Litfulo 50 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
na liečbu ťažkej alopecie areata, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu. Kandidátmi
na systémovú liečbu sú pacienti, u ktorých pri liečbe topickými kortikosteroidmi nedošlo
k zlepšeniu stavu, alebo nie sú na liečbu topickými kortikosteroidmi vhodní.
Ďalšia liečba nie je hradenou liečbou u pacientov, ktorí po 36 týždňoch nedosiahnu skóre SALT 20 alebo menej.
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Litfulo 50 mg
Litfulo je indikovaný dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na liečbu ťažkej alopecie areata (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať a ďalej sledovať zdravotnícky pracovník, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou alopecie areata.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 50 mg jedenkrát denne.
Na individuálnej báze sa má pravidelne prehodnocovať pomer prínosu a rizika liečby.
U pacientov, ktorí nevykazujú žiadny dôkaz terapeutického prínosu po 36 týždňoch sa má zvážiť ukončenie liečby.
Laboratórne monitorovanie
Tabuľka 1. Laboratórne merania a usmernenie pre monitorovanie
| Laboratórne merania | Usmernenie pre monitorovanie | Postup |
| Počet krvných doštičiek | Pred začiatkom liečby, 4 týždne po začiatku liečby a následne podľa rutinného manažmentu pacienta. | Liečba sa musí ukončiť, ak je počet krvných doštičiek< 50 × 103/mm3. |
| Lymfocyty | Liečba sa musí prerušiť, ak ALC je < 0,5 × 103/mm3,a môže sa znovu začať, ak sa ALC vráti nad túto hodnotu. |
Skratka: ALC = absolútny počet lymfocytov
Začatie liečby
S liečbou ritlecitinibom sa nesmie začať u pacientov s absolútnym počtom lymfocytov (ALC)
< 0,5 × 103/mm3 alebo počtom krvných doštičiek < 100 × 103/mm3 (pozri časť 4.4).
Prerušenie alebo ukončenie liečby
Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia alebo oportúnna infekcia, musí sa prerušiť liečba ritlecitinibom až kým sa infekcia dostane pod kontrolu (pozri časť 4.4).
Prerušenie alebo ukončenie liečby môže byť potrebné na liečbu hematologických abnormalít, ako je opísané v Tabuľke 1.
Ak je potrebné prerušenie liečby, riziko významného vypadávania novo narastených vlasov na hlave po dočasnom prerušení liečby trvajúcom menej ako 6 týždňov je nízke.
Vynechané dávky
V prípade vynechania dávky sa má pacientom odporučiť, aby čo najskôr užili vynechanú dávku, pokiaľ nezostáva menej ako 8 hodín do nasledujúcej dávky, v takom prípade pacient nemá užiť vynechanú dávku. Následne sa má pokračovať s dávkovaním vo zvyčajnom plánovanom čase.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Ritlecitinib sa neštudoval u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek (end stage renal disease; ESRD) ani u príjemcov obličkového transplantátu a preto sa jeho používanie u týchto pacientov neodporúča.
Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov s ľahkou (Child-Pugh skóre A) alebo stredne ťažkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). Ritlecitinib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou (Child-Pugh skóre C) poruchou funkcie pečene (pozri
časť 4.3).
Starší ľudia
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov vo veku ≥ 65 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje.
Pediatrická populácia
U dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Bezpečnosť a účinnosť Litfula u detí vo veku menej ako 12 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Litfulo sa má užívať jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.
Kapsuly sa majú prehĺtať vcelku a nemajú sa rozdrviť, rozdeľovať alebo žuvať, pretože tieto spôsoby podávania neboli v klinických skúšaniach skúmané.
Ritlecitinib sa má používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby, u pacientov:
-
vo veku 65 rokov a starších;
-
pacientov, ktorí majú v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie alebo iné kardiovaskulárne rizikové faktory (ako je fajčenie v súčasnosti alebo dlhodobé fajčenie v minulosti);
-
pacientov s rizikovými faktormi pre malignitu (napr. malignita v súčasnosti alebo v anamnéze).
Závažné infekcie
U pacientov užívajúcich ritlecitinib boli hlásené závažné infekcie. Najčastejšími závažnými infekciami boli apendicitída, infekcia COVID-19 (vrátane zápalu pľúc) a sepsa. Liečba ritlecitinibom sa nesmie začať u pacientov s aktívnou, závažnou infekciou (pozri časť 4.3).
Riziká a prínosy liečby sa musia zvážiť u pacientov:
-
s chronickou alebo opakujúcou sa infekciou
-
ktorí boli vystavení tuberkulóze (TBC)
-
so závažnou alebo oportúnnou infekciou v anamnéze
-
ktorí sa zdržiavali v oblastiach s endemickou TBC alebo endemickými mykózami, alebo cez takéto oblasti cestovali, alebo
-
so základnými stavmi, ktoré ich môžu predisponovať na infekciu
Počas liečby a po liečbe ritlecitinibom sa musia pacienti dôkladne monitorovať na vývin prejavov a príznakov infekcie. Ak sa u pacienta vyvinie závažná alebo oportúnna infekcia, liečba sa musí prerušiť. Pacient, u ktorého sa počas liečby ritlecitinibom vyvinie nová infekcia, musí bezodkladne
absolvovať kompletné diagnostické testovanie primerané pre imunokompromitovaného pacienta, musí sa začať s príslušnou antimikrobiálnou liečbou a pacient sa musí dôkladne monitorovať. V prípade prerušenia sa liečba ritlecitinibom môže obnoviť, keď je infekcia pod kontrolou.
Nakoľko je vo všeobecnosti u starších ľudí a v diabetickej populácii vyššia incidencia infekcií, je potrebné postupovať s opatrnosťou, keď sa liečia starší ľudia a pacienti s diabetom a mimoriadna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa má ritlecitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby (pozri časť 4.2).
Tuberkulóza
Pacienti sa pred začiatkom liečby ritlecitinibom musia testovať na TBC. Ritlecitinib sa nesmie podávať pacientom s aktívnou TBC (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby ritlecitinibom sa
u pacientov s novo diagnostikovanou latentnou TBC alebo s latentnou TBC neliečenou v minulosti musí začať s anti-TBC liečbou. U pacientov s negatívnym testom na latentnú TBC sa stále musí zvážiť anti-TBC liečba pred začiatkom liečby ritlecitinibom, ak ide o pacientov s vysokým rizikom, a musí sa zvážiť testovanie počas liečby ritlecitinibom u pacientov s vysokým rizikom TBC.
Reaktivácia vírusu
Boli hlásené reaktivácie vírusov vrátane prípadov reaktivácie herpes vírusu (napr. herpes zoster) (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta vyvinie herpes zoster, môže sa zvážiť dočasné prerušenie liečby až
do ustúpenia epizódy.
Pred začiatkom liečby ritlecitinibom sa musí vykonať testovanie na vírusovú hepatitídu v súlade s klinickými usmerneniami. Pacienti s dokázanou infekciou hepatitídy B alebo C boli vylúčení
zo štúdií s ritlecitinibom. Počas liečby ritlecitinibom sa odporúča monitorovanie reaktivácie vírusovej hepatitídy v súlade s klinickými usmerneniami. V prípade dôkazu o reaktivácii musí prebehnúť konzultácia s hepatológom.
Malignita (vrátane nemelanómového nádorového ochorenia kože)
U pacientov užívajúcich ritlecitinib boli hlásené malignity vrátane nemelanómového nádorového ochorenia kože (non-melanoma skin cancer; NMSC).
V rozsiahlej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK)
u pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) vo veku 50 rokov a starších, ktorí mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola pri tofacitinibe pozorovaná vyššia miera malignít, najmä karcinómu pľúc, lymfómu a NMSC, v porovnaní s inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (TNF).
U pacientov vo veku 65 rokov a starších, pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili, alebo u pacientov s inými rizikovými faktormi pre malignitu (napr. malignita
v súčasnosti alebo v anamnéze), sa má ritlecitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby.
U všetkých pacientov, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre nádorové ochorenie kože, sa odporúča pravidelné kožné vyšetrenie.
Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiovascular events, MACE)
U pacientov užívajúcich ritlecitinib boli hlásené prípady MACE.
V rozsiahlej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK)
u pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) vo veku 50 rokov a starších, ktorí mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola pri tofacitinibe pozorovaná vyššia miera MACE, definovaných ako kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda, v porovnaní s inhibítormi TNF.
Preto sa má u pacientov vo veku 65 rokov a starších, pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo
v minulosti dlhodobo fajčili, a u pacientov, ktorí majú v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie alebo iné kardiovaskulárne rizikové faktory, ritlecitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby.
Venózny tromboembolizmus (VTE)
U pacientov dostávajúcich ritlecitinib boli hlásené prípady hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE).
Vo veľkom randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní tofacitinibu (iný inhibítor JAK) u pacientov s RA vo veku 50 rokov a starších s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym
rizikovým faktorom sa pozorovala vyššia miera VTE vrátane DVT a PE závislá od dávky s tofacitinibom v porovnaní s inhibítormi TNF.
U pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo rizikovými faktormi malignity (pozri aj časť 4.4, Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE) a Malignita) sa má ritlecitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby.
U pacientov so známymi inými rizikovými faktormi pre VTE ako kardiovaskulárne rizikové faktory alebo rizikové faktory pre malignitu sa má ritlecitinib používať s opatrnosťou. Iné rizikové faktory pre VTE ako kardiovaskulárne rizikové faktory a rizikové faktory pre malignitu zahŕňajú predchádzajúce VTE, situáciu, keď pacient podstupuje veľký chirurgický zákrok, imobilitu, užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej liečby, vrodenú poruchu koagulácie.
Počas liečby ritlecitinibom je potrebné u pacientov pravidelne prehodnocovať zmeny rizika VTE.
Pacienti s prejavmi a príznakmi VTE sa musia ihneď vyšetriť a liečba ritlecitinibom sa u pacientov s podozrením na VTE musí ukončiť bez ohľadu na dávku.
Neurologické udalosti
V štúdiách chronickej toxicity na psoch plemena Beagle sa pozorovala axonálna dystrofia súvisiaca s ritlecitinibom (pozri časť 5.3). V prípade, keď sa objavia neobjasnené neurologické príznaky, sa liečba ritlecitinibom má ukončiť.
Hematologické abnormality
Liečba ritlecitinibom sa spájala s poklesom lymfocytov a krvných doštičiek (pozri časť 4.8).
Pred začiatkom liečby ritlecitinibom sa musia stanoviť počty ALC a krvných doštičiek. S liečbou ritlecitinibom sa nesmie začať u pacientov s ALC < 0,5 × 103/mm3 alebo počtom krvných doštičiek
< 100 × 103/mm3. Po začiatku liečby ritlecitinibom sa odporúča prerušenie alebo ukončenie liečby na základe abnormalít v počtoch ALC a krvných doštičiek (pozri časť 4.2). Odporúča sa určiť počet ALC a krvných doštičiek 4 týždne po začiatku liečby ritlecitinibom a následne v súlade s rutinnou liečbou pacienta.
Očkovania
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odpovedi na očkovanie u pacientov užívajúcich ritlecitinib. Počas liečby alebo krátko pred ňou sa má vylúčiť používanie živých oslabených očkovacích látok.
Pred začiatkom liečby ritlecitinibom sa odporúča, aby pacienti mali aktuálne všetky imunizácie vrátane profylaktických očkovaní proti herpes zoster v súlade s aktuálnymi odporúčaniami
pre očkovanie.
Použitie u pacientov vo veku 65 rokov a starších
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje. Vek sa javí ako rizikový faktor zníženého ALC u pacientov vo veku ≥ 65 rokov.
Vzhľadom na zvýšené riziko MACE, malignít, závažných infekcií a mortality z akejkoľvek príčiny u pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktoré sa pozorovalo vo veľkom randomizovanom skúšaní tofacitinibu (iný inhibítor JAK), sa má ritlecitinib u týchto pacientov používať, iba ak nie sú
k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby. Pomocné látky so známym účinkom
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Potenciál iných liekov ovplyvniť farmakokinetiku ritlecitinibu
Súbežné podávanie viacerých 200 mg dávok itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A, zvyšovalo plochu pod krivkou (AUC)inf ritlecitinibu o približne 15 %. Nepovažuje sa to za klinicky významné, a preto sa nevyžaduje úprava dávkovania, keď sa ritlecitinib podáva súbežne s inhibítormi CYP3A.
Súbežné podávanie viacerých 600 mg dávok rifampicínu, silného induktora enzýmov CYP, znižovalo AUCinf ritlecitinibu o približne 44 %. Nepovažuje sa to za klinicky významné, a preto sa nevyžaduje úprava dávkovania, keď sa ritlecitinib podáva súbežne s induktormi enzýmov CYP.
Potenciál ritlecitinibu ovplyvniť farmakokinetiku iných liekov
Viaceré dávky ritlecitinibu 200 mg jedenkrát denne zvyšovali AUCinf a Cmax midazolamu, substrátu CYP3A4, približne 2,7 a 1,8-násobne, v tomto poradí. Ritlecitinib je stredne silný inhibítor CYP3A; pri súbežnom používaní ritlecitinibu so substrátmi CYP3A (napr. chinidín, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, pimozid) sa musí postupovať s opatrnosťou vtedy, keď by stredne veľké zmeny v koncentrácii mohli viesť k závažným nežiaducim reakciám. Musia sa zvážiť odporúčania
pre úpravu dávkovania pre substrát CYP3A (napr. kolchicín, everolimus, takrolimus, sirolimus).
Viaceré dávky ritlecitinibu 200 mg jedenkrát denne zvyšovali AUCinf a Cmax kofeínu, substrátu CYP1A2, približne 2,7 a 1,1-násobne, v tomto poradí. Ritlecitinib je stredne silný inhibítor CYP1A2; pri súbežnom používaní ritlecitinibu s inými substrátmi CYP1A2 (napr. tizanidín) sa musí postupovať s opatrnosťou vtedy, keď by stredne veľké zmeny v koncentrácii mohli viesť k závažným nežiaducim reakciám. Musia sa zvážiť odporúčania pre úpravu dávkovania pre substrát CYP1A2 (napr. teofylín, pirfenidón).
Súbežné podanie jednej dávky 400 mg ritlecitinibu zvýšilo AUCinf sumatriptánu (substrát transportéra organických katiónov [OCT]1) približne 1,3- až 1,5-násobne v porovnaní so samostatnou dávkou sumatriptánu. Zvýšenie expozície sumatriptánu sa nepovažuje za klinicky relevantné. Pri súbežnom používaní ritlecitinibu so substrátmi OCT1 sa musí postupovať s opatrnosťou vtedy, keď by mierne zmeny v koncentrácii mohli viesť k závažným nežiaducim reakciám.
Ritlecitinib nevyvolával klinicky významné zmeny v expozíciách perorálnych kontraceptív (napr. etinylestradiol alebo levonorgestrel), substrátov CYP2B6 (napr. efavirenz), substrátov CYP2C (napr. tolbutamid) alebo substrátov transportéra organických aniónov (OAT)P1B1, proteínu rezistentnému voči karcinómu prsníka (BCRP) a OAT3 (napr. rosuvastatín).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku
Neodporúča sa, aby ritlecitinib užívali ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 1 mesiaca po poslednej dávke Litfula.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití ritlecitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ritlecitinib bol vo vysokých
dávkach teratogénny u potkanov a králikov (pozri časť 5.3). Litfulo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ritlecitinibu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Litfulo je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).
Fertilita
Vplyv ritlecitinibu na fertilitu človeka sa nevyhodnocoval. U potkanov sa pri klinicky relevantných expozíciách nepozorovali žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
Litfulo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú hnačka (9,2 %), akné (6,2 %), infekcie horných dýchacích ciest (6,2 %), žihľavka (4,6 %), vyrážka (3,8 %), folikulitída (3,1 %) a závraty (2,3 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Celkovo sa ritlecitinibom liečilo 1 630 pacientov, čo predstavuje 3751 pacientorokov expozície. Tri placebom kontrolované štúdie sa integrovali (130 účastníkov na 50 mg denne a 213 účastníkov
na placebe), aby sa vyhodnotila bezpečnosť ritlecitinibu v porovnaní s placebom až do 24 týždňov po začiatku liečby.
Tabuľka 2 uvádza všetky nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných štúdiách alopecie areata, pričom sa uvádzajú podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledovných kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencie sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí s klesajúcou závažnosťou.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Časté | Menej časté |
| Infekcie a nákazy | Herpes zoster FolikulitídaInfekcie horných dýchacích ciest | |
| Poruchy nervového systému | Závraty | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Akné ŽihľavkaVyrážka | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi | Znížený počet krvných doštičiek Znížený počet lymfocytov Zvýšená alanínaminotransferáza na > 3 × ULNaZvýšená aspartátaminotransferázana > 3 × ULNa |
a. Zahŕňa zmeny detegované počas laboratórneho monitorovania
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
V placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich až 24 týždňov boli infekcie celkovo hlásené u 31 % pacientov (80,35 na 100 pacientorokov) liečených placebom a u 33 % pacientov (74,53 na
100 pacientorokov) liečených ritlecitinibom 50 mg. V štúdii AA-I boli až počas 48 týždňov infekcie celkovo hlásené u 51 % pacientov (89,32 na 100 pacientorokov) liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou.
Spomedzi všetkých pacientov liečených ritlecitinibom v integrovanej bezpečnostnej analýze zahŕňajúcej dlhodobú štúdiu a štúdiu s vitiligom boli infekcie celkovo hlásené u 56,3 % pacientov (45,3 na 100 pacientorokov) liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou. Väčšina infekcií bola mierna alebo stredne závažná.
V placebom kontrolovaných štúdiách boli percentá pacientov hlásiacich herpes zoster ako nežiaducu reakciu súvisiacu s infekciou 1,5 % v skupine s ritlecitinibom 50 mg, v porovnaní s 0 v skupine
s placebom. Všetky prípady herpes zoster boli nezávažné; u 1 pacienta užívajúceho ritlecitinib 200/50 mg (200 mg jedenkrát denne počas 4 týždňov a následne 50 mg jedenkrát denne) došlo k prípadu infekcie vírusom varicella zoster, ktorá spĺňala kritériá oportúnnej infekcie
(multidermatomálny herpes zoster). V štúdii AA-I trvajúcej až 48 týždňov hlásilo 2,3 % pacientov (2,61 na 100 pacientorokov) liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou herpes zoster.
Spomedzi všetkých pacientov liečených ritlecitinibom v integrovanej bezpečnostnej analýze zahŕňajúcej dlhodobú štúdiu a štúdiu s vitiligom bola miera herpes zoster 1,05 na 100 pacientorokov u pacientov liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou.
V placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich až 24 týždňov sa nehlásili žiadne závažné infekcie u pacientov liečených placebom alebo ritlecitinibom 50 mg. Podiel a miera závažných infekcií
u pacientov liečených ritlecitinibom 200/50 mg predstavovali 0,9 % (2,66 na 100 pacientorokov).
V štúdii AA-I trvajúcej až 48 týždňov sa závažné infekcie hlásili u 0,8 % pacientov
(0,86 na 100 pacientorokov) liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou. U všetkých pacientov liečených ritlecitinibom v integrovanej bezpečnostnej analýze zahŕňajúcej dlhodobú štúdiu a štúdiu s vitiligom boli podiel a miera závažnej infekcie pre ritlecitinib 50 mg alebo vyššiu dávku 1,3 % (0,57 na 100 pacientorokov).
Oportúnne infekcie
Oportúnne infekcie multidermatomálnym herpes zoster boli hlásené u 1 pacienta
(0,50 na 100 pacientorokov) liečeného ritlecitinibom 200/50 mg v placebom kontrolovaných štúdiách, u žiadneho pacienta v štúdii AA-I trvajúcej až 48 týždňov a u 4 pacientov (0,12 na 100 pacientorokov) liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou v integrovanej bezpečnostnej analýze zahŕňajúcej dlhodobú štúdiu a štúdiu s vitiligom. Prípady oportúnneho herpes zoster boli mierne alebo stredne závažné.
Znížený počet lymfocytov
V placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich až 24 týždňov a štúdii AA-I trvajúcej až 48 týždňov sa liečba ritlecitinibom spájala so zníženým počtom lymfocytov. Maximálne účinky na lymfocyty sa pozorovali do 4 týždňov a potom počet lymfocytov zostával pri pokračovaní v liečbe stabilne znížený. Zo všetkých pacientov liečených ritlecitinibom v integrovanej bezpečnostnej analýze zahŕňajúcej dlhodobú štúdiu a štúdiu s vitiligom sa potvrdené ALC < 0,5 × 103/mm3 vyskytlo u 3 účastníkov
(0,2 %) liečených ritlecitinibom 50 mg.
Znížený počet krvných doštičiek
V placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich až 24 týždňov a štúdii AA-I trvajúcej až 48 týždňov sa liečba ritlecitinibom spájala so zníženým počtom krvných doštičiek. Maximálne účinky na krvné doštičky sa pozorovali do 4 týždňov a potom počet krvných doštičiek zostával pri pokračovaní v liečbe stabilne znížený. Spomedzi všetkých pacientov liečených ritlecitinibom v integrovanej bezpečnostnej
analýze zahŕňajúcej dlhodobú štúdiu a štúdiu s vitiligom sa u 2 pacientov (0,1 %) liečeného ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou potvrdil počet krvných doštičiek < 100 × 103/mm3.
Zvýšenia kreatínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK)
V placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich až 24 týždňov boli hlásené prípady zvýšenej CPK v krvi u 2 pacientov (1,5 %) liečených ritlecitinibom 50 mg. V štúdii AA-I trvajúcej až 48 týždňov boli hlásené prípady zvýšenej CPK v krvi u 3,8 % pacientov liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou. Zvýšené CPK na > 5 x hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN) boli
hlásené u 2 (0,9 %) z pacientov liečených placebom a u 5 (3,9 %) pacientov liečených ritlecitinibom 50 mg. V štúdii AA-I trvajúcej až 48 týždňov boli zvýšené CPK na > 5 x ULN hlásené
u 6,6 % pacientov liečených ritlecitinibom 50 mg alebo vyššou dávkou. Väčšina zvýšení bola prechodná a žiadna neviedla k ukončeniu liečby.
Zvýšenie transamináz
V placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich až 24 týždňov boli hlásené prípady zvýšených hodnôt ALT a AST (> 3 × ULN) u 3 pacientov (0,9 %) liečených ritlecitinibom 50 mg a u 2 pacientov (0,6 %) liečených vyššou dávkou ritlecitinibu. Väčšina zvýšení bola prechodná a žiadna neviedla k ukončeniu liečby.
Pediatrická populácia
Celkovo bolo 181 dospievajúcich (vo veku 12 až < 18 rokov) zaradených do ritlecitinibových štúdií alopecie areata.
Bezpečnostný profil pozorovaný u dospievajúcich bol podobný ako bezpečnostný profil dospelej populácie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Ritlecitinib sa podával v placebom kontrolovaných štúdiách až do jednotlivej perorálnej dávky 800 mg a vo viacerých perorálnych dávkach 400 mg denne počas 14 dní. Neidentifikovali sa žiadne špecifické toxicity. V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa u pacienta monitoroval výskyt prejavov
a príznakov nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie ritlecitinibom. Liečba má byť symptomatická a podporná.
Farmakokinetické (FK) údaje až do a vrátane jednotlivej perorálnej dávky 800 mg u zdravých dospelých dobrovoľníkov naznačujú, že sa očakáva eliminácia viac ako 90 % podanej dávky do 48 hodín.
Farmakologické vlastnosti - Litfulo 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory Janusovej kinázy (JAK), ATC kód: L04AF08
Mechanizmus účinku
Ritlecitinib ireverzibilne a selektívne inhibuje Janusovú kinázu (JAK) 3 a tyrozín kinázu exprimovanú v rodine hepatocelulárnych karcinómov (TEC) blokovaním väzobného miesta pre adenozíntrifosfát
(ATP). V bunkových podmienkach ritlecitinib špecificky inhibuje cytokíny so spoločným γ (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 a IL-21) signalizujúce prostredníctvom JAK3-dependentných receptorov so spoločným γ reťazcom. Okrem toho ritlecitinib inhibuje TEC rodinu kináz, čo vedie k redukovanej cytolytickej aktivite NK buniek a CD8+ T-buniek.
Na patogenéze alopecie areata sa podieľajú signálne dráhy sprostredkované JAK3 aj TEC rodinou, hoci úplná patofyziológia nie je plne pochopená.
Farmakodynamické účinky
Lymfocytové podskupiny
U pacientov s alopeciou areata sa liečba ritlecitinibom spájala so skorým, od dávky závislým poklesom absolútnych hladín lymfocytov, T-lymfocytov (CD3) a T-lymfocytových podskupín (CD4 a CD8). Po počiatočnom poklese sa hladiny čiastočne obnovili a zostali stabilné až 48 týždňov.
Nepozorovala sa žiadna zmena v B-lymfocytoch (CD19) v žiadnej liečebnej skupine. Došlo
k skorému, od dávky závislému poklesu NK buniek (CD16/56), ktoré zostávali stabilné na nižšej hladine až do 48. týždňa.
Imunoglobulíny
U pacientov s alopeciou areata sa liečba ritlecitinibom nespájala s klinicky významnými zmenami
v imunoglobulínoch (Ig)G, IgM alebo IgA až do 48. týždňa, z čoho vyplýva neprítomnosť systémovej humorálnej imunosupresie.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť ritlecitinibu sa vyhodnocovali v pivotnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (štúdia AA-I) u pacientov s alopeciou areata vo veku 12 rokov
a starších s ≥ 50 % úbytkom vlasov na hlave vrátane alopecie totalis a alopecie universalis. V tejto štúdii sa vyhodnocovala aj odpoveď na dávku ritlecitinibu. Obdobie liečby v štúdii pozostávalo
z placebom kontrolovaného 24-týždňového obdobia a 24-týždňového predĺženého obdobia.
Štúdia AA-I vyhodnocovala celkovo 718 pacientov, ktorí boli randomizovaní na jeden z nasledujúcich liečebných režimov počas 48 týždňov: 1) 200 mg jedenkrát denne počas 4 týždňov a potom 50 mg jedenkrát denne počas 44 týždňov, 2) 200 mg jedenkrát denne počas 4 týždňov a potom 30 mg jedenkrát denne počas 44 týždňov, 3) 50 mg jedenkrát denne počas 48 týždňov, 4) 30 mg jedenkrát
denne počas 48 týždňov, 5) 10 mg jedenkrát denne počas 48 týždňov, 6) placebo počas 24 týždňov
a potom 200 mg jedenkrát denne počas 4 týždňov a 50 mg jedenkrát denne počas 20 týždňov alebo 7) placebo počas 24 týždňov a potom 50 mg počas 24 týždňov.
Táto štúdia ako primárny výsledok vyhodnocovala podiel osôb, ktoré dosiahli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool; nástroj na meranie závažnosti alopcie) ≤ 10 (90 % alebo vyššie pokrytie hlavy vlasmi) na 24. týždeň. Okrem toho táto štúdia vyhodnocovala ako kľúčový sekundárny výsledok celkový dojem pacienta zo zmeny (Patient’s Global Impression of Change; PGI-C) v 24. týždni a ako sekundárne výsledky vyhodnocovala aj skóre SALT ≤ 20 (80 % alebo vyššie pokrytie hlavy vlasmi)
v 24. týždni a zlepšenie opätovného rastu obočia a/alebo rias v 24. týždni.
Východiskové charakteristiky
V štúdii AA-I sa vyhodnocovali pacienti mužského alebo ženského pohlavia vo veku 12 rokov a starší. Všetci pacienti mali alopeciu areata s ≥ 50 % úbytkom vlasov na hlave (skóre SALT [Severity of Alopecia Tool] ≥ 50) bez dôkazu terminálneho rastu vlasov v predchádzajúcich 6 mesiacoch
a s aktuálnou epizódou úbytku vlasov na hlave v období ≤ 10 rokov a nemali žiadnu inú známu príčinu úbytku vlasov (napr. androgénna alopecia).
Vo všetkých liečebných skupinách bolo 62,1 % žien, 68 % bolo belochov, 25,9 % bolo Aziatov a 3,8 % bolo černochov alebo afroamerického pôvodu. Priemerný vek pacientov bol 33,7 roka a väčšina (85,4 %) boli dospelí (vo veku ≥ 18 rokov). Celkovo bolo zaradených
105 (14,6 %) pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a 20 (2,8 %) pacientov vo veku 65 a starších. Priemerné (SD) východiskové absolútne skóre SALT bolo v rozsahu od 88,3 (16,87) do 93,0 (11,50)
vo všetkých liečebných skupinách u pacientov bez alopecie totalis/alopecie universalis
vo východiskovom stave, pričom priemerné skóre SALT bolo v rozsahu od 78,3 do 87,0. Väčšina pacientov mala abnormálne obočie (83,0 %) a riasy (74,7 %) vo východiskovom stave vo všetkých liečebných skupinách. Medián času, ktorý uplynul od diagnostikovania alopecie areata bol 6,9 roka a medián trvania aktuálnej epizódy alopecie areata bol 2,5 roka. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu alopecie totalis/alopecie universalis, pričom 46 % pacientov bolo klasifikovaných ako alopecia totalis/alopecia universalis na základe východiskového skóre SALT 100.
Klinická odpoveď
Významne vyšší podiel pacientov dosiahol odpoveď so SALT ≤ 10 s ritlecitinibom 50 mg v porovnaní s placebom v 24. týždni (tabuľka 3). Miera odpovede SALT ≤ 10 pre ritlecitinib 50 mg sa ešte zvýšila v 48. týždni (obrázok 1).
Významne vyšší podiel pacientov dosiahol zmenu celkového dojmu pacienta (PGI-C) s ritlecitinibom 50 mg ako s placebom v 24. týždni (tabuľka 3), pričom miery odpovede sa naďalej zvyšovali až
do 48. týždňa (obrázok 1).
Signifikantne vyšší podiel pacientov dosiahol odpoveď so SALT ≤ 20 s ritlecitinibom 50 mg v porovnaní s placebom v 24. týždni (tabuľka 3). Miera odpovede SALT ≤ 20 bola ešte vyššia v 48. týždni.
Zlepšenia v opätovnom raste obočia a/alebo rias sa pozorovali v 24. týždni (tabuľka 3) s ritlecitinibom 50 mg u pacientov s abnormálnym obočím a/alebo riasami vo východiskovom stave, pričom ďalšie zlepšenie sa pozorovalo v 48. týždni.
Účinky liečby v 24. týždni v podskupinách (vek, pohlavie, rasa, región, hmotnosť, trvanie ochorenia od jeho diagnostikovania, trvanie aktuálnej epizódy, predchádzajúca farmakologická liečba) boli konzistentné s výsledkami v celkovej populácii štúdie. Účinky liečby v 24. týždni v podskupine alopecia totalis/alopecia universalis boli nižšie v porovnaní s podskupinou bez alopecie totalis/alopecie universalis. Liečebné účinky v 24. týždni boli u dospievajúcich vo veku 12 až menej ako 18 rokov konzistentné s výsledkami v celkovej populácii štúdie.
Tabuľka 3. Výsledky účinnosti ritlecitinibu v 24. týždni
| Koncový ukazovateľ | Ritlecitinib 50 mg jedenkrát denne (N = 130)% respondérov | Placebo (N = 131)% respondérov | Rozdiel oproti placebu(95 % IS) |
| Odpoveď SALT ≤ 10a,b | 13,4 | 1,5 | 11,9(5,4; 18,3) |
| Odpoveď PGI-Cb,c | 49,2 | 9,2 | 40,0(28,9; 51,1) |
| Odpoveď SALT ≤ 20d,e | 23,0 | 1,6 | 21,4(13,4; 29,5) |
| Odpoveď EBAf | 29,0 | 4,7 | 24,3(14,8; 34,5) |
| Odpoveď ELAg | 28,9 | 5,2 | 23,7(13,6; 34,5) |
Skratky: EBA (eyebrow assessment) = vyhodnotenie obočia, ELA (eyelash assessment) = vyhodnotenie rias, IS = interval spoľahlivosti, N = celkový počet pacientov, PGI-C = celkový dojem pacienta zo zmeny,
SALT = nástroj na meranie závažnosti alopecie
-
Respondéri SALT ≤ 10 boli pacienti s ≤ 10 % úbytkom vlasov na hlave. Skóre SALT je v rozsahu od 0 do 100, pričom 0 = žiaden úbytok vlasov na hlave a 100 = úplná strata vlasov na hlave.
-
Štatisticky signifikantné s úpravou pre multiplicitu.
-
Respondéri PGI-C boli pacienti so skóre „stredne zlepšené“ alebo „výrazne zlepšené“ na základe 7-bodovej stupnice od „výrazne zlepšené“ po „výrazne zhoršené“.
-
Respondéri SALT ≤ 20 boli pacienti s ≤ 20% úbytkom vlasov na hlave. Skóre SALT je v rozsahu od 0 do 100, pričom 0 = žiaden úbytok vlasov na hlave a 100 = úplná strata vlasov na hlave.
-
Štatisticky významné.
-
Odpoveď EBA je definovaná ako zlepšenie najmenej o 2 stupne oproti východiskovému stavu alebo normálnemu skóre EBA na 4-bodovej stupnici u pacientov s abnormálnym obočím vo východiskovom stave.
-
Odpoveď ELA je definovaná ako zlepšenie najmenej o 2 stupne oproti východiskovému stavu alebo normálnemu skóre ELA na 4-bodovej stupnici u pacientov s abnormálnymi riasami vo východiskovom stave.
Obrázok 1. Odpoveď SALT ≤ 10 a odpoveď PGI-C v priebehu 48 týždňov
Skratky: IS = interval spoľahlivosti, N = celkový počet pacientov, PGI-C = celkový dojem pacienta zo zmeny, SALT = nástroj na meranie závažnosti alopecie
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ritlecitinibom
v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe alopecie areata (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Absolútna perorálna biologická dostupnosť ritlecitinibu je približne 64 %. Na základe perorálneho a intravenózneho podania značeného liečiva bola relatívna izolácia z moču (perorálna/intravenózna) značených zlúčenín približne 89 %, z čoho vyplýva vysoká absorbovaná frakcia (fa). Vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahli do 1 hodiny po viacerých perorálnych dávkach. Jedlo nemá klinicky významný vplyv na rozsah absorpcie ritlecitinibu, keďže jedlo s vysokým obsahom tuku znižovalo Cmax ritlecitinibu o ~ 32 % a zvyšovalo AUCinf o ~11 %. V placebom kontrolovaných štúdiách sa ritlecitinib podával bez ohľadu na jedlo (pozri časť 4.2).
In vitro je ritlecitinib substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a BCRP. Keďže sa však vysoká frakcia (fa) ritlecitinibu absorbuje spolu so zvýšením Cmax a AUC priamo úmerne s dávkou (rozsah jednej dávky 20 – 200 mg), neočakáva sa, že by P-gp a BCRP mali významný vplyv na absorpciu ritlecitinibu.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní je distribučný objem ritlecitinibu približne 74 l. Približne
14 % cirkulujúceho ritlecitinibu sa viaže na plazmatické proteíny, primárne albumín. Pomer distribúcie ritlecitinibu v krvi/plazme je 1,62. Ritlecitinib je kovalentný inhibítor, pri ktorom sa preukázalo, že viaže necieľové proteíny, ako sú MAP2K7, DOCK10, albumín, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 a UGT1A4, z ktorých niektoré môžu byť klinicky relevantné pri liekových interakciách (pozri časť 4.5).
Biotransformácia
Metabolizmus ritlecitinibu sprostredkúvajú viaceré izoformy glutatión-S-transferázy (GST: cytosólové GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 a mikrozomálne s membránou asociované proteíny podieľajúce sa
na metabolizme eikozanoidu a glutatiónu [MAPEG]1/2/3) a CYP enzýmy (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 a CYP2C9), pričom sa žiadny jednotlivý spôsob klírensu nepodieľa na viac ako 25 %. Takže lieky inhibujúce selektívnu metabolickú dráhu pravdepodobne nemajú vplyv na systémové expozície ritlecitinibu. Nie je pravdepodobné, že by špecifické inhibítory transportérov viedli ku klinicky relevantným zmenám v biologickej dostupnosti ritlecitinibu.
V rádioaktívne značenej štúdii u ľudí bol ritlecitinib najrozšírenejší druh v obehu (30,4 % rádioaktivity v obehu) po perorálnom podaní, s hlavným cysteínovým konjugátovým metabolitom M2 (16,5 %), ktorý je farmakologicky neaktívny.
Eliminácia
Ritlecitinib sa primárne eliminuje mechanizmami metabolického klírensu, pričom približne 4 % dávky sa vylučujú vo forme nezmeneného liečiva do moču. Približne 66 % rádioaktívne značenej dávky ritlecitinibu sa vylučuje do moču a 20 % do stolice. Po viacerých perorálnych dávkach sa ustálený stav dosiahol približne na 4. deň kvôli nestacionárnej FK. FK parametre ustáleného stavu, AUCtau a Cmax, sa javili ako zvyšujúce sa spôsobom približne priamo úmerným dávke až do 200 mg s priemerným terminálnym polčasom v rozsahu od 1,3 do 2,3 hodiny.
Osobitné skupiny pacientov
Telesná hmotnosť, pohlavie, genotyp, rasa a vek
Telesná hmotnosť, pohlavie, GST P1, M1 a T1 genotyp, rasa a vek nemali klinicky významný vplyv na expozíciu ritlecitinibu.
Dospievajúci (≥ 12 až < 18 rokov)
Na základe populačnej FK analýzy nie je žiadny klinicky relevantný rozdiel v expozíciách ritlecitinibu u dospievajúcich pacientov v porovnaní s dospelými.
Pediatrická populácia (< 12 rokov)
FK ritlecitinibu u detí vo veku menej ako 12 rokov nebola doteraz stanovená. Porucha funkcie obličiek
AUC24 a Cmax u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie [eGFR] < 30 ml/min) boli približne o 55 % a 44 % vyššie, v tomto poradí, ako
u zodpovedajúcich účastníkov s normálnou funkciou obličiek. To sa potvrdilo popFK analýzou. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. Ritlecitinib sa neštudoval u pacientov s ľahkou (eGFR 60 až < 90 ml/min) alebo stredne ťažkou (eGFR 30 až < 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek. Avšak na základe výsledkov získaných u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa u týchto pacientov neočakáva klinicky významné zvýšenie expozície ritlecitinibu. eGFR a klasifikácia stavu funkcie obličiek sa u účastníkov uskutočňovali použitím vzorca na modifikáciu stravy pri ochorení obličiek (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).
Na základe vyššie uvedených úvah sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. Ritlecitinib sa neštudoval u pacientov s ESRD ani u príjemcov obličkového transplantátu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne ťažkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkcie pečene mali zvýšenú AUC24 ritlecitinibu o 18,5 % v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Ritlecitinib sa neštudoval u pacientov s ľahkou (Child-Pugh skóre A) poruchou funkcie pečene. Avšak na základe výsledkov získaných u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa u týchto pacientov neočakáva klinicky významné zvýšenie expozície ritlecitinibu. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Ritlecitinib sa neštudoval u pacientov s ťažkou (Child-Pugh skóre C) poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Farmaceutické informácie - Litfulo 50 mg
Obsah tvrdej kapsuly
mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy krospovidón
glycerol-dibehenát Obal tvrdej kapsuly
hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172)
brilantná modrá FCF (E133) Potlačový atrament
šelak propylénglykol
koncentrovaný roztok amoniaku čierny oxid železitý (E172) hydroxid draselný
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) so silikagélovým vysúšadlom a polypropylénovým uzáverom obsahujúca 28 tvrdých kapsúl.
OPA/Al/PVC/Al blistre obsahujúce 10 tvrdých kapsúl. Každé balenie obsahuje 30 alebo 90 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.