, najmä u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Starší ľudia Pozri časť 4.2.

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, keď je to možné, jeden deň pred operáciou.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hypersenzitivita/angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

Súbežné užívanie ACE inhibítorov so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36

hodinách od poslednej dávky ramiprilu. Liečba ramiprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné užívanie inhibítorov ACE s inhibítormi neprilyzínu (NEP) (ako je racekadotril), inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin, cicavčia cieľová kináza rapamycínu) (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.

Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

Zmeny elektrolytov v sére

Sérový draslík

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie

aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Avšak hyperkaliémia sa môže vyskytnúť u pacientov s poruchou funkcie obličiek, starších ako 70 rokov, s nekontrolovaným diabetom mellitus, stavmi ako dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia,

metabolická acidóza a/alebo u pacientov užívajúcich doplnky draslíka (vrátane náhrad solí), draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (trimetoprim alebo kotrimoxazol známy tiež ako trimetoprim/sulfametoxazol a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu). Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv

za vhodné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek (pozri časť 4.5).

U niektorých pacientov liečených ramiprilom sa pozoroval syndróm neprimeranej sekrécie

antidiuretického hormónu (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) a následná hyponatriémia. U starších ľudí a u iných pacientov s rizikom hyponatriémie sa odporúča pravidelné monitorovanie hladiny sodíka v sére.

Liečba Amirapom HCT sa má začať až po úprave hypokaliémie a súbežne prítomnej

hypomagneziémie. Tiazidy a príbuzné diuretiká môžu spôsobiť hypokaliémiu alebo zhoršiť už

existujúcu hypokaliémiu. Tiazidy sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s ochorením, ktoré môže spôsobiť významnú stratu draslíka, ako je napríklad ochorenie obličiek so stratou solí alebo poruchy funkcie obličiek prerenálneho pôvodu (kardiogénne).

Riziku výskytu hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) sa musí predchádzať u niektorých rizikových populácií, ktorými sú starší a/alebo podvyživení a/alebo polymedikovaní pacienti, pacienti s cirhózou s edémom

a ascitom, pacienti s koronárnou a srdcovou nedostatočnosťou. V tomto prípade hypokaliémia skutočne zvyšuje srdcovú toxicitu digoxínu a riziko porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom na EKG, či už je vrodeného pôvodu alebo spôsobený liekmi. Hypokaliémia (ako aj bradykardia) potom pôsobí ako faktor podporujúci výskyt závažných arytmií, najmä torsades de pointes, potenciálne smrteľných, najmä v prítomnosti bradykardie.

Pred začatím liečby tiazidovými diuretikami sa odporúča normalizácia hypokaliémie a hypomagneziémie, ak je súbežne prítomná.

Prvá kontrola draslíka v plazme sa musí vykonať počas jedného týždňa po začiatku liečby. Potom sa odporúča pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére. U všetkých pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká sa má sledovať rovnováha elektrolytov, najmä draslíka. Pri chronickej liečbe sa má na

začiatku liečby monitorovať hladina draslíka v sére. Na základe rizikových faktorov možno zvážiť kontrolu po 3-4 týždňoch. Následne treba odporúčať pravidelné kontroly, najmä u rizikových pacientov.

Pred začatím liečby a potom v pravidelných intervaloch sa má monitorovať hladina sodíka v sére.

Tiazidové diuretiká môžu spôsobiť hyponatriémiu alebo exacerbovať už existujúcu hyponatriémiu. U jedincov s významným znížením sérového sodíka a/alebo významnou depléciou objemu, ako sa pozorovalo u pacientov užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby

hydrochlórtiazidom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia.

Pokles plazmatického sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je nevyhnutné pravidelné sledovanie a ešte častejšie má byť u rizikových skupín, ktoré predstavujú starší pacienti a

predovšetkým podvyživení pacienti a pacienti s cirhózou (pozri časti 4.8 a 4.9).

Boli pozorované ojedinelé prípady hyponatriémie sprevádzané neurologickými symptómami (nauzea, progresívna dezorientácia, apatia). Tiazidy sa majú používať až po normalizácii akéhokoľvek objemu a/alebo existujúceho objemu krvi. V opačnom prípade sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom.

Všetci pacienti užívajúci tiazidové diuretiká majú byť pravidelne monitorovaní ohľadom nerovnováhy elektrolytov, najmä draslíka, sodíka a horčíka.

Hyperkalciémia

Hydrochlórtiazid stimuluje renálnu reabsorpciu vápnika a môže spôsobiť hyperkalciémiu. Môže interferovať s testom funkcie prištítnych teliesok.

Nemelanómová rakovina kože

V dvoch epidemiologických štúdiách založených na dánskom národnom registri rakovinových

ochorení (Danish National Cancer Registry) bolo pozorované zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelulárny karcinóm (basal cell carcinoma, BCC) a spinocelulárny karcinóm (squamous cell carcinoma, SCC)] so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou

expozície hydrochlórtiazidu (HCTZ).

Ako možný mechanizmus NMSC by mohli pôsobiť fotosenzibilizačné účinky HCTZ.

Pacienti užívajúci HCTZ majú byť informovaní o riziku NMSC a je potrebné im odporučiť, aby si pravidelne kontrolovali, či na koži nie sú nové lézie a okamžite hlásili akékoľvek podozrivé kožné

lézie. Pacientom sa majú odporučiť možné preventívne opatrenia, ako je obmedzené vystavovanie sa slnečnému žiareniu a UV žiareniu a v prípade vystavenia sa žiareniu primeranú ochranu, aby sa minimalizovalo riziko rakoviny kože. Podozrivé kožné lézie je potrebné okamžite vyšetriť, vrátane histologických vyšetrení biopsií. Užívanie HCTZ môže byť potrebné prehodnotiť aj u pacientov, ktorí v minulosti prekonali NMSC (pozri tiež časť 4.8).

Neutropénia/agranulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov

s poruchou funkcie obličiek, pacientov so sprievodným kolagénovým ochorením (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej rasy v porovnaní s pacientmi inej rasy. Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej rasy ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristický je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

Fotosenzitivita

V súvislosti s užívaním tiazidových diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu fotosenzitívnej reakcie na liečbu sa odporúča liečbu prerušiť. Ak je opätovné podanie liečby nevyhnutné, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Choroidálna efúzia, akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Sulfónamidy alebo deriváty sulfónamidov môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu, ktorá má za

následok choroidálnu efúziu s poruchou zorného poľa, akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesti oka a

zvyčajne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začiatku liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je čo najrýchlejšie vysadenie hydrochlórtiazidu. Ak vnútroočný tlak zostáva nekontrolovaný, môže byť potrebné zvážiť rýchle lekárske alebo chirurgické ošetrenie. Rizikovými faktormi pre rozvoj akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu byť aj alergia na sulfónamid alebo penicilín v anamnéze.

Glykémia a lipidémia

Liečba tiazidmi môže znížiť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladinu cholesterolu a triglyceridov v sére.

U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Kyselina močová

Hydrochlórtiazid, podobne ako iné diuretiká, môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie kyseliny močovej v dôsledku zníženia jej vylučovania močom a následne podporiť rozvoj hyperurikémie alebo hyperurikémia môže zhoršiť už prítomné záchvaty dny u citlivých pacientov. Dávkovanie sa má upraviť podľa plazmatickej koncentrácie kyseliny močovej.

Kombinácie antihypertenzív

Pri kombinácii s inými antihypertenzívami sa odporúča aspoň na začiatku liečby znížiť dávkovanie. Antihypertenzný účinok inhibítorov ACE, antagonistov angiotenzínu II alebo inhibítorov renínu je potenciovaný liečbou, ktorá zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu (diuretiká).

Pri súbežnom podávaní inhibítorov ACE, antagonistov angiotenzínu II alebo priamych inhibítorov renínu spolu s hydrochlórtiazidom sa odporúča opatrnosť, najmä u pacientov s depléciou chloridu sodného a/alebo u pacientov s hypovolémiou.

Športovci

Športovci musia venovať osobitnú pozornosť skutočnosti, že tento liek obsahuje liečivá, ktoré môžu mať za následok pozitívnu reakciu v testoch vykonávaných v rámci antidopingových kontrol.

Akútna respiračná toxicita

Po užití hydrochlórtiazidu boli hlásené veľmi zriedkavé závažné prípady akútnej respiračnej toxicity, vrátane syndrómu akútnej respiračnej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pľúcny

edém sa typicky vyvíja v priebehu niekoľkých minút až hodín po užití hydrochlórtiazidu. Na začiatku symptómy zahŕňajú dyspnoe, horúčku, zhoršenie stavu pľúc a hypotenziu. Ak existuje podozrenie na

diagnózu ARDS, Amirap HCT sa má vysadiť a má sa podať vhodná liečba. Hydrochlórtiazid sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa po užití hydrochlórtiazidu v minulosti vyskytlo ARDS.

Iné

Lupus: pri tiazidových diuretikách vrátane hydrochlórtiazidu boli hlásené prípady exacerbácie alebo aktivácie systémového lupusu erythematosus.

Hypersenzitívne reakcie po hydrochlórtiazide sú častejšie pri alergiách a astme.

Amirap HCT obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tvrdej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s inými liekmi a liekom Amirap HCT. V tejto časti sa preto uvádzajú len informácie o interakciách s inými liekmi, ktoré sú známe pre jednotlivé liečivá.

Je však dôležité vziať do úvahy, že Amirap HCT môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív (napr. diuretík).

Súbežné použitie sa neodporúča

Bezpečnostné opatrenia pri používaní

Duálna inhibícia RAAS vplyvom ARB, inhibítorov ACE alebo aliskirénu

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom kombinovaného použitia inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu je spojená s vyššou frekvenciou nežiaducich účinkov, ako je hypotenzia,

hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s užívaním jedného liečiva pôsobiaceho na RAAS (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Gravidita

Používanie lieku Amirap HCT sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Počas druhého a tretieho trimestra gravidity je používanie lieku Amirap HCT kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

V súvislosti s ramiprilom

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Ak sa

pokračovanie liečby inhibítorom ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil používania v gravidite. Ak je potvrdená gravidita, liečba inhibítormi ACE sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia inhibítorom ACE/antagonistom angiotenzínu (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie

osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak dôjde k expozícii inhibítorom ACE od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky. Novorodenci, ktorých matky užívali inhibítory ACE,sa majú starostlivo sledovať z hľadiska hypotenzie, oligúrie a hyperkaliémie (pozri časti 4.3 a 4.4).

V súvislosti s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča, len ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

V súvislosti s hydrochlórtiazidom

Hydrochlórtiazid v prípade dlhodobej expozície počas tretieho trimestra gravidity môže spôsobiť feto- placentárnu ischémiu a riziko spomalenia rastu. Okrem toho boli po expozícii krátko pred pôrodom hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov. Hydrochlórtiazid môže znížiť plazmatický objem, ako aj uteroplacentárny prietok krvi.

Ramipril/amlodipín/hydrochlórtiazid

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním lieku Amirap HCT u gravidných žien. Na základe existujúcich údajov o liečivách sa používanie lieku Amirap HCT neodporúča počas prvého trimestra a je

kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Amirap HCT je kontraindikovaný počas dojčenia. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Amirap HCT sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Kombinácia ramiprilu a hydrochlórtiazidu je kontraindikovaná počas dojčenia.

Ramipril a hydrochlórtiazid sa vylučujú do materského mlieka do takej miery, že účinky na dojča sú pravdepodobné, ak sa dojčiacim ženám podávajú terapeutické dávky ramiprilu a hydrochlórtiazidu.

Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o použití ramiprilu počas dojčenia a uprednostňujú sa alternatívne liečby s lepšie preukázanými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, najmä počas

dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí. Hydrochlórtiazid sa vylučuje do ľudského

mlieka. Tiazidy počas dojčenia u dojčiacich matiek sú spojené so znížením alebo dokonca potlačením laktácie. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na liečivá odvodené od sulfónamidov, hypokaliémia a

jadrový ikterus. Vzhľadom na možnosť závažných reakcií u dojčiat kvôli obom liečivám je potrebné rozhodnúť sa, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu, berúc do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

Amlodipín sa vylučuje do ľudského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorú dostalo dojča, bol odhadnutý s interkvartilným rozsahom 3 – 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na dojčatá nie je známy.

Fertilita

Súvisiace s amlodipínom

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné

biochemické zmeny v hlavičke spermií. Klinické údaje ohľadom potenciálneho účinku amlodipínu na fertilitu nie sú dostatočné. V jednej štúdii na potkanoch sa zistili nežiaduce účinky na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3).

Súvisiace s hydrochlórtiazidom

Nie sú k dispozícii údaje o účinku hydrochlórtiazidu na ľudskú fertilitu.

V štúdiách na zvieratách hydrochlórtiazid nemá žiadny vplyv na fertilitu alebo počatie (pozri časť 5.3).

Niektoré nežiaduce účinky (napr. symptómy poklesu krvného tlaku, ako sú závraty) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Môže sa to stať najmä na začiatku liečby, alebo pri zmene liekov.

Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

Ramipril

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby ramiprilom sú zvýšená hladina draslíka v krvi, bolesti hlavy, závraty, hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa, neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sínusitída, dyspnoe, gastrointestinálny zápal, poruchy trávenia, abdominálny diskomfort, dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie, vyrážka najmä makulopapulárna, svalové spazmy, myalgia, bolesť na hrudníku, únava. Medzi závažné nežiaduce reakcie patria agranulocytóza, pancytopénia, hemolytická anémia, infarkt myokardu, angioedém, vaskulitída, bronchospazmus,

akútna pankreatitída, zlyhanie pečene, akútne zlyhanie obličiek, hepatitída, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém.

Amlodipín

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby amlodipínom sú somnolencia, závraty, bolesti hlavy, palpitácie, návaly tepla, bolesti brucha, nevoľnosť, opuch členkov, opuchy a únava. Medzi

závažné nežiaduce reakcie patrí leukopénia, trombocytopénia, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, ventrikulárna tachykardia, vaskulitída, akútna pankreatitída, hepatitída, angioedém, multiformný

erytém, exfoliatívna dermatitída a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Hydrochlórtiazid

Liečivo hydrochlórtiazid môže viesť k zhoršeniu metabolizmu glukózy, lipidov a kyseliny močovej a má opačné účinky na hladinu draslíka v plazme.

Nežiaduce účinky pozorované v priebehu užívania liečiv samostatne sa uvádzajú podľa nasledujúcej skupiny frekvencií:

Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

* Vo väčšine prípadov s cholestázou

** Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií bol pozorovaný kumulatívny dávkovo závislý vzťah medzi HCTZ a NMSC (pozri tiež časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V súvislosti s ramiprilom

Symptómy spojené s predávkovaním inhibítormi ACE môžu zahŕňať nadmernú periférnu

vazodilatáciu (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient musí byť starostlivo sledovaný a liečba musí byť symptomatická a podporná.

Navrhované opatrenia zahŕňajú primárnu detoxikáciu (gastrická laváž, podávanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podávania alfa1-adrenergných agonistov alebo podávania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z

celkového obehu ťažko odstraňuje hemodialýzou.

V súvislosti s amlodipínom

U ľudí sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom obmedzené.

Dostupné údaje naznačujú, že rozsiahle predávkovanie môže viesť k nadmernej periférnej

vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia vrátane/až do šoku s fatálnym koncom.

Nekardiogénny pľúcny edém bol zriedkavo hlásený ako dôsledok predávkovania amlodipínom, ktorý sa môže prejaviť oneskoreným nástupom (24–48 hodín po užití) a vyžaduje podpornú ventiláciu.

Včasné resuscitačné opatrenia na udržanie perfúzie a srdcového výdaja (vrátane objemového preťaženia tekutinami) môžu byť spúšťacími faktormi.

V súvislosti s hydrochlórtiazidom

U pacientov s predispozíciou (napr. hyperplázia prostaty) môže predávkovanie hydrochlórtiazidom vyvolať akútnu retenciu moču.

Predávkovanie hydrochlórtiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou vyplývajúcou z nadmernej diurézy. Najčastejšie prejavy a príznaky predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže mať za následok svalové spazmy a/alebo zvýrazniť srdcové arytmie spojené so súbežným užívaním srdcových glykozidov alebo určitých

antiarytmík.

Liečba

Liečba je symptomatická a podporná. Môže sa zvážiť primárna detoxikácia, napríklad podávaním adsorbentov. V prípade hypotenzie sa musí okrem náhrad objemu a solí zvážiť podávanie α1-

adrenergných agonistov (napr. noradrenalínu, dopamínu) alebo angiotenzínu II (angiotenzínamid). Vazokonstriktor môže byť užitočný pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že použitie nie je kontraindikované. Intravenózny glukonát vápenatý môže byť vhodný na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála.

Na elimináciu ramiprilu alebo ramiprilátu sú k dispozícii obmedzené/žiadne skúsenosti týkajúce sa účinnosti forsírovanej diurézy, zmeny pH moču, hemofiltrácie alebo dialýzy. Ak sa napriek tomu uvažuje o dialýze alebo hemofilizácii, majú sa zvážiť riziká anafylaktoidných reakcií pri použití vysokopriepustných membrán.

V niektorých prípadoch môže byť užitočné podstúpiť gastrickú laváž. U zdravých dobrovoľníkov sa ukázalo, že použitie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Keďže je amlodipín výrazne viazaný na proteíny, nie je pravdepodobné, že by bola dialýza prospešná. Odstránenie tiazidových diuretík dialýzou je tiež zanedbateľné.

Liečba má obnoviť rovnováhu tekutín a elektrolytov, korekcia hyponatriémie by mala byť postupná. Je potrebné vykonať aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcových a respiračných funkcií, vyvýšiť končatiny a venovať pozornosť objemu cirkulujúcich tekutín a výdaju moču.