Livmarli 9,5 mg/ml Perorálny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hepatológia pediatrická gastroenterológia, hepatológia a výživa
Indikačné obmedzenie úhrady
s) aspoň o 1 bod oproti východiskovej hodnote, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Livmarli 30 ml/285 mg
Liek Livmarli je indikovaný na liečbu:
-
cholestatického pruritu u pacientov s Alagillovým syndrómom (ALGS) vo veku 2 mesiacov a starších,
-
progresívnej familiárnej intrahepatálnej cholestázy (PFIC) u pacientov vo veku 3 mesiacov a starších.
Liečbu liekom Livmarli má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s cholestatickými ochoreniami pečene a má na ňu dohliadať. Všetky dávky zobrazené s hmotnosťou sa vzťahujú na bázu maralixibátu.
Alagillov syndróm (ALGS)
Odporúčaná cieľová dávka je 380 μg/kg jedenkrát denne. Začiatočná dávka je 190 μg/kg jedenkrát denne a má sa zvýšiť na 380 μg/kg jedenkrát denne po jednom týždni. V tabuľke 1 je uvedená dávka v ml roztoku, ktorá sa má podávať, pre každý hmotnostný rozsah. V prípade zlej tolerovateľnosti sa má zvážiť zníženie dávky z 380 μg/kg/deň na 190 μg/kg/deň alebo prerušenie liečby. Je možné
pokúsiť sa o opätovné zvyšovanie dávky podľa toho, ako je tolerovaná. Maximálny odporúčaný objem dennej dávky pre pacientov nad 70 kg je 3 ml (28,5 mg).
Tabuľka 1: Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok: individuálny objem dávky podľa hmotnosti
pacienta: ALGS
| Hmotnosť pacienta (kg) | 1. až 7. deň(190 µg/kg jedenkrát denne) | Od 8. dňa(380 µg/kg jedenkrát denne) | ||
| Roztok 9,5 mg/ml:objem jedenkrát denne(ml) | Veľkosť perorálnej striekačky (ml) | Roztok 9,5 mg/ml:objem jedenkrát denne(ml) | Veľkosť perorálnej striekačky (ml) | |
| 5-6 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 7-9 | 0,15 | 0,3 | ||
| 10-12 | 0,2 | 0,45 | ||
| 13-15 | 0,3 | 0,6 | 1 | |
| 16-19 | 0,35 | 0,7 | ||
| 20-24 | 0,45 | 0,9 | ||
| 25-29 | 0,5 | 1 | ||
| 30-34 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 35-39 | 0,7 | 1,5 | ||
| 40-49 | 0,9 | 1,75 | ||
| 50-59 | 1 | 2,25 | ||
| 60-69 | 1,25 | 3 | 2,5 | |
| 70 alebo viac | 1,5 | 3 | ||
Progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza (PFIC)
Začiatočná dávka je 285 µg/kg jedenkrát denne (QD) a po 1 – 2 týždňoch sa môže zvýšiť na
285 µg/kg dvakrát denne (BID, ráno a večer). Po 1 – 2 týždňoch sa dávka môže zvýšiť na 570 µg/kg dvakrát denne, ak je to klinicky indikované, podľa tolerancie. V tabuľke 2 je uvedená dávka roztoku v ml, ktorá sa má podať pre jednotlivé hmotnostné rozsahy. V prípade zlej znášanlivosti sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Podľa tolerancie sa možno pokúsiť o opätovné zvýšenie dávky. Maximálny objem dennej dávky pre pacientov s hmotnosťou nad 50 kg je 6 ml (57 mg).
Tabuľka 2: Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok: individuálny objem dávky podľa hmotnosti
pacienta: PFIC
| Hmotnosť pacienta (kg) | 285 µg/kg(jedenkrát denne titrovaných na dvakrát denne) | 570 µg/kg(dvakrát denne, podľa tolerancie) | ||
| Roztok 9,5 mg/ml: objem QD alebo BID (ml) | Veľkosťperorálnejstriekačky (ml) | Roztok 9,5 mg/ml:objem BID (ml) | Veľkosť perorálnejstriekačky (ml) | |
| 3 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 4 | 0,1 | 0,25 | ||
| 5 | 0,15 | 0,3 | ||
| 6 až 7 | 0,2 | 0,4 | ||
| 8 až 9 | 0,25 | 0,5 | ||
| 10 až 12 | 0,35 | 0,6 | 1 | |
| 13 až 15 | 0,4 | 0,8 | ||
| 16 až 19 | 0,5 | 1 | ||
| 20 až 24 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 25 až 29 | 0,8 | 1,5 | ||
| 30 až 34 | 0,9 | 2 | ||
| Hmotnosť pacienta (kg) | 285 µg/kg(jedenkrát denne titrovaných na dvakrát denne) | 570 µg/kg(dvakrát denne, podľa tolerancie) | ||
| Roztok 9,5 mg/ml: objem QD alebo BID (ml) | Veľkosťperorálnejstriekačky (ml) | Roztok 9,5 mg/ml:objem BID (ml) | Veľkosť perorálnejstriekačky (ml) | |
| 35 až 39 | 1,25 | 3 | 2,25 | |
| 40 až 49 | 1,25 | 2,75 | ||
| 50 až 59 | 1,5 | 3 | ||
| 60 až 69 | 2 | 3 | ||
| 70 až 79 | 2,25 | 3 | ||
| 80 alebo viac | 2,5 | 3 | ||
U pacientov, u ktorých sa po 3 mesiacoch kontinuálnej každodennej liečby maralixibátom nepreukázal
prínos liečby, sa má zvážiť alternatívna liečba.
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, má sa preskočiť a pri ďalšom plánovanom užití sa má obnoviť pôvodný dávkovací harmonogram.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Maralixibát sa neštudoval u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek (ESRD, end-stage renal disease) vyžadujúcich hemodialýzu. Maralixibát má minimálne plazmatické koncentrácie a zanedbateľné vylučovanie obličkami (pozri časť 5.2).
ALGS: Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
PFIC: Maximálna odporúčaná dávka lieku Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CrCl ≥ 30 ml/min a < 60 ml/min) je 285 µg/kg BID kvôli obsahu propylénglykolu. Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok sa nemá používať
u pacientov s PFIC a závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CrCl < 30 ml/min; pozri
Porucha funkcie pečene
Maralixibát nebol dostatočne študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene.
ALGS: Vzhľadom na minimálnu absorpciu maralixibátu nie je pre pacientov s poruchou funkcie pečene potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s koncovým štádiom ochorenia pečenie alebo progresiou ku dekompenzácii sa však odporúča dôkladné sledovanie.
PFIC: Maximálna odporúčaná dávka Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene je 285 µg/kg BID kvôli obsahu propylénglykolu. Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok sa nemá používať u pacientov s PFIC a závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Livmarli u dojčiat vo veku menej ako 2 mesiace v prípade ALGS alebo menej ako 3 mesiace v prípade PFIC neboli stanovené. Aktuálne dostupné údaje sú opísané
v častiach 4.8, 5.1 a 5.2. a v týchto vekových skupinách nie je možné uviesť žiadne odporúčanie na dávkovanie.
ALGS (vek ≥ 2 mesiace): Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
PFIC (vek ≥ 3 mesiace): Maximálna odporúčaná dávka lieku Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok u pacientov s PFIC mladších ako 5 rokov je 285 µg/kg BID kvôli obsahu propylénglykolu (pozri časť 4.4).
Osobitnú pozornosť treba venovať presnému výpočtu dávky lieku Livmarli (pričom sa majú zvážiť
rôzne sily, rôzne veľkosti perorálnych striekačiek a odlišné odporúčania pre dávkovanie) a jasnému
komunikovaniu pokynov na dávkovanie ošetrovateľom a pacientom, aby sa minimalizovalo riziko chybného dávkovania a predávkovania.
Spôsob podávania
Liek Livmarli sa podáva perorálne prostredníctvom perorálnej striekačky opatrovateľom alebo pacientom pred jedlom (maximálne 30 minút) alebo s jedlom, ráno pri dávkovaní raz denne alebo ráno a večer pri dávkovaní dvakrát denne.
Vmiešanie perorálneho roztoku Livmarli priamo do potravy alebo do nápoja pred podaním sa neštudovalo a treba sa mu vyhnúť.
S každou fľaškou lieku Livmarli sa dodávajú perorálne striekačky v troch veľkostiach (0,5 ml, 1 ml a 3 ml) V tabuľke 1 a 2 sú uvedené správne veľkosti perorálnej striekačky pre jednotlivé rozsahy telesnej hmotnosti.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti s PFIC liečení liekom Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok, ktorí majú závažnú poruchu funkcie pečene a/alebo obličiek z dôvodu možného rizika toxicity z pomocnej látky propylénglykol (pozri časť 4.4).
Maralixibát pôsobí prostredníctvom inhibície ileálneho transportéra žlčovej kyseliny (IBAT, ileal bile acid transporter) a narušenia enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín. Preto môžu podmienky, lieky alebo chirurgické zákroky, ktoré majú vplyv buď na gastrointestinálnu motilitu, alebo na enterohepatálnu cirkuláciu žlčových kyselín, vrátane transportu žlčových solí do žlčových kanálikov, potenciálne znížiť účinnosť maralixibátu.
Z tohto dôvodu sa u pacientov s PFIC2, ktorí majú úplnú absenciu alebo nedostatočnú funkciu proteínu BSEP (bile salt export pump) (t. j. pacienti s PFIC2 podtypu BSEP3), neočakáva odpoveď na maralixibát.
Hnačka bola hlásená ako veľmi častá nežiaduca reakcia pri užívaní maralixibátu (časť 4.8). Hnačka môže viesť k dehydratácii. Pacienti sa musia pravidelne sledovať, aby sa zabezpečila adekvátna hydratácia počas epizód hnačky.
Pacienti s chronickou hnačkou vyžadujúci intravenóznu tekutinu alebo výživovú intervenciu sa
v klinických skúšaniach neštudovali.
U niektorých pacientov, ktorí dostávali maralixibát, sa pozorovalo zvýšenie ALT a AST (časť 4.8). Pred začatím a počas liečby maralixibátom sa u pacientov majú sledovať výsledky testov funkcie pečene.
Pred začatím liečby liekom Livmarli sa u všetkých pacientov odporúča vyšetrenie hladín vitamínov rozpustných v tukoch (FSV, fat-soluble vitamin) (vitamínov A, D, E) a medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio) a ich sledovanie v súlade so štandardnou klinickou praxou. Ak sa diagnostikuje nedostatok FSV, má sa predpísať doplnková liečba.
Pacienti s PFIC s poruchou schopnosti metabolizovať a/alebo eliminovať propylénglykol (napr. pacienti s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek, pacienti vo veku < 5 rokov) majú pri podávaní vysokých dávok lieku Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok zvýšené riziko vzniku propylénglykolovej toxicity. U takýchto pacientov sa odporúča znížená dávka lieku Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok (pozri časť 4.2 a časť 4.4 „Propylénglykol a potenciálne riziko toxicity“); pacienti s PFIC so závažnou
poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek sa nesmú liečiť liekom Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok
(pozri časť 4.3).
Pomocné látky so známym účinkom
Propylénglykol a potenciálne riziko toxicity
Tento liek obsahuje obsahuje 364,5 mg propylénglykolu (E1520) v jednom ml perorálneho roztoku.
ALGS: podanie 380 µg/kg dávky lieku Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok QD spôsobí expozíciu až
17 mg/kg/deň propylénglykolu.
PFIC: Podanie 285 µg/kg dávky lieku Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok BID spôsobí expozíciu až 26 mg/kg/deň propylénglykolu a 570 µg/kg dávky lieku Livmarli 9,5 mg/ml perorálny roztok BID spôsobí expozíciu až 50 mg/kg/deň propylénglykolu.
Pri hodnotení potenciálneho rizika toxicity propylénglykolu sa má zohľadniť celkové množstvo propylénglykolu zo všetkých liekov a výživových doplnkov vrátane perorálneho roztoku Livmarli, najmä u pacientov s obmedzenou schopnosťou metabolizovať alebo vylučovať propylénglykol (napr. u pacientov mladších ako 5 rokov alebo u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo pečene) (pozri časti 4.2 a 4.3). Súbežné podávanie s akýmkoľvek substrátom alkoholdehydrogenázy, ako je etanol, môže zvýšiť riziko propylénglykolovej toxicity.
Nežiaduce udalosti súvisiace s potenciálnou propylénglykolovou toxicitou zahŕňajú: napr. hyperosmolalitu (s laktátovou acidózou alebo bez nej), poruchu funkcie obličiek (akútna tubulárna nekróza), akútne zlyhanie obličiek; kardiotoxicitu (arytmia, hypotenzia); depresiu centrálneho nervového systému (depresia, kóma, záchvaty), respiračnú depresiu, dyspnoe; poruchy funkcie pečene; hemolytické reakcie (intravaskulárna hemolýza) alebo hemoglobinúriu; alebo multisystémovú orgánovú dysfunkciu. Pacienti majú byť sledovaní kvôli príznakom a prejavom možnej propylénglykolovej toxicity.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Na základe in vitro štúdií je maralixibát inhibítorom OATP2B1. Nedá sa vylúčiť znížená perorálna absorpcia substrátov OATP2B1 (napr. fluvastatínu alebo rosuvastatínu) spôsobená inhibíciou OATP2B1 v gastrointestinálnom trakte. Podľa potreby zvážte sledovanie účinkov substrátov OATP2B1.
Na základe in vitro štúdií je maralixibát aj inhibítorom CYP3A4. Nedá sa preto vylúčiť zvýšenie plazmatických hladín substrátov CYP3A4 (napr. midazolamu, simvastatínu) a odporúča sa opatrnosť, keď sa takéto látky podávajú súčasne.
Maralixibát, ako inhibítor absorpcie žlčových kyselín, ešte nebol úplne vyhodnotený pokiaľ ide
o interakčný potenciál so žlčovou kyselinou, kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA, ursodeoxycholic acid).
Maralixibát sa minimálne absorbuje, nie je významne metabolizovaný a nie je substrátom transportérov aktívnych látok. Preto nie sú známe iné lieky, ktorých súčasné podávanie by negatívne ovplyvňovalo dispozíciu maralixibátu.
O maralixibáte nie je známe, že by u pacientov inhiboval alebo indukoval iný cytochróm P450. Preto sa nepredpokladá, že by maralixibát ovplyvňoval dispozíciu súbežne podávaných liekov prostredníctvom týchto mechanizmov.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití maralixibátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Neočakávajú sa žiadne účinky na plod počas gravidity, keďže systémová expozícia maralixibátu je zanedbateľná. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Livmarli počas gravidity.
Dojčenie
Neočakáva sa žiaden účinok u dojčených novorodencov/dojčiat, keďže systémová expozícia maralixibátu u dojčiacich žien je zanedbateľná. Z dôvodu obsahu propylénglykolu sa ako preventívne opatrenie odporúča radšej vyhnúť používaniu perorálneho roztoku Livmarli počas dojčenia.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku maralixibátu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne priame alebo nepriame účinky na fertilitu alebo reprodukciu (pozri časť 5.3).
Liek Livmarli nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Viac ako 280 pacientov s cholestatickými ochoreniami pečene vo veku od 1 mesiaca do 24 rokov bolo
liečených maralixibátom v zaslepených a otvorených klinických štúdiách vrátane 94 pacientov
s ALGS liečených počas 5 rokov a 134 pacientov s PFIC liečených počas 7 rokov.
Bezpečnostný profil maralixibátu je konzistentný naprieč všetkými indikáciami a vekovými skupinami. Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami u pacientov s ALGS a PFIC starších ako 12 mesiacov boli hnačka (36,0 % a 27,7 %, v uvedenom poradí) a bolesť brucha (29,1 % a 6,4 %, v uvedenom poradí). Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou u pacientov s ALGS a PFIC mladších ako 12 mesiacov bola hnačka (20,0 % a 23,5 %, v uvedenom poradí).
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Pre ALGS je bezpečnostný profil maralixibátu založený na spojenej analýze údajov zo súhrnu
5 klinických štúdií u pacientov (n = 86) vo veku od 1 do 17 rokov (medián 5 rokov; medián trvania expozície bol 2,5 roka (rozsah: 1 deň až 5,5 roka).
V prípade PFIC je bezpečnostný profil založený predovšetkým na analýze dvojito zaslepených placebom kontrolovaných údajov v kľúčovom skúšaní PFIC a otvorenej predlžovacej štúdii (n = 93, pričom 88 pacientov bolo liečených odporúčanou dávkou maralixibátu). Pacienti liečení maralixibátom boli vo veku od 1 do 17 rokov (medián 4 roky); medián trvania expozície bol
83,5 týždňa (rozsah: 1,7 až 177,1 týždňov). Ďalšie dôkazy o dlhodobej bezpečnosti boli získané s nižšou dávkou maralixibátu (≥ 266 µg/kg/deň) v klinickej štúdii fázy 2 (LUM001-501) a v otvorenej, dlhodobej sledovacej štúdii (MRX-800; celková doba expozície do 7 rokov).
Vo vekovej skupine mladších ako 12 mesiacov bolo 17 pacientov s ALGS a 10 pacientov s PFIC
liečených odporúčanými dávkami maralixibátu (pozri časť 5.1).
V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z týchto analýz.
Nežiaduce reakcie u pacientov liečených maralixibátom sú uvedené nižšie, pričom sú usporiadané do skupín podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s ALGS a PFIC
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka |
| Bolesť brucha | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté | Zvýšené hladiny ALT a AST |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Všetky hlásené prípady hnačky boli mierne až stredne závažné. Závažná nežiaduca reakcia bolesti brucha bola hlásená u 1 pacienta s ALGS. Žiadne nežiaduce reakcie v podobe hnačky alebo bolesti brucha neboli závažné. Čas do nástupu hnačky a bolesti brucha bol vo väčšine prípadov do prvého mesiaca liečby. Pre ALGS aj PFIC bol medián trvania hnačky a epizód bolesti brucha menej ako
1 týždeň. Pre hnačku alebo bolesť brucha sa nepozoroval žiadny vzťah medzi dávkou a odpoveďou.
U 4 (4,7 %) pacientov s ALGS a 3 (6,4 %) pacientov s PFIC sa prerušila liečba alebo znížila dávka kvôli nežiaducim gastrointestinálnym reakciám a viedlo to k zlepšeniu alebo k vymiznutiu nežiaducich reakcií. Jeden pacient s PFIC (2,1 %) s miernou hnačkou ukončil liečbu; inak žiadni pacienti neukončili liečbu liekom Livmarli z dôvodu gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.
Ak hnačka a/alebo bolesť brucha pretrvávajú a nenájdu sa žiadne iné etiológie, má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Má sa sledovať dehydratácia a bezodkladne liečiť. Ak sa preruší podávanie lieku Livmarli, môže sa znovu začať podávať, keď sa hnačka alebo bolesť brucha zlepšia, ak je liek tolerovaný (pozri časť 4.2).
Zvýšenie ALT a AST, čiastočne sprevádzané zvýšením bilirubínu, bolo väčšinou prechodné a miernej alebo strednej intenzity.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Maralixibát sa z gastrointestinálneho traktu absorbuje minimálne a neočakáva sa, že by predávkovanie viedlo k vysokým plazmatickým hladinám liečiva. Zdravým dospelým sa podávali jednotlivé dávky až do 500 mg, približne 18-násobne vyššie ako odporúčaná dávka, bez akýchkoľvek nežiaducich následkov.
Livmarli obsahuje propylénglykol; predávkovanie môže viesť k predávkovaniu propylénglykolom
(pozri časť 4.4).
V prípade predávkovania sa majú prijať všeobecné podporné opatrenia a pacient sa má sledovať, či sa neobjavia prejavy a príznaky propylénglykolovej toxicity (pozri časť 4.4). V prípade predávkovania je možné propylénglykol odstrániť z tela dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Livmarli 30 ml/285 mg
Farmakoterapeutická skupina: liečivá na žlčové cesty a pečeň, iné liečivá žlčových ciest, ATC kód: A05AX04
Mechanizmus účinku
Maralixibát je minimálne absorbovaný, reverzibilný, silný, selektívny inhibítor ileálneho transportéra
žlčovej kyseliny (IBAT).
Maralixibát pôsobí lokálne v distálnom ileu, čím znižuje spätné vychytávanie žlčových kyselín
a zvyšuje klírens žlčových kyselín cez hrubé črevo, čím znižuje koncentráciu žlčových kyselín v sére.
Klinická účinnosť v prípade ALGS
Účinnosť maralixibátu u pacientov s ALGS sa vyhodnocovala v 48-týždňovom skúšaní, ktoré zahŕňalo 18-týždňové nezaslepené zábehové obdobie s liečivom, 4-týždňové dvojito zaslepené randomizované vysadzovacie obdobie a dlhodobé, nezaslepené predĺžené obdobie.
Zaradených bolo tridsaťjeden pediatrických pacientov s ALGS s cholestázou a pruritom, pričom
90,3 % pacientov dostávalo najmenej jeden liek na liečbu pruritu pri vstupe do skúšania
(74,2% pacientov dostávalo rifampicín a 80,6 % pacientov dostávalo kyselinu ursodeoxycholovú). Počas skúšania bolo povolené súčasné používanie týchto liekov, ale počas prvých 22 týždňov sa nesmeli upravovať dávky. Všetci pacienti mali ALGS kvôli mutácii JAGGED1.
Kritériá na vyradenie zahŕňali chirurgické prerušenie enterohepatálneho obehu, anamnézu alebo prítomnosť akéhokoľvek stavu, o ktorom je známe, že interferuje s absorpciou, distribúciou, metabolizmom alebo vylučovaním liekov, vrátane metabolizmu žlčových solí v tenkom čreve, a chronickú hnačku vyžadujúcu intravenóznu tekutinu alebo výživovú intervenciu.
Po začiatočnom 5-týždňovom období zvyšovania dávky sa pacientom podávala nezaslepená liečba maralixibátom 380 µg/kg jedenkrát denne počas 13 týždňov. Počas týchto prvých 18 týždňov nezaslepenej nábehovej liečby dvaja pacienti liečbu ukončili. 29 pacientov, ktorí dokončili nezaslepenú nábehovú fázu, sa potom randomizovalo buď na pokračovanie v liečbe maralixibátom, alebo na dostávanie zodpovedajúceho placeba (n = 16 placebo, n = 13 maralixibát) počas
4-týždňového dvojito zaslepeného randomizovaného vysadzovacieho obdobia v 19. až 20. týždni. Všetci 29 pacienti ukončili zaslepené, randomizované obdobie vysadzovania lieku. Následne všetci pacienti dostávali nezaslepený maralixibát v dávke 380 µg/kg jedenkrát denne až počas 48 týždňov. Pacienti, ktorí prešli z placeba, podstúpili podobný harmonogram zvyšovania dávky ako pri začiatočnom zvyšovaní.
Randomizovaní pacienti mali medián veku 5 rokov (rozsah: 1 až 15 rokov) a 66 % bolo mužského pohlavia. Východiskové priemery (štandardná odchýlka [SD]) parametrov pečeňových testov boli nasledovné: hladiny sérovej žlčovej kyseliny (sBA, serum bile acid) 280 (213) µmol/l, aspartátaminotransferáza (AST) 158 (68) U/l, alaníntransamináza (ALT) 179 (112) U/l, gama glutamyltransferáza (GGT) 498 (399) U/l and celkový bilirubín (TB, total bilirubin) 5,6 (5,4) mg/dl.
Sérové žlčové kyseliny (sBA)
Pozorovaná štatisticky významná priemerná (SD) redukcia sBA oproti východiskovej hodnote bola 88 (120) μmol/l v 18. týždni a 96 (166,6) μmol/l v 48. týždni, keď sa pacientom podával maralixibát. Na konci placebom kontrolovaného obdobia sa demonštroval štatisticky významný rozdiel v priemere najmenších štvorcov (SE) medzi maralixibátom a placebom v zmene sBA od 18. týždňa do 22. týždňa
(‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Keď sa placebová skupina znova začala liečiť maralixibátom na konci vysadzovacieho obdobia, sBA sa redukovalo na úrovne, ktoré sa predtým pozorovali pri liečbe maralixibátom (pozri obrázok 1).
Placebom kontrolované vysadzovanie
Týždeň VS
N
Zmena oproti východiskovej hodnote, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX vs PBO 18. týždeň až
22. týždeň, p = 0,0254
Priemerná (SE) zmena oproti východiskovým hladinám sBA (µmol/l)
Obrázok 1: Priemerná (± SE) zmena oproti východiskovému sBA, v 48. týždni, všetci pacienti
MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = štandardná chyba; VS = východiskový stav
Pruritus
Závažnosť pruritu sa hodnotila v celkovej populácii (n = 31) meraním prostredníctvom skóre Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs]). Skóre ItchRO je overená stupnica od 0 po 4, ktorú vypĺňali opatrovatelia (0 = žiadne až 4 = veľmi závažné), pričom zmeny ≥ 1,0 sa považovali za klinicky významné. Merali sa zmeny v závažnosti pruritu medzi účastníkmi liečenými maralixibátom a účastníkmi, ktorí dostávali placebo počas randomizovaného vysadzovcieho obdobia a zmeny oproti východiskovej hodnote do 18. týždňa a 48. týždňa. Priemerné skóre ItchRO (Obs) vo východiskovom stave bolo 2,9.
Pacienti, ktorí dostávali maralixibát, demonštrovali klinicky významnú zmenu a štatisticky významné
redukcie ItchRO(Obs) o ‑1,7 bodu oproti východiskovej hodnote v 18. týždni a o ‑1,6 bodu v 48. týždni.
Počas placebom kontrolovaného randomizovaného vysadzovacieho obdobia si pacienti, ktorí dostávali maralixibát, zachovali redukciu pruritu, zatiaľ čo pacienti v placebovej skupine sa vrátili ku východiskovým skóre pruritu. Rozdiel medzi maralixibátom a placebom v priemere najmenších štvorcov (SE) zmeny pruritu od 18. týždňa do 22. týždňa (‑1,5 [0,3]; 95 % IS: ‑2,1 až ‑0,8; p < 0,0001; pozri obrázok 2) bol štatisticky významný. Po opätovnom podávaní maralixibátu sa u pacientov
z placebo skupiny obnovilo zlepšenie pruritu v 28. týždni. Pacienti, ktorí dostávali maralixibát,
demonštrovali nepretržitú redukciu pruritu až do 48 týždňov.
Obrázok 2: Zmena týždenného priemerné ranného skóre závažnosti ItchRO(Obs) oproti východiskovej hodnote podľa randomizovanej liečebnej skupiny v čase, do
Placebom kontrolované vysadzovanie
Zmena oproti východiskovej hodnote, ‡ p < 0,0001
N
VS
Týždeň
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX vs PBO 18. týždeň až
22. týždeň, p < 0,0001
Priemerná (SE) zmena oproti východiskovým v skóre ItchRO(Obs)
48. týždňa, všetci pacienti
MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = štandardná chyba; VS = východiskový stav
Počas liečby maralixibátom sa sledovali zlepšenia závažnosti hladín cholesterolu a xantómov.
U všetkých vekových skupín sa očakáva podobný mechanizmu účinku maralixibátu pri zabraňovaní spätnému príjmu žlčových kyselín. Dôkaz účinnosti u pacientov mladších ako 12 mesiacov s ALGS je obmedzený. V otvorenej, jednoramennej štúdii u 8 pacientov s ALGS vo veku 2 až 10 mesiacov sa hodnotila zmena pruritu prstredníctvom stupnice Clinician Scratch Scale (kde 0 = žiadne škrabanie
a 4 = viditeľné poškodenie kože, krvácania a zjazvenie) v 13. týždni s priemerom (SD; medián; rozsah) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 až 3,0) a podľa hodnoty sBA priemer (SD; medián; rozsah) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 až 14,4). U dvoch pacientov sa vyskytlo zlepšenie pruritu aj hodnôt sBA.
Klinická účinnosť v prípade PFIC
Účinnosť maralixibátu sa hodnotila v 26-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (MRX-502). Do štúdie bolo zaradených 93 pacientov s diagnózou PFIC na základe dokumentácie intrahepatálnej cholestázy s pretrvávajúcim pruritom, abnormálnymi testami funkcie pečene a/alebo dôkazom progresívneho ochorenia pečene vo veku > 12 mesiacov
a < 18 rokov. Pacienti podstúpili genotypizáciu na potvrdenie typu PFIC. Pretrvávajúci pruritus bol definovaný ako > 6 mesiacov trvajúci s priemerným skóre pruritu na ItchRO[Obs] rovnajúcim sa alebo vyšším ako 1,5 v priebehu 4 týždňov pred východiskovou hodnotou.
Pacienti s dekompenzovanou cirhózou, anamnézou alebo prítomnosťou akéhokoľvek ochorenia, o ktorom je známe, že ovplyvňuje absorpciu, distribúciu, metabolizmus alebo vylučovanie liekov, vrátane metabolizmu žlčových solí v čreve, a s chronickou hnačkou vyžadujúcou intravenózne podávanie tekutín alebo nutričnú intervenciu, boli vylúčení.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie maralixibátu 570 µg/kg (n = 47) alebo placeba perorálne (n = 46) dvakrát denne po dobu 26 týždňov s počiatočným 4 – 6-týždňovým obdobím zvyšovania dávky, začínajúc dávkou 142 µg/kg dvakrát denne. 26-týždňové obdobie štúdie dokončilo 92,5 % pacientov (44/47 maralixibátu a 42/46 placeba), pričom 7 pacientov štúdiu ukončilo (4 stiahli súhlas, 1 nežiaduci účinok pre miernu hnačku, 1 transplantácia pečene a 1 progresia ochorenia).
Pacienti, ktorí ukončili hlavnú štúdiu, sa mohli prihlásiť do otvorenej predlžovacej štúdie (MRX-503).
Cieľové ukazovatele účinnosti v rámci hlavnej štúdie zahŕňali zmeny v závažnosti pruritu, sérových hladinách žlčových kyselín, funkčných testoch pečene a raste.
Cieľové ukazovatele účinnosti sa hodnotili u pacientov s výsledkami genetického testovania, ktoré boli v súlade s bialelickými variantmi spôsobujúcimi PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6)
n = 4. Bolo medzi nimi viac žien (53,1 %) a priemerný vek bol 4,6 roka s rozpätím od 1 do 15 rokov. Väčšina pacientov bola na začiatku stabilne liečená kyselinou ursodeoxycholovou (89,1 %) alebo rifampicínom (51,6 %). Východiskové priemerné hodnoty (štandardná odchýlka [SD]) parametrov pečeňových testov boli nasledovné: sérové hladiny žlčových kyselín 263 (143) µmol/l,
AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l a TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Priemerná hodnota (SD) priemerného východiskového skóre závažnosti ranného pruritu ItchRO[Obs] bola 2,8 (0,87). Medzi liečebnými skupinami neboli pozorované žiadne významné rozdiely vo východiskových charakteristikách alebo parametroch ochorenia.
Sérové hladiny žlčových kyselín (sBA)
Priemerná zmena celkovej sérovej hladiny žlčových kyselín medzi skupinami liečenými maralixibátom a placebom od východiskovej hodnoty po priemer v 18., 22. a 26. týždni bola štatisticky významná s priemernou zmenou LS oproti placebu -160 µmol/l (95 % IS: -220,8, -100,0) (obrázok 3).
+3 (-42,3; 48,1)
Maralixibát vs. placebo
-160 (-220,8; -100,0)
p < 0,001
-157 (-200,3; -114,7)
Maralixibát PlaceboTýždeň Maralixibát Placebo
VS T 2
T 6
T 10
T 14
T 18
T 22
T 26
Sérové žlčové kyseliny (µmol/l)
Obrázok 3: Pozorované priemerné sérové hladiny žlčových kyselín v priebehu času v prípade PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (štúdia MRX-502)
VS=východiskový stav; T=týždeň. Pozorované hodnoty sú zobrazené. Zobrazené štatistiky sú priemernými hodnotami z 18.,
22. a 26. týždňa pomocou rovnomerne váženého priemeru 3 individuálnych odhadov pre konkrétne návštevy získaných zo zmiešaného modelu pre opakované merania (MMRM) so zmenou oproti východiskovej hodnote ako závislou premennou a fixnými kategoriálnymi účinkami liečebnej skupiny, typu PFIC, návštevy analýzy a interakcie liečby a návštevy, ako aj spojitými fixnými kovariátami východiskového skóre a interakcie východiskového skóre a návštevy. Uvádza sa priemerný odhad podľa metódy najmenších štvorcov a 95 % interval spoľahlivosti.
Percento respondérov na sérové žlčové kyseliny bolo 45,5 % v prípade užívania maralixibátu a 6,5 % v prípade účastníkov užívajúcich placebo, rozdiel (95 % IS): 39,0 % (16,5 %, 58,2 %). Odpoveď na sérové žlčové kyseliny bola definovaná ako účastník, ktorý má priemernú hladinu sBA < 102 µmol/l (platí len v prípade, ak bola východisková hladina sBA ≥ 102 µmol/l) ALEBO ≥ 75 % priemerné zníženie oproti východiskovej hodnote. Na účely určenia odpovede sa použili priemerné hodnoty sBA z 18., 22. a 26. týždňa.
Pruritus
Maralixibát preukázal rozdiel medzi skupinami liečenými maralixibátom a placebom v priemernej zmene skóre závažnosti ranného ItchRO(Obs) medzi východiskovou hodnotou a 15. – 26., týždňom, pričom LS priemerná zmena oproti placebu bola -1,200 (95 % IS: -1,727, -0,674; obrázok 4).
Obrázok 4: Pozorovaný týždenný priemer denného skóre ranného pruritu v priebehu času
-0,610 (-1,000; -0,221)
Maralixibát vs. placebo
-1,200 (-1,727; -0,674)
p < 0,001
-1,811 (-2,178; -1,444)
Maralixibát PlaceboTýždeň VS Maralixibát
Placebo
T 6
T 10
T 14
T 18
T 22
T 26
Pozorované skóre ItchRO(Obs)
v prípade PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (štúdia MRX-502)
VS=východiskový stav; T=týždeň. Pozorované hodnoty sú zobrazené. Zobrazené štatistiky sú priemernými hodnotami časových období týždňov 15. – 18., 19. – 22. a 23. – 26. pomocou rovnomerne váženého priemeru 3 individuálnych odhadov pre konkrétne návštevy získaných zo zmiešaného modelu pre opakované merania (MMRM) so zmenou oproti východiskovej hodnote ako závislou premennou a fixnými kategoriálnymi účinkami liečebnej skupiny, typu PFIC, návštevy analýzy
a interakcie liečby a návštevy, ako aj spojitými fixnými kovariátmi východiskového skóre a interakcie východiskového skóre
a návštevy. Uvádza sa priemerný odhad podľa metódy najmenších štvorcov a 95 % interval spoľahlivosti.
Tabuľka 4 predstavuje výsledky porovnania výsledkov ItchRO(Obs) medzi maralixibátom a placebom.
Tabuľka 4: Podiel respondérov pruritu (štúdia MRX-502)
| Kategória typu respondéra | Maralixibát (n = 33) | Placebo (n = 31) |
| ItchRO(Obs) respondéri; priemerné skóre ≤1 ALEBO | ||
| zmena oproti východiskovej hodnote ≤-1,0 | ||
| Respondér (%) | 63,6 | 25,8 |
| Rozdiel p-hodnoty oproti placebu (95 % IS) | 0,0023 | 37,8 (11,3, 59,4) |
p-hodnoty porovnávajúce liečebné skupiny s maralixibátom a placebom sú vypočítané pomocou Barnardovho presného testu. Presné 95 % intervaly spoľahlivosti vychádzajú zo štatistiky skóre.
Exploratívne analýzy ukázali výraznejšie zníženie (zlepšenie) priemerného skóre porúch spánku
v liečebnej skupine s maralixibátom v porovnaní so skupinou s placebom. Exploračné analýzy ukázali zlepšenie bilirubínu počas liečby maralixibátom (tabuľka 5). Abnormálne hladiny celkového bilirubínu na začiatku liečby sa normalizovali do 26. týždňa u 40 % (10/25) pacientov užívajúcich maralixibát oproti 0 % (0/18) užívajúcich placebo. Výraznejšie zvýšenie (zlepšenie) z-skóre hmotnosti sa pozorovalo v liečebnej skupine s maralixibátom v porovnaní so skupinou s placebom (LS priemerná zmena oproti placebu 0,227 (95 % IS: 0,012, 0,442; tabuľka 5)).
Tabuľka 5: Funkčné pečeňové testy a rastové parametre maralixibátu oproti placebu počas 26-týždňového liečebného obdobia u účastníkov s PFIC v hlavnej štúdii (prieskumné analýzy MRX-502).
| Cieľový ukazovateľ účinnosti | Placebo (n = 31) | Maralixibát (n = 33) |
| Alanínaminotransferáza (U/l) | ||
| Východisková hodnota (priemer [SE]) | 127,3 (18,68) | 87,8 (10,77) |
| LS priemerná zmena od VS [SE] do 18. - 26. týždňa | -7,0 (11,13) | 9,7 (10,36) |
| LS priemerná zmena oproti placebu (95 % IS); | 16,6 (-13,31, 46,60) | |
| Aspartátaminotransferáza (U/l) | ||
| Východisková hodnota (priemer [SE]) | 129,8 (18,12) | 96,9 (9,57) |
| LS priemerná zmena od VS [SE] do 18. – 26. týždňa | -0,4 (14,91) | 13,6 (14,05) |
| LS priemerná zmena oproti placebu (95 % IS); | 14,1 (-26,57, 54,69) | |
| Celkový bilirubín (µmol/l) | ||
| Východisková hodnota (priemer [SE]) | 69,1 (13,69) | 70,4 (11,32) |
| LS priemerná zmena od VS [SE] do 18. – 26. týždňa | 15,9 (12,37) | -18,3 (11,65) |
| LS priemerná zmena oproti placebu (95 % IS); | -34,3 (-68,06, -0,46) | |
| Priamy bilirubín (µmol/l) | ||
| Východisková hodnota (priemer [SE]) | 50,2 (10,28) | 50,9 (8,40) |
| LS priemerná zmena od VS [SE] do 18. – 26. týždňa | 13,5 (9,52) | -12,9 (8,97) |
| LS priemerná zmena oproti placebu (95 % IS); | -26,4 (-52,46, -0,26) | |
| Z-skóre výšky | ||
| Východisková hodnota (priemer [SE]) | -2,06 (0,27) | -2,08 (0,23) |
| LS priemerná zmena od VS [SE] do 18. – 26. týždňa | -0,13 (0,09) | 0,08 (0,09) |
| LS priemerná zmena oproti placebu (95 % IS); | 0,21 (-0,04, 0,5) | |
| Z-skóre hmotnosti | ||
| Východisková hodnota (priemer [SE]) | -1,28 (0,24) | -1,75 (0,23) |
| LS priemerná zmena od VS [SE] do 18. – 26. týždňa | 0,12 (0,08) | 0,35 (0,07) |
| LS priemerná zmena oproti placebu (95 % IS); | 0,23 (0,01, 0,4) | |
SE=štandardná chyba; LS = najmenšie štvorce; IS=interval spoľahlivosti; VS=východiskový stav. Východiskové hodnoty sú pozorované hodnoty. LS priemerné hodnoty sú priemerné hodnoty 18., 22. a 26. týždňa s použitím rovnomerne váženého priemeru 3 individuálnych odhadov pre konkrétne návštevy získaných zo zmiešaného modelu pre opakované merania (MMRM) so zmenou oproti východiskovej hodnote ako závislou premennou a fixnými kategoriálnymi účinkami liečebnej skupiny, typu PFIC, návštevy analýzy a interakcie liečby a návštevy, ako aj spojitými fixnými kovariátmi východiskového skóre a interakcie východiskového skóre a návštevy. Uvádza sa priemerný odhad podľa metódy najmenších štvorcov a 95 % interval spoľahlivosti.
Zo 64 pacientov z hlavnej štúdie (MRX-502) s výsledkami genetického testovania v súlade s bialelickými variantmi spôsobujúcimi PFIC, bolo 57 zahrnutých do priebežnej analýzy
z prebiehajúcej otvorenej predlžovacej štúdie (MRX-503). Ich medián trvania liečby maralixibátom bol 47,3 týždňa (rozsah: 4,1 týždňov – 119,4 týždňov). Maralixibát preukázal zachovanie účinku liečby na sérové hladiny žlčových kyselín a bilirubínu, ako aj na pruritus. Z-skóre výšky a hmotnosti sa ďalej zlepšovali.
V otvorenej, jednoramennej štúdii bezpečnosti (MRX-801) u 10 pacientov vo veku
od 1 do 11 mesiacov s PFIC (bez požiadavky na aktívny pruritus) sa u niektorých pacientov pozoroval v 13. týždni pokles sBA, celkového bilirubínu a priameho bilirubínu. U dvoch pacientov došlo aj
k zlepšeniu pruritu.
Mimoriadne okolnosti
Tento liek bol registrovaný za tzv. „mimoriadnych okolností“. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Absorpcia
Cieľová oblasť pôsobenia maralixibátu je v lumene tenkého čreva, takže nie je potrebné dosiahnuť určité hladiny maralixibátu v plazme a nie sú relevantné pre jeho účinnosť. Maralixibát sa absorbuje minimálne a plazmatické koncentrácie sú často pod hranicou detekcie (0,25 ng/ml) po jednej alebo viacerých dávkach pri terapeutických úrovniach dávok. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje na < 1 %.
Účinok jedla
Absorpcia maralixibátu je relatívne vyššia, keď sa podáva nalačno, ale kvôli účinkom jedla nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Maralixibát sa môže užívať pred jedlom (maximálne 30 minút) alebo s jedlom (pozri časť 5.2). Distribúcia
Maralixibát vykazuje vysokú mieru (91 %) viazania sa na humánnu plazmu in vitro.
V klinickom skúšaní ADME, v ktorom sa podával [14C] maralixibát, bola rádioaktivita v obehu nižšia ako hranica detekcie vo všetkých časových bodoch. Nedochádza k žiadnej zrejmej akumulácii maralixibátu.
Biotransformácia
V plazme sa nedetegovali žiadne metabolity a aj v gastrointestinálnom trakte sa maralixibát metabolizuje minimálne.
Eliminácia
Maralixibát sa primárne eliminuje stolicou vo forme nemetabolizovanej pôvodnej zlúčeniny, pričom
0,066 % podanej dávky sa vylučuje v moči.
Osobitné skupiny pacientov
Vo farmakokinetike maralixibátu sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely založené na
veku, pohlaví alebo rase.
Porucha funkcie pečene
Klinické štúdie maralixibátu zahŕňali pacientov s ALGS a PFIC s určitou úrovňou poruchy funkcie pečene. Väčšina pacientov mala určitý stupeň poruchy funkcie pečene podľa klasifikácie NCI‑ODWG spôsobenej týmto ochorením. Momentálne však nie je jasné, či je táto klasifikácia vhodná pri cholestatickom ochorení na predpovedanie vplyvu na farmakokinetiku tejto látky. Maralixibát sa minimálne absorbuje a údaje od zvierat indikujú, že veľmi nízke plazmatické hladiny sú spôsobené nízkou absorpciou, a nie „first pass“ efektom v pečeni, a plazmatické hladiny maralixibátu neboli zvýšené u pacientov s poruchou funkcie pečene podľa NCI‑ODWG. Farmakokinetika maralixibátu sa však systematicky neskúmala u pacientov klasifikovaných podľa Child-Pughovej klasifikácie (pacientov s cirhózou a prejavmi dekompenzácie).
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika maralixibátu sa neštudovala u pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ESRD alebo pacientov na hemodialýze. Neočakáva sa však, že by porucha funkcie obličiek mala vplyv na farmakokinetiku maralixibátu, keďže systémová expozícia je nízka a nedochádza k vylučovaniu močom.
Farmaceutické informácie - Livmarli 30 ml/285 mg
30 mesiacov
Po prvom otvorení
Po prvom otvorení fľaše sa liek musí použiť do 130 dní, pričom sa má uchovávať pri teplote do 30 °C. Nepoužitý liek zlikvidujte po 130 dňoch alebo po uplynutí dátumu exspirácie, podľa toho, čo nastane skôr, aj keď fľaša ešte nie je prázdna.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri 6.3.
30 ml oranžovožltá PET fľaša s predinštalovaným LDPE adaptérom a HDPE detským bezpečnostným
uzáverom a penovou vložkou obsahujúca 30 ml perorálneho roztoku.
Veľkosť balenia:
Každé balenie obsahuje jednu 30 ml fľašu a k nej sú pribalené tri perorálne striekačky na opakované použitie (0,5 ml, 1 ml a 3 ml) s nasledovnými dielikmi:
-
0,5 ml polypropylénová striekačka s bielym piestom: čísla pre každých 0,1 ml, veľké čiarky pre
0,05 ml prírastky a malé čiarky pre 0,01 ml prírastky.
-
1 ml polypropylénová striekačka s bielym piestom: čísla pre každý 0,1 ml prírastok.
-
3 ml polypropylénová striekačka s bielym piestom: čísla pre každý 0,5 ml prírastok a čiarky pre každý 0,25 ml prírastok medzi 0,5 ml a 3 ml.