Xromi 100 mg/ml Perorálny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xromi 150 ml/15 g
Xromi je indikovaný na prevenciu vazookluzívnych komplikácií pri kosáčikovitej anémii u pacientov vo veku od 9 mesiacov.
Na liečbu hydroxykarbamidom má dohliadať lekár alebo iný zdravotnícky pracovník so skúsenosťami s liečbou pacientov s kosáčikovitou anémiou.
Dávkovanie
Dávkovanie sa má vypočítať na základe telesnej hmotnosti pacienta (kg).
Obvyklá začiatočná dávka hydroxykarbamidu je 15 mg/kg/deň a obvyklá udržiavacia dávka sa pohybuje medzi 20 – 25 mg/kg/deň. Maximálna dávka je 35 mg/kg/deň. V priebehu prvých 2 mesiacov po začatí liečby sa má jedenkrát mesačne vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu s diferenciálnym počtom bielych krviniek a počtom retikulocytov.
Cieľom je dosiahnuť absolútny počet neutrofilov v rozsahu 1 500 – 4 000/ μL, a to pri zachovaní počtu krvných doštičiek > 80 000/ μL. V prípade výskytu neutropénie alebo trombocytopénie sa má podávanie dávok hydroxikarbamidu dočasne prerušiť a každý týždeň sa má vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu s diferenciálnym počtom bielych krviniek. Po obnovení počtu krviniek sa má dávkovanie hydroxikarbamidu obnoviť v dávke o 5 mg/kg/deň nižšej ako bola dávka podávaná pred nástupom cytopénie.
Ak je na základe klinických a laboratórnych výsledkov stupňovanie dávky opodstatnené, majú sa podniknúť tieto kroky:
-
Dávka sa má zvýšiť vždy o 5 mg/kg/deň každých 8 týždňov.
-
Zvyšovanie dávky má pokračovať až do dosiahnutia miernej myelosupresie (absolútneho počtu neutrofilov od 1 500/ μL do 4 000/ μL), až do maximálnej dávky 35 mg/kg/deň.
-
Pri úprave dávok sa má najmenej každé 4 týždne vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu s diferenciálnym počtom bielych krviniek a počtom retikulocytov.
Po stanovení maximálnej tolerovanej dávky má laboratórne monitorovanie bezpečnosti uskutočnené každé 2 – 3 mesiace zahŕňať vykonanie kompletného vyšetrenia krvného obrazu s diferenciálnym počtom bielych krviniek, počtom retikulocytov a počtom krvných doštičiek.
Majú sa sledovať hladiny červených krviniek (RBC), stredný objem erytrocytov (MCV) a fetálneho hemoglobínu (HbF), aby sa získal dôkaz o konzistentnej alebo progresívnej laboratórnej odpovedi. Ak sa však hladiny červených krviniek alebo fetálneho hemoglobínu, prípadne obidvoch, nezvýšia, nie je to indikáciou pre prerušenie liečby, ak pacient reaguje klinicky (napr. znížený výskyt bolesti alebo hospitalizácie).
Klinická odpoveď na liečbu hydroxykarbamidom môže trvať 3 – 6 mesiacov, a preto sa pred tým, ako sa zváži prerušenie liečby z dôvodu jej zlyhania (či už v dôsledku nedostatočného dodržiavania liečby, alebo chýbajúcej reakcie na terapiu) vyžaduje vykonanie 6-mesačnej skúšky s podávaním maximálnej tolerovanej dávky.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Starší pacienti môžu citlivejšie reagovať na myelosupresívne účinky hydroxykarbamidu a možno bude potrebné dávku znížiť.
Porucha funkcie obličiek
Keďže je exkrécia obličkami hlavnou cestou eliminácie, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky hydroxykarbamidu. U pacientov s hodnotou klírensu kreatinínu
(CrCl) ≤ 60 ml/min sa má začiatočná dávka hydroxykarbamidu znížiť o 50 %. U týchto pacientov sa odporúča starostlivo sledovať krvné parametre (pozri časť 4.4).
Hydroxykarbamid sa nesmie podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchami funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by podporovali špecifickú úpravu dávok. U týchto pacientov sa odporúča pozorné monitorovanie krvných parametrov. Z dôvodu bezpečnosti je hydroxykarbamid kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).
Deti mladšie ako 9 mesiacov
Bezpečnosť a účinnosť hydroxykarbamidu u detí vo veku od 0 do 9 mesiacov neboli doteraz
stanovené.
Spôsob podávania
Liek Xromi je určený na perorálne použitie.
Na presné odmeranie predpísanej dávky perorálneho roztoku slúžia dve dávkovacie striekačky (3 ml a 10 ml). Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník informoval pacienta alebo ošetrovateľa, ktorú striekačku má použiť, aby sa zabezpečilo podanie správneho objemu.
Menšia striekačka s objemom 3 ml so stupnicou od 0,5 ml do 3 ml je určená na meranie dávok nižších ako 3 ml alebo rovnajúcich sa 3 ml. Táto striekačka sa má odporučiť pre dávky nižšie ako 3 ml alebo rovnajúce sa 3 ml (každý dielik stupnice zodpovedajúci 0,1 ml obsahuje 10 mg hydroxykarbamidu).
Väčšia 10 ml striekačka so stupnicou od 1 ml do 10 ml je určená na meranie dávok vyšších ako 3 ml. Táto striekačka sa odporúča pre dávky vyššie ako 3 ml (každý dielik stupnice zodpovedajúci 0,5 ml obsahuje 50 mg hydroxykarbamidu).
U dospelých, ktorí nemajú ťažkosti s prehĺtaním, môžu byť tuhé perorálne liekové formy vhodnejšie a praktickejšie.
Liek Xromi sa môže užívať spolu s jedlom alebo po jedle kedykoľvek počas dňa, ale pacienti by si mali zjednotiť spôsob podávania a čas, kedy sa bude liek počas dňa podávať.
Aby sa do žalúdku dostala vždy presná a konzistentná dávka, každá dávka lieku Xromi sa má zapiť vodou.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná porucha funkcie pečene (Child-Pugh klasifikácia C).
Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min). Toxická hladina myelosupresie, ako sa uvádza v časti 4.2. Dojčenie (pozri časť 4.6).
Gravidita (pozri časť 4.6).
Súbežné užívanie antiretrovirotík pri liečbe ochorenia HIV (pozri časti 4.4 a 4.5).
Supresia kostnej drene
Pred liečbou a opakovane počas liečby sa má určiť celkový stav krvi vrátane vyšetrenia kostnej drene, ak je indikované, ako aj funkcia obličiek a funkcia pečene. V prípade potlačenia funkcie kostnej drene sa nemá liečba hydroxykarbamidom začínať.
Pravidelne sa má vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu s diferenciálnym počtom bielych krviniek, počtom retikulocytov a počtom krvných doštičiek (pozri časť 4.2).
Hydroxykarbamid môže spôsobiť supresiu kostnej drene, ktorej prvým a najbežnejším príznakom je vo všeobecnosti leukopénia. Menej často sa vyskytuje trombocytopénia a anémia a len zriedka sú pozorované bez predchádzajúceho výskytu leukopénie. Výskyt supresie kostnej drene je pravdepodobnejší u pacientov, ktorí predtým absolvovali rádioterapiu alebo užívali cytotoxické chemoterapeutické lieky proti rakovine. U týchto pacientov sa má hydroxykarbamid používať opatrne. Zotavenie z myelosupresie je rýchle, pokiaľ je liečba hydroxykarbamidom prerušená.
Liečbu hydroxykarbamidom možno potom znovu začať použitím nižšej dávky (pozri časť 4.2).
Pred začatím liečby hydroxykarbamidom je potrebné závažnú anémiu upraviť celkovou výmenou krvi. Ak dôjde k anémii počas liečby, upravte ju bez prerušenia liečby hydroxykarbamidom.
Na začiatku liečby hydroxikarbamidom sa často pozorujú abnormality erytrocytov: megaloblastickú erytropoézu, ktorá spontánne vymizne. Morfologická zmena pripomína pernicióznu anémiu, ale nie je spojená s nedostatkom vitamínu B12 alebo kyseliny listovej. Makrocytóza môže zakrývať incidentálny rozvoj nedostatku kyseliny listovej, odporúča sa pravidelné stanovenie hladiny kyseliny listovej v sére. Hydroxykarbamid môže viesť aj k spomaleniu plazmatického klírensu železa a znížiť rýchlosť využitia železa erytrocytmi, ale nezdá sa, že by menil čas prežitia červených krviniek.
Iné
U pacientov, ktorí boli v minulosti liečení ožarovaním, sa môže pri podávaní hydroxykarbamidu zhoršiť postradiačný erytém.
Porucha funkcie obličiek a pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má hydroxykarbamid používať obozretne. Hydroxykarbamid môže spôsobiť hepatoxicitu a počas liečby sa má monitorovať funkcia pečene. Pozorne sa majú sledovať krvné parametre týkajúce sa poruchy funkcie obličiek a pečene a v prípade potreby sa má užívanie hydroxykarbamidu prerušiť. Ak je to vhodné, hydroxykarbamid sa má znovu začať používať v nižšej dávke.
Pacienti s HIV
Hydroxykarbamid sa nesmie užívať v kombinácii s antiretrovirotikami na liečbu ochorenia HIV
a u pacientov s HIV môže spôsobiť zlyhanie liečby a intoxikáciu (v niektorých prípadoch smrteľnú) (pozri časti 4.3 a 4.5).
Sekundárna leukémia a rakovina kože
U pacientov dlhodobo liečených hydroxykarbamidom v prípade myeloproliferatívnych porúch, ako je polycytémia, bol nahlásený výskyt sekundárnej leukémie. Nie je známe, či je tento leukemogenický účinok následkom užívania hydroxykarbamidu alebo či súvisí so základným ochorením pacienta. U pacientov, ktorí dlhodobo užívajú hydroxykarbamid, bola hlásená rakovina kože. Pacienti majú byť poučení o tom, že je potrebné chrániť kožu pred vystavením slnku. Okrem toho pacienti si majú počas liečby a po prerušení liečby hydroxykarbamidom sami kontrolovať pokožku a počas rutinných kontrolných návštev majú byť vyšetrení s ohľadom na sekundárne malignity.
Kožné vaskulitické toxicity
U pacientov s myeloproliferatívnymi poruchami sa počas liečby hydroxykarbamidom objavili kožné vaskulitické toxicity vrátane vaskulitickýchulcerácií a gangrény. Riziko týchto vaskulitických toxicít je vyššie u pacientov liečených v minulosti interferónom alebo pacientov súbežne liečených interferónom. Digitálna distribúcia týchto vaskulitickýchulcerácií a progresívne klinické správanie periférnej vaskulitickej nedostatočnosti vedúce k digitálnemu infarktu alebo gangréne boli značne odlišné od typických kožných vredov, ktoré sa vo všeobecnosti opisujú pri užívaní hydroxykarbamidu.
Vzhľadom na to, že kožné vaskulitické vredy hlásené u pacientov
s myeloproliferatívnymi ochoreniami môžu mať potenciálne závažné klinické následky, užívanie hydroxykarbamidu sa má v prípade vzniku kožných vaskulitickýchulcerácií prerušiť.
Vakcinácie
Súbežné použitie hydroxykarbamidu so živými vírusovými vakcínami môže zosilniť replikáciu vírusu vo vakcíne a/alebo môže zvýšiť výskyt niektorých nežiaducich reakcií vírusu vakcíny, pretože liečba hydroxykarbamidom môže potláčať normálne obranné mechanizmy. Vakcinácia živou vakcínou môže u pacienta užívajúceho hydroxykarbamid spôsobiť závažnú infekciu. Odpoveď protilátok pacienta na vakcínu sa môže znížiť. Počas liečby a najmenej šesť mesiacov po skončení liečby sa treba vyhýbať použitiu živých vakcín a má sa vyhľadať individuálne odborné poradenstvo (pozri časť 4.5).
Vredy predkolenia
U pacientov s vredmi predkolenia sa má hydroxykarbamid užívať obozretne. Vredy predkolenia sú bežnou komplikáciou kosáčikovitej anémie, ale boli hlásené aj u pacientov liečených hydroxykarbamidom.
Karcinogenita
Hydroxykarbamid je jednoznačne genotoxický v širokom spektre testovaných systémov. Predpokladá sa, že hydroxykarbamid je karcinogénny pre mnohé biologické druhy (pozri časť 5.3).
Nedostatok limbálnych kmeňových buniek
Počas liečby hydroxykarbamidom boli hlásené prípady nedostatku limbálnych kmeňových buniek. V niektorých prípadoch sa nedostatok limbálnych kmeňových buniek po ukončení liečby zlepšila. Pacientov, u ktorých sa objavia relevantné prejavy a príznaky (zhoršené/oslabené videnie, fotofóbia, začervenanie a bolesť), je potrebné odporučiť k oftalmológovi. Ak sa potvrdí nedostatok limbálnych kmeňových buniek, je potrebné zvážiť ukončenie liečby.
Bezpečné zaobchádzanie s roztokom
Rodičia a ošetrovatelia majú zabrániť kontaktu hydroxykarbamidu s kožou alebo sliznicou. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, zasiahnuté miesto treba okamžite dôkladne umyť mydlom a vodou (pozri časť 6.6).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje metyl-parahydroxybenzoát (E218), ktorý môže spôsobiť alergické reakcie (s možným oneskorením).
Myelosupresívnu aktivitu môže vystupňovať predchádzajúca alebo súbežná rádioterapia alebo
cytotoxická terapia.
Súbežné používanie hydroxykarbamidu a iných myelosupresívnych liekov alebo rádioterapie môže zvýšiť výskyt supresie kostnej drene, gastrointestinálnych porúch alebo mukozitídy.
Hydroxykarbamid môže zhoršovať erytém vyvolaný rádioterapiou.
Pacienti nesmú byť súbežne liečení hydroxykarbamidom a antiretrovirotikami (pozri časti 4.3 a 4.4). U pacientov infikovaných vírusom HIV došlo počas liečby hydroxykarbamidom a didanozínom, a to buď so stavudínom alebo bez neho, k fatálnej a nefatálnej pankreatitíde.
V rámci dohľadu po uvedení na trh sa u pacientov infikovaných vírusom HIV, ktorí boli liečení hydroxykarbamidom a ďalším antiretrovirálnym liekom, vyskytla hepatoxicita a zlyhanie funkcie pečene vedúce k úmrtiu. Fatálne hepatické udalosti boli najčastejšie hlásené u pacientov liečených kombináciou hydroxykarbamidu, didanozínu a stavudínu.
U pacientov infikovaných HIV, ktorí užívali hydroxykarbamid v kombinácii s antiretrovirotikami vrátane didanozínu, so stavudínom alebo bez neho, bola hlásená periférna neuropatia, v niektorých prípadoch závažná (pozri časť 4.4.).
U pacientov liečených hydroxykarbamidom v kombinácii s didanozínom, stavudínom a indinavirom sa preukázal mediánový pokles v počte CD4 buniek približne o 100/mm3.
V štúdiách sa preukázalo, že existuje analytická interferencia hydroxykarbamidu s enzýmami (ureázou, urikázou a laktickoudehydrogenázou), ktoré sa používajú pri stanovení hladiny močoviny, kyseliny močovej a kyseliny mliečnej, čo viedlo k falošne zvýšeným výsledkom týchto hodnôt u pacientov liečených hydroxykarbamidom.
Vakcinácie
Pri súbežnom podávaní živých vakcín existuje zvýšené riziko závažných alebo fatálnych infekcií. U imunosuprimovaných pacientov sa neodporúča podávanie živých vakcín.
Súbežné podávanie hydroxykarbamidu so živými vírusovými vakcínami môže potenciovať replikáciu vírusu vakcíny a/alebo môže zvyšovať výskyt nežiaducich reakcií na vírus vakcíny, pretože liečba hydroxykarbamidom môže bežné obranné mechanizmy potláčať. Vakcinácia živou vakcínou môže
u pacienta užívajúceho hydroxykarbamid spôsobiť závažné infekcie. Vo všeobecnosti sa protilátková odpoveď pacienta na vakcínu môže znížiť. Liečba hydroxykarbamidom a súbežná imunizácia živými vírusovými vakcínami sa má uskutočniť len vtedy, ak prínosy sú jednoznačne väčšie než potenciálne riziká (pozri časť 4.4).
U pacientov s myeloproliferatívnymi poruchami sa počas liečby hydroxykarbamidom vyskytli kožné vaskulitické toxicity vrátane vaskulitickýchulcerácií a gangrény. Tieto vaskulitické toxicity boli hlásené najčastejšie u pacientov, ktorí sa v minulosti liečili alebo sa v súčasnosti liečia interferónom (pozri časť 4.4).
Rušenie systémov kontinuálneho monitorovania glukózy
Hydroxykarbamid môže falošne zvýšiť výsledky glukózy zo senzorov niektorých systémov kontinuálneho monitorovania glukózy (CGM) a môže viesť k hypoglykémii, ak sa pri dávkovaní inzulínu spolieha na výsledky glukózy zo senzorov.
Ženy v plodnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Liečivá, ktoré majú vplyv na syntézu DNA, ako je hydroxykarbamid, môžu mať potentné mutagénne účinky. Táto možnosť sa má starostlivo zvážiť pred podaním tohto liečiva pacientom alebo pacientkám, ktorí môžu uvažovať o počatí.
Pacienti a pacientky sa majú poučiť o tom, aby pred liečbou hydroxykarbamidom, počas nej a po nej používali antikoncepčné opatrenia. Odporúčané obdobie používania antikoncepcie u pacientov a pacientiek po skončení liečby hydroxykarbamidom má byť 3, prípadne 6 mesiacov.
Tehotenstvo
V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Pacienti, ktorí užívajú hydroxykarbamid, majú byť informovaní o rizikách pre plod.
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití hydroxykarbamidu u gravidných žien. Ak sa podáva tehotným ženám, hydroxykarbamid môže poškodiť plod. Nesmie sa preto podávať
tehotným pacientkam.
Pacientky, ktoré užívajú hydroxykarbamid, a želajú si počať dieťa, majú liečbu ukončiť 3 až 6 mesiacov pred otehotnením.
Pacientka má byť poučená o tom, aby sa v prípade podozrenia na graviditu okamžite obrátila na svojho lekára.
Dojčenie
Hydroxykarbamid sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce reakcie u dojčiat sa dojčenie musí počas užívania hydroxykarbamidu prerušiť.
Fertilita
Liečba môže ovplyvniť plodnosť mužov. U mužov boli pozorované veľmi časté prípady reverzibilnej oligospermie a azoospermie, aj keď tieto poruchy tiež súvisia so základným ochorením. U samcov potkana sa pozorovali poruchy plodnosti (pozri časť 5.3).
Zdravotnícki pracovníci majú pred začiatkom liečby informovať mužských pacientov o možnej konzervácii spermií (kryoprezervácii).
Hydroxykarbamid má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení o tom, aby neriadili vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak pri užívaní hydroxykarbamidu pociťujú závrat.
Bezpečnostný profil hydroxykarbamidu pri syndróme kosáčikovej anémie bol stanovený z klinických štúdií a potvrdený dlhodobými kohortovými štúdiami zahŕňajúcimi až 1 935 dospelých a detí vo veku viac ako 9 mesiacov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Hlavným nežiaducim účinkom hydroxykarbamidu je supresia kostnej drene a súvisí s dávkovaním. Pri nižších dávkach sú u pacientov s kosáčikovitou anémiou bežne hlásené mierne, prechodné a reverzibilné cytopénie, čo sa na základe farmakológie hydroxykarbamidu očakáva.
Hydroxykarbamid ovplyvňuje spermatogenézu, a preto sú často hlásené prípady oligospermie a
azoospermie.
Medzi ďalšie často hlásené nežiaduce účinky patria aj nevoľnosť, zápcha, bolesť hlavy a závrat.
Po niekoľkých rokoch dlhodobej každodennej udržiavacej terapie sa môžu objaviť nežiaduce reakcie na pokožke a podkožných tkanivách, ako je tmavnutie pokožky pod nechtami, suchá pokožka, kožné vredy a alopécia. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť vredy predkolenia a veľmi zriedkavo systematický lupus erythematosus.
Existuje aj závažné riziko vzniku leukémie a u starších pacientov rakoviny kože, aj keď frekvencia nie
je známa.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Zoznam nežiaducich reakcií je usporiadaný podľa triedy orgánových systémov, preferovaných termínov MedDRA a podľa frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | Neznáme | Leukémia, rakovina kože (u starších pacientov) |
| Poruchy krvi a lymfatickéhosystému | Veľmi časté | Depresia kostnej drene vrátane neutropénie (< 1 500/μl), retikulocytopénie (< 80 000/μl), makrocytózy |
| Časté | Trombocytopénia (< 80 000/μl), anémia (hemoglobín < 4,5 g/dl) | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Neznáme | Zvýšenie telesnej hmotnosti, nedostatok vitamínu D |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolesť hlavy, závrat |
| Poruchy oka | Neznáme | Nedostatok limbálnychkmeňových buniek |
| Poruchy ciev | Neznáme | Krvácanie |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Nauzea, zápcha |
| Menej časté | Stomatitída, hnačka, dávenie | |
| Neznáme | Gastrointestinálne poruchy, gastrointestinálny vred, závažná hypomagneziémia | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Menej časté | Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, hepatoxicita |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Kožný vred, hyperpigmentácia úst, nechtov a kože, suchá pokožka, alopécia |
| Menej časté | Vyrážka | |
| Zriedkavé | Vredy predkolenia | |
| Veľmi zriedkavé | Systémový a kožný lupuserythematosus | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Veľmi časté | Oligospermia, azoospermia |
| Neznáme | Amenorea | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: | Neznáme | Horúčka |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
V prípade supresie kostnej drene sa návrat k normálnym hematologickým hodnotám zvyčajne dostaví do dvoch týždňov po vysadení hydroxykarbamidu. Na zabránenie vážnejším prípadom supresie kostnej drene (pozri časť 4.2) sa odporúča postupná titrácia dávky.
Makrocytóza spôsobená hydroxykarbamidom nezávisí od vitamínu B12 ani kyseliny listovej. K anémii, ktorá sa často pozorovala, dochádzalo hlavne v dôsledku infekcie parvovírusom, sekvestrácie sleziny alebo pečene alebo poruchy funkcie obličiek.
Zvýšenie telesnej hmotnosti pozorované počas liečby hydroxykarbamidom môže byť prejavom zlepšeného celkového stavu.
Oligospermia a azoospermia spôsobené hydroxikarbamidom sú spravidla reverzibilné, ale musia sa vziať do úvahy v prípade, že muž plánuje splodiť dieťa (pozri časť 5.3). Tieto poruchy súvisia tiež so základným ochorením.
Pediatrická populácia
Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí sú podobné ako u dospelých. Údaje z observačnej štúdie hydroxykarbamidu (ESCORT HU) na veľkom súbore pacientov (n =
1 906) s kosáčikovitou anémiou ukázali, že pacienti vo veku od 2 do 10 rokov mali vyššie riziko neutropénie a nižšie riziko suchej kože, alopécie, bolesti hlavy a anémie. Pacienti vo veku od 10 do 18 rokov mali v porovnaní s dospelými nižšie riziko suchej kože, kožných vredov, alopécie, prírastku hmotnosti a anémie.
Údaje o bezpečnosti u detí mladších ako 2 roky sú obmedzené. V skúšaní BABY HUG, dvojito zaslepenej, multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdii fázy III u dojčiat vo veku 9 – 18 mesiacov, sa porovnávala fixná stredná dávka hydroxykarbamidu v dávke 20 mg/kg/deň s placebom (Wang et al. 2011). Mierna až stredne závažná neutropénia (absolútny počet neutrofilov [ANC]
500 – 1 249/ μl) sa vyskytovala častejšie v skupine s hydroxykarbamidom, 107-krát u 45 účastníkov vs. 34-krát u 18 účastníkov v skupine s placebom. Opakovaná alebo pretrvávajúca neutropénia viedla k deviatim dlhodobým zníženiam dávky (na 17,5 mg/kg denne) v skupine s hydroxykarbamidom
a piatim v skupine s placebom (p = 0,20). Dojčatá liečené hydroxykarbamidom nemali významné rozdiely oproti dojčatám liečeným placebom v miere výskytu závažnej neutropénie (ANC < 500/ µl), trombocytopénie (počet trombocytov < 80 000/ µl), anémie (hemoglobín < 7 g/dl), retikulocytopénie (absolútny počet retikulocytov < 80 000/ µl) alebo abnormálnych testov funkcie pečene (alanínaminotransferáza > 150 jednotiek/l alebo bilirubín > 10 mg/dl).
Bezpečnosť lieku Xromi sa hodnotila u 32 detí vo veku 9 mesiacov až 18 rokov s kosáčikovitou anémiou v jednoramennej, otvorenej, prospektívnej, multicentrickej farmakokinetickej štúdii bezpečnosti a účinnosti (štúdia HUPK). Celkový počet nežiaducich udalostí súvisiacich
s hydroxykarbamidom bol 28 (8,3 %) u 9 (28 %) pacientov. Dominantná bola hematologická toxicita
s 21 hláseniami (75 %) cytopénií, nasledovali poruchy kože a podkožného tkaniva (5 hlásení, 18 %). Vo vekovej skupine od 9 mesiacov do 2 rokov sa vyskytlo 19 súvisiacich udalostí (29,2 %), čo je vyšší podiel v porovnaní so skupinou od 2 do 6 rokov (5 udalostí, 3,4 % ) a skupinou od 6 do 16 rokov
(4 udalosti, 3,2 %). Hlásené cytopénie boli zvyčajne izolované, prechodné a benígne.
Dlhodobá bezpečnosť hydroxykarbamidu podávaného deťom mladším ako 2 roky nie je v súčasnej dobe známa.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
U pacientov, ktorí užívali hydroxykarbamid v dávkach niekoľkokrát vyšších ako je odporúčané, bola hlásená akútna mukokutánna toxicita. Pozorovali sa bolestivosť, fialové erytémy, opuch dlaní a chodidiel nasledovaný šupinatosťou rúk a nôh, závažná generalizovaná hyperpigmentácia kože a závažná akútna stomatitída.
U pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie bolo v izolovaných prípadoch predávkovania hydroxykarbamidom pri 2- až 10-krát vyššej dávke, ako je predpísaná dávka (až 8,57-násobok maximálnej odporúčanej dávky 35 mg/kg/deň), hlásené závažné potlačenie funkcie kostnej drene. Odporúča sa, aby bol po predávkovaní niekoľko týždňov monitorovaný krvný obraz, keďže zotavenie môže byť oneskorené.
Liečba
Okamžitá liečba spočíva vo výplachu žalúdka, po ktorom v prípade potreby nasleduje podporná liečba kardiorespiračných systémov. U pacientov sa najmenej počas 3 týždňov majú monitorovať životné funkcie, chemické zloženie krvi a moču, funkcie obličiek a pečene a celkový počet krviniek. Môže sa vyžadovať monitorovanie počas dlhšieho obdobia. V prípade potreby sa má vykonať transfúzia krvi.
Farmakologické vlastnosti - Xromi 150 ml/15 g
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX05. Mechanizmus účinku
Hydroxykarbamid je perorálne cytostatikum.
Aj keď mechanizmus účinku nebol ešte jasne stanovený, zdá sa, že hydroxykarbamid pôsobí tak, že interferuje so syntézou DNA tým, že pôsobí ako inhibítor ribonukleotidreduktázy bez toho, aby zasahoval do syntézy kyseliny ribonukleovej alebo proteínu.
Jedným z mechanizmov, ktorým hydroxykarbamid pôsobí, je zvýšenie koncentrácií HbF (fetálneho hemoglobínu) u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie. HbF interferuje s procesom polymerizácie HbS (kosáčikového hemoglobínu), a tým bráni sformovaniu červenej krvinky do kosáčikovitého tvaru. Vo všetkých klinických štúdiách sa v porovnaní s východiskovou hladinou pozorovalo výrazné zvýšenie HbF u pacientov užívajúcich hydroxykarbamid.
Nedávno sa ukázalo, že hydroxykarbamid je spojený s tvorbou oxidu dusnatého, čo naznačuje, že oxid dusnatý stimuluje tvorbu cyklickej guanozínmonofosfatázy (cGMP), ktorá následne aktivuje proteínkinázu a zvyšuje produkciu HbF. Iné známe farmakologické účinky hydroxykarbamidu, ktoré môžu prispievať k jeho pozitívnym účinkom pri kosáčikovitej anémii, zahŕňajú zníženie počtu neutrofilov, zlepšenie deformovateľnosti kosáčikovitých buniek a zmenenú adhéziu červených krviniek k endotelu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dôkazy o účinnosti hydroxykarbamidu pri zmierňovaní vazookluzívnych komplikácií v prípade kosáčikovitej anémie u detí starších ako 9 mesiacov pochádzajú z piatich randomizovaných kontrolovaných štúdií (Charache et al., 1995 [MSH Study]; Jain et al., 2012, Fersteret al., 1996; Ware et al., 2015 [TWiTCH], Wang et al. 2011 [BABY HUG]). Zistenia z týchto pivotných štúdií sú navyše podporené pozorovacími štúdiami vrátane určitého dlhodobého sledovania.
Multicentrická štúdia hydroxykarbamidu pri kosáčikovitej anémii (Multi-centre study of hydroxycarbamide in Sickle Cell Anaemia, MSH)
MSH štúdia bola multicentrická, randomizovaná a dvojito zaslepená štúdia, v ktorej sa porovnávali účinky hydroxykarbamidu s placebom u dospelých osôb s kosáčikovitou anémiou (len genotyp HbSS) s cieľom znížiť frekvenciu bolestivých kríz. Celkovo bolo randomizovaných 299 účastníkov, z ktorých 152 dostávalo hydroxykarbamid a 147 placebo. Podávanie hydroxykarbamidu sa začalo nízkou dávkou (15 mg/kg denne), ktorá sa zvyšovala v 12-týždňových intervaloch o 5 mg/kg denne až do dosiahnutia miernej depresie kostnej drene, ktorá sa posudzovala buď na základe neutropénie alebo trombocytopénie. Po obnovení počtu krviniek sa liečba znova začala v dennej dávke, ktorá bola o
2,5 mg/kg nižšia, ako bola toxická dávka.
Medzi skupinou, ktorá užívala hydroxykarbamid, a skupinou, ktorá užívala placebo existoval štatisticky významný rozdiel v priemernej ročnej miere výskytu kríz (všetky krízy) s priemerným rozdielom -2,80 (95 % CI -4,74 do -0,86) (p = 0,005), a kríz, ktoré si vyžadovali hospitalizáciu, s priemerným rozdielom -1,50 (95 % CI -2,58 do -0,42) (p = 0,007).
V štúdii sa takisto preukázalo aj zvýšenie mediánu času od začiatku liečby po prvú bolestivú krízu [2,76 mesiaca v skupine s hydroxykarbamidom v porovnaní s 1,35 mesiaca v skupine s placebom
(p = 0,014)], druhú bolestivú krízu [6,58 mesiaca v skupine s hydroxykarbamidom v porovnaní s 4,13 mesiaca v skupine s placebom (p < 0,0024)] a tretiu bolestivú krízu [11,9 mesiaca v skupine s hydroxykarbamidom v porovnaní s 7,04 mesiaca v skupine s placebom (p = 0,0002)].
Znížila sa aj frekvencia výskytu akútneho vnútrohrudníkového syndrómu u pacientov, ktorí užívali hydroxykarbamid, v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo; RR 0,44 (95 % CI 0,28 do 0,68) (p < 0,001). Podobné poklesy sa prejavili aj v miere transfúzií krvi, náhrady pri ochoreniach ohrozujúcich život. V porovnaní s placebom hydroxykarbamid neznížil mieru výskytu sekvestrácie pečene alebo sleziny.
V súlade s mechanizmom účinku hydroxikarbamidu sa v štúdii MSH preukázalo aj štatisticky významné zvýšenie hladiny HbF [priemerný rozdiel 3,9 % (95 % CI 2,69 do 5,11 (p < 0,0001)] a hladín hemoglobínu [priemerný rozdiel 0,6 g/dl (95 % CI 0,28 do 0,92, p < 0,0014)] a zníženie hemolytickýchmarkerov v skupinách liečených hydroxykarbamidom. V štúdii MSH sa preukázal nárast hematologickej toxicity, čo viedlo k zníženiu dávok v skupine, ktorá užívala hydroxykarbamid, v porovnaní s placebom, ale nevyskytli sa žiadne infekcie spojené s neutropéniou alebo krvácaním v dôsledku trombocytopénie.
Pediatrická populácia
Krížové porovnanie s placebom (Ferster et al., 1996)
Randomizovaná krížová štúdia sa uskutočnila s 25 deťmi a dospievajúcimi (vekové rozpätie: 2 až 22 rokov) s homozygotnou kosáčikovitou anémiou a závažnými klinickými prejavmi (definovanými ako >3 vazookluzívne krízy v roku pred vstupom do štúdie a/alebo s predchádzajúcou anamnézou infarktu, akútneho vnútrohrudníkového syndrómu, opakujúcej sa krízy bez voľného intervalu alebo sekvestrácie sleziny). Primárnym cieľovým parametrom výsledku štúdie bol počet a dĺžka hospitalizácií. Pacienti boli náhodne rozdelení, aby užívali buď najprv hydroxykarbamid počas
6 mesiacov, a potom placebo počas 6 mesiacov, alebo najprv placebo, a potom hydroxykarbamid počas 6 mesiacov. Hydroxykarbamid sa podával v začiatočnej dávke 20 mg/kg/deň. Dávka sa zvyšovala na 25 mg/kg/deň, ak zmena HbF po 2 mesiacoch dosahovala < 2 %. V prípade toxicity kostnej drene sa dávka znížila o 50 %.
V rámci štúdie sa uviedlo, že v prípade 16 pacientov z 22 (73 %) nebola počas liečby hydroxykarbamidom potrebná žiadna hospitalizácia z dôvodu epizód bolesti v porovnaní s len
3 z 22 pacientov (14 %) dostávajúcich placebo. Okrem toho sa skrátila priemerná dĺžka hospitalizácie: 5,3 dňa v skupine s hydroxykarbamidom a 15,2 dňa v skupine s placebom. V rámci štúdie sa nezaznamenalo žiadne úmrtie. V skupine s hydroxykarbamidom bolo hlásené zvýšenie HbF a zníženie absolútneho počtu neutrofilov. Podobne sa po šiestich mesiacoch liečby výrazne zvýšila hladina hemoglobínu a MCV, zatiaľ čo počet krvných doštičiek a bielych krviniek sa v skupine užívajúcej hydroxykarbamid významne znížil. Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľkách 2 a 3 nižšie.
Tabuľka 2: Počet hospitalizácií a počet dní v nemocnici podľa liečby (kombinácia oboch období)
(Ferster et al., 1996)
| Hydroxykarbamid (n = 22) | Placebo (n = 22) | |
| Počet hospitalizácií | ||
| 0 | 16 | 3 |
| 1 | 2 | 13 |
| 2 | 3 | 2 |
| 3 | 0 | 3 |
| 4 | 1 | 0 |
| 5 | 0 | 1 |
| Počet dní v nemocnici | ||
| 0 | 16 | 3 |
| 1 – 10 | 2 | 13 |
| >10 | 4 | 6 |
| Rozsah | 0 – 19 | 0 – 104 |
Tabuľka 3: Priemerné hematologické hodnoty pred a po 6 mesiacoch liečby hydroxykarbamidom (Ferster et al., 1996)
| Pred liečbou hydroxykarbamidom (priemer ± ŠO) | Po liečbe hydroxykarbamidom (priemer ± ŠO) | p-hodnota | |
| Hemoglobín (Hb) (g/dl) | 8,1 ± 0,75 | 8,5 ± 0,83 | bezvýznamná |
| MCV (fl) | 85,2 ± 9,74 | 95,5 ± 11,57 | < 0,001 |
| Priemerná koncentrácia korpuskulárneho hemoglobínu (MCHC) (%) | 33,0 ± 2,08 | 32,3 ± 1,12 | bezvýznamná |
| Krvné doštičky (×109/l) | 443,2 ± 189,1 | 386,7 ± 144,6 | bezvýznamná |
| WBC (×109/l) | 12,47 ± 4,58 | 8,9 ± 2,51 | < 0,001 |
| HbF (%) | 4,65 ± 4,81 | 15,34 ± 11,3 | < 0,001 |
| Retikulocyty (%) | 148,6 ± 53,8 | 102,7 ± 48,5 | < 0,001 |
Nízka pevne stanovená dávka hydroxykarbamidu u detí s kosáčikovitou anémiou (Jain et al., 2012)
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá sa uskutočnila v terciárnej nemocnici v Indii, bolo 60 detí (vo veku 5 – 18 rokov) s tromi alebo viacerými transfúziami krvi alebo vazookluzívnymi krízami, ktoré každý rok vyžadovali hospitalizáciu, randomizovaných do skupiny s pevne stanovenou dávkou hydroxykarbamidu 10 mg/kg za deň (n = 30) alebo skupiny dostávajúcej placebo (n = 30). Primárnym cieľovým parametrom bol pokles frekvencie vazookluzívnych kríz na pacienta ročne. K sekundárnym cieľovým parametrom patril pokles frekvencie transfúzií krvi a hospitalizácií, ako aj zvýšenie hladín HbF.
Po 18 mesiacoch liečby medzi skupinou liečenou hydroxykarbamidom a skupinou liečenou placebom existoval významný rozdiel v počte vazookluzívnych kríz , a to s priemerným rozdielom -9,60
(95 % CI -10,86 do -8,34) (p < 0,00001). Medzi skupinou liečenou hydroxykarbamidom a skupinou liečenou placebom existoval významný rozdiel aj pokiaľ ide o počet transfúzií krvi, a to s priemerným rozdielom -1,85 (95 % CI -2,18 do -1,52) (p < 0,00001), pokiaľ ide o počet hospitalizácií, a to s priemerným rozdielom -8,89 (95 % CI -10,04 do -7,74) (p < 0,00001), a pokiaľ ide o dĺžku hospitalizácie, a to s priemerným rozdielom -4,00 dní (95 % CI -4,87 do -3,13) (p < 0,00001).
Výsledky sú uvedené tabuľke 4.
V štúdii sa takisto preukázal štatisticky významný nárast hladín HbF a Hb a pokles hemolytickýchmarkerov v skupinách, ktoré boli liečené hydroxykarbamidom.
Tabuľka 4: Porovnanie počtu klinických udalostí pred a po intervencii v skupinách liečených
hydroxykarbamidom a placebom
| Hydroxykarbamid | Placebo | |||||
| Počet udalostí/pacient/rok | Pred | Po 18mesiacoch | Pred | Po 18mesiacoch | p-hodnota1 | p-hodnota2 |
| Vazookluzívne krízy | 12,13 ± 8,56 | 0,6 ± 1,37 | 11,46 ± 3,01 | 10,2 ± 3,24 | 0,10 | < 0,001 |
| Transfúzie krvi | 2,43 ± 0,69 | 0,13 ± 0,43 | 2,13 ± 0,98 | 1,98 ± 0,82 | 0,25 | < 0,001 |
| Hospitalizácie | 10,13 ± 6,56 | 0,70 ± 1,28 | 9,56 ± 2,91 | 9,59 ± 2,94 | < 0,001 | |
1. P-hodnota umožňuje porovnanie skupín liečených hydroxykarbamidom a placebom pri východiskovej hodnote.
2. P-hodnota umožňuje porovnanie skupín liečených hydroxykarbamidom a placebom po 18
mesiacoch.
Účinnosť a bezpečnosť u dojčiat (štúdia BABY HUG)
Štúdia BABY HUG bola dvojito zaslepená, multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy III u dojčiat vo veku 9 – 18 mesiacov. Subjekty dostávali v priebehu dvoch rokov perorálny tekutý hydroxykarbamid v dávke 20 mg/kg/deň bez zvyšovania dávky, alebo placebo.
Dojčatá boli spočiatku sledované každé 2 týždne z hľadiska nežiaducich udalostí a laboratórnych toxicít, kým sa nepotvrdila znášanlivosť dávky, následne boli sledované každé 4 týždne. Primárnymi parametrami štúdie boli funkcia sleziny (kvalitatívny záchyt na 99 mTc skenovaní sleziny) a funkcia obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie podľa klírensu 99 mTc-DTPA). Ďalšie hodnotenia zahŕňali krvný obraz, HbF, chemické profily, biomarkery funkcie sleziny, osmolalitu moču, neurologický vývoj, TCD ultrasonografiu, rast a mutagenitu. Deväťdesiatšesť subjektov dostávalo hydroxykarbamid a 97 placebo, štúdiu dokončilo 86 % subjektov.
Pokiaľ ide o primárne parametre, 19 zo 70 pacientov malo pri výstupe zníženú funkciu sleziny v skupine s hydroxykarbamidom oproti 28 zo 74 pacientov v skupine s placebom a rozdiel
v priemernom zvýšení rýchlosti glomerulárnej filtrácie DTPA v skupine s hydroxykarbamidom oproti skupine s placebom bol 2 ml/min na 1,73 m². Pokiaľ ide o sekundárne parametre, boli zistené tieto skutočnosti: v skupine s hydroxykarbamidom sa vyskytlo 177 prípadov bolesti u 62 pacientov oproti 375 prípadom u 75 pacientov v skupine s placebom a 24 prípadov daktylitídy u 14 pacientov v skupine s hydroxykarbamidom oproti 123 prípadom u 42 pacientov v skupine s placebom. Hemoglobín
a fetálny hemoglobín sa zvýšili v skupine s hydroxykarbamidom v porovnaní so skupinou s placebom, zatiaľ čo počet bielych krviniek sa znížil. Rozdiel v parametroch medzi skupinami nebol štatisticky významný. Toxicita zahŕňala miernu až stredne závažnú neutropéniu.
Primárna prevencia mozgovej príhody (štúdia TWiTCH)
Transkraniálne dopplerovské vyšetrenie (Transcranial Doppler, TCD) v rámci prechodu z liečby transfúziami na liečbu hydroxykarbamidom (TWiTCH) bola multicentrická, randomizovaná klinická štúdia fázy III financovaná NHLBI. Porovnávala sa v nej 24-mesačná štandardná liečba (mesačné transfúzie krvi) s alternatívnou liečbou (hydroxykarbamid) u 121 detí vo veku 4 až 16 rokov s kosáčikovitou anémiou a abnormálnou rýchlosťou TCD (≥ 200 cm/s), ktoré dostávali najmenej
12 mesiacov chronické transfúzie a nemali závažnú vaskulopatiu, dokumentovanú klinickú mozgovú príhodu ani prechodný ischemický záchvat. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo preskúmať, či hydroxykarbamid môže po počiatočnom období transfúzií zachovať rýchlosť TCD tak účinne ako chronické transfúzie krvi.
Subjekty, ktoré boli pridelené na štandardnú liečbu (n = 61), naďalej mesačne dostávali transfúzie krvi pre zachovanie HbS na úrovni 30 % alebo nižšej, kým subjekty, ktoré boli pridelené na alternatívnu liečbu (n = 60), najprv dostávali transfúzie krvi v priemernej dĺžke 4,5 roka (±2,8), a potom začali perorálne užívať hydroxykarbamid v dávke 20 mg/kg/deň, ktorá sa u každého účastníka zvyšovala na maximálnu tolerovanú dávku. Táto štúdia bola navrhnutá tak, aby ukazovala neinferioritu,
s primárnym parametrom týkajúcim sa rýchlosti TCD po 24 mesiacoch, s kontrolou na východiskových (počiatočných) hodnôt. Rozpätie neinferiority bolo 15 cm/s. Pri prvej plánovanej dočasnej analýze sa preukázala neinferiorita a sponzor štúdiu ukončil. Konečné rýchlosti TCD na základe modelu boli 143 cm/s (95 % CI 140 – 146) u detí, ktoré dostávali štandardné transfúzie,
a 138 cm/s (95 % CI 135 – 142) u detí, ktorým bol podávaný hydroxykarbamid, s rozdielom 4,54 cm/s
(95 % CI 0,10 – 8,98). Dosiahla sa neinferiorita (p = 8,82×10-16) a post-hoc superiorita (p = 0,023). Pokiaľ ide o život ohrozujúce neurologické príhody, medzi liečenými skupinami neexistoval rozdiel. V skupine liečenej hydroxykarbamidom sa viac ako v skupine liečenej transfúziami zlepšila nadmerná záťaž železom, s väčšou priemernou zmenou ferritínu v sére (–1 805 oproti –38 ng/ml; p < 0,0001) a koncentráciou železa v pečeni (priemer = –1,9 mg/g oproti +2,4 mg/g suchej hmotnosti pečene;
p = 0,0011).
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa hydroxykarbamid hneď absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálnu koncentráciu v plazme dosahuje v priebehu 2 hodín a po 24 hodinách sú koncentrácie v sére prakticky nulové. U pacientov s rakovinou je biologická dostupnosť úplná alebo takmer úplná.
Po perorálnom podaní perorálneho roztoku hydroxykarbamidu deťom s kosáčikovitou anémiou vo veku od 6 mesiacov do 18 rokov sa maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 0 až 2 hodiny. Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie a AUC sa zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky.
V komparatívnej štúdii biologickej dostupnosti u zdravých dospelých dobrovoľníkov (n = 28) sa preukázalo, že 500 mg perorálneho roztoku hydroxykarbamidu je biologicky rovnocenných s referenčnou 500 mg kapsulou, a to s ohľadom tak na maximálnu koncentráciu, ako aj plochu pod krivkou. Pri podaní perorálneho roztoku hydroxykarbamidu došlo v porovnaní s referenčnou 500 mg kapsulou ku štatisticky významnému zníženiu času dosiahnutia maximálnej koncentrácie (0,5 oproti 0,75 hodiny, p = 0,0467), čo poukazuje na rýchlejšiu mieru absorpcie.
V rámci štúdie na deťoch s kosáčikovitou anémiou mali tekutá a kapsulová lieková forma podobnú plochu pod krivkou, maximálnu koncentráciu i polčas rozpadu. Najväčším rozdielom vo farmakokinetickom profile existoval trend smerom ku skráteniu času dosiahnutia maximálnej koncentrácie po požití tekutiny v porovnaní s kapsulou, ale tento rozdiel nedosiahol štatistický význam (0,74 oproti 0,97 hodiny, p = 0,14).
Distribúcia
Hydroxykarbamid sa v ľudskom tele distribuuje rýchlo, preniká do mozgovomiechového moku, objavuje sa v peritoneálnej tekutine a ascitoch a koncentruje sa v leukocytoch a erytrocytoch.
Odhadovaný distribučný objem hydroxykarbamidu sa približne rovná celkovému objemu vody v tele. Distribučný objem po ústnom podaní hydroxykarbamidu sa rovná približne celkovému objemu vody v tele: u dospelých boli hlásené hodnoty 0,48 – 0,90 l/kg, kým u detí bol hlásený populačný odhad
0,7 l/kg. Rozsah väzby hydroxykarbamidu na proteíny nie je známy.
Biotransformácia
Zdá sa, že nitroxyl, zodpovedajúca karboxylová kyselina a oxid dusnatý sú metabolity: Preukázalo sa, že aj močovina je metabolitom hydroxykarbamidu. Hydroxykarbamid pri koncentráciách 30, 100 a 300 μM nie je in vitro metabolizovaný cytochrómami P450 ľudských mikrozómov pečene.
Pri koncentráciách od 10 do 300 μM hydroxykarbamid nestimuluje aktivitu ATP-ázy rekombinantného ľudského glykoproteínu P (PGP) in vitro, čo naznačuje, že hydroxykarbamid nie je substrátom PGP. Preto sa v prípade súbežného podávania s látkami, ktoré substráty cytochrómu P450 alebo glykoproteínu P, sa neočakáva žiadna interakcia.
Eliminácia
U dospelých pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie predstavoval celkový telesný klírens
hydroxykarbamidu 0,17 l/h/kg. Príslušná hodnota u detí bola podobná, 0,22 l/h/kg.
Podstatná časť hydroxykarbamidu sa eliminuje inými ako obličkovými (najmä pečeňovými) mechanizmami. U dospelých sa uvádza, že množstvo lieku v nezmenenej podobe vylúčené močom je približne 37 % perorálnej dávky, pokiaľ je funkcia obličiek normálna. U detí dosahoval podiel hydroxykarbamidu , ktorý bol vylúčený v nezmenenej podobe do moču, približne 50 %.
U dospelých pacientov s rakovinou sa hydroxykarbamid eliminoval s polčasom rozpadu približne 2 –
3 hodiny. U detí s kosáčikovitou anémiou bol hlásený priemerný polčas rozpadu 3,9 hodiny.
Starší pacienti
Aj keď nie sú k dispozícii dôkazy o vplyve veku na vzťah farmakokinetických
a farmakodynamických vlastností, starší pacienti môžu byť citlivejší na účinky hydroxykarbamidu, a preto by sa malo zvážiť podávanie nižšej začiatočnej dávky a obozretnejšie zvyšovanie dávky.
Odporúča sa starostlivo monitorovať krvné parametre (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Keďže vylučovanie obličkami je cestou eliminácie, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky hydroxykarbamidu. V otvorenej štúdii s jednou dávkou u dospelých pacientov s kosáčikovitou anémiou sa hodnotil vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku hydroxykarbamidu.
Pacienti s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu CrCl > 90 ml/min), miernou (CrCl 60 – 89 ml/min), stredne závažným (CrCl 30 – 59 ml/min), závažnou (15 – 29 ml/min)
poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu (CrCL < 15 ml/min) dostali jednu dávku hydroxykarbamidu 15 mg/kg telesnej hmotnosti. U pacientov, ktorých CrCl bol nižší ako 60 ml/min, alebo u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu, bola priemerná expozícia hydroxykarbamidu približne o 64 % vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
U pacientov s CrCl < 60 ml/min sa odporúča zníženie začiatočnej dávky o 50 % (pozri časti 4.2 a 4.3). U týchto pacientov sa odporúča pozorné monitorovanie krvných parametrov.
Porucha funkcie pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by bolo možné poskytnúť osobitné usmernenie na úpravu dávok u pacientov s poruchou funkcie pečene, ale vzhľadom na bezpečnosť je hydroxykarbamid kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre.
Farmaceutické informácie - Xromi 150 ml/15 g
Xantánová guma (E415) Sukralóza (E955) Jahodová príchuť
Metyl-parahydroxybenzoát (E218) Hydroxid sodný (E524)
Čistená voda
Fľaška z jantárového skla typu III s detským bezpečnostným uzáverom s poistným krúžkom [z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s expandovanou polyetylénovou podložkou) obsahujúca 150 ml perorálneho roztoku.
Každé balenie obsahuje jednu fľašku, nadstavec fľašky z LDPE a 2 dávkovacie striekačky (striekačku so stupnicou do 3 ml a striekačku so stupnicou do 10 ml).
a iné zaobchádzanie s liekom
Bezpečná manipulácia
Každá osoba manipulujúca s hydroxykarbamidom si má pred podaním dávky a po podaní dávky umyť ruky. Na zníženie rizika expozície majú rodičia a ošetrovatelia pri manipulácii s hydroxykarbamidom používať jednorazové rukavice. Aby sa minimalizoval vznik vzduchových bublín, fľaška sa pred podaním lieku nesmie pretrepávať.
Musí sa zabrániť kontaktu hydroxykarbamidu s kožou alebo so sliznicou. Ak sa hydroxykarbamid dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, zasiahnuté miesto treba okamžite dôkladne umyť mydlom a vodou. Rozliaty liek sa musí ihneď utrieť.
Ženy, ktoré sú tehotné, ktoré plánujú otehotnieť alebo ktoré dojčia, nemajú s hydroxykarbamidom manipulovať.
Rodičov/ošetrovateľov a pacientov treba poučiť o tom, aby hydroxykarbamid uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí. Náhodné požitie lieku môže byť pre deti smrteľné.
Fľašku uchovávajte dôkladne uzatvorenú, aby liek ostal neporušený a minimalizovalo sa riziko
náhodného rozliatia.
Striekačky sa majú pred ďalším použitím opláchnuť a umyť studenou alebo teplou vodou a úplne vysušiť. Striekačky uchovávajte na čistom mieste spolu s liekom.
Likvidácia
Hydroxykarbamid je cytotoxický. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.