LITAK 2 mg/ml Injekčný roztok

LITAK je indikovaný na liečbu vlasatobunkovej leukémie.

Liečba LITAKom musí byť vedená kvalifikovaným lekárom, ktorý má skúsenosti s chemoterapiou rakoviny.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie pri vlasatobunkovej leukémii je jeden cyklus LITAKu podávaný subkutánnou bolusovou injekciou v dennej dávke 0,14 mg/kg telesnej hmotnosti počas 5 po sebe nasledujúcich dní.

Odchýlky od vyššie uvedeného dávkovania sa neodporúčajú.

Starší pacienti

Skúsenosti s pacientmi staršími ako 65 rokov sú obmedzené. Starší pacienti by mali byť liečení na základe individuálneho posúdenia a starostlivého sledovania krvného obrazu a renálnej a hepatálnej funkcie. Každý prípad vyžaduje individuálne posúdenie rizika (pozri časť 4.4).

Zhoršená funkcia obličiek a pečene

Neexistujú údaje s použitím LITAKu u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo pečene. LITAK je kontraindikovaný u pacientov so stredne až silne zhoršenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≤ 50 ml/min) alebo so stredne až silne zhoršenou funkciou pečene (Child-Pugh skóre > 6) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

LITAK je kontraindikovaný u pacientov vo veku menej ako 18 rokov (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

LITAK je dodávaný ako hotový injekčný roztok. Odporúčaná dávka sa priamo natiahne striekačkou a bez zriedenia sa podáva ako subkutánna bolusová injekcia. Pred podaním je potrebné LITAK vizuálne skontrolovať, či nie je sfarbený alebo neobsahuje častice. Pred podaním sa má LITAK zohriať na izbovú teplotu.

Podávanie samotným pacientom

LITAK si môže pacient podať sám. Pacienti majú dostať pokyny a byť náležite poučení. Podrobné informácie sú obsiahnuté v písomnej informácii pre používateľa.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita a laktácia.

Pacienti mladší ako 18 rokov.

Stredne až silne zhoršená funkcia obličiek (klírens kreatinínu ≤ 50 ml/min) alebo stredne až silne zhoršená funkcia pečene (Child-Pugh skóre > 6) (pozri taktiež časť 4.4).

Súčasné užívanie iných myelosupresívnych liekov.

Kladribín je antineoplastická a imunosupresívna látka, ktorá môže vyvolať značné toxické nežiaduce reakcie, ako sú myelo– a imunosupresia, dlhotrvajúca lymfocytopénia a oportúnne infekcie. U pacientov, ktorí sa podrobujú liečbe kladribínom musí sa starostlivo sledovať príznaky hematologickej a nehematologickej toxicity.

Ak sa musí kladribín podávať pacientom so zvýšeným rizikom infekcie, s manifestným zlyhaním alebo infiltráciou kostnej drene, predchádzajúcou myelosupresívnou liečbou, ako aj pacientom so suspektnou alebo manifestnou obličkovou alebo pečeňovou nedostatočnosťou, odporúča sa zvláštna opatrnosť; riziká/výhody sa musia starostlivo zhodnotiť. U pacientov s aktívnou infekciou sa musí pred začiatkom liečby kladribínom liečiť základné ochorenie. Hoci sa antiinfekčná profylaxia všeobecne neodporúča, môže byť vhodná pre pacientov, ktorých imunita bola pred liečbou oslabená alebo pre pacientov s predchádzajúcou agranulocytózou.

Ak dôjde k silnej toxicite, lekár by mal zvážiť odloženie alebo prerušenie liečby liekom až do odznenia vážnych komplikácií. V prípade infekcií sa musí začať s antibiotickou liečbou, ak je to požadované.

Odporúča sa, aby pacientom liečeným kladribínom boli podávané ožiarené bunkové krvné komponenty/produkty, aby sa pri transfúzii zabránilo vzniku reakcie štepu voči príjemcovi (Ta-GVHD).

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML, progressive multifocal leucoencephalopathy)

V súvislosti s kladribínom boli hlásené prípady PML vrátane smrteľných prípadov. PML bola hlásená 6 mesiacov až niekoľko rokov po liečbe kladribínom. V niektorých z týchto prípadov bola hlásená spojitosť s dlhotrvajúcou lymfopéniou. Lekári majú zvážiť PML pri diferenciálnej diagnostike

u pacientov s novými alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami.

Odporúčané hodnotenie PML zahŕňa neurologickú konzultáciu, zobrazenie mozgu magnetickou rezonanciou a analýzu cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou (PCR, polymerase chain reaction) alebo biopsiu mozgu s testovaním na JCV. Negatívna PCR na prítomnosť JCV nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné vyšetrenie a hodnotenie. Pacienti s podozrením na PML sa nemajú ďalej liečiť kladribínom.

Sekundárne malígnity

Liečba kladribínom je (podobne ako liečba inými analógmi nukleozidov) spojená s myelosupresiou a silnou a dlhodobou imunosupresiou. Liečba týmito prostriedkami je spojená s výskytom sekundárnych malignít. Predpokladá sa, že u pacientov s vlasatobunkovou leukémiou vzniknú

sekundárne malígne afekcie. Ich frekvencia je veľmi rozdielna, pohybuje sa od 2 % do 21 %. Najvyššie riziko je v období 2 rokov po diagnostikovaní s mediánom od 40 do 66 mesiacov. V období 5, 10 resp.

15 rokov po diagnostikovaní vlasatobunkovej leukémie dosahuje kumulatívna frekvencia ďalších malígnych afekcií 5 %, 10 – 12 %, resp. 13 – 14 %. Po liečbe kladribínom sa ďalšie malígne afekcie vyskytujú v 0 % až 9,5 % prípadov s mediánom doby sledovania 2,8 až 8,5 roka. Frekvencia ďalších malígnych afekcií po liečbe LITAKom dosiahla u všetkých 232 pacientov s vlasatobunkovou leukémiou 3,4 %, za obdobie 10 rokov. Najvyšší výskyt ďalších malígnych afekcií pri podávaní LITAKu dosiahol 6,5 % s mediánom sledovania 8,4 roku. Preto sa musí pacientov liečených kladribínom pravidelne sledovať.

Hematologická toxicita

Počas prvého mesiaca po liečbe je myelosupresia najvýraznejšia a môže byť potrebná transfúzia červených krviniek alebo krvných doštičiek. Pacienti so symptómami supresie kostnej drene musia byť liečení s opatrnosťou, pretože možno očakávať ďalšiu supresiu funkcie kostnej drene. U pacientov s aktívnymi alebo suspektnými infekciami sa musia starostlivo zvážiť riziká a výhody liečby.

U pacientov so sprievodnou infiltráciou kostnej drene alebo predchádzajúcou myelosupresívnou liečbou je zvýšené riziko vážnej myelotoxicity a dlhodobej imunosupresie. V takýchto prípadoch sa musí znížiť dávku a pacienta pravidelne sledovať. Pancytopénia je zvyčajne reverzibilná a intenzita aplázie kostnej drene závisí od dávky. Počas liečby kladribínom a v priebehu 6 mesiacov po liečbe sa očakáva zvýšený výskyt oportúnnych infekcií. Počas liečby kladribínom a 2–4 mesiace po nej je nevyhnutné starostlivé a pravidelné sledovanie periférneho krvného obrazu, aby sa zistili potenciálne nežiaduce reakcie a následné komplikácie (anémia, neutropénia, trombocytopénia, infekcie, hemolýza alebo krvácanie) a pozorovanie regenerácie krvi. U pacientov liečených na vlasatobunkovú leukémiu sa často vyskytuje horúčka neznámeho pôvodu a objavuje sa prevažne počas prvých 4 týždňov liečby. Pôvod febrilných stavov sa musí vyšetriť vhodnými laboratórnymi a rádiologickými testmi. Menej než tretina febrilných príhod je spojená s dokázanou infekciou. V prípade horúčky spôsobenej infekciami alebo agranulocytózou je indikovaná antibiotická liečba.

Zhoršená funkcia obličiek a pečene

Neexistujú údaje o použití LITAKu u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo pečene. Klinické skúsenosti sú veľmi obmedzené a bezpečnosť LITAKu u týchto pacientov nie je dostatočne známa (pozri časti 4.3 a 5.2).

Opatrnosť je nutná pri liečbe pacientov so známou alebo suspektnou zhoršenou funkciou obličiek alebo pečene. Pre všetkých pacientov liečených LITAKom sa odporúča klinicky indikovaná pravidelná kontrola renálnej a hepatálnej funkcie.

Starší pacienti

Starší pacienti majú byť liečení na základe individuálneho posúdenia a starostlivého sledovania krvného obrazu a renálnej a hepatálnej funkcie. Každý prípad vyžaduje individuálne posúdenie rizika (pozri časť 4.2).

Prevencia syndrómu z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome)

U pacientov s vysokou nádorovou záťažou by sa profylaktická liečba alopurinolom s cieľom regulovať sérové hladiny kyseliny močovej a adekvátnu alebo zvýšenú hydratáciu mala zahájiť 24 hodín pred začatím chemoterapie. Počas 2 týždňov sa odporúča denná perorálna dávka 100 mg allopurinolu.

V prípade, že nahromadenie kyseliny močovej v sére prevyšuje normálnu hladinu, je možné zvýšiť dávku allopurinolu na 300 mg/deň.

Fertilita

Muži liečení kladribínom musia byť poučení, že nemajú splodiť dieťa až do 6 mesiacov po ukončení liečby a majú sa poradiť o zamrazení semena pred liečbou, pretože v dôsledku liečby kladribínom môže vzniknúť neplodnosť (pozri časti 4.6 a 5.3).

Kvôli potenciálnemu zvýšeniu hematologickej toxicity a supresie kostnej drene sa kladribín nesmie používať spolu s inými myelosupresívnymi liekmi. Vplyv kladribínu na účinok iných antineoplastík nebol pri testovaní in vitro (napr. doxorubicín, vinkristín, cytarabín, cyklofosfamid) a in vivo pozorovaný. Jedna in vitro štúdia však zistila skríženú rezistenciu medzi kladribínom

a chlórmetíniumchloridom (chlormetínu); u cytarabínu jeden autor popísal in vivo krížovú reakciu bez straty aktivity.

V dôsledku podobného vnútrobunkového metabolizmu sa môže vyskytnúť krížová rezistencia s inými analógmi nukleozidov, napr. fludarabínom alebo 2'-deoxykoformycínom. Preto sa neodporúča súčasne podávať analógy nukleozidov a kladribíne.

Bolo dokázané, že kortikosteroidy, podávané v kombinácii s kladribínom zvyšujú riziko silných infekcií a preto by sa nemali podávať súčasne.

Keďže možno očakávať interakcie s liekmi, ktoré podliehajú vnútrobunkovej fosforylácii, napr. antivirotiká, alebo s inhibítormi príjmu adenozínu, neodporúča sa ich podávanie súčasne

s kladribínom.

Gravidita

Kladribiín spôsobuje závažné vrodené chyby keď je podávaný počas gravidity. Štúdie na zvieratách a in vitro štúdie s humánnymi bunkovými líniami preukázali teratogenitu a mutagenitu kladribínu. Kladribín je kontraindikovaný počas gravidity.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby kladribínom a ešte 6 mesiacov po poslednej dávke kladribínu. V prípade otehotnenia počas liečby kladribínom musí byť žena informovaná o potenciálnom ohrození plodu.

Dojčenie

Obmedzené údaje z hlásených prípadov ukázali, že kladribín sa vylučuje do ľudského mlieka. Množstvo zatiaľ nie je presne stanovené. Kvôli možnosti vážnych nežiaducich reakcií u dojčiat je laktácia počas liečby kladribínom a ešte 6 mesiacov po poslednej dávke kladribínu kontraindikovaná.

Fertilita

Vplyv kladribínu na fertilitu u zvierat nebol študovaný. Avšak jedna štúdia toxicity, uskutočnená na opiciach druhu cynomolgus ukázala, že kladribín potláča dozrievanie rýchlo sa tvoriacich buniek vrátane testikulárnych buniek. Účinok kladribínu na fertilitu u ľudí nie je známy. Možno očakávať, že antineoplastiká ako kladribín, ktoré interferujú so syntézou DNA, RNA a proteínov budú mať nepriaznivý vplyv na gametogenézu u ľudí (pozri časti 5.3).

Muži liečení kladribínom musia byť poučení, že nemajú splodiť dieťa až do 6 mesiacov po ukončení liečby a majú sa poradiť o zamrazení semena pred liečbou, pretože v dôsledku liečby kladribínom môže vzniknúť neplodnosť (pozri časť 4.4).

LITAK má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V prípade výskytu určitých nežiaducich reakcií s potenciálnym dopadom na výkonnosť (napr. závraty, veľmi časté, alebo ospalosť, ktorá sa môže prejaviť v dôsledku anémie, ktorá je veľmi častá) pacienti nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

K veľmi častým nežiaducim reakciám, ktoré boli pozorované počas troch najrelevantnejších klinických štúdií kladribínu u 279 pacientov liečených s rôznymi indikáciami a u 62 pacientov s vlasatobunkovou leukémiou (hairy cell leukémia, HCL) patrili myelosupresia, najmä silná

neutropénia (41 % (113/279), HCL 98 % (61/62)), silná trombocytopénia {21 % (58/279), HCL 50 %

(31/62)} a silná anémia {14 % (21/150), HCL 55 % (34/62)}, ako aj silná imunosupresia/lymfopénia

{63 % (176/279), HCL 95 % (59/62)}, infekcie {39 % (110/279), HCL 58 % (36/62)} a horúčka (až 64 %).

Kultivačne negatívna horúčka po liečbe kladribínom sa vyskytuje u 10 – 40% pacientov

s vlasatobunkovou leukémiou a zriedkavo sa pozoruje u pacientov s inými neoplastickými poruchami. Kožné vyrážky (2 – 31 %) sa popisujú hlavne u pacientov s ďalšími súbežne podávanými liekmi, spôsobujúcimi vyrážky (antibiotiká a/alebo allopurinol). Počas liečby kladribínom boli popísané gastrointestinálne nežiaduce reakcie ako nauzea (5 – 28 %), zvracanie (1 – 13 %) a hnačka (3 – 12 %) a tiež únava (2 – 48 %), bolesti hlavy (1 – 23 %) a znížená chuť do jedla (1 – 22 %). Nie je pravdepodobné, že by kladribín spôsoboval alopéciu; počas liečby kladribínom bola u 4/523 pacientov pozorovaná mierna a prechodná alopécia trvajúca niekoľko dní, ale nedala sa jednoznačne pripísať kladribínu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V uvedenej tabuľke sú hlásené nežiaduce účinky vymenované podľa kategórie frekvencie a triedy orgánových systémov. Frekvencie sú definované takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10, menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Intenzita nežiaducich účinkov je uvedená v texte pod tabuľkou.

* pozri popisnú časť dole.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nehematologické nežiaduce reakcie

Nehematologické nežiaduce reakcie sú vo všeobecnosti mierne až stredne silné. Liečba nauzey antiemetikami zvyčajne nie je potrebná. Reakcie kožného a podkožného tkaniva sú väčšinou mierne alebo stredne silné a prechodné, zvyčajne odoznejú v 30-dňovom intervale cyklu.

Krvný obraz

Keďže pacienti s aktívnou vlasatobunkovou leukémiou majú väčšinou zhoršený krvný obraz, najmä nízke počty neutrofilov, viac než 90 % prípadov má prechodnú silnú neutropéniu (< 1,0 x 10⁹/l).

Použitie hematopoetických rastových faktorov nezlepšuje regeneráciu počtu neutrofilov ani neznižuje výskyt horúčky. Silné trombocytopénie (< 50 x 10⁹/l) sa pozorujú asi u 20 % až 30 % všetkých pacientov. Očakáva sa lymfocytopénia trvajúca niekoľko mesiacov a imunosupresia so zvýšeným rizikom výskytu infekcií. Regenerácia cytotoxických T-lymfocytov a NK-buniek trvá 3 až

12 mesiacov. Úplná regenerácia pomocných T-lymfocytov a B-lymfocytov sa predlžuje až na 2 roky. Kladribín indukuje silnú a dlhotrvajúcu redukciu CD4+ and CD8+ T-lymfocytov. V súčasnosti nie sú k dispozícii skúsenosti s možnými dlhodobými následkami tejto imunosupresie.

Infekcie

Zriedka sa hlásila vážna dlhodobá lymfocytopénia, ktorú však nebolo možné dať do súvisu

s neskoršími infekčnými komplikáciami. Veľmi častými vážnymi komplikáciami, v niektorých prípadoch s fatálnymi následkami, sú oportúnne infekcie (napr. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listerióza, kandidóza, infekcia herpesvírusom, cytomegalovírusom a atypickými mykobaktériami). Štyridsať percent pacientov liečených LITAKom v dávke 0,7 mg/kg telesnej hmotnosti na cyklus trpelo infekciami. Tieto boli v priemere vážnejšie než infekcie, ktoré sa prejavili u 27 % všetkých pacientov, ktorým bola podávaná redukovaná dávka 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti na cyklus. Štyridsaťtri percent pacientov s vlasatobunkovou leukémiou malo infekčné komplikácie pri štandardnom režime dávkovania. Jedna tretina týchto infekcií sa musí považovať za vážnu (napr. septikémia, zápal pľúc). Hlásených bolo najmenej 10 prípadov s akútnou autoimúnnou hemolytickou anémiou. Všetci pacienti boli úspešne liečení kortikosteroidmi.

Zriedkavé závážne nežiaduce reakcie

Závážne nežiaduce reakcie ako ileus, vážne zlyhanie pečene, zlyhanie obličiek, zlyhanie srdca, fibrilácia predsiení, dekompenzácia srdca, apoplexia, neurologické poruchy reči a prehĺtania, syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome) s akútnym zlyhaním obličiek, transfúzna reakcia štepu voči príjemcovi, Stevens–Johnsonov syndróm/Lyellov syndróm (toxická epidermálna nekrolýza), hemolytická anémia, hypereozinofília (s erytematóznymi kožnými vyrážkami, pruritom a edémom tváre) sú zriedkavé.

Fatálne následky

Väčšina úmrtí spojených s týmto liekom nastáva v dôsledku infekčných komplikácií. Iné zriedkavé prípady s fatálnym koncom, popísané v súvislosti s chemoterapiou LITAKom boli ďalšie malignity, cerebro- a kardiovaskulárne infarkty, reakcie štepu voči príjemcovi spôsobené početnými transfúziami neožiarenej krvi, syndróm z rozpadu nádoru s hyperurikémiou, metabolická acidóza a akútne zlyhanie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Často pozorovanými symptómami predávkovania sú nauzea, zvracanie, hnačka, silný útlm kostnej drene (vrátane anémie, trombocytopénie, leukopénie a agranulocytózy), akútna obličková nedostatočnosť ako aj ireverzibilné neurotoxické stavy (paraparéza, quadriparéza), Guillain-Barrého syndróm and Brown-Séquardov syndróm. Akútne ireverzibilné neurotoxické a nefrotoxické stavy boli popísané u individuálnych pacientov liečených dávkou, ktorá bola ≥ 4-krát vyššia než dávkovanie odporúčané pre vlasatobunkovú leukémiu.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Indikovanú liečbu predávkovania kladribínom predstavuje okamžité prerušenie liečby, starostlivé sledovanie a prijatie vhodných podporných opatrení (transfúzia krvi, dialýza, hemofiltrácia, protiinfekčná liečba, atď.). Pacienti, ktorí dostali nadmernú dávku kladribínu majú byť hematologicky sledovaní aspoň počas štyroch týždňov.