ROMVIMZA 30 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ROMVIMZA 30 mg
ROMVIMZA je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so symptomatickým obrovskobunkovým nádorom šľachového puzdra (Tenosynovial Giant Cell Tumour, TGCT) spojeným s klinicky významným zhoršením telesnej funkcie, u ktorých boli možnosti chirurgických zákrokov vyčerpané alebo by chirurgický zákrok spôsobil neprijateľnú morbiditu alebo zdravotné postihnutie.
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v oblasti diagnostiky a liečby ochorení, pre ktoré je ROMVIMZA indikovaná.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka
Odporúčaná dávka ROMVIMZY je 30 mg užívaných dvakrát týždenne s odstupom najmenej 72 hodín dovtedy, kým sa pozoruje prínos alebo do dosiahnutia neprijateľnej toxicity.
Ak pacient vynechá dávku ROMVIMZY a uplynie menej ako 48 hodín, pacienta treba poučiť, aby užil vynechanú dávku čo najskôr a vrátil sa k obvyklému rozvrhu dávkovania. Ak pacient vynechá dávku ROMVIMZY a uplynie viac ako 48 hodín, pacienta treba poučiť, aby neužil vynechanú dávku a vrátil sa k obvyklému rozvrhu dávkovania.
Zníženie dávky
Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné prerušenie podávania alebo zníženie dávky. Ak pacienti nedokážu tolerovať 30 mg dávku ROMVIMZY, liečba ROMVIMZOU sa má dočasne prerušiť. Ak sa klinický stav pacienta zlepší, má sa podať znížená dávka ROMVIMZY, ako je opísané v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčané zníženie dávky
| Zníženie dávky | Dávka dvakrát týždenne |
| Prvá | 20 mg |
| Druhá | 14 mg |
U pacientov, ktorí nedokážu tolerovať 14 mg dávku vimseltinibu, sa má liečba ROMVIMZOU ukončiť.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Preto sa ROMVIMZA nemá používať u týchto pacientov (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A) sa neodporúča žiadna úprava dávky. Zníženie dávky na 14 mg dvakrát týždenne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nepoužilo a účinnosť nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene. Preto sa ROMVIMZA nemá používať u týchto pacientov (pozri časť 5.2).
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
Telesná hmotnosť
Zníženie dávky na 14 mg dvakrát týždenne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 115 kg sa nepoužilo a účinnosť nebola stanovená.
Pediatrická populácia
ROMVIMZA sa nemá používať u detí od narodenia do predpubertálneho veku z dôvodu bezpečnostných rizík zistených na základe predklinických údajov o bezpečnosti (pozri časť 5.3).
Bezpečnosť a účinnosť ROMVIMZY u detí od postpubertálneho veku do menej ako 18 rokov neboli stanovené (pozri časť 5.1). K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje.
Spôsob podávania
ROMVIMZA sa má užívať perorálne, s jedlom alebo bez jedla.
Predpisujúci lekári majú poučiť pacienta o tom, aby prehltol tvrdé kapsuly celé a aby ich neotváral, nerozlamoval ani nežul. Pacienti nemajú užiť tvrdé kapsuly ak sú zlomené, prasknuté alebo inak poškodené, pretože možné účinky týchto zmien sa nehodnotili.
Dlhodobá bezpečnosť
Dlhodobá bezpečnosť ROMVIMZY nebola stanovená. ROMVIMZA má nový mechanizmus účinku sprostredkovaný inhibíciou receptora faktora 1 stimulujúceho kolónie (colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R). Dlhodobé dôsledky výslednej deplécie makrofágov, najmä v orgánoch ako je pečeň, koža, centrálny nervový systém a kostná dreň, sú v súčasnosti nejasné.
Arteriálna hypertenzia
Liečba ROMVIMZOU v klinických štúdiách bola často spájaná so zvýšeným krvným tlakom. Zvýšenie hladiny kreatinínu
Liečba ROMVIMZOU v klinických štúdiách bola často spájaná so zvýšením hladiny kreatinínu. Základná príčina nie je v súčasnosti známa.
Embryofetálna toxicita
Na základe štúdií na zvieratách môže vimseltinib pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu (pozri časti 4.6 a 5.3). Ženy treba poučiť, aby sa počas užívania vimseltinibu vyhli otehotneniu. Gravidné ženy majú byť poučené o potenciálnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby vimseltinibom po dobu 30 dní po poslednej dávke.
Účinky vimseltinibu na hormonálnu antikoncepciu sa neskúmali. Ak sa používa systémová antikoncepcia, má sa pridať bariérová metóda.
Pruritus
U pacientov, ktorí dostávali vimseltinib, sa hlásil pruritus. V súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti sa pruritus hlásil u 27 % pacientov (pozri časť 4.8). Pruritus sa hlásil aj po jednorazových dávkach vimseltinibu u zdravých účastníkov. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné prerušenie podávania alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Zvýšené hladiny sérových enzýmov
Vimseltinib sa spájal so zvýšenými hladinami sérových enzýmov, vrátane aspartátaminotransferázy (AST), alanínaminotransferázy (ALT), alkalickej fosfatázy a kreatínfosfokinázy (Creatine Phosphokinase, CPK). Aj keď v súčasnosti neviedli v klinických štúdiách tieto zvýšenia v žiadnom z prípadov k poškodeniu pečene ani rabdomyolýze, nie je možné ich vylúčiť, pretože skúsenosti
s týmto zriedkavým klinickým stavom sú veľmi obmedzené. Preto sa treba vyhnúť liečbe ROMVIMZOU u pacientov s existujúcimi zvýšenými hladinami sérových transamináz, zvýšenými hladinami celkového bilirubínu alebo priameho bilirubínu, alebo aktívnym ochorením pečene alebo žlčových ciest.
U pacientov treba sledovať funkciu pečene pred začatím liečby ROMVIMZOU, raz za mesiac počas prvých dvoch mesiacov a raz za každé 3 mesiace počas prvého roku liečby, potom podľa klinickej indikácie.
Pomocné látky so známym účinkom
Laktóza
ROMVIMZA obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Žlť oranžová FCF (E 110)
ROMVIMZA 14 mg a 20 mg tvrdé kapsuly obsahuje žlť oranžovú FCF (E 110), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.
Tartrazín (E 102)
ROMVIMZA 20 mg tvrdé kapsuly obsahuje tartrazín (E 102), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.
Účinky iných liekov na vimseltinib
Inhibítory P-glykoproteínu (P-gp)
Pri súbežnom podaní jednorazovej dávky vimseltinibu s 200 mg itrakonazolu (inhibítor P-gp) jedenkrát denne sa preukázalo, že maximálna expozícia (Cmax) vimseltinibu bola porovnateľná
s expozíciou pri podaní samostatne, celková expozícia vimseltinibu (AUC0-t a AUC0-inf) bola približne
o 17 % až 22 % vyššia v prítomnosti itrakonazolu. Nevyžaduje sa úprava dávky.
Inhibítory protónovej pumpy
Súbežné podávanie vimseltinibu s rabeprazolom (inhibítor protónovej pumpy) 20 mg jedenkrát denne nalačno znížilo hodnoty Cmax a AUC0-t a AUC0-inf vimseltinibu približne o 21 % až 26 %, čo nie je klinicky významné. Nevyžaduje sa úprava dávky.
Účinky vimseltinibu na iné lieky
Substráty proteínu rezistencie proti rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Vimseltinib je inhibítor BCRP in vitro. Súbežné používanie vimseltinibu so substrátmi BCRP (napr. rosuvastatín) môže zvýšiť koncentrácie substrátov BCRP a zvýšiť riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s týmito substrátmi. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie so substrátmi BCRP.
Súbežnému používaniu substrátov BCRP sa treba vyhnúť. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, informácie ohľadne úpravy dávky nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku substrátu BCRP.
Substráty transportéra organických katiónov 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2)
Vimseltinib je inhibítor OCT2 in vitro. Súbežné používanie vimseltinibu so substrátmi OCT2 (napr. metformín) môže zvýšiť koncentrácie substrátov OCT2 a zvýšiť riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s týmito substrátmi. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie so substrátmi OCT2.
Súbežnému používaniu substrátov OCT2 sa treba vyhnúť. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, informácie ohľadne úpravy dávky nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku substrátu OCT2.
Substráty P-gp
Vimseltinib je inhibítor P-gp in vitro. Súbežné používanie vimseltinibu so substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatran) môže zvýšiť koncentráciu substrátov P-gp a zvýšiť riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s týmito substrátmi. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie so substrátmi P-gp.
Súbežnému používaniu substrátov P-gp sa treba vyhnúť. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, informácie ohľadne úpravy dávky nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku substrátu P-gp.
Účinky vimseltinibu na iné látky
Hormonálna antikoncenpcia
Nie je známe, či vimseltinib znižuje účinnosť systémovo účinkujúcej hormonálnej antikoncepcie
a preto majú ženy, ktoré používajú systémovo účinkujúcu hormonálnu antikoncepciu, pridať bariérovú metódu.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby vimseltinibom a 30 dní po poslednej dávke. Pred začatím a počas liečby vimseltinibom sa musí overovať status gravidity žien vo fertilnom veku.
Účinky vimseltinibu na hormonálnu antikoncepciu sa neskúmali. Ak sa používa hormonálna antikoncepcia, má sa preto pridať bariérová metóda.
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii údaje o použití vimseltinibu u gravidných žien. Na základe štúdií na zvieratách môže vimseltinib pri podávaní tehotným ženám spôsobiť poškodenie plodu (pozri časti 4.4 a 5.3). Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (štrukturálne abnormality plodu a srdcové malformácie, pozri časť 5.3). Vimseltinib je kontraindikovaný u tehotných žien (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa vimseltinib vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Ženy nemajú dojčiť počas liečby vimseltinibom.
Fertilita
Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže mať ROMVIMZA vplyv na mužskú fertilitu.
ROMVIMZA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní ROMVIMZY sa môže vyskytnúť únava alebo rozmazané videnie (pozri časť 4.8).
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Bezpečnosť ROMVIMZY sa zakladá na súhrnných údajoch získaných od 184 pacientov s TGCT, ktorí dostávali ROMVIMZU v dávke 30 mg dvakrát týždenne v 2 klinických štúdiách. Štúdia MOTION, dvojito zaslepená, multicentrická, randomizovaná (2:1), placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 zahŕňala 122 dospelých pacientov, ktorí dostávali vimseltinib (n = 83) alebo placebo (n = 39) v dvojito zaslepenej časti štúdie, 35 pacientov prešlo z placeba a dostávalo vimseltinib v otvorenej časti. Štúdia fázy 1/2 DCC-3014-01-001 zahŕňala celkom 66 pacientov s TGCT, ktorí dostávali vimseltinib v dávke 30 mg dvakrát týždenne.
Medián trvania liečby v súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti bol 13 mesiacov. Medián veku pacientov, ktorí dostávali vimseltinib, bol 44 rokov (v rozsahu od 20 do 78 rokov) a populácia pozostávala zo 60 % žien a 72 % belochov.
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami boli zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) (92 %), periorbitálny edém (63 %), zvýšená hladina cholesterolu (53 %), vyrážka (51 %), zvýšená hladina kreatinínu (43 %), znížený počet neutrofilov (36 %), únava (30 %), edém tváre (28 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) (27 %), pruritus (27 %), periférny edém (22 %) a hypertenzia (21 %).
Nežiaduce reakcie 3./4. stupňa boli hypertenzia (9 %), vyrážka (3 %), pruritus (3 %), znížený počet neutrofilov (3 %), periorbitálny edém (2 %), únava (2 %), zvýšená hladina cholesterolu (1 %), neuropatia (0,5 %), edém tváre (0,5 %), generalizovaný edém (0,5 %) a zvýšená hladina AST (0,5 %). Závažné nežiaduce reakcie boli periférny edém (0,5 %) a zvýšená hladina kreatínfosfokinázy (CPK) (0,5 %).
K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 7 % pacientov. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami vedúcimi k trvalému ukončeniu boli vyrážka (3 %), periorbitálny edém (2 %), neuropatia (1 %) a pruritus (1 %).
K zníženiu dávky alebo prerušeniu liečby z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 59 % pacientov. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami vedúcimi k zníženiu dávky alebo prerušeniu liečby boli vyrážka (21 %), periorbitálny edém (18 %), zvýšená hladina kreatínfosfokinázy (CPK) (17 %), pruritus (10 %), edém tváre (7 %), generalizovaný edém (7 %), únava (6 %) a periférny edém (5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencie definovaných ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách MOTION a DCC-3014-01-001
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Neuropatia1 |
| Poruchy oka | Veľmi časté | Perioribtálny edém2, zvýšené slzenie |
| Časté | Suché oči, rozmazané videnie | |
| Poruchy ciev | Veľmi časté | Hypertenzia |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Veľmi časté | Vyrážka3, pruritus, suchá koža |
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduca reakcia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Periférny edém, únava, edém tváre, generalizovaný edém |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia4 | Veľmi časté | Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi5, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina cholesteroluv krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížený počet neutrofilov, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšenáhladina alkalickej fosfatázy |
1 Neuropatia pozostáva z periférnej neuropatie paraestézie, hypoestézie, periférnej senzorickej neuropatie.
2 Periorbitálny edém pozostáva z očného edému, edému očných viečok, opuchu očných viečok, periorbitálneho edému, periorbitálneho opuchu.
3 Vyrážka pozostáva z vyrážky, ertematóznej vyrážky, makulárnej vyrážky, makulopapulárnej vyrážky, papulárnej vyrážky, svrbivej vyrážky, akneiformnej dertmatitídy, erytému.
4 Termíny na základe laboratórnych parametrov.
5 Kategória frekvencie pre zvýšenú hladinu kreatínfosfokinázy v krvi sa zakladá len na laboratórnych údajoch zo štúdie DCC-3014-01-001.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Kreatínfosfokináza (Creatine phosphokinase, CPK)
V súlade s mechanizmom účinku sa počas štúdie MOTION hlásila u pacientov liečených vimseltinibom zvýšená hladina CPK. Frekvenciu zvýšenej hladiny CPK nie je možné stanoviť zo štúdie MOTION, pretože sa nehodnotili počiatočné hladiny CPK. V štúdii fázy 1/2 vykonanej
u 66 pacientov, ktorí dostávali vimseltinib 30 mg dvakrát týždenne, sa u všetkých pacientov pozorovala zvýšená hladina CPK.
Ďalšie osobitné populácie
Starší pacienti
Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a pacientmi vo veku < 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - ROMVIMZA 30 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX29
Mechanizmus účinku
Vimseltinib je selektívny malomolekulový inhibítor tyrozínkinázy cielený na receptor faktora 1 stimulujúceho kolónie (CSF1R). Signalizačná os CSF1/CSF1R hrá kritickú úlohu pri rozvoji TGCT. In vitro enzýmové analýzy a analýzy založené na bunkách preukázali, že vimseltinib inhiboval autofosforyláciu CSF1R a signalizáciu indukovanú viazaním ligandu CSF1, ako aj bunkovú funkciu a proliferáciu buniek exprimujúcich CSF1R. Vimseltinib tiež inhiboval bunky exprimujúce CSF1R a blokoval „downstream“ signalizáciu v predklinických modeloch in vivo.
K protinádorovým účinkom vimseltinibu dochádza prostredníctvom odčerpávania makrofágov a zápalových buniek závislých od CSF1R.
Zníženie počtu pečeňových Kuppferovych buniek spôsobený inhibíciou CSF1R vedie k zníženému klírensu sérových enzýmov vrátane AST, ALT a CPK. To vedie k zvýšeniu sérových hladín týchto enzýmov.
Farmakodynamické účinky
Vzťah expozície a odpovede
Pozoroval sa pozitívny vzťah expozície a odpovede medzi expozíciou vimseltinibu a všetkými stupňami edému, pruritu, vyrážky a zvýšením hladín AST, ALT, CPK a kreatinínu.
Klinická účinnosť
V štúdii MOTION, dvojito zaslepenej, multicentrickej, randomizovanej (2:1), placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť vimseltinibu u pacientov so symptomatickým TGCT s najmenej stredne silnou bolesťou alebo najmenej stredne závažným stuhnutím, u ktorých by chirurgická resekcia mohla spôsobiť zhoršenie obmedzenia funkčnosti alebo závažnú morbiditu.
Spôsobilí pacienti mali potvrdenú diagnózu TGCT s merateľným ochorením podľa kritérií hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1)
s najmenej jednou léziou s minimálnou veľkosťou 2 cm. Pacienti boli randomizovaní na placebo alebo vimseltinib 30 mg dvakrát týždenne po dobu 24 týždňov. V 25. týždni mohli pacienti, ktorí ukončili dvojito zaslepenú, randomizovanú časť skúšania, postúpiť do pokračujúcej, otvorenej predlžovacej štúdie, v ktorej dostávali všetci pacienti vimseltinib.
Celkovo bolo randomizovaných 123 pacientov: 40 pacientov bolo randomizovaných na placebo a 83 bolo randomizovaných na vimseltinib počas dvojito zaslepenej fázy štúdie. Medián veku bol 44 rokov (v rozsahu 20 až 78 rokov so 7 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov), 59 % pacientov boli ženy, 65 % pacientov boli belosi.
Účinnosť sa stanovila na základe miery celkovej odpovede (Overall Response Rate, ORR) hodnotenej zaslepeným rádiologickým hodnotením (Independent Radiological Review, IRR) podľa RECIST v1.1 v 25. týždni. Dodatočné výsledky účinnosti merané v 25. týždni zahŕňali ORR podľa skóre nádorového objemu (Tumour Volume Score, TVS, definovaného ako odhadovaný objem maximálne rozšírenej postihnutej synoviálnej dutiny alebo šľachového puzdra, meraný v 10 % nárastoch), aktívneho rozsahu pohybu postihnutého kĺbu a výsledkov hlásených pacientom. V štúdii MOTION dosiahli všetky koncové ukazovatele účinnosti štatistický význam.
Miera celkovej odpovede (ORR)
U pacientov randomizovaných na vimseltinib sa v porovnaní s placebom preukázalo štatisticky významné zlepšenie ORR merané podľa RECIST v1.1 a TVS na základe hodnotenia IRR. Výsledky pre ORR z klinickej štúdie MOTION sú zhrnuté v tabuľke 3.
Ďalšie kľúčové sekundárne koncové ukazovatele
Aktívny rozsah pohybu
Aktívny rozsah pohybu (Active Range of Motion, ROM) sa hodnotil v 25. týždni použitím goniometra na stanovenie priemernej zmeny od počiatočnej hodnoty vo vzťahu k referenčnej štandardnej hodnote.
Merania aktívneho ROM preukázali klinicky významné a štatisticky významné zlepšenia v 25. týždni a sú uvedené v tabuľke 3.
Výsledky hlásené pacientom
Dodatočné merania účinnosti hodnotené v 25. týždni zahŕňali fyzickú funkciu (použitím informačného systému merania podľa výsledkov fyzickej funkcie hlásených pacientom [Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function, PROMIS-PF]), najhoršie stuhnutie (použitím numerickej hodnotiacej škály najhoršieho stuhnutia [Worst Stiffness Numeric Rating Scale, NRS]), kvalitu života (použitím analógovej vizuálnej škály EuroQol (EuroQol Visual Analogue Scale, EQ-VAS]) a pacientov s odpoveďou najhoršej bolesti (použitím stručného dotazníka bolesti [Brief Pain Inventory, BPI]). Merania výsledkov hlásených pacientom preukázali klinicky významné a štatisticky významné zlepšenia v 25. týždni vo všetkých parametroch účinnosti a sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti hodnotené v 25. týždni
| Parameter účinnosti | VimseltinibN = 83 | Placebo N = 40 |
| Primárny koncový ukazovateľ | ||
| Miera celkovej odpovede podľa RECIST v1.1 | ||
| Počiatočný priemerný (SD) súčet najdlhších priemerov, mm | 69,1 (42,6) | 64,5 (30,8) |
| ORR (95 % IS) | 40 %(29 %, 51 %) | 0 %(0 %, 9 %) |
| Úplná odpoveď | 5 % | 0 % |
| Čiastočná odpoveď | 35 % | 0 % |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| Medián trvania odpovede (rozsah), mesiace1,2 | NR (2,5+; 30,9+) | N/A |
| Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele | ||
| Miera celkovej odpovede podľa skóre nádorového objemu3 | ||
| Počiatočné priemerné (SD) skóre nádorového objemu | 10,4 (14,2) | 12,8 (17,7) |
| ORR (95 % IS) | 67 %(56 %, 77 %) | 0 %(0 %, 9 %) |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| Medián trvania odpovede (rozsah), mesiace1,2 | NR (2,5+; 33,1+) | N/A |
| Aktívny ROM4 | ||
| Počiatočný priemerný (SD) aktívny ROM, % body5 | 63,0 (29,4) | 62,9 (32,2) |
| Priemerná zmena LS od počiatočného ROM (95 % IS)5 | 18,4 (5,6; 31,2) | 3,8 (-10,5; 18,0) |
| Rozdiel v priemeroch LS (95 % IS) | 14,6 (4,0; 25,3) | |
| Hodnota p | 0,0077 | |
| PROMIS-PF | ||
| Počiatočný priemer (SD) PROMIS-PF5 | 39,0 (6,1) | 38,5 (6,0) |
| Priemerná zmena LS od počiatočnej hodnoty v PROMIS-PF (95 % IS)5 | 4,6 (2,7; 6,5) | 1,3 (-0,5; 3,0) |
| Rozdiel v priemeroch LS (95 % IS) | 3,3 (1,4; 5,2) | |
| Hodnota p | 0,0007 | |
| Najhoršie stuhnutie NRS | ||
| Počiatočný priemer (SD) najhoršieho stuhnutiaNRS5 | 5,1 (2,0) | 5,2 (1,8) |
| Priemerná zmena LS od počiatočnej hodnoty najhoršieho stuhnutia NRS (95 % IS)5 | -2,1 (-2,5; -1,6) | -0,3 (-0,8; 0,3) |
| Rozdiel v priemeroch LS (95 % IS) | -1,8 (-2,5; -1,1) | |
| Parameter účinnosti | VimseltinibN = 83 | Placebo N = 40 |
| Hodnota p | < 0,0001 | |
| EQ-VAS | ||
| Počiatočný priemer (SD) EQ-VAS5 | 61,4 (19,5) | 60,2 (20,6) |
| Priemerná zmena LS od počiatočnej hodnoty v EQ-VAS(95 % IS)5 | 13,5(8,9; 18,2) | 6,1(0,5; 11,8) |
| Rozdiel v priemeroch LS (95 % IS) | 7,4 (1,4; 13,4) | |
| Hodnota p | 0,0155 | |
| Odpoveď BPI-306 | ||
| Miera odpovede (95 % IS) | 48,2 %(37,1 %; 59,4 %) | 22,5 %(10,8 %; 38,5 %) |
| Rozdiel v miere pacientov s odpoveďou (95 %IS)7 | 26,2 % (9,5 %; 42,8 %) | |
| Hodnota p | 0,0056 | |
NR (Not Reached) = nedosiahol sa, N/A = nepalikovateľné, BPI (Brief Pain Inventory) = stručný dotazník bolesti, IS = interval spoľahlivosti, LS (least squares) = najmenšie štvorce , N = veľkosť vzorky, PROMIS-PF (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function) = informačný systém merania podľa výsledkov fyzickej funkcie hlásených pacientom, ROM (Range Of Motion) = rozsah pohybu,
SD (Standard Deviation) = štandardná odchýlka.
1 Medián trvania odpovede (Duration Of Response, DOR) sa odhadol pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.
„+“ ukazuje, že pacientova odpoveď prebiehala pri poslednom hodnotení v čase ukončenia zhromažďovania údajov. Výsledky DOR sa zakladajú na dodatočných 18 mesiacoch sledovania od času analýzy ORR.
2 Dátum ukončenia zhromažďovania údajov 22. februára 2025.
3 TVS bolo definované ako odhadovaný objem maximálne rozšírenej postihnutej synoviálnej dutiny alebo šľachového puzdra meraný v 10 % nárastoch.
4 Aktívny ROM bol hodnotený použitím goniometra a normalizovaný na referenčnú štandardnú hodnotu.
5 Priemerná zmena oproti počiatočnej hodnote sa odhadla zo zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model of Repeated Measures, MMRM) pre každý príslušný koncový ukazovateľ. Priemerné počiatočné hodnoty zahŕňajú všetkých účastníkov a nie len tých s údajmi na začiatku štúdie a v 25. týždni.
6 Odpoveď BPI najhoršej bolesti je definovaná ako aspoň 30 % zlepšenie priemerného BPI NRS najhoršej bolesti bez 30 % alebo väčšieho zvýšenia používania narkotických analgetík v 25. týždni.
7 95 % IS pre rozdiel v mierach odpovedí na základe stratifikovanej Mantelovej-Haenszelovej metódy.
V popisnej analýze vykonanej v 97. týždni otvorenej fázy štúdie malo 19 z 83 pacientov randomizovaných na vimseltinib (23 %) najlepšiu celkovú odpoveď CR (Complete Response, úplná odpoveď) podľa RECIST v1.1 hodnotenú zaslepeným IRR, s mediánom času do CR 11,5 mesiaca.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ROMVIMZA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe obrovskobunkového nádoru šľachového puzdra (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Vimseltinib dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za medián času 1 hodiny po perorálnom podaní jednorazovej 30 mg dávky vimseltinibu nalačno. Farmakokinetické parametre vimseltinibu odhadované z populačného farmakokinetického modelu (popPK) a uvádzané ako geometrický priemer (koeficient variácie [%]; CV %) boli stanovené po jednorazovej perorálnej dávke 30 mg alebo
v rovnovážnom stave po opakovanom podaní dávok 30 mg dvakrát týždenne pacientom s TGCT. Hodnota Cmax vimseltinibu je 283 ng/ml (36 %) po jednorazovej dávke 30 mg alebo 747 ng/ml (39 %) v rovnovážnom stave, hodnota AUC0-inf je 46,9 μg*h/ml (45 %) po jednorazovej dávke a AUC0-24h je 13,4 μg*h/ml (45 %) v rovnovážnom stave. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave boli
podobné u pacientov a zdravých dobrovoľníkov a dosahovali sa približne po 5 týždňoch s pomerom
nahromadenia 2,6.
Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach vimseltinibu po podaní jedla s vysokým obsahom tuku v porovnaní so stavom nalačno.
Distribúcia
Geometrický priemer (CV %) zjavného objemu distribúcie (Vz/F) vimseltinibu je 90 l (16 %). Vimseltinib sa z 96,5 % viaže na ľudské plazmatické proteíny in vitro.
Biotransformácia
Vimseltinib nemá žiadny významný cirkulujúci metabolit. Primárny metabolizmus bol sprostredkovaný oxidáciou, N-demetyláciou a N-dealkyláciou. Dráhy sekundárnej biotransformácie zahŕňali N-demetyláciu, dehydrogenáciu a oxidáciu.
Nepredpokladá sa, že CYP hrajú dôležitú úlohu v metabolizme vimseltinibu. Eliminácia
Geometrický priemerný (geometrický CV%) zjavný klírens (CL/F) vimseltinibu je 0,5 l/h (23 %) s polčasom eliminácie približne 6 dní po podaní jednorazovej dávky.
Po podaní jednorazovej, perorálnej, rádioaktívne označenej dávky sa približne 43 % dávky vylúčilo v stolici (9,1 % v nezmenenej forme) a 38 % v moči (5,1 % v nezmenenej forme).
Úmernosť dávky
Farmakokinetické vlastnosti vimseltinibu sú úmerné dávke. Osobitné skupiny pacientov
Na základe veku (20 až 91 rokov), pohlavia, rasovej príslušnosti (Ázijci, černosi alebo Afroameričania, belosi) a telesnej hmotnosti (43 až 150 kg) sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach vimseltinibu.
Porucha funkcie obličiek
Na základe popPK analýzy sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach vimseltinibu u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 60 ml/min)
v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Na základe obmedzených údajov bola
u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek pomocou popPK odhadovaná hodnota Cmax,ss vyššia o 8 % a hodnota Cavg,ss bola vyššia o 27 %, toto zvýšenie expozície sa však nepovažovalo za klinicky významné. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A) bola hodnota AUCinf o 24 % nižšia
a hodnota Cmax bola o 41,5 % nižšia ako u zodpovedajúcich zdravých účastníkov. Toto zníženie sa nepovažuje za klinicky významné. PopPK a farmakokinetickým/farmakodynamickým (PKPD) modelovaním sa odhadlo, že zníženie dávky na 14 mg dvakrát týždenne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene môže viesť k zníženej odpovedi. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Účinok stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie pečene (Child-Pugh B a C) na farmakokinetické vlastnosti vimseltinibu nie je známy.
Telesná hmotnosť
PopPK a PKPD modelovaním sa odhadlo, že zníženie dávky na 14 mg dvakrát týždenne u pacientov s telenou hmotnosťou ≥ 115 kg môže viesť k zníženej odpovedi. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje.
In vitro zistenia súvisiace s metabolizmom
In vitro údaje v ľudských hepatocytoch preukázali, že vimseltinib spôsobil zníženie expresie
CYP1A2 mRNA závislé od dávky o > 50 %, čo naznačuje fenomén down-regulácie. Klinický význam tohto zistenia nie je v súčasnosti známy.
Farmaceutické informácie - ROMVIMZA 30 mg
Obsah kapsuly Monohydrát laktózy Krospovidón (E 1202) Stearát horečnatý (E 470b)
Obal kapsuly Želatína
Oxid titaničitý (E 171)
Brilantná modrá FCF (E 133) – 30 mg tvrdá kapsula Erytrozín (E 127) – 30 mg tvrdá kapsula
Žlť oranžová FCF (E 110) – 14 mg a 20 mg tvrdá kapsula Tartrazín (E 102) – 20 mg tvrdá kapsula
Farba tlače Šelak (E 904)
Propylénglykol (E 1520) Hydroxid draselný (E 525) Čierny oxid železitý (E 172)
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Blister z oPA/hliníkovej fólie/PVC filmu s pretlačovacím krytom z hliníkovej fólie zatavený v detskom bezpečnostnom lepenkovom puzdrovom balení obsahujúcom 8 tvrdých kapsúl.
Jedna škatuľa obsahuje jedno puzdro.