Onglyza 5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Onglyza 5 mg
Onglyza je indikovaná dospelým pacientom s diabetes mellitus typu 2 ako prídavná liečba k diéte a pohybovej aktivite na zlepšenie kontroly glykémie:
-
ako monoterapia, keď sa užívanie metformínu kvôli neznášanlivosti alebo kontraindikácii považuje za nevhodné.
-
v kombinácii s inými liekmi na liečbu diabetu, vrátane inzulínu, keď tieto lieky neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie (dostupné údaje o rôznych kombináciách, pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Onglyzy je 5 mg jedenkrát denne. Keď je Onglyza užívaná v kombinácii s inzulínom alebo sulfonylmočovinou, môže sa vyžadovať nižšia dávka inzulínu alebo sulfonylmočoviny, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4).
Bezpečnosť a účinnosť saxagliptínu v trojkombinovanej perorálnej liečbe s metformínom a tiazolidíndiónom neboli stanovené.
Osobitné skupiny pacientov Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Nie je potrebná úprava dávky len z dôvodu vyššieho veku (pozri tiež časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek s GFR ≥ 45 ml/min nie je potrebná úprava dávky.
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek s GFR < 45 ml/min a u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa má dávka znížiť na 2,5 mg raz denne.
Onglyza sa neodporúča u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) vyžadujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4).
Pretože na základe funkcie obličiek sa má obmedziť dávka na 2,5 mg, odporúča sa pred začatím liečby vyhodnotenie funkcie obličiek a v súlade s bežnou starostlivosťou sa má potom vyšetrenie obličiek vykonávať v pravidelných intervaloch (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). Saxagliptín sa má s opatrnosťou používať u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a neodporúča sa používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Účinnosť Onglyzy u detí vo veku od 10 do < 18 rokov nebola stanovená. Preto sa liečba saxagliptínom neodporúča u detí a dospievajúcich. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2.
Onglyza sa neskúmala u detí mladších ako 10 rokov. Spôsob podávania
Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla kedykoľvek počas dňa. Tablety sa nesmú rozdeliť alebo krájať.
Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr, ako si pacient spomenie. Nemá sa užívať dvojnásobná dávka v ten istý deň.
Všeobecné
Onglyza sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus typu 1 alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.
Onglyza nie je náhrada inzulínu u pacientov vyžadujúcich inzulín. Akútna pankreatitída
Použitie inhibítorov DPP-4 bolo spojené s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacienti by mali byť informovaní o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy; pretrvávajúcej, závažnej bolesti brucha. Pri podozrení na pankreatitídu sa má Onglyza vysadiť; v prípade, že je akútna pankreatitída potvrdená, liečba Onglyzou nesmie pokračovať. U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa odporúča postupovať opatrne.
Pri používaní saxagliptínu po jeho uvedení na trh boli spontánne hlásené prípady nežiaduceho účinku akútnej pankreatitídy.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s GFR < 45 ml/min sa odporúča dávka 2,5 mg jedenkrát denne. Saxagliptín sa neodporúča u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (ESRD) vyžadujúcich hemodialýzu. Odporúča sa pred začatím liečby s Onglyzou vyhodnotenie funkcie obličiek a v súlade s bežnou starostlivosťou sa má potom vyšetrenie obličiek vykonávať v pravidelných intervaloch (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Saxagliptín sa má s opatrnosťou používať u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a neodporúča sa používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu
Sulfonylmočovina a inzulín spôsobujú hypoglykémiu. Z tohto dôvodu bude možno pri súbežnom podávaní s Onglyzou potrebné znížiť dávku sulfonylmočoviny alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie.
Hypersenzitívne reakcie
Onglyza sa nesmie podávať pacientom, u ktorých sa v minulosti vyskytla akákoľvek závažná hypersenzitívna reakcia na inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) (pozri časť 4.3).
Pri používaní saxagliptínu po jeho uvedení na trh boli vrátane klinických štúdií spontánne hlásené prípady nasledovných nežiaducich účinkov: závažné hypersenzitívne reakcie, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému. Ak je závažná hypersenzitívna reakcia na saxagliptín suspektná, užívanie Onglyzy sa má prerušiť, zhodnoťte ďalšie možné príčiny tejto udalosti, a začnite alternatívnu liečbu pre diabetes (pozri časť 4.8).
Poruchy kože
V predklinických toxikologických skúšaniach sa na končatinách opíc vyskytli ulceratívne a nekrotické kožné lézie (pozri časť 5.3). Kožné lézie sa nepozorovali vo zvýšenom výskyte v klinických skúšaniach. V hláseniach po uvedení lieku na trh v skupine inhibítorov DPP4 sa vyskytla vyrážka.
Vyrážka je tiež zaznamenaná ako nežiaduca reakcia Onglyzy (pozri časť 4.8). Preto sa odporúča
monitorovanie porúch kože, ako sú pľuzgiere, ulcerácia alebo vyrážka v súvislosti s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta.
Bulózny pemfigoid
V súvislosti s používaním inhibítorov DPP4, vrátane saxagliptínu, boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady bulózneho pemfigoidu vyžadujúce hospitalizáciu. V hlásených prípadoch pacienti zvyčajne reagovali na topickú alebo systémovú imunosupresívnu liečbu a na vysadenie inhibítora DPP4. Ak sa počas užívania saxagliptínu objavia u pacienta pľuzgiere alebo erózie a existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, tento liek sa má vysadiť a je potrebné zvážiť vyšetrenie u dermatológa za účelom určenia diagnózy a vhodnej liečby (pozri časť 4.8).
Zlyhanie srdca
Skúsenosti v triede NYHA III-IV sú stále obmedzené. V štúdii SAVOR sa pozorovalo malé zvýšenie miery hospitalizácie pre srdcové zlyhanie u pacientov liečených saxagliptínom v porovnaní
s placebom, hoci kauzálny vzťah sa nedokázal (pozri časť 5.1). Ďalšia analýza nenaznačila odlišný účinok medzi triedami NYHA. Pri užívaní Onglyza u pacientov so známymi rizikovými faktormi hospitalizácie pre zlyhanie srdca, ako je zlyhanie srdca alebo stredne závažné až závažné poškodenie obličiek, je potrebná opatrnosť. Pacientov treba upozorniť na charakteristické symptómy zlyhania srdca a na to, aby okamžite hlásili výskyt týchto symptómov.
Artralgia
V postmarketingových hláseniach pre DPP4 inhibítory sa zaznamenala bolesť kĺbov, ktorá môže byť závažná (pozri časť 4.8). U pacientov vymizli symptómy po vysadení liečby a u niektorých sa tieto symptómy vyskytli znova po opätovnom nasadení toho istého alebo iného DPP4 inhibítora. Nástup týchto symptómov po začatí liečby môže byť rýchly alebo sa môžu objaviť po dlhšie trvajúcej liečbe. Ak sa u pacienta objaví závažná bolesť kĺbov, je potrebné individuálne posúdiť pokračovanie v liečbe.
Pacienti s oslabeným imunitným systémom
Pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti podstupujúci transplantáciu orgánov alebo pacienti, u ktorých bol zistený syndróm humánnej imunodeficiencie neboli skúmaní v klinickom programe s Onglyzou. Preto profil účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu u takýchto pacientov nebol stanovený.
Použitie so silnými CYP3A4 induktormi
Použitie CYP3A4 induktorov ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital, fenytoín a rifampicín môže redukovať glykemický účinok Onglyzy (pozri časť 4.5).
Laktóza
Tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Klinické údaje uvedené nižšie poukazujú na to, že riziko klinicky významných interakcií pri súčasnom podaní iných liekov je nízke.
Metabolizmus saxagliptínu je primárne sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Súbežné podávanie saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5 iných ako rifampicín (ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) nebolo skúmané a môže mať za následok zníženie plazmatických koncentrácií saxagliptínu a zvýšenie koncentrácií jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silnými CYP3A4/5 induktormi sa má starostlivo hodnotiť kontrola glykémie.
Súbežné podávanie saxagliptínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4/5 diltiazemom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 63% a AUC saxagliptínu 2,1-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 44% a 34%.
Súbežné podávanie saxagliptínu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 62% a AUC saxagliptínu 2,5-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95% a 88%.
Súbežné podávanie saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 rifampicínom znížilo Cmax a AUC saxagliptínu o 53% a 76%. Expozícia aktívneho metabolitu a inhibícia plazmatickej DPP4 aktivity nad dávkový interval neboli ovplyvnené rifampicínom (pozri časť 4.4).
V in vitro skúšaniach saxagliptín a jeho hlavný metabolit neinhibovali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4, ani neindukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4. V skúšaniach
u zdravých subjektov nebola ani farmakokinetika saxagliptínu ani jeho hlavného metabolitu významne alterovaná metformínom, glibenklamidom, pioglitazónom, digoxínom, simvastatínom, omeprazolom, antacídami alebo famotidínom. Navyše, saxagliptín významne nezmenil farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu, pioglitazónu, digoxínu, simvastatínu, liečivá kombinovaných perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a norgestimát), diltiazemu alebo ketokonazolu.
Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných produktov a požitia alkoholu na farmakokinetiku saxagliptínu sa špeciálne nesledoval.
Gravidita
Použitie saxagliptínu u gravidných žien sa nesledovalo. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Onglyza má byť užívaná počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
Nie je známe, či sa saxagliptín vylučuje do materského mlieka u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa zistilo vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu do mlieka. Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť. Je potrebné zvážiť, či sa ukončí dojčenie alebo liečba, berúc do úvahy úžitok dojčenia pre dieťa a úžitok liečby pre ženu.
Fertilita
Účinok saxagliptínu na fertilitu u ľudí sa nesledoval. Účinky na fertilitu sa pozorovali u samcov a samíc potkanov pri použití vysokých dávok s príznakmi zjavnej toxicity (pozri časť 5.3).
Onglyza môže mať zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidla alebo použití strojov však treba vziať do úvahy, že v klinických skúšaniach so saxagliptínom boli hlásené závraty. Pri užívaní Onglyzy majú byť pacienti navyše upozornení na riziko hypoglykémie v kombinácii ďalšími antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (napr. inzulín, sulfonylmočovina).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa hlásili u ≥ 5% pacientov liečených Onglyzou 5 mg a častejšie ako u pacientov liečených placebom sú infekcie horných dýchacích ciest (7,7%), infekcie močových ciest (6,8%) a bolesť hlavy (6,5%).
V rámci randomizovaných šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaní bezpečnosti a účinnosti zameraných na zhodnotenie účinku saxagliptínu na kontrolu glykémie bolo 4 148 pacientov s diabetes mellitus typu 2 vrátane 3 021 pacientov liečených Onglyzou.
V randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (vrátane vývojových skúseností a skúseností po uvedení lieku na trh) bolo viac ako 17 000 pacientov s diabetom typu 2 liečených Onglyzou.
V súhrnnej analýze u 1 681 pacientov s diabetom typu 2, vrátane 882 pacientov liečených Onglyzou 5 mg, randomizovaných v piatich dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách bezpečnosti a účinnosti, ktoré sa uskutočnili na vyhodnotenie účinkov saxagliptínu na glykemickú kontrolu, bol celkový výskyt nežiaducich udalostí u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg podobný placebu. Počet prípadov prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bol vyšší u pacientov užívajúcich saxagliptín 5 mg ako v skupine s placebom (3,3% vs. 1,8%).
Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov
Hlásené nežiaduce účinky u ≥ 5% pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a častejšie ako u pacientov liečených placebom alebo hlásených u ≥ 2% pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a ≥ 1% častejšie v porovnaní s placebom v súhrnnej analýze piatich štúdií glykemickej kontroly a ďalšej štúdii úvodnej kombinácie s metformínom s aktívnou kontrolou sú uvedené v Tabuľke 1.
Nežiaduce účinky sú zoradené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1 Frekvencia nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov z klinických štúdií a postmarketingových skúseností
| Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia | Výskyt nežiaducich účinkov podľa liečebných režimov | ||||
| Saxagliptín monoterapia | Saxagliptín smetformínom1 | Saxagliptín sosulfonylmočovi- nou(glibenklamid) | Saxagliptín s tiazolidín-diónom | Saxagliptín ako doplnok k metformínu plus sulfonylmočo-vina | |
| Infekcie a nákazy | |||||
| Infekcie horných dýchacích ciest | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Infekcie močových ciest | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Gastroenteritída | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Sínusitída | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia | Výskyt nežiaducich účinkov podľa liečebných režimov | ||||
| Nazofaryngitída | Časté2 | ||||
| Poruchy imunitného systému | |||||
| Hypersenzitívne reakcie†‡ | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Menej časté | |
| Anafylaktické reakcie vrátane anafylaktickéhošoku †‡ | Zriedkavé | Zriedkavé | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||||
| Hypoglykémia | Veľmi časté3 | ||||
| Dyslipidémia | Menej časté | ||||
| Hypertriglyceridémia | Menej časté | ||||
| Poruchy nervového systému | |||||
| Závrat | Časté | Časté | |||
| Bolesť hlavy | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||||
| Abdominálna bolesť† | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Hnačka4 | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Dyspepsia | Časté | ||||
| Flatulencia | Časté | ||||
| Gastritída | Časté | ||||
| Nauzea† | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Vracanie | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Pankreatitída† | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Menej časté | |
| Zápcha† | Neznáma | Neznáma | Neznáma | Neznáma | Neznáma |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||||
| Vyrážka† | Časté | Časté | Časté | ||
| Dermatitída† | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Menej časté | |
| Pruritus† | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Menej časté | |
| Urtikária† | Menej časté | Menej časté | Menej časté | Menej časté | |
| Angioedém†‡ | Zriedkavé | Zriedkavé | Zriedkavé | Zriedkavé | |
| Bulózny pemfigoid6 | Neznáma | Neznáma | Neznáma | Neznáma | Neznáma |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||||
| Artralgia* | Menej časté | ||||
| Myalgia5 | Časté | ||||
| Poruchyreprodukčného systému a prsníkov | |||||
| Erektilná dysfunkcia | Menej časté | ||||
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | |||||
| Únava | Časté | Menej časté | Časté | ||
| Periférny edém | Časté | ||||
1Vrátane saxagliptínu pridaného k metformínu ako počiatočná kombinácia s metformínom.
2Iba v počiatočnej kombinovanej liečbe.
3Nie je známy štatisticky signifikantný rozdiel v porovnaní s placebom. Výskyt potvrdenej hypoglykémie bol menej častý pre Onglyzu 5 mg (0,8%) a placebo (0,7%).
4Výskyt hnačky bol 4,1% (36/882) v skupine so saxagliptínom 5 mg a 6,1% (49/799) v skupine s placebom.
5Ako počiatočná kombinácia s metformínom, myalgia je hlásená ako menej častá.
†Nežiaduce reakcie identifikované prostredníctvom postmarketingového sledovania.
* Artralgia sa zaznamenala aj počas postmarketingového sledovania (pozri časť 4.4).
Výsledky štúdie SAVOR
Štúdia SAVOR zahŕňala 8 240 pacientov liečených Onglyzou 5 mg alebo 2,5 mg jedenkrát denne
a 8 173 pacientov, ktorí užívali placebo. Celkový výskyt nežiaducich udalostí u pacientov liečených Onglyzou v tejto štúdii bol porovnateľný s placebom (72,5% oproti 72,2%, v uvedenom poradí).
Výskyt posudzovaných udalostí pankreatitídy bol 0,3% u pacientov liečených Onglyzou aj u pacientov, ktorí užívali placebo v populácii so zámerom liečiť (ITT).
Výskyt hypersenzitívnych reakcií bol 1,1% u pacientov liečených Onglyzou aj u pacientov, ktorí užívali placebo.
Celkový výskyt hlásenej hypoglykémie (zaznamenaný v denníkoch pacientov) bol 17,1% u pacientov liečených Onglyzou a 14,8% u pacientov, ktorí dostávali placebo. Percento pacientov s hlásenými udalosťami veľkej hypoglykémie (definovanej ako udalosť, ktorá vyžadovala pomoc inej osoby) počas liečby bolo vyššie v skupine so saxagliptínom ako v skupine s placebom (2,1% a 1,6%, v uvedenom poradí). Zvýšené riziko celkovo hypoglykémie a veľkej hypoglykémie zaznamenané v skupine pacientov liečených saxagliptínom bolo predovšetkým u pacientov liečených na začiatku s SU, nie však u pacientov liečených na začiatku inzulínom alebo metformínom v monoterapii. Zvýšené riziko celkovej a veľkej hypoglykémie bolo pozorované hlavne u pacientov s A1C < 7% na začiatku.
Znížené počty lymfocytov sa zaznamenali u 0,5% pacientov liečených Onglyzou a u 0,4% pacientov, ktorí dostávali placebo.
Hospitalizácia pre srdcové zlyhanie sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5%) v porovnaní s placebom (2,8%) s nominálnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P=0,007]. Pozri tiež časť 5.1.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Hypoglykémia
Nežiaduce reakcie hypoglykémie vychádzali zo všetkých hlásení hypoglykémie; súbežné meranie hladiny glukózy sa nevyžadovalo.
Keď sa použil ako prídavná liečba ku metformínu a sulfonylmočovine, zaznamenal sa celkový výskyt hypoglykémií 10,1% pre Onglyza 5 mg a 6,3% pre placebo.
Celkový výskyt hlásenej hypoglykémie bol 18,4% pre Onglyzu 5 mg a 19,9% pre placebo, keď sa používal ako doplnok k inzulínu (s metformínom alebo bez neho).
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Vo všetkých klinických skúšaniach bol výskyt nežiaducich udalostí závislých od laboratórneho vyšetrenia podobný u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a placebom. Bol pozorovaný nízky pokles absolútneho počtu lymfocytov. V placebom kontrolovanej súhrnnej analýze bol pozorovaný priemerný pokles o približne 100 buniek/μl v porovnaní s placebom pri východiskovom absolútnom počte lymfocytov približne 2 200 buniek/μl. Priemerný počet lymfocytov ostal stabilný pri dennom užívaní v trvaní až do 102 týždňov. Pokles počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky relevantnými nežiaducimi účinkami. Klinický význam tohto zníženia počtu lymfocytov v porovnaní s placebom nie je známy.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Onglyza nemala klinicky významný účinok na QTc interval alebo srdcovú frekvenciu pri dávkach do 400 mg denne podávaných počas 2 týždňov (80-násobná odporúčaná dávka). V prípade predávkovania je potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu v závislosti od klinického stavu pacienta. Saxagliptín
a jeho hlavný metabolit sa môžu odstrániť hemodialýzou (23% dávky za 4 hodiny).
Farmakologické vlastnosti - Onglyza 5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH03
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný, kompetitívny DPP-4 inhibítor. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 viedlo podávanie saxagliptínu k inhibícii aktivity enzýmu DPP-4 na 24 hodín. Inhibícia DPP-4 mala po perorálnom užití glukózy za následok 2- až 3-násobné zvýšenie hladín cirkulujúcich aktívnych inkretínových hormónov, vrátane peptidu podobného
glukagónu (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropného polypeptidu (GIP), zníženie koncentrácie glukagónu a zvýšenie odpovede na glukóze závislých beta buniek, čo malo za následok zvýšenie koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu z β-buniek pankreasu a znížené uvoľňovanie glukagónu z α-buniek pankreasu bolo spojené so znížením koncentrácie glukózy nalačno a redukciou hladiny glukózy po perorálnej aplikácii glukózy alebo po jedle. Saxagliptín zlepšuje kontrolu glykémie tým, že znižuje koncentrácie glukózy nalačno a po jedle u pacientov s diabetes mellitus typu 2.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (vrátane vývojových skúseností a skúseností po uvedení lieku na trh) bolo viac ako 17 000 pacientov s diabetom typu 2 liečených saxagliptínom.
Glykemická kontrola
Celkovo 4 148 pacientov s diabetes mellitus typu 2, vrátane 3 021 pacientov liečených saxagliptínom, bolo randomizovaných v šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaniach na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu na kontrolu hladiny glykémie. Liečba saxagliptínom 5 mg jedenkrát denne vyvolala klinicky relevantné a štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt A1c (HbA1c) hemoglobínu, hladín glukózy nalačno (FPG) a hladín glukózy po jedle (PPG) v porovnaní
s placebom v monoterapii, v kombinácii s metformínom (počiatočná alebo pridaná liečba),
v kombinácii so sulfonylmočovinou a v kombinácii s tiazolidíndiónom (pozri Tabuľku 2). Nevyskytla sa zjavná zmena telesnej hmotnosti súvisiaca so saxagliptínom. Zníženie HbA1c bolo pozorované vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, veku, rasy a východiskového body mass indexu (BMI)
a vyššia základná HbA1c súvisela s väčšou dosiahnutou priemernou zmenou z východiskovej hodnoty so saxagliptínom.
Saxagliptín v monoterapii
V dvoch dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 24 týždňov sa sledovala účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu podávaného v monoterapii pacientom s diabetes mellitus
typu 2. Saxagliptín podávaný jedenkrát denne spôsobil signifikantné zlepšenie hodnôt HbA1c v oboch skúšaniach (pozri Tabuľku 2). Výsledky týchto skúšaní boli potvrdené dvoma následnými
24-týždňovými regionálnymi (ázijskými) skúšaniami monoterapie porovnávajúcimi saxagliptín 5 mg s placebom.
Saxagliptín pridaný k liečbe metformínom
Pridanie metformínu k placebom kontrolovanému klinickému skúšaniu trvajúcemu 24 týždňov malo za úlohu zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s metformínom u pacientov
s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c 7-10%) pri podávaní metformínu samotného. Saxagliptín (n=186) signifikantne zlepšil hodnoty HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s placebom (n=175). Zlepšenie HbA1c, PPG a FPG po liečbe so saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom pretrvalo do 102. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom (n=31) v porovnaní s podávaním placeba s metformínom (n=15) bol v 102. týždni -0,8%.
Saxagliptín pridaný k metformínu v porovnaní so sulfonylmočovinou (SU) pridanou k metformínu
Vykonala sa 52 týždňová štúdia za účelom zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg
v kombinácii s metformínom (428 pacientov) v porovnaní so sulfonylmočovinou (glipizidom 5 mg titrované podľa potreby až do 20 mg, priemerná dávka 15 mg) v kombinácii s metformínom
(430 pacientov) u 858 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 6,5-10%) pri samotnom metformíne. Priemerná dávka metformínu bola v každej liečenej skupine približne 1 900 mg. Po
52 týždňoch bolo v skupine so saxagliptínom a glipizidom dosiahnuté podobne zníženie HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou v analýze podľa protokolu (-0,7% vs. -0,8%, priemerná východisková hodnota HbA1c predstavovala 7,5% pre obe skupiny). Analýza podľa pôvodného
zámeru (ITT) preukázala konzistentné výsledky. Zníženie plazmatickej hladiny glukózy (FPG) bolo o niečo menšie v skupine so saxagliptínom a počas prvých 24 týždňov štúdie bola liečba častejšie prerušovaná (3,5% vs. 1,2%) v dôsledku nedostatočnej účinnosti na základe kritérií FPG. Výrazne nižší podiel pacientov v skupine so saxagliptínom mal hypoglykémiu, 3% (19 prípadov
u 13 pacientov) oproti 36,3% (750 prípadov u 156 pacientov) s glipizidom. Pacienti liečení so saxagliptínom zaznamenali významný pokles telesnej hmotnosti z východiskovej telesnej hmotnosti v porovnaní s nárastom hmotnosti u pacientov liečených glipizidom (-1,1 vs. +1,1 kg).
Saxagliptín pridaný k metformínu v porovnaní so sitagliptínom pridaným k metformínu
Vykonala sa 18 týždňová štúdia za účelom zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg
v kombinácii s metformínom (403 pacientov), v porovnaní so sitagliptínom 100 mg v kombinácii
s metformínom (398 pacientov) u 801 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri samotnom metformíne. Po 18 týždňoch saxagliptín nebol menej účinný ako sitagliptín v priemernom znížení hodnôt HbA1c v porovnaní s východiskovými hodnotami ako v analýze podľa protokolu, tak
v celkovej analýze. Zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám pre saxagliptín resp. sitagliptín v primárnej analýze podľa protokolu bolo -0,5% (priemer a medián), resp. -0,6% (priemer a medián). V konfirmačnej celkovej analýze bolo priemerné zníženie pre saxagliptín, resp. sitagliptín -0,4%, resp.
-0,6% s mediánom -0,5% v oboch skupinách.
Saxagliptín v kombinácii s metformínom ako počiatočná liečba
24-týždňové klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť 5 mg saxagliptínu v kombinácii s metformínom v počiatočnej kombinovanej liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby
s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12%). Počiatočná liečba kombináciou saxagliptínu 5 mg s metformínom (n=306) signifikantne zlepšila HbA1c, FPG a PPG v porovnaní buď so saxagliptínom (n=317) alebo metformínom (n=313) samostatne ako počiatočná liečba. Redukcie HbA1c z východiskovej hodnoty do 24. týždňa boli pozorované vo všetkých skúmaných podskupinách definovaných východiskovou hodnotou HbA1c s väčšími redukciami zistenými
u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1C ≥ 10% (pozri Tabuľku 2). Zlepšenie v hodnotách HbA1c, PPG a FPG po počiatočnej liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom pretrvalo až do
76. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom (n=177) v porovnaní s podávaním metformínu spolu s placebom (n=147) predstavoval v 76. týždni -0,5%.
Saxagliptín pridaný k liečbe glibenklamidom
24-týždňové, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s glibenklamidom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie v čase zaradenia do skúšania (HbA1c 7,5-10%) pri sub-maximálnej dávke glibenklamidu samotného. Saxagliptín
v kombinácii s fixnou strednou dávkou sulfonylmočoviny (glibenklamid 7,5 mg) bol porovnávaný s vytitrovanými vyššími dávkami glibenklamidu (približne u 92% pacientov v skupine užívajúcej placebo spolu s glibenklamidom bola dávka zvýšená na maximálnu celkovú dennú dávku 15 mg).
Saxagliptín (n=250) signifikantne zlepšil HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s titráciou na vyššiu dávku glibenklamidu (n=264). Zlepšenie v hodnotách HbA1c a PPG po liečbe saxagliptínom 5 mg sa udržiavalo až do 76. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg (n=56) v porovnaní
s podávaním glibenklamidu spolu s placebom (n=27) vo zvyšujúcich sa dávkach predstavoval v 76. týždni -0,7%.
Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s inzulínom (s metformínom alebo bez metformínu)
Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii
s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii so stabilnou dávkou inzulínu (východisková hodnota: 54,2 jednotiek) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie
(HbA1c ≥ 7,5% a ≤ 11%) iba inzulínom samotným (n=141) alebo inzulínom v kombinácii so stabilnou dávkou metformínu (n=314) zúčastnilo 455 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín 5 mg pridaný
k liečbe inzulínom s alebo bez metformínu viedol počas 24 týždňov k významnému zlepšeniu
v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. Podobné zníženie HbA1c v porovnaní s placebom sa dosiahlo u pacientov, ktorí dostávali 5 mg saxagliptínu pridaného k inzulínu, bez ohľadu na užívanie metformínu (-0,4% u obidvoch podskupín). V 52. týždni trvalé zlepšenie oproti východiskovej hodnote HbA1c bolo v skupine so saxagliptínom pridaným k inzulínu v porovnaní so skupinou s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. V 52. týždni bola zmena HbA1c -0,4% pre skupinu so saxagliptínom (n=244)
v porovnaní s placebom (n=124).
Saxagliptín pridaný k liečbe tiazolidíndiónom
24-týždňové, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s tiazolidíndiónom (TZD) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c
7-10,5%) pri podávaní TZD samotného. Saxagliptín (n=183) signifikantne zlepšil HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s placebom (n=180). Zlepšenie v hodnotách HbA1c, PPG a FPG po liečbe saxagliptínom 5 mg pretrvalo až do 76. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg (n=82) v porovnaní
s podávaním TZD spolu s placebom (n=53) predstavoval v 76. týždni -0,9%.
Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s metformínom a sulfonylmočovinou
Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu (5 mg raz denne) v kombinácii
s metformínom plus sulfonylmočovinou u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c
≥ 7% a ≤ 10%) zúčastnilo 257 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín (n=127) viedol
k významnému zlepšeniu v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom (n=128). V 24. týždni bola zmena HbA1c 0,7% pre saxagliptín v porovnaní s placebom.
Saxagliptín pridaný k liečbe dapagliflozínom a metformínom
V 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii uskutočnenej u pacientov s diabetes mellitus typu 2 sa porovnával saxagliptín v dávke 5 mg s placebom ako prídavná liečba u pacientov s HbA1c 7 – 10,5% liečených dapagliflozínom (inhibítor SGLT2)
a metformínom. Pacienti, ktorí dokončili úvodnú 24-týždňovú štúdiu, mohli pokračovať v kontrolovanej 28-týždňovej dlhodobej predĺženej štúdii (52 týždňov).
Pacienti liečení saxagliptínom pridaným k dapagliflozínu a metformínu (n=153) dosiahli štatisticky signifikantne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženie HbA1c oproti skupine s placebom pridaným
k dapagliflozínu plus metformínu (n=162) v 24. týždni (pozri tabuľku 2). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného k dapagliflozínu plus metformínu v dlhodobej liečbe sa zhodoval s tým, ktorý bol pozorovaný
v 24-týždňovej etape tejto štúdie a v klinickom skúšaní, v ktorom bol saxagliptín a dapagliflozín podávaný súbežne ako prídavná liečba pacientom liečeným metformínom (popísané nižšie).
Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7%
Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7% v 24. týždni bol vyšší v skupine so saxagliptínom v dávke 5 mg plus dapagliflozínom plus metformínom 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]) v porovnaní
so skupinou s placebom plus dapagliflozínom plus metformínom 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa.
Tabuľka 2. Kľúčové výsledky účinnosti Onglyzy 5 mg denne v placebom kontrolovaných skúšaniach monoterapie a v skúšaniach pridanej kombinovanej liečby
Priemerná východisková hodnota HbA1c (%) Priemerná zmena2 z východiskovej hodnoty HbA1c (%) v 24. týždni Placebom korigovaná priemerná zmena HbA1c (%) v 24. týždni (95% CI)| 8,0 | -0,5 | |
| 7,9 | -0,7 (ráno) |
-
Skúšanie CV181011 (n = 103)
-
Skúšanie CV181038 (n = 69)
SKÚŠANIA MONOTERAPIE
-0,6 (-0,9, -0,4)3
-0,4 (-0,7, -0,1)4
(n = 70) 7,9 -0,6 (večer) -0,4 (-0,6, -0,1)5
SKÚŠANIA S PRIDANOU LIEČBOU/KOMBINOVANÉ SKÚŠANIA
| 8,1 | -0,7 | |
| 8,5 | -0,6 | |
| 250) | 8,4 | -0,7 |
| k metformínu plus SU (n = 257) | 8,4 | -0,9 |
| = 183) |
-
Skúšanie CV181014: pridanie k metformínu (n = 186)
-
Skúšanie CV181040: pridanie k SU1 (n =
-
Skúšanie D1680L00006 pridanie
-
Skúšanie CV181013: pridanie k TZD (n
-
Skúšanie CV181039: počiatočná kombinácia s metformínom6
-0,8 (-1,0, -0,6)3
-0,7 (-0,9, -0,6)3
−0,7 (−0,9; −0,5)3
-0,6 (-0,8, -0,4)3
| Celková populácia (n = 306) | 9,4 | -2,5 | -0,5 (-0,7, -0,4)7 |
| Východisková hodnota HbA1c ≥10% | 10,8 | -3,3 | -0,6 (-0,9, -0,3)8 |
| strata (n = 107) | 7,9 | -0,5 | -0,4 (-0,5, -0,2)9 |
| k dapagliflozínu + metformínu (n = 315) | 8,7 | -0,7 | -0,4 (-0,6; -0,2)3 |
| (+/-metformín) | |||
| Celková populácia (n = 300) |
-
Štúdia CV181168: následné pridanie
-
Skúšanie CV181057: pridanie k inzulínu
n=Randomizovaní pacienti (primárna analýza účinnosti so zámerom liečiť) z dostupných údajov.
1 Placebová skupina mala zvýšenú titráciu glibenklamidu z 7,5 na 15 mg celkovej dennej dávky.
2 Dosiahnutá priemerná zmena z východiskovej hodnoty dosiahnutej pre východiskovú hodnotu (ANCOVA).
3 p < 0,0001 v porovnaní s placebom.
4 p=0,0059 v porovnaní s placebom.
5 p=0,0157 v porovnaní s placebom.
6 Metformín mal zvýšenú titráciu z 500 na 2 000 mg denne podľa tolerancie.
7 Priemerná HbA1c zmena je rozdiel medzi skupinami saxagliptín+metformín a metformín samotný (p < 0,0001).
8 Priemerná HbA1c zmena je rozdiel medzi skupinami saxagliptín+metformín a metformín samotný.
9 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín + dapagliflozín + metformín a dapagliflozín + metformín (p < 0,0001).
Saxagliptín a dapagliflozín pridaný k liečbe metformínom
Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolu glykémie samotným metformínom (HbA1c 8–12%) sa zúčastnilo tohto 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu
saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečených skupín a dostávali 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridaných k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo 10 mg dapagliflozínu a placebo pridané
k metformínu.
Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3 HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu
| Parameter účinnosti | Saxagliptín 5 mg+ dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792 | Saxagliptín 5 mg+ metformín n = 1762 | Dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792 |
| HbA1c (%) v 24. týždni1 | |||
| Východisková hodnota (priemer) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Zmena od východiskovej hodnoty (upravený priemer3)(95% interval spoľahlivosti [CI]) | −1,47(−1,62, −1,31) | −0,88(−1,03, −0,72) | −1,20(−1,35, −1,04) |
| Rozdiel medzi skupinou saxagliptín+ metformín (upravený priemer3) (95% CI) | −0,594(−0,81, −0,37) | - | - |
| Rozdiel medzi skupinou dapagliflozín+ metformín (upravený priemer3) (95% CI) | −0,275(−0,48, −0,05) | - | - |
1 LRM=longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie)
2 Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po stanovení východiskovej hodnoty.
3 Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu.
4 p-hodnota < 0,0001.
5 p-hodnota=0,0166.
Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7%
V skupine s kombináciou saxagliptínu a dapagliflozínu 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacientov
dosiahlo hladiny HbA1c menej ako 7% v porovnaní s 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacientov
v skupine so saxagliptínom a 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacientov v dapagliflozínovej skupine. Pacienti s poruchou funkcie obličiek
12 týždňová, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vyhodnotila u 170 pacientov liečebný účinok saxagliptínu 2,5 mg jedenkrát denne v porovnaní
s placebom (85 pacientov na saxagliptíne a 85 na placebe) s diabetom typu 2 (HbA1c 7,0 – 11%)
a poruchou funkcie obličiek (stredne závažné [n = 90]; závažné [n = 41] alebo ESRD [n = 39]). V tejto štúdii dostávalo 98,2% pacientov inú antihyperglykemickú liečbu (75,3% inzulín a 31,2% perorálne antidiabetické lieky; niektorí dostali oboje). Saxagliptín významne znížil HbA1c v porovnaní
s placebom, zmena HbA1c pre saxagliptín bola v 12. týždni -0,9% (zmena HbA1c pre placebo bola
-0,4%). Zlepšenie HbA1c po liečbe saxagliptínom 2,5 mg sa udržalo až do 52.týždňa, avšak počet pacientov, ktorí dokončili 52 týždňov bez zmeny ďalšej antihyperglykemickej liečby, bol nízky (26 pacientov v skupine so saxagliptínom oproti 34 pacientom v skupine s placebom). Výskyt hypoglykemických udalostí bol trochu vyšší v skupine so saxagliptínom (9,4%) oproti skupine
s placebom (4,7%), hoci počet pacientov bez hypoglykemickej udalosti sa nelíšil medzi liečenými
skupinami. Stanovením rýchlosti glomerulárnej filtrácie alebo CrCl v 12.týždni a 52.týždni sa nezaznamenal žiadny nežiaduci účinok na funkciu obličiek.
Štúdia hodnotiaca vaskulárne výsledky saxagliptínu u pacientov s diabetes mellitus – trombolýza pri infarkte myokardu (SAVOR)
SAVOR bola KV štúdiou u 16 492 pacientov s HbA1c ≥ 6,5% a < 12% (12 959 s diagnostikovaným KV ochorením, 3 533 len s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli randomizovaní na saxagliptín (n=8 280) alebo placebo (n=8 212) pridané k regionálnej štandardnej liečbe pre HbA1c a KV rizikové faktory. Skúmaná populácia zahŕňala pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n=8 561) a ≥ 75 rokov (n=2 330) s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (n=13 916), rovnako ako
s miernou (n=2 240) alebo závažnou (n=336) poruchou funkcie obličiek.
Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) bol kombinovaný koncový ukazovateľ pozostávajúci z času do prvého výskytu niektorej z nasledovných hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse CV events - MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna ischemická mozgová príhoda.
Po strednej dobe sledovania 2 roky štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom typu 2
v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súčasnej základnej liečbe.
Pre MACE ani pre mortalitu zo všetkých príčin sa nepozoroval žiadny prínos.
Tabuľka 4: Primárne a sekundárne klinické koncové ukazovatele podľa liečenej skupiny v štúdii SAVOR*
| Koncový ukazovateľ | Saxagliptín (n = 8 280) | Placebo (n = 8 212) | Pomer rizika (95% CI)† | ||
| Jedincis udalosťami n (%) | Miera udalosti na 100pacientorokov | Jedincis udalosťami n (%) | Miera udalosti na 100pacientorokov | ||
| Primárny | 613 | 3,76 | 609 | 3,77 | 1,00 |
| kombinovaný koncový | (7,4) | (7,4) | (0,89, 1,12)‡,§,# | ||
| ukazovateľ: MACE | |||||
| Sekundárny | 1 059 | 6,72 | 1 034 | 6,60 | 1,02 |
| kombinovaný koncový | (12,8) | (12,6) | (0,94, 1,11)¶ | ||
| ukazovateľ: MACE | |||||
| plus | |||||
| Mortalita zo všetkých | 420 | 2,50 | 378 | 2,26 | 1,11 |
| príčin | (5,1) | (4,6) | (0,96, 1,27)¶ | ||
* Populácia so zámerom liečiť (ITT).
† Pomer rizika upravený pre východiskovú skupinu renálnej funkcie a východiskovú skupinu rizika KV ochorenia.
‡ p-hodnota < 0,001 pre noninferioritu (na základe HR < 1,3) v porovnaní s placebom.
§ p-hodnota=0,99 pre superioritu (na základe HR < 1,0) v porovnaní s placebom.
# Udalosti sa časom stále hromadili a miery udalostí pre Onglyzu a placebo sa v priebehu času výrazne neodlišovali.
¶ Význam nebol skúmaný.
Jedna zložka sekundárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre srdcové zlyhanie, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5%) v porovnaní so skupinou s placebom (2,8%), s nominálnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [HR=1,27; (95% CI 1,07, 1,51); p=0,007]. Klinicky významné faktory predpovedajúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom nebolo možné jednoznačne identifikovať. Jedincov vystavených vyššiemu riziku hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, bez ohľadu na priradenú liečbu, možno identifikovať podľa známych rizikových faktorov pre vznik srdcového zlyhania, ako je základná anamnéza srdcového zlyhania alebo porucha funkcie obličiek. Jedinci liečení saxagliptínom s anamnézou srdcového
zlyhania alebo poruchy funkcie obličiek na začiatku však neboli vystavení zvýšenému riziku
v porovnaní s jedincami liečenými placebom pre primárne alebo sekundárne kombinované koncové ukazovatele alebo mortalitu zo všetkých príčin.
Druhý sekundárny koncový ukazovateľ, mortalita zo všetkých príčin, sa vyskytoval v miere 5,1%
v skupine so saxagliptínom a 4,6% v skupine s placebom (pozri tabuľku 4). KV úmrtia boli vyvážené v liečených skupinách. Pri non-KV úmrtiach bola zistená numerická nerovnováha, viac udalostí bolo pri saxagliptíne (1,8%) ako pri placebe (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00, 1,62); p=0,051].
A1c bolo nižšie pri saxagliptíne v porovnaní s placebom v exploračnej analýze. Pediatrická populácia
V pediatrickej štúdii boli pacienti vo veku 10 až < 18 rokov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus typu 2 randomizovaní na saxagliptín (88 pacientov) alebo placebo (76 pacientov) ako prídavnú liečbu k metformínu, inzulínu alebo kombinácii metformínu a inzulínu. V tejto 26-týždňovej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii s 26-týždňovým bezpečnostným predĺžením dostávali pacienti 2,5 mg saxagliptínu (s potenciálnym zvýšením dávky na 5 mg) alebo placebo jedenkrát denne po úvodnom období. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote v 26. týždni liečby. Rozdiel v liečbe oproti placebu nebol štatisticky významný [-0,44% (95% CI: -0,93; 0,05)]. Bezpečnostný profil bol podobný ako profil pozorovaný u dospelej populácie liečenej saxagliptínom.
Starší pacienti
V podskupinách pacientov starších ako 65 rokov a starších ako 75 rokov v štúdii SAVOR sa účinnosť a bezpečnosť zhodovali s celkovou skúmanou populáciou.
Štúdia GENERATION bola 52-týždňová štúdia glykemickej kontroly u 720 starších pacientov, priemerný vek bol 72,6 roka; 433 jedincov (60,1%) bolo vo veku < 75 rokov a 287 jedincov (39,9%) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7% bez potvrdenej alebo závažnej hypoglykémie. V percente respondérov sa neobjavil žiadny rozdiel: 37,9% (saxagliptín) a 38,2% (glimepirid) dosiahlo primárny koncový ukazovateľ.
Nižší podiel pacientov v skupine so saxagliptínom (44,7%) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (54,7%) dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c 7,0%. U nižšieho podielu pacientov v skupine so saxagliptínom (1,1%) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (15,3%) sa vyskytla potvrdená alebo závažná hypoglykemická udalosť.
Farmakokinetika saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola porovnateľná u zdravých subjektov a u pacientov s diabetes mellitus typu 2.
Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval a dosiahol maximálnu plazmatickú koncentráciu (cmax) v priebehu 2 hodín po podaní. Hlavný metabolit saxagliptínu dosiahol maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 4 hodín (tmax) po podaní. Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu
a jeho hlavného metabolitu vzrastali priamo úmerne so zvyšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková úmernosť sa zistila pri dávkach do 400 mg. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým subjektom boli priemerné plazmatické hodnoty AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu 78 ng·h/ml a 214 ng·h/ml. Zodpovedajúce hodnoty Cmax v plazme boli 24 ng/ml
a 47 ng/ml. Koeficienty variability Cmax a AUC saxagliptínu medzi subjektami boli nižšie ako 12%.
Inhibícia aktivity plazmatickej DPP-4 saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu sa pripisuje jeho vysokej účinnosti, vysokej afinite a predĺženej väzbe na aktívne miesto.
Interakcia s jedlom
Príjem potravy mal u zdravých subjektov relatívne nízky vplyv na farmakokinetiku saxagliptínu. Podanie spolu s jedlom obsahujúcim vysoké množstvo tuku nemalo žiadny vplyv na Cmax saxagliptínu a spôsobilo 27%-ný nárast AUC v porovnaní s podaním nalačno. Čas do dosiahnutia Cmax (Tmax) saxagliptínu sa zvýšil približne o 0,5 hodiny pri podaní spolu s jedlom v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.
Distribúcia
Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na sérové proteíny u ľudí v podmienkach in vitro je zanedbateľná. Nepredpokladá sa, že by zmeny hladín krvných proteínov pri rôznych ochoreniach (napr. renálne alebo hepatálne poškodenie) ovplyvňovali správanie saxagliptínu v organizme.
Biotransformácia
Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Hlavný metabolit saxagliptínu je tiež selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP-4 s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.
Eliminácia
Priemerné plazmatické konečné hodnoty polčasu t1/2 pre saxagliptín je 2,5 hodiny a jeho hlavný metabolit je 3,1 hodiny a priemerná hodnota t1/2 pre plazmatickú DPP-4 inhibíciu je 26,9 hodiny. Saxagliptín je eliminovaný renálnou a hepatálnou cestou. Po podaní jednotlivej dávky 50 mg 14C-saxagliptínu sa 24% podanej dávky vylúčilo močom ako saxagliptín, 36% ako jeho hlavný
metabolit a 75% ako celková rádioaktivita. Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~230 ml/min) bol vyšší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (~120 ml/min), čo naznačuje čiastočnú aktívnu renálnu exkréciu. Hodnoty renálneho klírensu hlavného metabolitu boli porovnateľné s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie. Celkovo 22% podanej rádioaktivity sa identifikovalo v stolici, čo predstavuje frakciu saxagliptínu vylúčenú do žlče a/alebo liek neabsorbovaný z gastrointestinálneho traktu.
Linearita
Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvyšovali rovnomerne s dávkou saxagliptínu. Nezistila sa zjavná akumulácia buď saxagliptínu alebo jeho hlavného metabolitu po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek dávke. Nezistila sa dávková a časová závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu po 14 dňoch pri dávkovaní saxagliptínu jedenkrát denne pri dávkach v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Otvorené klinické skúšanie s podaním jednej dávky malo za úlohu zhodnotiť farmakokinetiku saxagliptínu v dávke 10 mg podanej perorálne u subjektov s rôznym stupňom chronického poškodenia obličiek v porovnaní so subjektami s normálnou renálnou funkciou. Štúdia zahŕňala pacientov
s poruchou funkcie obličiek klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu ako s miernou (približne GFR ≥ 45 až < 90 ml/min), stredne závažnou (približne GFR ≥ 30 až ≤ 45 ml/min) alebo závažnou poruchou (približne GFR <30 ml/min), rovnako ako pacientov s ESRD na hemodialýze.
Stupeň poškodenia obličiek neovplyvnil C max saxagliptínu alebo jeho hlavného metabolitu.
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek boli priemerné hodnoty AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu 1,2-a 1,7-krát vyššie (v uvedenom poradí) ako priemerné hodnoty AUC
u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pretože zvýšenie tohto rozsahu nie je klinicky významné, úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča. U jedincov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze, AUC
hodnoty saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu boli až 2,1-a 4,5-krát vyššie (v uvedenom poradí) ako hodnoty AUC u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
Porucha funkcie pečene
U subjektov s miernou (Child-Pughova trieda A), stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) alebo závažnou (Child-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene bola expozícia na saxagliptín 1,1-, 1,4- a 1,8-krát vyššia a expozícia na BMS-510849 bola o 22%, 7% a 33% nižšia ako pozorovaná
u zdravých subjektov.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov (65-80 rokov) bola hodnota AUC asi o 60% vyššia v porovnaní s mladými pacientami (18-40 rokov). Pretože to nie je klinický významné, nie je potrebné upravovať dávku Onglyzy len na základe veku pacienta.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu u pediatrických pacientov vo veku 10 až
< 18 rokov s diabetes mellitus typu 2 bola podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých s diabetes mellitus typu 2.
Farmaceutické informácie - Onglyza 5 mg
Jadro tablety
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460i) Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Stearát horečnatý
Filmový obal
Onglyza 2,5 mg filmom obalené tablety
Polyvinylalkohol Makrogol/ 3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)
Onglyza 5 mg filmom obalené tablety
Polyvinylalkohol Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)
Červený oxid železitý (E172) Atramentová potlač
Šelak
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Alu/Alu blister.
Onglyza 2,5 mg filmom obalené tablety
Balenia po 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch. Balenia po 30 x 1 a 90x 1 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Onglyza 5 mg filmom obalené tablety
Balenia po 14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.
Balenia: 14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch. Balenia po 30x1 a 90x1 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.