Sunlenca 464 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX31

Mechanizmus účinku

Lenakapavir je viacstupňový selektívny inhibítor funkcie kapsidu HIV-1, ktorý sa priamo viaže na rozhranie medzi proteínovými podjednotkami kapsidu (CA). Lenakapavir inhibuje replikáciu vírusu HIV-1 tým, že zasahuje do viacerých základných krokov životného cyklu vírusu vrátane kapsidom sprostredkovaného vychytávania provírusovej DNA HIV-1 jadrom (blokovaním väzby jadrových importných proteínov na kapsid), zostavovania a uvoľňovania vírusu (narušením funkcie Gag/Gag-Pol, znížením tvorby podjednotiek CA) a tvorby jadra kapsidu (narušením rýchlosti spájania podjednotiek kapsidu, čo vedie k deformovaným kapsidom).

Antivírusová aktivita a selektivita in vitro

Antivírusová aktivita lenakapaviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytoch/makrofágoch a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 30 do 190 pM a hodnoty selektivity (CC50/EC50) boli v rozmedzí od 140 000 do > 1 670 000 pre vírus HIV-1 divokého typu (wild-type,

WT). Hodnota EC95 lenakapaviru upravená vzhľadom na bielkoviny bola 4 nM (3,87 ng na ml) v T-bunkovej línii MT-4 pre vírus HIV-1 WT.

V štúdii lenakapaviru v kombinácii so zástupcami z hlavných tried antiretrovirotík (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], inhibítory prenosu reťazca integrázou [integrase strand-transfer inhibitors, INSTI] a inhibítory proteázy [protease inhibitors, PI]) sa pozorovali synergické antivírusové účinky. Pri týchto kombináciách sa nepozoroval žiaden antagonizmus.

V bunkovej kultúre vykazoval lenakapavir antivírusovú aktivitu proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapavir bol 15- až 25-násobne menej účinný proti izolátom HIV-2 v porovnaní s izolátmi HIV-1. Rezistencia

V bunkovej kultúre

V bunkovej kultúre boli vyselektované varianty HIV-1 so zníženou citlivosťou na lenakapavir. Pri selekciách rezistencie na lenakapavir in vitro bolo identifikovaných 7 mutácií v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N, osamote alebo v dvojkombinácii. Fenotypová citlivosť na lenakapavir bola znížená 4- až > 3 226-násobne v porovnaní s vírusom divokého typu. Varianty HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir vykazovali v porovnaní s vírusom divokého typu zníženú schopnosť replikácie v primárnych ľudských T-lymfocytoch CD4+ a makrofágoch (0,03 –

28 % pre variant HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir a 1,9 – 72 % pre vírus divokého typu).

V štúdii GS-US-200-4625 (CAPELLA) splnilo 39 % (28/72) účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe kritériá pre analýzu rezistencie do 156. týždňa (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml

v čase potvrdeného virologického zlyhania [suboptimálna virologická odpoveď vo 4. týždni, vzostup vírusovej nálože alebo virémia pri poslednej návšteve]) a bol u nich analyzovaný výskyt mutácií súvisiacich s lenakapavirom. U 19,0 % (n = 14) účastníkov sa zistili mutácie kapsidu súvisiace

s lenakapavirom. Mutácia CA M66I sa pozorovala u 8,3 % (n = 6) účastníkov, osamote alebo v kombinácii s inými mutáciami kapsidu súvisiacimi so Sunlencou vrátane Q67Q/H/K/N,

K70K/N/R/S, N74D/H, A105T a T107T/A/C. U štyroch účastníkov sa objavili mutácie Q67H + K70R v CA s mutáciou A105T a/alebo T107N alebo bez nej. U jedného účastníka sa objavili mutácie

K70N + N74K + T107T/N, u jedného účastníka sa objavila mutácia N74D osamote, u jedného účastníka sa objavila mutácia Q67Q/H osamote a u jedného účastníka sa objavili mutácie Q67K + K70H. U ôsmich účastníkov s virologickým zlyhaním sa objavili substitúcie spojené s rezistenciou voči komponentom OBR.

Z fenotypových analýz vyplynulo, že vzorce mutácie M66I boli spojené s 234-násobným (medián) a vzorce mutácií Q67K + K70H so 167-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Vzorec rezistencie Q67H + K70R + A105T alebo T107N bol spojený s priemerným

195-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT a mutácie Q67H + K70R osamote boli spojené s 15-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Prítomnosť mutácií K70N + N74K bola spojená s 289-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT

a mutácia Q67Q/H bola spojená s 5,9-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT.

Skrížená rezistencia

Antivírusová aktivita lenakapaviru in vitro bola stanovená proti širokému spektru lokálne špecifických mutácií HIV-1 a izolátov HIV-1 pochádzajúcich od pacientov s rezistenciou voči 4 hlavným triedam antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), ako aj proti vírusom rezistentným voči inhibítorom dozrievania (n = 24) a proti vírusom rezistentným voči triede inhibítorov vstupu (entry inhibitor, EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Z týchto údajov vyplýva, že lenakapavir ostal plne účinný proti všetkým testovaným variantom, čím sa nepreukázal profil skríženej

rezistencie. Okrem toho, antivírusová aktivita lenakapaviru v izolátoch od pacientov nebola ovplyvnená prítomnosťou prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov Gag.

Účinky na elektrokardiogram

V podrobnej štúdii QT/QTc s paralelným usporiadaním lenakapavir nemal žiaden klinicky významný účinok na interval QTcF. Pri supraterapeutických expozíciách lenakapaviru (9-násobne vyšších ako terapeutické expozície Sunlence) bolo predpovedané priemerné (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) predĺženie intervalu QTcF o 2,6 (4,8) ms, pričom sa nezistila žiadna súvislosť (p = 0,36) medzi pozorovanými plazmatickými koncentráciami lenakapaviru a zmenou v QTcF.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť Sunlency u účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým liečivám sú založené na 156-týždňových údajoch z čiastočne randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdie GS-US-200-4625 (CAPELLA).

Štúdia CAPELLA sa uskutočnila u 72 účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým triedam liečiv. Vyžadovalo sa, aby vírusová záťaž u účastníkov bola ≥ 400 kópií/ml, aby mali pacienti zdokumentovanú rezistenciu voči najmenej dvom antiretrovírusovým liečivám v každej z najmenej 3 zo 4 tried antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a aby na začiatku štúdie boli vzhľadom na rezistenciu, neznášanlivosť, prístup k liekom, kontraindikácie alebo iné bezpečnostné dôvody k dispozícii maximálne 2 plne účinné antiretrovirotiká zo 4 tried antiretrovirotík.

Skúšanie pozostávalo z dvoch skupín. Účastníci boli zaradení do randomizovanej skupiny (skupina 1, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles HIV-1 RNA < 0,5 log¹⁰ v porovnaní so skríningovou návštevou. Účastníci boli zaradení do nerandomizovanej skupiny (skupina 2, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles ^{HIV-1 RNA ≥ 0,5 log}10 ^{v porovnaní so skríningovou návštevou alebo ak sa v skupine 1 dosiahla} plánovaná veľkosť vzorky. Účastníkom bol perorálne podávaný lenakapavir v dávke 600 mg v 1. deň, 600 mg v 2. deň a 300 mg v 8. deň a následne 927 mg subkutánne v 15. deň a potom 927 mg subkutánne každých 6 mesiacov (pozri časť 5.2).

V 14-dňovom období funkčnej monoterapie boli účastníci v skupine 1 randomizovaní v pomere 2:1 zaslepeným spôsobom, buď na podávanie Sunlency, alebo placeba, za súčasného pokračovania vo svojom režime zlyhávajúcej liečby. Účastníci, ktorí dostávali Sunlencu, pokračovali po období funkčnej monoterapie v podávaní Sunlency spolu s OBR. Účastníci, ktorí dostávali počas tohto obdobia placebo, začali dostávať Sunlencu spolu s OBR.

Väčšinu účastníkov v skupine 1 tvorili muži (72 %), belosi (46 %) alebo černosi (46 %) vo veku od 24 ^{do 71 rokov (priemer [SD]: 52 [11,2] rokov). Medián východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log}10 kópií/ml (rozmedzie 2,33 až 5,40) a počet CD4+ buniek bol 127 buniek/mm³ (rozmedzie 6 až 827).

Väčšina (53 %) účastníkov nemala k dispozícii v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby žiadne plne účinné liečivá.

Účastníci v skupine 2 začali dostávať Sunlencu a OBR v 1. deň.

Väčšinu účastníkov v skupine 2 tvorili muži (78 %), belosi (36 %), černosi (31 %) alebo osoby ázijského pôvodu (33 %) vo veku od 23 do 78 rokov (priemer [SD]: 48 [13,7] rokov). Medián ^{východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log}10 ^{kópií/ml (rozmedzie 1,28 až 5,70) a počet CD4+ buniek} bol 195 buniek/mm³ (rozmedzie 3 až 1 296). V skupine 2 nemalo 31 % účastníkov v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby k dispozícii žiadne plne účinné liečivá, 42 % malo k dispozícii 1 plne účinné liečivo a 28 % malo k dispozícii 2 alebo viac plne účinných liečiv.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol podiel účastníkov v skupine 1, u ktorých sa na konci obdobia funkčnej monoterapie dosiahlo zníženie hladiny HIV-1 RNA ≥ 0,5 log10 kópií/ml

v porovnaní s východiskovými hodnotami. Výsledky analýzy primárneho cieľového ukazovateľa preukázali superioritu Sunlency v porovnaní s placebom, ako je uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Podiel účastníkov, u ktorých sa dosiahlo zníženie vírusovej nálože ≥ 0,5 log10

(skupina 1)

Výsledky v 26., 52. a 156. týždni sú uvedené v tabuľke 5 a v tabuľke 6.

Tabuľka 5: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml a < 200 kópií/ml) v 26.^a, 52.^b a 156.^c

týždni so Sunlencou plus OBR v skúšaní CAPELLA (skupina 1)

1. Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane).

2. Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane).

3. Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane).

4. Z analýzy boli vylúčení dvaja účastníci, ktorí dokončili skúšanie CAPELLA pred 156. týždňom.

5. Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 82 % (23/28) účastníkov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

6. Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 86 % (24/28) účastníkov HIV-1 RNA < 200 kópií/ml.

7. Zahŕňa účastníkov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml alebo ≥ 200 kópií/ml v období 26., 52. alebo 156. týždňa. Účastníkov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti. Účastníkov, ktorí prerušili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti a v čase prerušenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml, resp. ≥ 200 kópií/ml.

8. Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to viedlo k chýbajúcim virologickým údajom o liečbe počas špecifikovaného obdobia.

9. Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť ďalšieho sledovania atď.

Tabuľka 6: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) podľa východiskových kovariátov v 26.^a, 52.^b a 156.^c týždni so Sunlencou plus OBR v štúdii CAPELLA (skupina 1)

ARV = antiretrovirotikum; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibítor prenosu reťazcov integrázou;

OBR = optimalizovaný základný režim

1. Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane).

2. Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane).

3. Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane).

V skupine 1 bola v 26. týždni priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu 81 buniek/mm³ (rozmedzie: od -101 až 522), v 52. týždni bola 82 buniek/mm³ (rozmedzie: -194 až 467)

a v 156. týždni bola 157 buniek/mm³ (rozmedzie: -93 až 659).

V skupine 2 dosiahlo v 26. týždni 81 % (29/36) účastníkov hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, v 52. týždni 72 % (26/36) a v 156. týždni 58 % (21/36) a priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu bola v 26. týždni 98 buniek/mm³ (rozmedzie: -103 až 459), v 52. týždni bola

113 buniek/mm³ (rozmedzie: -124 až 405) a v 156. týždni bola 173 buniek/mm³ (rozmedzie:

-168 až 455).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sunlencou

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky boli expozície lenakapaviru (AUCtau, Cmax a Ctrough) o 29 % až 84 % vyššie u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe v porovnaní s účastníkmi bez infekcie HIV-1.

Absorpcia

Subkutánne podanie

Lenakapavir sa po subkutánnom podaní úplne absorbuje. V dôsledku pomalého uvoľňovania z miesta subkutánneho podania je profil absorpcie subkutánne podávaného lenakapaviru komplexný

s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými 84 dní po podaní.

Perorálne podanie

Lenakapavir sa po perorálnom podaní absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými približne 4 hodiny po podaní Sunlency. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní lenakapaviru je nízka (približne 6 až 10 %). Lenakapavir je substrátom P-gp.

Hodnoty AUC, Cmax a Tmax lenakapaviru po konzumácii jedla s nízkym obsahom tuku (~400 kcal, 25 % tuku) alebo s vysokým obsahom tuku (~1 000 kcal, 50 % tuku) boli porovnateľné so stavom nalačno. Perorálny lenakapavir sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Farmakokinetické parametre

Simulované ustálené expozície lenakapaviru v rovnovážnom stave po odporúčanom dávkovacom režime u účastníkov s infekciou HIV po intenzívnej predchádzajúcej liečbe sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Farmakokinetické parametre lenakapaviru po perorálnom a subkutánnom podaní

CV = variačný koeficient; s.c. = subkutánne

a Simulované expozície s využitím analýzy populačnej farmakokinetiky.

Distribúcia

Distribučný objem lenakapaviru v rovnovážnom stave bol u účastníkov s infekciou HIV-1 po

intenzívnej predchádzajúcej liečbe na základe analýzy populačnej farmakokinetiky 976 litrov.

Lenakapavir sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (približne 99,8 %, na základe údajov

in vivo). Biotransformácia

Po jednorazovej intravenóznej dávke rádioaktívne značeného lenakapaviru podanej zdravým účastníkom sa 76 % celkového rádioaktívne značeného liečiva vylúčilo stolicou a < 1 % močom.

V plazme (69 %) a stolici (33 %) prevažovala nezmenená forma lenakapaviru. Metabolizmus zohrával v eliminácii lenakapaviru menej významnú úlohu. Lenakapavir bol metabolizovaný prostredníctvom oxidácie, N-dealkylácie, hydrogenácie, hydrolýzy amidových väzieb, glukuronidácie, konjugácie hexózy, konjugácie pentózy a konjugácie glutatiónu; najmä prostredníctvom CYP3A a UGT1A1.

Žiaden z cirkulujúcich metabolitov nepredstavoval > 10 % plazmatickej expozície súvisiacej s liekom. Eliminácia

Medián polčasu eliminácie po perorálnom podaní bol v rozmedzí od 10 do 12 dní a v rozmedzí od 8 do 12 týždňov po subkutánnom podaní. Klírens lenakapaviru na základe analýzy populačnej farmakokinetiky u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe bol 3,62 l/h.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej perorálnej dávky je nelineárna a menšia ako úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 50 do 1 800 mg.

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej subkutánnej injekcie (309 mg/ml) je úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 309 do 927 mg.

Iné osobitné populácie

Vek, pohlavie a rasa

V analýzach populačnej farmakokinetiky s použitím údajov zo skúšaní s dospelými vrátane obmedzeného počtu starších účastníkov (n = 5; ≥ 65 až 78 rokov) sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii lenakapaviru v závislosti od veku, pohlavia, rasy/etnického pôvodu alebo telesnej hmotnosti.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky 300 mg lenakapaviru bola hodnotená v osobitnej štúdii fázy 1 u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B).

Priemerné expozície lenakapaviru (celkového a neviazaného) u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli 1,47- až 2,84-násobne vyššie pri AUCinf a 2,61- až 5,03-násobne vyššie pri Cmax v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Toto

zvýšenie sa však nepovažuje za klinicky významné vzhľadom na odpoveď na expozíciu lenakapaviru. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky lenakapaviru 300 mg bola hodnotená v osobitnej štúdii u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 15

až < 30 ml/minútu). Expozície lenakapaviru boli u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek zvýšené (84 % pre AUCinf a 162 % pri Cmax) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek; toto zvýšenie sa však nepovažovalo za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vrátane pacientov na dialýze (pozri časť 4.2). Keďže lenakapaviru sa približne z 99,8 % viaže na bielkoviny, neočakáva sa, že by dialýza zmenila expozície lenakapaviru.

makrogol (E1521) voda na injekcie

Neaplikovateľné.

4 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnej vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom. Po odobratí roztoku do injekčných striekačiek sa injekcie majú z mikrobiologického hľadiska použiť okamžite. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 4 hodín pri teplote 25 °C mimo obalu.

Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ.

Injekcia Sunlenca je zabalená do dávkovacej súpravy obsahujúcej:

• 2 injekčné liekovky z číreho skla, pričom každá obsahuje 1,5 ml injekčného roztoku. Injekčné liekovky sú uzavreté elastomérovým uzáverom z butylovej gumy a hliníkovým tesnením

  s vyklápacím viečkom;

• 2 pomôcky na prístup k injekčnej liekovke, 2 jednorazové injekčné striekačky a 2 bezpečnostné injekčné ihly na subkutánnu injekciu (rozmer 22 G, 12,7 mm).

a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Použite aseptickú techniku. Pred podaním vizuálne skontrolujte roztok v injekčných liekovkách, či neobsahuje častice a či nezmenil farbu. Injekcia Sunlenca je žltý až hnedý roztok. Nepoužívajte injekciu Sunlenca, ak roztok zmenil farbu alebo ak obsahuje častice. Po odobratí roztoku z injekčných liekoviek sa majú subkutánne injekcie podať čo najskôr.

Zložky injekčnej súpravy sú určené len na jednorazové použitie. Vyžaduje sa použitie pomôcky na prístup k injekčnej liekovke. Na podanie kompletnej dávky sú potrebné dve 1,5 ml injekcie.

Podrobné pokyny na použitie a zaobchádzanie s injekciou Sunlenca sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa (pozri Pokyny na použitie).