Tevimbra 100 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Tevimbra 10 ml/100 mg
Nemalobunkový karcinóm pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC)
Tevimbra je v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu ako neoadjuvantná liečba a následne s pokračovaním vo forme monoterapie ako adjuvantná liečba indikovaná dospelým na liečbu resekovateľného NSCLC s vysokým rizikom rekurencie (selekčné kritériá, pozri časť 5.1).
Liek Tevimbra v kombinácii s pemetrexedom a chemoterapiou s obsahom platiny je indikovaný na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov s neskvamóznym NSCLC, ktorých nádory majú expresiu PD-L1 vo ≥ 50 % nádorových buniek bez pozitívnych mutácií EGFR alebo ALK a ktorí majú:
- lokálne pokročilý NSCLC a nie sú kandidátmi na chirurgickú resekciu alebo chemorádioterapiu na báze platiny alebo
- metastatický NSCLC.
Liek Tevimbra v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom alebo karboplatinou a nab-paklitaxelom je indikovaný na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov so skvamóznym NSCLC, ktorí majú:
- lokálne pokročilý NSCLC a nie sú kandidátmi na chirurgickú resekciu alebo chemorádioterapiu na báze platiny alebo
- metastatický NSCLC.
Liek Tevimbra v monoterapii je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po predchádzajúcej liečbe na báze platiny. Pacienti, ktorí majú NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR alebo ALK, majú pred podaním tislelizumabu dostávať aj cielenú liečbu.
Malobunkový karcinóm pľúc (small cell lung cancer, SCLC)
Tevimbra je v kombinácii s etopozidom a chemoterapiou s platinou indikovaná na liečbu prvej línie dospelých pacientov s SCLC v rozsiahlom štádiu.
Adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia (gastric/gastroesophageal junction, G/GEJ)
Liek Tevimbra v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny a fluoropyrimidínu je indikovaný na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov s HER-2 negatívnym, lokálne pokročilým, neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia (G/GEJ), ktorých nádory majú expresiu PD-L1 so skóre pozitivity oblasti nádoru (tumour area positivity, TAP) ≥ 5 % (pozri časť 5.1).
Skvamocelulárny karcinóm pažeráka (Oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)
Liek Tevimbra v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny je indikovaný na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým OSCC, ktorých nádory majú expresiu PD-L1 so skóre TAP ≥ 5 % (pozri časť 5.1).
Liek Tevimbra v monoterapii je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým OSCC po predchádzajúcej chemoterapii na báze platiny.
Karcinóm nosohltanu (nasopharyngeal carcinoma, NPC)
Liek Tevimbra v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou je indikovaný na prvolíniovú liečbu u dospelých pacientov s rekurentným, kuratívne chirurgicky ani rádioterapiou neriešiteľným, alebo metastatickým NPC.
Liečbu liekom Tevimbra musí začať a kontrolovať lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorovej liečby.
Testovanie PD-L1
Ak je to stanovené v rámci indikácie, výber pacientov na liečbu liekom Tevimbra na základe expresie PD-L1 v nádore sa má posúdiť pomocou diagnostiky in vitro (in vitro diagnostic, IVD) s označením CE s príslušným určeným účelom. Ak IVD s označením CE nie je k dispozícii, má sa použiť alternatívny overený test (pozri časti 4.1, 4.4 a 5.1).
Dávkovanie
Liek Tevimbra v monoterapii
Odporúčaná dávka lieku Tevimbra podávaná intravenóznou infúziou je buď 200 mg raz za 3 týždne, alebo 400 mg raz za 6 týždňov. V prípade resekovateľného NSCLC počas fázy adjuvantnej liečby je odporúčaná dávka lieku Tevimbra 400 mg podávaná intravenóznou infúziou raz za 6 týždňov.
Liek Tevimbra v kombinovanej liečbe
Odporúčaná dávka lieku Tevimbra podávaná intravenóznou infúziou je buď 200 mg raz za 3 týždne, alebo 400 mg raz za 6 týždňov v kombinácii s chemoterapiou.
Ak sa liek Tevimbra a chemoterapia podávajú v ten istý deň, liek Tevimbra sa má podať pred chemoterapiou. Informácie o dávkovaní, ako aj odporúčania týkajúce sa premedikácie kortikosteroidmi na prevenciu nežiaducich reakcií súvisiacich s chemoterapiou nájdete v súhrne charakteristických vlastnosti lieku (SPC) pre chemoterapeutikum.
Dĺžka liečby
Pacienti majú byť liečení liekom Tevimbra až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity (pozri časť 5.1).
V prípade neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby resekovateľného NSCLC sa pacienti majú liečiť neoadjuvantným liekom Tevimbra (200 mg raz za 3 týždne) v kombinácii s chemoterapiou počas 3 alebo 4 cyklov alebo do progresie ochorenia, ktorá bráni definitívnemu chirurgickému zákroku, alebo do neprijateľnej toxicity, po ktorých nasleduje adjuvantná liečba liekom Tevimbra (400 mg raz za 6 týždňov vo forme monoterapie počas najviac 8 cyklov alebo do rekurencie ochorenia, metastázy alebo neprijateľnej toxicity.
Oneskorenie dávky alebo prerušenie liečby (pozri tiež časť 4.4)
Znižovanie dávok lieku Tevimbra v monoterapii ani v kombinovanej liečbe sa neodporúča. Liečba liekom Tevimbra sa má prerušiť alebo ukončiť na základe bezpečnosti a znášanlivosti, ako je uvedené v tabuľke 1.
Podrobné pokyny k liečbe imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú opísané v časti 4.4.
Tabuľka 1 Odporúčané modifikácie liečby liekom Tevimbra
| Imunitne podmienená nežiaduca reakcia | Závažnosť1 | Modifikácia liečby liekom Tevimbra |
| Pneumonitída | Stupeň 2 | Prerušte liečbu2,3 |
| Rekurentný 2. stupeň; 3. alebo4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Hepatitída | ALT alebo AST >3 až 8 x ULN alebo celkový bilirubín >1,5 až 3 x ULN | Prerušte liečbu2,3 |
| ALT alebo AST >8 x ULN alebo celkový bilirubín >3 x ULN | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Vyrážky | 3. stupeň | Prerušte liečbu2,3 |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) | Podozrenie na SCARs vrátane SJS alebo TEN | Prerušte liečbu2,3V prípade podozrenia na SJS alebo TEN nepokračujte v liečbe, kým nebol po konzultácii s odborným lekárom (lekármi) vylúčený SJS/TEN. |
| Potvrdené SCARs vrátane SJS alebo TEN | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Kolitída | 2. alebo 3. stupeň | Prerušte liečbu2,3 |
| Rekurentný 3. stupeň; 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Myozitída/rabdomyolýza | 2. alebo 3. stupeň | Prerušte liečbu2,3 |
| Rekurentný 3. stupeň; 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Hypotyreóza | 2., 3. alebo 4. stupeň | Hypotyreózu je možné zvládnuť substitučnou liečbou bez prerušenia liečby. |
| Hypertyreóza | 3. alebo 4. stupeň | Prerušte liečbu2Pri 3. alebo 4. stupni, ktorý sa zlepšil na ≤2. stupeň a je kontrolovaný liečbou štítnej žľazy; ak je to indikované, je možné zvážiť pokračovanie liečbys liekom Tevimbra, po vysadeníkortikosteroidov. V opačnom prípade sa má liečba ukončiť. |
| Adrenálna insuficiencia | 2. stupeň | Zvážte prerušenie liečby, kým nebude kontrolovaná HSL. |
| 3. alebo 4. stupeň | Prerušte liečbu3Pri 3. alebo 4. stupni, ktorý sa zlepšil na ≤2. stupeň a je kontrolovaný HSL; ak je to indikované, je možné zvážiť pokračovanie liečby s liekom Tevimbra po vysadeníkortikosteroidov. V opačnom prípade sa má liečba ukončiť.3 | |
| Hypofyzitída | 2. stupeň | Zvážte prerušenie liečby, kým nebude kontrolovaná HSL. |
| 3. alebo 4. stupeň | Prerušte liečbu2,3Pri 3. alebo 4. stupni, ktorý sa zlepšil na ≤2. stupeň a je kontrolovaný HSL; ak je to indikované, je možné zvážiť pokračovanie liečby s liekom Tevimbra po vysadeníkortikosteroidov. V opačnom prípade sa má liečba ukončiť.3 | |
| Diabetes mellitus 1. typu | Diabetes mellitus 1. typu spojený s hyperglykémiou ≥3. stupňa (glukóza >250 mg/dlalebo >13,9 mmol/l) alebo spojený s ketoacidózou | Prerušte liečbuPri 3. alebo 4. stupni, ktorý sa liečbou inzulínom zlepšil na≤2. stupeň; ak je to indikované, je možné po dosiahnutí metabolickej kontroly zvážiť pokračovanie liečby s liekom Tevimbra. Vopačnom prípade sa má liečba ukončiť. |
| Nefritída s renálnou dysfunkciou | 2. stupeň (kreatinín >1,5 až 3 x východisková hodnota alebo >1,5 až 3 x ULN) | Prerušte liečbu2,3 |
| 3. stupeň (kreatinín >3 x východisková hodnota alebo >3 až 6 x ULN) alebo 4. stupeň (kreatinín >6 x ULN) | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Myokarditída | 2., 3. alebo 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 |
| Neurologické toxicity | 2. stupeň | Prerušte liečbu2,3 |
| 3. alebo 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Pankreatitída | 3. stupeň pankreatitídy alebo3. alebo 4. stupeň zvýšených hladín sérovej amylázy alebo lipázy (>2 x ULN) | Prerušte liečbu2,3 |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
| Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie | 3. stupeň | Prerušte liečbu2,3 |
| Rekurentný 3. stupeň; 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu3 | |
|
Syndróm prekrývajúcej sa myokarditídy-myozitídy-myasténie gravis4 |
Syndróm prekrývajúcej sa myokarditídy-myozitídy-myasténie gravis 2. stupňa |
Prerušte liečbu, až kým príznaky neustúpia a liečba kortikosteroidmi nebude dokončená |
|
Syndróm prekrývajúcej sa myokarditídy-myozitídy-myasténie gravis 3. alebo 4. stupňa |
Natrvalo ukončite liečbu |
|
| Iné nežiaduce reakcie na liek | ||
| Reakcie súvisiace s infúziou | 1. stupeň | Zvážte premedikáciu na profylaxiu následných reakcií na infúziu. Spomaťte rýchlosť infúzie o 50 %. |
| 2. stupeň | Prerušte infúziu.Ak sa stav upraví alebo dôjdek zníženiu na 1. stupeň, pokračujte v infúzii a spomaľte rýchlosť infúzie o 50 %. | |
| 3. alebo 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu | |
|
ALT = alanínaminotransferáza, AST = aspartátaminotransferáza, HSL= hormonálna substitučná liečba, SJS = Stevensov-Johnsonov syndróm, TEN = toxická epidermálna nekrolýza, ULN = horná hranica normálu (upper limit normal) 1 Stupne toxicity sú v súlade s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verzia 4.0 (NCI-CTCAE v4.0). Stupeň hypofyzitídy je v súlade s NCI-CTCAE v5.0. 2 Obnovte liečbu u pacientov s úplnou alebo čiastočnou úpravou (0. až 1. stupeň) po vysadení kortikosteroidov aspoň na 1 mesiac. Natrvalo ukončite liečbu, ak nedôjde k úplnému alebo čiastočnému ústupu do 12 týždňov od nasadenia kortikosteroidov alebo ak nie je možné znížiť prednizón na ≤10 mg/deň (alebo ekvivalentne) do 12 týždňov od nasadenia kortikosteroidov. 3 Odporúča sa začiatočná dávka prednizónu 1 až 2 mg/kg/deň alebo ekvivalentná, po ktorej nasleduje zníženie na ≤10 mg/deň (alebo ekvivalentné) aspoň na 1 mesiac, s výnimkou pneumonitídy, keď sa odporúča začiatočná dávka 2 až 4 mg/kg/deň. 4 Prejavujúci sa ako prekrývanie sa dvoch alebo všetkých troch ochorení. Na vyhodnotenie odporúčanej úpravy liečby je potrebné zvážiť najzávažnejší stupeň CTCAE z jednotlivých udalostí. |
||
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Tevimbra u pacientov vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.8).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú veľmi obmedzené na to, aby poskytli odporúčania pre dávkovanie u tejto populácie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú veľmi obmedzené na to, aby poskytli odporúčania pre dávkovanie u tejto populácie (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Tevimbra je len na intravenózne použitie. Má sa podávať ako infúzia a nesmie sa podávať formou intravenóznej pretlakovej alebo jednorázovej bolusovej injekcie. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Prvá infúzia v dávke 200 mg sa má podávať po dobu 60 minút. Ak je prvá infúzia dobre tolerovaná, ďalšie infúzie sa môžu podávať po dobu 30 minút. Infúzia sa má podávať pomocou intravenóznej súpravy, ktorá obsahuje sterilný, nepyrogénny filter s veľkosťou pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometrov, s nízkou afinitou k bielkovinám alebo prídavný filter.
Infúzia začiatočnej dávky lieku Tevimbra 400 mg sa má podávať počas 120 minút (počas 90 minút, ak sa používa ako následná liečba po 200 mg dávke raz za 3 týždne). Ak je dobre znášaná, druhá infúzia sa môže podávať počas 60 minút. Ak je druhá infúzia dobre znášaná, následné infúzie sa môžu podávať počas 30 minút.
Iné lieky sa nesmú miešať alebo súčasne podávať tou istou infúznou súpravou.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Posúdenie stavu PD-L1
Pri posudzovaní stavu nádoru z hľadiska PD-L1 je dôležité zvoliť riadne overenú metodiku, aby sa minimalizovali falošne negatívne alebo falošne pozitívne stanovenia.
Karta pacienta
Pacienti liečení liekom Tevimbra musia dostať kartu pacienta s informáciami o rizikách imunitne podmienených nežiaducich reakcií počas liečby liekom Tevimbra (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).
Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká imunitne podmienených nežiaducich reakcií počas liečby liekom Tevimbra.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Počas liečby tislelizumabom boli hlásené imunitne podmienené nežiaduce reakcie, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). Väčšina týchto príhod sa zlepšila po prerušení liečby tislelizumabom, podávaním kortikosteroidov a/alebo podpornej starostlivosti. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie boli hlásené aj po poslednej dávke tislelizumabu. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden orgánový systém sa môžu vyskytnúť súčasne.
V prípade podozrenia na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má zabezpečiť adekvátne zhodnotenie na potvrdenie etiológie alebo vylúčenie alternatívnych etiológií vrátane infekcie. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má liečba tislelizumabom prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy (pozri časť 4.2). Podľa obmedzených údajov z klinických štúdií možno, u pacientov, ktorých imunitne podmienené nežiaduce reakcie nie sú kontrolované použitím kortikosteroidov, zvážiť podávanie iných systémových imunosupresív (pozri časti 4.2 a 4.8). Po zlepšení na ≤1. stupeň sa má začať znižovanie dávky kortikosteroidov a má sa v ňom pokračovať najmenej 1 mesiac.
U pacientov s existujúcim autoimunitným ochorením (autoimmune disease, AID) údaje
z pozorovacích štúdií nasvedčujú tomu, že riziko imunitne podmienených nežiaducich reakcií po liečbe inhibítorom imunitných kontrolných bodov môže byť zvýšené v porovnaní s rizikom
u pacientov bez existujúceho AID. Okrem toho boli časté prepuknutia základného AID, no väčšina bola mierna a liečiteľná.
Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov užívajúcich tislelizumab bola hlásená imunitne podmienená pneumonitída, vrátane fatálnych prípadov. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky pneumonitídy. Pacienti s
podozrením na pneumonitídu sa majú vyšetriť röntgenovým zobrazením a má sa vylúčiť etiológia infekcie alebo etiológia súvisiaca s ochorením.
Pacienti s imunitne podmienenou pneumonitídou majú byť liečení podľa odporúčaných modifikácií liečby uvedených v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov liečených tislelizumabom bola hlásená imunitne podmienená hepatitída, vrátane fatálnych prípadov. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hepatitídy a zmeny funkcie pečene. Na začiatku liečby a pravidelne počas liečby sa majú vykonávať funkčné testy pečene.
Pacienti s imunitne podmienenou hepatitídou majú byť liečení podľa odporúčaných modifikácií liečby uvedených v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené kožné reakcie
U pacientov užívajúcich tislelizumab boli hlásené imunitne podmienené kožné vyrážky alebo dermatitída. Pacienti majú byť sledovaní kvôli podozreniu na kožné reakcie a treba vylúčiť iné príčiny. Podľa závažnosti kožných nežiaducich reakcií sa má liečba tislelizumab prerušiť alebo natrvalo ukončiť, ako sa odporúča v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
U pacientov užívajúcich tislelizumab boli hlásené prípady závažných kožných nežiaducich reakcií (SCARs) vrátane multiformného erytému (EM), Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), niektoré s fatálnym výsledkom (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy alebo príznaky SCARs (napr. prodróm horúčky, príznaky podobné chrípke, lézie na slizniciach alebo progresívna kožná vyrážka) a treba vylúčiť iné príčiny. Pri podozrení na SCAR sa má liečba tislelizumabom prerušiť a pacient má byť poukázaný do špecializovaného centra na vyšetrenie a liečbu. Ak sa potvrdí SCAR, liečba tislelizumabom sa má natrvalo ukončiť (pozri
časť 4.2).
Imunitne podmienená kolitída
U pacientov liečených tislelizumabom bola hlásená imunitne podmienená kolitída, často spojená s hnačkou. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky kolitídy. Je potrebné vylúčiť etiológiu infekcie alebo etiológiu súvisiacu s ochorením.
Pacienti s imunitne podmienenou kolitídou majú byť liečení podľa odporúčaných modifikácií liečby uvedených v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené endokrinopatie
U pacientov liečených tislelizumabom boli hlásené imunitne podmienené endokrinopatie, vrátane porúch štítnej žľazy, adrenálnej insuficiencie, hypofyzitídy a diabetu mellitu 1. typu. Tieto môžu vyžadovať podpornú liečbu podľa konkrétnej endokrinnej poruchy. V prípadoch imunitne podmienených endokrinopatií môže byť potrebná dlhodobá hormonálna substitučná liečba (HSL).
Pacienti s imunitne podmienenými endokrinopatiami majú byť liečení podľa odporúčaných modifikácií liečby uvedených v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Poruchy štítnej žľazy
U pacientov liečených tislelizumabom boli hlásené poruchy štítnej žľazy, vrátane tyreoiditídy, hypotyreózy a hypertyreózy. Pacienti majú byť sledovaní (na začiatku liečby, pravidelne počas liečby a podľa indikácií na základe klinického hodnotenia) kvôli funkčným zmenám štítnej žľazy a klinickým prejavom a príznakom porúch štítnej žľazy. Hypotyreózu možno kontrolovať pomocou HSL bez prerušenia liečby a bez kortikosteroidov. Hypertyreóza sa môže liečiť symptomaticky (pozri časť 4.2).
Adrenálna insuficiencia
U pacientov liečených tislelizumabom bola hlásená adrenálna insuficiencia. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky adrenálnej insuficiencie. Treba zvážiť sledovanie funkcie nadobličiek a hladín hormónov. Kortikosteroidy a HSL sa majú podávať podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).
Hypofyzitída
U pacientov liečených tislelizumabom bola hlásená hypofyzitída. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hypofyzitídy/hypopituitarizmu. Treba zvážiť sledovanie funkcie hypofýzy a hladiny hormónov. Kortikosteroidy a HSL sa majú podávať podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).
Diabetes mellitus 1. typu
U pacientov liečených tislelizumabom bol hlásený diabetes mellitus 1. typu, vrátane diabetickej ketoacidózy. U pacientov sa má sledovať hyperglykémia a iné prejavy a príznaky diabetu. Pri diabete 1. typu sa má podávať inzulín. U pacientov so závažnou hyperglykémiou alebo ketoacidózou (≥3. stupeň) sa má liečba tislelizumabom prerušiť a má sa podať antihyperglykemická liečba (pozri časť 4.2). V liečbe tislelizumabom sa môže pokračovať po dosiahnutí metabolickej kontroly.
Imunitne podmienená nefritída s renálnou dysfunkciou
U pacientov liečených tislelizumabom bola hlásená imunitne podmienená nefritída a renálna dysfunkcia. U pacientov treba sledovať zmeny funkcie obličiek (zvýšený sérový kreatinín) a majú sa vylúčiť iné príčiny dysfunkcie obličiek.
Pacienti s imunitne podmienenou nefritídou s renálnou dysfunkciou majú byť liečení podľa modifikácie liečby, ako sa odporúča v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Ďalšie klinicky dôležité imunitne podmienené nežiaduce reakcie boli hlásené pri tislelizumabe: myozitída, myokarditída, artritída, reumatická polymyalgia, perikarditída, neinfekčná cystitída, imunitná trombocytopénia, encefalitída, myasténia gravis, Sjögrenov syndróm a Guillainov-Barrého syndróm (pozri časť 4.8).
Pacienti s inými imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami majú byť liečení podľa odporúčaných modifikácií liečby uvedených v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Odvrhnutie transplantátu solídneho orgánu
Odvrhnutie transplantátu solídneho orgánu bolo hlásené po uvedení lieku na trh u pacientov liečených inhibítormi PD-1. Liečba tislelizumabom môže zvýšiť riziko odvrhnutia u príjemcov transplantátu solídneho orgánu. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby tislelizumabom oproti riziku možného odvrhnutia orgánu.
Hemofagocytová lymfohistiocytóza
U pacientov dostávajúcich tislelizumab (pozri časť 4.8) bola hlásená hemofagocytová lymfohistiocytóza (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). HLH je život ohrozujúci syndróm charakterizovaný horúčkou, kožnou vyrážkou, lymfadenopatiou, hepatomegáliou a/alebo splenomegáliou a cytopéniami. U pacientov sa majú monitorovať klinické prejavy a príznaky HLH. V prípade podozrenia na HLH sa musí podávanie tislelizumabu prerušiť, aby sa mohla vykonať diagnostika a začať liečba HLH. Ak sa HLH potvrdí, podávanie tislelizumabu sa má ukončiť.
Imunitne sprostredkovaný syndróm prekrývajúcej sa myokarditídy-myozitídy-myasténie gravis
S tislelizumabom boli pozorované prípady syndrómu prekrývajúcej sa myokarditídy-myozitídy-myasténie gravis (prejavujúceho sa ako prekrývanie sa dvoch alebo všetkých troch ochorení), niektoré so smrteľnými následkami. Pri riešení súvisiacej morbidity a rizika mortality sú kľúčové včasné rozpoznanie a agresívna liečba (pozri časť 4.2).
Reakcie súvisiace s infúziou
Závažné reakcie súvisiace s infúziou (3. stupeň alebo vyšší) boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali tislelizumab (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady anafylaxie vrátane anafylaktickej reakcie a anafylaktického šoku. U pacientov treba sledovať prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou.
Reakcie súvisiace s infúziou sa majú liečiť podľa odporúčaní v tabuľke 1 (pozri časť 4.2). Pacienti vylúčení z klinických štúdií
Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s akýmkoľvek z nasledujúcich stavov: východiskový stav výkonnosti ECOG vyšší alebo rovný 2; aktívne mozgové alebo leptomeningeálne metastázy; aktívne autoimunitné ochorenie alebo anamnéza autoimunitného ochorenia, ktoré môže relapsovať; akýkoľvek stav vyžadujúci systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (>10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentu) alebo inými imunosupresívami počas 14 dní pred podaním skúšanej liečby; aktívna alebo neliečená HIV infekcia; neliečení prenášači hepatitídy B alebo hepatitídy C; intersticiálna choroba pľúc v anamnéze; podanie živej vakcíny počas 14 dní pred podaním skúšanej liečby; infekcia vyžadujúca systémovú liečbu v priebehu 14 dní pred podaním skúšanej liečby; anamnéza závažnej precitlivenosti na inú monoklonovú protilátku. Vzhľadom na absenciu údajov sa má tislelizumab v týchto populáciách používať opatrne po dôkladnom zvážení potenciálneho prínosu/rizika na individuálnom základe.
Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka
Každý ml tohto lieku obsahuje 0,069 mmol (alebo 1,6 mg) sodíka. Tento liek obsahuje 16 mg sodíka na 10 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 0,8 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Tevimbra sa má riediť v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka (pozri časť 6.6).
Polysorbát 20 (E432)
Tento liek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 20 v každom ml koncentrátu, čo zodpovedá 4 mg v dvoch 10 ml injekčných liekovkách na jednu infúziu lieku Tevimbra. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie. Je potrebné vziať to do úvahy u pacientov so známymi alergiami.
Tislelizumab je humanizovaná monoklonová protilátka, ktorá sa vylučuje z obehu katabolizmom. Formálne farmakokinetické interakčné štúdie sa ako také neuskutočnili. Keďže monoklonové protilátky nie sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 (CYP) alebo inými, lieky metabolizujúcimi enzýmami, nepredpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov súbežne podávanými liekmi ovplyvní farmakokinetiku tislelizumabu.
Pred začatím liečby tislelizumabom sa nemajú používať systémové kortikosteroidy a iné imunosupresíva s výnimkou nízkych dávok systémového kortikosteroidu (10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentu), pretože môžu interferovať s farmakodynamickou aktivitou a účinnosťou tislelizumabu.
Systémové kortikosteroidy a iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby tislelizumabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Kortikosteroidy sa môžu použiť aj na premedikáciu, keď sa tislelizumab používa v kombinácii s chemoterapiou, ako antiemetická profylaxia a/alebo na zmiernenie nežiaducich reakcií súvisiacich s chemoterapiou.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia
Tislelizumab sa nemá používať u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ si liečbu tislelizumabom nevyžaduje klinický stav ženy. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a najmenej 4 mesiace po poslednej dávke tislelizumabu používať účinnú antikoncepciu (metódy, ktorých výsledkom je menej ako 1 % gravidít).
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití tislelizumabu u gravidných žien. Na základe mechanizmu účinku môže tislelizumab spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidnej žene.
Reprodukčné štúdie na zvieratách s tislelizumabom sa neuskutočnili. Na myšacích modeloch gravidity sa však preukázalo, že blokáda PD-1/PD-L1 signálu narúša toleranciu k plodu a vo zvýšenej miere má za následok potrat plodu.
Je známe, že ľudské IgG4 (imunoglobulíny) prechádzajú placentárnou bariérou. Preto má tislelizumab, ktorý je variantom IgG4, potenciál preniesť sa z matky na vyvíjajúci sa plod. Ženy majú byť poučené o možnom riziku pre plod.
Tislelizumab sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si liečbu tislelizumabom nevyžaduje klinický stav ženy.
Dojčenie
Nie je známe, či sa tislelizumab vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú známe ani jeho účinky na dojčených novorodencov/dojčatá a na tvorbu mlieka.
Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií lieku Tevimbra u dojčených novorodencov/dojčiat je potrebné ženy poučiť, aby počas liečby a najmenej 4 mesiace po poslednej dávke lieku Tevimbra nedojčili.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o možných účinkoch tislelizumabu na fertilitu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity s tislelizumabom. Na základe 3-mesačnej štúdie toxicity po opakovanom podávaní sa nezistili žiadne významné účinky na samčie a samičie reprodukčné orgány u opíc makakov, keď sa tislelizumab podával v dávkach 3, 10 alebo 30 mg/kg každé 2 týždne počas 13 týždňov (7 podaní dávok ) (pozri časť 5.3).
Tevimbra má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov bola po podaní tislelizumabu hlásená únava (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť tislelizumabu v monoterapii je založená na súhrnných údajoch od 1 952 pacientov s viacerými typmi nádorov, ktorí dostávali tislelizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) boli anémia (27,7 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (24,7 %), únava (24,6 %) a zvýšená alanínaminotransferáza (22,0 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami 3./4. stupňa (≥ 2 %) boli anémia (4,8 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (3,7 %), pneumónia (3,6 %), hyponatrémia (2,9 %), zvýšený bilirubín v krvi (2,8 %), hypertenzia (2,4 %) a únava (2,1 %). 1,1 % pacientov malo nežiaduce reakcie s následkom smrti. Nežiaduce reakcie s následkom smrti boli pneumónia (0,61 %), pneumonitída (0,10 %), hepatitída (0,10 %), trombocytopénia (0,05 %), dyspnoe (0,05 %) a znížená chuť do jedla (0,05 %). Spomedzi 1 952 pacientov bolo 40,7 % exponovaných tislelizumabu dlhšie ako 6 mesiacov a 24,7 % bolo exponovaných dlhšie ako 12 mesiacov.
Bezpečnosť tislelizumabu podávaného v kombinácii s chemoterapiou je založená na údajoch od 1 950 pacientov s viacerými typmi nádorov, ktorí dostávali 200 mg tislelizumabu každé 3 týždne, s výnimkou štúdie BGB A317-315, kde pacienti dostávali tislelizumab v dávke 400 mg raz za 6 týždňov ako adjuvantnú liečbu po neoadjuvantnej liečbe a chirurgickom zákroku. Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli neutropénia (71,6 %), anémia (67,2 %), trombocytopénia (48,7 %), nauzea (43,3 %), únava (40,8 %), znížená chuť do jedla (40,1 %), zvýšená alanínaminotransferáza (30,6 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (30,3 %), vyrážka (21,4 %) a hnačka (20,3 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami 3./4. stupňa (≥ 2 %) boli neutropénia (45,2 %), anémia (14,5 %), trombocytopénia (14,1 %), hyponatrémia (4,6 %), hypokalémia (4,5 %), únava (4,2 %), pneumónia (4,0 %), lymfopénia (3,1 %), vyrážka (2,9 %), znížená chuť do jedla (2,6 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (2,2 %), zvýšená alanínaminotransferáza (2,1 %). 1,3 % pacientov malo nežiaduce reakcie s následkom smrti. Nežiaduce reakcie s následkom smrti boli pneumónia (0,50 %), pneumonitída (0,30 %), dyspnoe (0,20 %), myokarditída (0,20 %), hepatitída (0,05 %), trombocytopénia (0,05 %), kolitída (0,05 %), hypokalémia (0,05 %) a myozitída (0,05 %). Spomedzi 1 950 pacientov bolo 56,5 % vystavených tislelizumabu 6 mesiacov alebo dlhšie a 31,9 % bolo vystavených 12 mesiacov alebo dlhšie.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené zo súhrnných údajov od pacientov liečených liekom Tevimbra v monoterapii (N = 1 952) a v kombinácii s chemoterapiou (N = 1 950) sú uvedené v tabuľke 2. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov v MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej frekvencie. Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie s liekom Tevimbra v monoterapii (N = 1 952) a v kombinácii s chemoterapiou (N = 1 950)
| Tislelizumab v monoterapii N = 1 952 |
Tislelizumab plus chemoterapia N = 1 950 |
|
|---|---|---|
| Nežiaduce reakcie | Kategória frekvencie (Všetky stupne) | Kategória frekvencie (Všetky stupne) |
| Infekcie a nákazy | ||
| Pneumónia1 | Časté* | Veľmi časté* |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Anémia2 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Trombocytopénia3 | Veľmi časté* | Veľmi časté* |
| Neutropénia4 | Časté | Veľmi časté |
| Lymfopénia5 | Časté | Veľmi časté |
| Hemofagocytová lymfohistiocytóza | Neznáme | Zriedkavé |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Sjögrenov syndróm | # | Menej časté |
| Syndróm prekrývajúcej sa myokarditídy-myozitídy-myasténie gravis | # | Menej časté* |
| Poruchy endokrinného systému | ||
| Hypotyreóza6 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Hypertyreóza7 | Časté | Časté |
| Tyreoitída8 | Časté | Menej časté |
| Adrenálna insuficiencia9 | Menej časté | Menej časté |
| Hypofyzitída10 | Menej časté | Menej časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Hyperglykémia11 | Časté | Veľmi časté |
| Hyponatriémia12 | Časté | Veľmi časté |
| Hypokaliémia13 | Časté | Veľmi časté* |
| Diabetes mellitus14 | Menej časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | ||
| Guillainov-Barrého syndróm | Zriedkavé | Zriedkavé |
| Encefalitída15 | # | Zriedkavé |
| Myasténia gravis | # | Zriedkavé |
| Poruchy oka | ||
| Uveitída16 | Menej časté | Menej časté |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||
| Myokarditída17 | Menej časté | Časté* |
| Perikarditída | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy ciev | ||
| Hypertenzia18 | Časté | Časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Kašeľ | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Dyspnoe | Časté* | Časté* |
| Pneumonitída19 | Časté* | Časté* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Nauzea | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Hnačka20 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Stomatitída21 | Časté | Časté |
| Pankreatitída22 | Menej časté | Časté |
| Kolitída23 | Menej časté | Časté |
| Celiakia | Zriedkavé | # |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Hepatitída24 | Časté* | Časté* |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Vyrážka25 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Pruritus | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Vitiligo26 | Menej časté | Menej časté |
| Multiformný erytém | Menej časté | Zriedkavé |
| Stevensov-Johnsonov syndróm | Zriedkavé | # |
| Toxická epidermálna nekrolýza27 | Neznáme* | Neznáme* |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Artralgia | Časté | Veľmi časté |
| Myalgia | Časté | Časté |
| Myozitída28 | Menej časté | Menej časté* |
| Artritída29 | Menej časté | Časté |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||
| Nefritída30 | Menej časté | Menej časté |
| Neinfekčná cystitída31 | Zriedkavé | # |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Únava32 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Pyrexia33 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Znížená chuť do jedla | Veľmi časté* | Veľmi časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Zvýšená aspartátaminotransferáza | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Zvýšená alanínaminotransferáza | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Zvýšený bilirubín v krvi34 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi | Časté | Časté |
| Zvýšený kreatinín v krvi | Časté | Veľmi časté |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | ||
| Reakcia súvisiaca s infúziou35 | Časté | Časté |
|
1 Pneumónia zahŕňa preferované termíny (PTs): pneumónia, infekcia dolných dýchacích ciest, bakteriálna infekcia dolných dýchacích ciest, bakteriálna pneumónia, mykotická pneumónia, pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonálna aspergilóza, kandidová pneumónia, mykoplazmová pneumónia, stafylokoková pneumónia a vírusová pneumónia. 2 Anémia zahŕňa PTs: anémia a znížený hemoglobín. 3 Trombocytopénia zahŕňa PTs: trombocytopénia, znížený počet trombocytov a imunitná trombocytopénia. 4 Neutropénia zahŕňa PTs: neutropénia a znížený počet neutrofilov. 5 Lymfopénia zahŕňa PTs: lymfopénia, znížený počet lymfocytov a znížený podiel lymfocytov v percentách. 6 Hypotyreóza zahŕňa PTs: hypotyreóza, zvýšené protilátky proti štítnej žľaze, imunitne podmienená hypotyreóza, znížené hormóny štítnej žľazy, znížený voľný tyroxín, znížený voľný trijódtyronín, znížený trijódtyronín, primárna hypotyreóza, centrálna hypotyreóza a znížený tyroxín. 7 Hypertyreóza zahŕňa PTs: znížený tyreotropný hormón v krvi, hypertyreóza, imunitne podmienená hypertyreóza, zvýšený voľný tyroxín, zvýšený tyroxín, zvýšený voľný trijódtyronín a zvýšený trijódtyronín. 8 Tyreoiditída zahŕňa PTs: tyreoiditída, autoimunitná tyreoiditída, imunitne podmienená tyreoiditída, tichá tyreoiditída a subakútna tyreoiditída. 9 Adrenálna insuficiencia zahŕňa PTs: Addisonova choroba, adrenálna insuficiencia, deficit glukokortikoidov, imunitne podmienená adrenálna insuficiencia, primárna adrenálna insuficiencia a sekundárna adrenokortikálna insuficiencia. 10 Hypofyzitída zahŕňa PTs: hypofyzitída a hypopituitarizmus. 11 Hyperglykémia zahŕňa PTs: hyperglykémia a zvýšená hladina glukózy v krvi. 12 Hyponatriémia zahŕňa PTs: hyponatriémia a znížená hladina sodíka v krvi. 13 Hypokaliémia zahŕňa PTs: hypokaliémia a znížená hladina draslíka v krvi. 14 Diabetes mellitus zahŕňa PTs: diabetes mellitus, diabetická ketoacidóza, diabetická ketóza, ketoacidóza, diabetes mellitus 1. typu a latentný autoimunitný diabetes u dospelých. 15 Encefalitída zahŕňa PT: imunitne podmienená encefalitída. 16 Uveitída zahŕňa PTs: chorioretinitída, iridocyklitída, uveitída a iritída. 17 Myokarditída zahŕňa PTs: myokarditída, imunitne podmienená myokarditída a autoimunitná myokarditída. 18 Hypertenzia zahŕňa PTs: hypertenzia, zvýšený krvný tlak a esenciálna hypertenzia. 19 Pneumonitída zahŕňa PTs: pneumonitída, imunitne podmienená choroba pľúc, intersticiálne pľúcne procesy a organizujúca pneumónia. 20 Hnačka zahŕňa PTs: hnačka a časté vyprázdňovanie. 21 Stomatitída zahŕňa PTs: stomatitída, vredy v ústach, erózia orálnej sliznice a afty. 22 Pankreatitída zahŕňa PTs: zvýšená amyláza, zvýšená lipáza, pankreatitída a akútna pankreatitída. 23 Kolitída zahŕňa PTs: autoimunitná kolitída, kolitída, ulcerózna kolitída a imunitne podmienená enterokolitída. 24 Hepatitída zahŕňa PTs: hepatitída, poškodenie pečene vyvolané liekmi, hepatotoxicita, abnormálne výsledky funkčných pečeňových testov, imunitne podmienená hepatitída a poškodenie pečene a autoimunitná hepatitída. 25 Vyrážky zahŕňajú PTs: vyrážka, makulopapulózna vyrážka, ekzém, erytematózna vyrážka, dermatitída, akútna febrilná neutrofilná dermatóza, autoimunitná dermatitída, alergická dermatitída, exfoliačná dermatitída, papulózna vyrážka, žihľavka, erytém, exfoliácia kože, liekový exantém, makulárna vyrážka, psoriáza, pustulózna vyrážka, akneiformná dermatitída, svrbivá dermatitída, lichenoidná keratóza, dermatitída rúk, imunitne podmienená dermatitída, folikulárna vyrážka, erythema nodosum a pemfigoid. 26 Vitiligo zahŕňa PTs: leukoderma, depigmentácia kože, hypopigmentácia kože a vitiligo. 27 Skúsenosti po uvedení na trh. 28 Myozitída zahŕňa PTs: myozitída, rabdomyolýza a imunitne podmienená myozitída. 29 Artritída zahŕňa PTs: artritída, polyartritída a imunitne podmienená artritída. 30 Nefritída zahŕňa PT: nefritída, fokálna segmentálna glomeruloskleróza, membranózna glomerulonefritída, imunitne podmienené ochorenie obličiek, tubulointersticiálna nefritída a imunitne podmienená nefritída. 31 Neinfekčná cystitída zahŕňa PTs: neinfekčná cystitída a imunitne podmienená cystitída. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady imunitne podmienenej cystitídy. 32 Únava zahŕňa PTs: únava, asténia, malátnosť, zníženie fyzickej kondície a letargia. 33 Pyrexia zahŕňa PTs: zvýšená telesná teplota a pyrexia. 34 Zvýšený bilirubín v krvi zahŕňa PTs: zvýšený bilirubín v krvi, zvýšený konjugovaný bilirubín, zvýšený nekonjugovaný bilirubín v krvi a hyperbilirubinémia. 35 Reakcia súvisiaca s infúziou zahŕňa PTs: anafylaktická reakcia, zimnica, edém rohovky, alergická dermatitída, polieková erupcia, precitlivenosť na liek, edém tváre, opuch ďasien, precitlivenosť, obštrukcia hrtana, edém hrtana, edém pier, opuch pier, opuch úst, alergický pruritus, vyrážka, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka, pruritická vyrážka, alergická rinitída, opuch tváre, edém jazyka, precitlivenosť typu I, urtikária, reakcia súvisiaca s infúziou a precitlivenosť súvisiaca s infúziou. * Vrátane následkov smrti # Nenahlásené v tomto združenom nastavení |
||
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Ďalej uvedené údaje vyjadrujú informácie o významných nežiaducich reakciách pri monoterapii tislelizumabom v klinických štúdiách. Podrobnosti o významných nežiaducich reakciách na tislelizumab pri podávaní v kombinácii s chemoterapiou sú uvedené, ak boli zaznamenané klinicky relevantné rozdiely v porovnaní s monoterapiou tislelizumabom.
Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa imunitne podmienená pneumonitída vyskytla u 5,1 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (1,3 %), 2. stupňa (2,1 %), 3. stupňa (1,3 %), 4. stupňa (0,3 %) a 5. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 4,1 mesiacov (rozmedzie: 1,0 deň až 55,0 mesiacov) a medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 2,8 mesiacov (rozmedzie: 7,0 dní až 33,7 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 1,8 % pacientov a prerušená u 1,9 % pacientov. Pneumonitída bola vyliečená u 47,0 % pacientov.
U pacientov, ktorí boli liečení tislelizumabom v monoterapii sa pneumonitída vyskytla častejšie u pacientov s predchádzajúcim ožiarením hrudníka v anamnéze (8,4 %) ako u pacientov, ktorí v minulosti neabsolvovali ožiarenie hrudníka (3,6 %).
Pneumonitída sa vyskytovala u 11,2 % pacientov s NSCLC liečených tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou. U pacientov s NSCLC liečených tislelizumabom v monoterapii sa pneumonitída vyskytovala u 8,3 % pacientov.
Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa imunitne podmienená hepatitída vyskytla u 1,2 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (0,1 %), 2. stupňa (0,2 %), 3. stupňa (0,6 %) a 4. stupňa (0,3 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 22,0 dní (rozmedzie: 1,0 deň až 4,1 mesiacov) a medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 1,1 mesiacov (rozmedzie: 6,0 dní až 6,6 mesiacov).
Liečba tislelizumabom bola z dôvodu imunitne podmienenej hepatitídy natrvalo ukončená u 0,3 % pacientov a prerušená u 0,8 % pacientov. Hepatitída bola vyliečená u 60,9 % pacientov.
Imunitne podmienené nežiaduce kožné reakcie
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa imunitne podmienené nežiaduce kožné reakcie vyskytli u 12,6 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (7,7 %), 2. stupňa (3,7 %), 3. stupňa (1,0 %) a 4. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 1,5 mesiacov (rozmedzie: 1,0 dní až 36,1 mesiacov). Medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 1,1 mesiacov (rozsah: 1,0 dní až 36,7 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,1 % pacientov a prerušená u 1,3 % pacientov. Nežiaduce kožné reakcie boli vyliečené u 72,0 % pacientov.
Prípady SJS a TEN boli hlásené po uvedení lieku na trh, niektoré s fatálnym výsledkom (pozri časti 4.2 a 4.4).
Imunitne podmienená kolitída
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa imunitne podmienená kolitída vyskytla u 0,6 % pacientov, vrátane udalostí 2. stupňa (0,4 %) a 3. stupňa (0,2 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 6,0 mesiacov (rozmedzie: 6,0 dní až 26,5 mesiacov) a medián trvania od nástupu do vyliečenia bol 28,0 dní (rozmedzie: 9,0 dní až 26,7 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,1 % pacientov a prerušená bola u 0,4 % pacientov. Kolitída bola vyliečená u 81,8 % pacientov.
Imunitne podmienená myozitída/rabdomyolýza
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa imunitne podmienená myozitída/rabdomyolýza vyskytla u 0,8 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (0,3 %), 2. stupňa (0,3 %), 3. stupňa (0,2 %) a 4. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 1,5 mesiacov (rozmedzie: 15,0 dní až 39,3 mesiacov) a medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 1,2 mesiacov (rozmedzie: 5,0 dní až 5,2 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,2 % pacientov a prerušená u 0,5 % pacientov. Myozitída/rabdomyolýza bola vyliečená u 75,0 % pacientov.
Endokrinopatie súvisiace s imunitou
Poruchy štítnej žľazy
Hypotyreóza:
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa hypotyreóza vyskytla u 13,8 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (6,4 %), 2. stupňa (7,3 %), 3. stupňa (0,1 %) a 4. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu prípadu bol 4,0 mesiacov (rozmedzie: 1,0 dní až 29,9 mesiacov). Medián trvania od nástupu do vyliečenia bol 2,1 mesiacov (rozmedzie: 2,0 dní až 27,0 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,1 % pacientov a prerušená bola u 0,6 % pacientov. Hypotyreóza bola vyliečená u 36,4 % pacientov.
Hypertyreóza:
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa hypertyreóza vyskytla u 5,1 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (4,4 %) a 2. stupňa (0,7 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 2,1 mesiacov (rozmedzie: 6,0 dní až 39,4 mesiacov). Medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 1,4 mesiacov (rozmedzie: 8,0 dní až 22,1 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,1 % pacientov a prerušená bola u 0,3 % pacientov. Hypertyreóza bola vyliečená u 77,0 % pacientov.
Tyreoiditída:
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa tyroiditída vyskytla u 1,1 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (0,5 %) a 2. stupňa (0,6 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 2,0 mesiacov (rozmedzie: 14,0 dní až 20,7 mesiacov). Medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 2,0 mesiacov (rozmedzie: 20,0 dní až 15,3 mesiacov). Liečba tislelizumabom nebola natrvalo ukončená u žiadneho pacienta a prerušená bola u 0,2 % pacientov. Tyreoditída bola vyliečená u 38,1 % pacientov.
Adrenálna insuficiencia
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa adrenálna insuficiencia vyskytla u 0,5 % pacientov, vrátane udalostí 2. stupňa (0,3 %), 3. stupňa (0,2 %) a 4. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 10,3 mesiacov (rozmedzie: 1,4 mesiacov až 16,9 mesiacov). Medián trvania od nástupu do vyliečenia bol 1,9 mesiacov (rozmedzie: 30,0 dní až 13,6 mesiacov). Liečba tislelizumabom nebola natrvalo ukončená u žiadneho pacienta a prerušená bola u 0,4 % pacientov. Adrenálna insuficiencia bola vyliečená u 30,0 % pacientov.
Hypofyzitída
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa hypofyzitída (2. stupeň) vyskytla u 0,3 % pacientov.
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 9,0 mesiacov (rozmedzie: 22,0 dní až 16,2 mesiacov). Medián trvania od nástupu do vyliečenia bol 2,3 mesiacov (len 1 vyliečený prípad). Liečba tislelizumabom nebola natrvalo ukončená u žiadneho pacienta a liečba tislelizumabom nebola prerušená u žiadneho pacienta. Hypofyzitída sa vyliečila u 20,0 % pacientov.
Diabetes mellitus 1. typu
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa diabetes mellitus 1. typu vyskytol u 0,6 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (0,1 %), 2. stupňa (0,3 %), 3. stupňa (0,2 %) a 4. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 6,5 mesiacov (rozmedzie: 1,1 dní až 36,1 mesiacov). Medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 22,0 dní (rozmedzie: 5,0 dní až 3,6 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo prerušená u 0,2 % pacientov a prerušená u 0,2 % pacientov. Diabetes mellitus 1. typu bol vyliečený u 8,3 % pacientov.
Imunitne podmienená nefritída a renálna dysfunkcia
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa imunitne podmienená nefritída a renálna dysfunkcia vyskytli u 0,2 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (0,1 %), 2. stupňa (0,1 %) a 3. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 1,5 mesiacov (rozmedzie: 15,0 dní až 12,1 mesiacov). Medián trvania od začiatku do vyliečenia bol 9,0 dní (rovnako pre 2 vyliečené udalosti). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,1 % pacientov a prerušená u 0,1 % pacientov. Imunitne podmienená nefritída a renálna dysfunkcia boli vyliečené u 50,0 % pacientov.
Imunitne podmienená myokarditída
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa imunitne podmienená myokarditída vyskytla u 0,8 % pacientov, vrátane udalostí 1. stupňa (0,4 %), 2. stupňa (0,2 %), 3. stupňa (0,2 %) a 4. stupňa (0,1 %).
Medián času od prvej dávky do nástupu udalosti bol 1,6 mesiacov (rozmedzie: 14,0 dní až 33,6 mesiacov) a medián trvania od nástupu do vyliečenia bol 1,2 mesiacov (rozmedzie: 4,0 dni až 15,6 mesiacov). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,4 % pacientov a prerušená u 0,4 % pacientov. Myokarditída bola vyliečená u 60,0 % pacientov.
Myokarditída sa vyskytovala u 1,2 % pacientov liečených tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou vrátane udalostí 5. stupňa (0,2 %).
Účinky triedy inhibítorov imunitných kontrolných bodov
Počas liečby inými inhibítormi imunitných kontrolných bodov sa hlásili nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj počas liečby tislelizumabom: exokrinná pankreatická insuficiencia.
Reakcie súvisiace s infúziou
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 3,0 % pacientov, vrátane udalostí 3. stupňa (0,1 %). Liečba tislelizumabom bola natrvalo ukončená u 0,1 % pacientov a prerušená u 0,1 % pacientov.
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady anafylaxie vrátane anafylaktickej reakcie a anafylaktického šoku.
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
U pacientov liečených tislelizumabom v monoterapii bol podiel pacientov, u ktorých došlo k posunu z východiskovej hodnoty k laboratórnej abnormalite 3. alebo 4. stupňa nasledovný: 0,1 % z dôvodu zvýšeného hemoglobínu, 4,4 % z dôvodu zníženého hemoglobínu, 0,9 % z dôvodu zníženého počtu leukocytov, 8,9 % z dôvodu zníženého počtu lymfocytov, 0,2 % z dôvodu zvýšeného počtu lymfocytov, 2,1 % z dôvodu zníženého počtu neutrofilov, 1,3 % z dôvodu zníženého počtu trombocytov, 2,6 % z dôvodu zvýšenej alanínaminotransferázy, 0,3 % z dôvodu zníženého albumínu, 2,7 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy, 4,8 % z dôvodu zvýšenej aspartátaminotransferázy, 2,8 % z dôvodu zvýšeného bilirubínu, 1,9 % z dôvodu zvýšenej kreatínkinázy, 1,2 % z dôvodu zvýšeného kreatinínu, 4,4 % z dôvodu zvýšenej glukózy, 0,5 % z dôvodu zníženej glukózy, 0,9 % z dôvodu zvýšeného draslíka, 2,9 % z dôvodu zníženého draslíka, 0,1 % z dôvodu zvýšeného sodíka, 6,5 % z dôvodu zníženého sodíka.
U pacientov liečených tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou bol podiel pacientov, u ktorých došlo k posunu z východiskovej hodnoty k laboratórnej abnormalite 3. alebo 4. stupňa nasledovný: 14,2 % z dôvodu zníženého hemoglobínu, 23,3 % z dôvodu zníženého počtu leukocytov, 17,9 % z dôvodu zníženého počtu lymfocytov, 0,1 % z dôvodu zvýšeného počtu lymfocytov, 47,2 % z dôvodu zníženého počtu neutrofilov, 14,1 % z dôvodu zníženého počtu krvných doštičiek, 3,5 % z dôvodu zvýšenej alanínaminotransferázy, 0,5 % z dôvodu zníženého albumínu, 0,8 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy, 3,1 % z dôvodu zvýšenej aspartátaminotransferázy, 2,0 % z dôvodu zvýšeného bilirubínu, 2,3 % z dôvodu zvýšenej kreatínkinázy, 1,8 % z dôvodu zvýšeného kreatinínu, 0,5 % z dôvodu zníženej glukózy, 1,2 % z dôvodu zvýšenej glukózy, 1,3 % z dôvodu zvýšeného draslíka, 7,6 % z dôvodu zníženého draslíka, 0,3 % z dôvodu zvýšeného sodíka, 11,5 % z dôvodu zníženého sodíka.
Imunogenicita
Z 3 614 pacientov s protilátkami proti liečivu (antidrug antibodies, ADA) bolo 21,1 % pacientov pozitívnych na ADA vyvolané liečbou a neutralizujúce protilátky (neutralising antibodies, NAbs) boli zistené u 0,9 % pacientov. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že stav ADA bol štatisticky významnou kovariančnou hodnotou klírensu; zdá sa však, že prítomnosť ADA vyvolaných liečbou proti tislelizumabu nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku alebo účinnosť.
U pacientov hodnotiteľných na ADA, ktorí dostávali 200 mg raz za 3 týždne ako monoterapiu alebo v kombinácii s chemoterapiou (vrátane adjuvantnej dávky 400 mg raz za 6 týždňov pri resekovateľnom NSCLC), sa pri porovnaní ADA pozitívnej populácie s ADA negatívnou populáciou pozoroval nasledujúci výskyt nežiaducich udalostí (NU) v uvedenom poradí: NU ≥ 3. stupňa 52,5 % oproti 42,1 %, závažné nežiaduce udalosti (závažné NU) 39,0 % oproti 31,8 %, NU vedúce k ukončeniu liečby tislelizumabom 12,3 % oproti 11,4 % (v prípade monoterapie); NU ≥ 3. stupňa 80,0 % oproti 78,6 %, závažné NU 43,3 % oproti 41,0 %, NU vedúce k ukončeniu liečby tislelizumabom 13,6 % oproti 13,5 % (v prípade kombinovanej liečby).
Pacienti, u ktorých sa vyskytli ADA vyvolané liečbou, mali tendenciu mať na začiatku liečby zhoršený celkový zdravotný stav a prejavy ochorenia, čo môže viesť k nesprávnej interpretácii analýzy parametrov bezpečnosti. Dostupné údaje neumožňujú vyvodiť pevné závery o možných vzorcoch nežiaducich účinkov lieku.
Starší pacienti
Neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti pri liečbe tislelizumabom v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou medzi pacientmi vo veku <65 rokov a pacientmi vo veku medzi 65 až 74 rokov. Údaje o pacientoch vo veku 75 rokov a starších sú veľmi obmedzené na vyvodenie záverov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Tevimbra 10 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické činidlá, monoklonové protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FF09
Mechanizmus účinku
Tislelizumab je variant monoklonovej protilátky humanizovaného imunoglobulínu G4 proti PD-1, viažuci sa na extracelulárnu doménu ľudského PD-1. Kompetitívne blokuje väzbu PD-L1 aj PD-L2, inhibuje negatívny signál sprostredkovaný PD-1 a zvyšuje funkčnú aktivitu v T bunkách v in vitro bunkových testoch.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Na základe modelovania a simulácie súvisov medzi expozíciou a odpoveďou pri účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu nie sú žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi dávkami 200 mg raz za 3 týždne a 400 mg raz za 6 týždňov.
Nemalobunkový karcinóm pľúc
Neoadjuvantná a adjuvantná liečba resekovateľného NSCLC: BGB-A317-315
BGB-A317-315 bola randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia 3. fázy, v ktorej sa porovnávali účinnosť a bezpečnosť neoadjuvantnej liečby tislelizumabom plus chemoterapie s dubletom na báze platiny, po ktorých nasledoval adjuvantný tislelizumab, s neoadjuvantnou liečbou placebom plus chemoterapiou s dubletom na báze platiny, po ktorých nasledovalo adjuvantné placebo, u pacientov s resekovateľným NSCLC v štádiu II alebo IIIA.
Štúdia zahŕňala pacientov, ktorí mali histologicky potvrdený NSCLC v štádiu II alebo IIIA (podľa 8. vydania systému hodnotenia AJCC) s ECOG PS 0 alebo 1 a bez známych mutácií EGFR alebo translokácií génu ALK a s potvrdenou spôsobilosťou na resekciou R0 s liečebným zámerom. Pacienti so štádiom IIIB neboli zahrnutí do štúdie.
Nasledujúce výberové kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom rekurencie, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie, a zohľadňujú populáciu pacientov so štádiom II – IIIA podľa 8. vydania systému hodnotenia AJCC):
- veľkosť tumoru > 4 cm alebo tumory akejkoľvek veľkosti, ktoré sú sprevádzané stavom N1 alebo N2,
- tumory, ktoré napadli hrudníkové štruktúry (priamo napadli viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, stenu hrudníka, hlavnú priedušku, frenický nerv, pleuru mediastína, parietálne perikardium),
- tumory > 4 cm, ktoré môžu spôsobiť obštrukčnú atelektázu siahajúcu do hilárnej oblasti a ktoré zahŕňajú časť pľúc alebo celé pľúca alebo priedušku hlavnej vetvy bez ohľadu na vzdialenosti od cariny, alebo ktoré napadli viscerálnu pleuru (PL1 alebo PL2) so stavom N0,
- tumory so samostatným nodulom (nodulmi) v rovnakom laloku ako hlavný karcinóm pľúc.
Spolu 453 pacientov bolo randomizovaných (1:1), aby dostávali:
- skupina s tislelizumabom: neoadjuvantný tislelizumab 200 mg v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 75 mg/m2 alebo karboplatinou s AUC 5 mg/ml/min., a s pemetrexedom 500 mg/m2 alebo paklitaxelom 175 mg/m2 v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 3 alebo 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa podával adjuvantný tislelizumab 400 mg raz za 6 týždňov počas 8 cyklov,
- skupina s placebom: neoadjuvantné placebo v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 75 mg/m2 alebo karboplatinou s AUC 5 mg/ml/min., a s pemetrexedom 500 mg/m2 alebo paklitaxelom 175 mg/m2 v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 3 alebo 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa podávalo adjuvantné placebo každých 6 týždňov počas 8 cyklov.
Pacienti s neskvamóznou histológiou dostávali pemetrexed, kým pacienti so skvamóznou histológiou dostávali paklitaxel, zatiaľ čo o voľbe cisplatiny alebo karboplatiny rozhodovali u všetkých pacientov skúšajúci. Ak to bolo indikované, pacienti dostali pooperačnú adjuvantnú rádioterapiu pred adjuvantným tislelizumabom alebo placebom. Podávanie tislelizumabu a chemoterapie pokračovalo až do dokončenia liečby, progresie ochorenia, neprijateľnej nežiaducej udalosti, smrti alebo rozhodnutia pacienta a/alebo skúšajúceho ukončiť skúšanú liečbu.
Dvojité primárne koncové ukazovatele boli prežívanie bez udalostí (event-free survival, EFS) podľa zaslepeného nezávislého centrálneho preskúmania (blinded independent central review, BICR) a miera významných patologických odpovedí (major pathological response, MPR) podľa zaslepeného nezávislého patologického preskúmania (blinded independent pathological review, BIPR). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru patologickej úplnej odpovede (pathological complete response, pCR) podľa BIPR a celkové prežívanie (overall survival, OS).
Demografické a východiskové charakteristiky boli vo všeobecnosti medzi 2 liečebnými skupinami vyvážené. Východiskové charakteristiky pre všetkých 453 randomizovaných pacientov boli: medián veku 62 rokov (rozsah 30 až 80 rokov), 40 % pacientov malo ≥ 65 rokov, 3,3 % pacientov malo ≥ 75 rokov, 90,5 % pacientov boli muži, 100 % Ázijci (všetci zaradení v Číne), 65,3 % malo skóre ECOG PS 0, 84,5 % boli súčasní alebo bývalí fajčiari, 78,1 % malo diagnostikovanú skvamóznu histológiu, 58,5 % malo ochorenie v štádiu IIIA a 57,8 % malo expresiu PD-L1 ≥ 1 %.
V skupine s tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu bolo 84,1 % pacientov, ktorí mali definitívny chirurgický zákrok, v porovnaní so 76,2 % pacientov v skupine s chemoterapiou obsahujúcou platinu.
V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie v hodnotách MPR, EFS, pCR a OS u pacientov randomizovaných do skupiny s tislelizumabom v porovnaní so skupinou s placebom.
Vo vopred stanovenej predbežnej analýze EFS (dátum ukončenia zberu údajov 21. augusta 2023) bola hodnota EFS HR 0,56 (95 % IS: 0,40; 0,79; 1-stranná hodnota p = 0,0003) a medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 24,6 mesiaca v skupine s tislelizumabom a 22,7 mesiaca v skupine s placebom.
V tabuľke 3, na obrázku 1 a obrázku 2 sú zhrnuté výsledky účinnosti.
Vo vopred stanovenej záverečnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 7. marca 2025) bol medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 43,3 mesiaca (95 % IS: 41,2; 44,6) v skupine s tislelizumabom a 41,6 mesiaca (95 % IS: 39,9; 43,8) v skupine s placebom.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-3151
| Skupina s tislelizumabom (n = 226) | Skupina s placebom (n = 227) | |
|---|---|---|
| Prežívanie bez udalostí | ||
| Udalosti, n (%) | 72 (31,9) | 98 (43,2) |
| Medián (mesiace) (95 % IS) | NR (50,3; NE) | 30,6 (16,6; 45,3) |
| HR (95 % IS)a | 0,58 (0,43; 0,79) | |
| Závažná patologická odpoveď | ||
| n (%) | 127 (56,2) | 34 (15) |
| 95 % ISc | (49,5; 62,8) | (10,6; 20,3) |
| Rozdiel (95 % IS)d | 41,1 (33,2; 49,1) | |
| Hodnota pe | < 0,0001 | |
| Celkové prežívanie | ||
| Úmrtia, n (%) | 52 (23,0) | 70 (30,8) |
| Medián (mesiace) (95 % IS) | NR (NE; NE) | NR (NE; NE) |
| HR (95 % IS)a | 0,65 (0,45; 0,93) | |
| Hodnota pb | 0,0093 | |
| IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; NE = nehodnotiteľné; NR = nedosiahnuté. Pacienti bez chirurgického zákroku alebo patologických výsledkov sa považovali za pacientov bez odpovede. 1 Vopred stanovená záverečná analýza MPR bola založená na údajoch s dátumom ukončenia zberu 20. februára 2023 a vopred stanovená záverečná analýza EFS a OS bola založená na údajoch s dátumom ukončenia zberu 7. marca 2025. a Pomer rizík a 95 % IS sa odhadli zo stratifikovaného Coxovho regresného modelu so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 zo systému Interactive Response Technology (IRT). b Hodnota p sa vypočítala pomocou log-rang testu so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 z IRT. c 95 % IS sa vypočítal pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. d Odhadol sa Mantelov-Haenszelov spoločný rozdiel rizík spolu so svojimi 95 % IS; bol vytvorený normálnou aproximáciou a Satovým odhadom variancie so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 z IRT. e Hodnota p sa získala pomocou Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy so stratifikáciou podľa histológie, štádia ochorenia a expresie PD-L1 z IRT. |
||
Obrázok 1: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez udalostí v štúdii BGB-A317-315
| Skupina | Udalosti (%) | Medián (95 % IS) | Pomer rizík (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| skupina s tislelizumabom | 72 (31,9) | NR (50,3; NE) | 0,58 (0,43; 0,79) |
| skupina s placebom | 98 (43,2) | 30,6 (16,6; 45,3) |
| Počet rizikových prípadov | ||||||||||||||||||||
| skupina s tislelizumabom | 226 | 196 | 176 | 161 | 152 | 143 | 136 | 128 | 123 | 121 | 117 | 101 | 92 | 69 | 49 | 39 | 21 | 17 | 2 | 0 |
| skupina s placebom | 227 | 187 | 149 | 128 | 117 | 105 | 98 | 91 | 88 | 83 | 79 | 69 | 59 | 47 | 29 | 22 | 11 | 11 | 0 | 0 |
Obrázok 2: Kaplanov-Meierov graf celkového prežívania v štúdii BGB-A317-315
| Skupina | Udalosti (%) | Medián (95 % IS) | Pomer rizík (95 % IS) | Hodnota p |
|---|---|---|---|---|
| skupina s tislelizumabom | 52 (23,0) | NR (NE; NE) | 0,65 (0,45; 0,93) | 0,0093 |
| skupina s placebom | 70 (30,8) | NR (NE; NE) |
| Počet rizikových prípadov | ||||||||||||||||||||
| skupina s tislelizumabom | 226 | 218 | 212 | 209 | 206 | 202 | 195 | 189 | 188 | 183 | 176 | 163 | 143 | 121 | 91 | 69 | 47 | 36 | 15 | 0 |
| skupina s placebom | 227 | 214 | 207 | 199 | 186 | 180 | 172 | 165 | 161 | 157 | 148 | 131 | 117 | 98 | 73 | 51 | 34 | 26 | 9 | 0 |
V štúdii BGB-A317-315 sa vykonala analýza podskupín u pacientov, ktorí mali PD-L1 ≥ 1 % (skupina s tislelizumabom [n = 130; 58 %], v porovnaní so skupinou s placebom [n = 132; 58 %]), a PD-L1 < 1 % (nehodnotiteľní/neurčení pacienti boli vylúčení) (skupina s tislelizumabom [n = 89; 39 %] v porovnaní so skupinou s placebom [n = 84; 37 %]). Hodnota EFS HR bola 0,53 (95 % IS: 0,35; 0,79) u pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 0,70 (95 % IS: 0,43; 1,14) u pacientov s PD-L1 < 1 %. Hodnota OS HR bola 0,61 (95 % IS: 0,38; 0,98) u pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 0,91 (95 % IS: 0,50; 1,64) u pacientov s PD-L1 < 1 %.
Prvolíniová liečba neskvamózneho NSCLC: BGB-A317-304
BGB-A317-304 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť tislelizumabu v kombinácii s platinou-pemetrexedom v porovnaní so samotnou platinou-pemetrexedom ako prvolíniovej liečby u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s lokálne pokročilým neskvamóznym NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na chirurgickú resekciu alebo chemorádioterapiu na báze platiny alebo ktorí mali metastatický neskvamózny NSCLC.
Štúdia nezahŕňala pacientov s aktívnymi mozgovými alebo leptomeningeálnymi metastázami, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK senzitívnymi na dostupnú cielenú liečbu inhibítormi, aktívnym autoimunitným ochorením alebo akýmkoľvek stavom vyžadujúcim systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (> 10 mg denne prednizónu alebo ekvivalentu) alebo inými imunosupresívami.
Celkovo bolo randomizovaných 334 pacientov (2:1), ktorí dostávali tislelizumab 200 mg v kombinácii pemetrexedom 500 mg/m2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinou 75 mg/m2 (skupina T+PP, N = 223) alebo pemetrexed 500 mg/m2 a karboplatinu AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinu 75 mg/m2 (skupina PP, N = 111). Voľba platiny (cisplatiny alebo karboplatiny) bola na zvážení skúšajúceho.
Liečba sa podávala v 3-týždňovom cykle. Po podaní 4, 5 alebo 6 cyklov chemoterapie alebo tislelizumabu v kombinácii s chemoterapiou podľa uváženia skúšajúceho, pacienti v skupine T+PP dostávali tislelizumab 200 mg v kombinácii s pemetrexedom 500 mg/m2 v 3-týždňovom cykle až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity; pacienti v skupine PP dostávali samotný pemetrexed 500 mg/m2 až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity a pacienti s progresiou ochorenia potvrdenou nezávislým kontrolným výborom (Independent Review Committee, IRC) dostali možnosť prejsť na monoterapiu tislelizumabom v 3-týždňovom cykle.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádorových bunkách (tumour cells, TC) (< 1 % oproti 1 % až 49 % oproti ≥ 50 %) a štádia ochorenia (IIIB oproti IV), ako je klasifikované podľa American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. vydanie Cancer Staging Manual. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu pomocou testu Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových bunkách. Nádor sa hodnotil každých 6 týždňov počas prvých 6 mesiacov, potom každých 9 týždňov počas ďalších 6 mesiacov, a potom každých 12 týždňov.
Charakteristiky pacientov v štúdii BGB-A317-304 pri zaradení boli: priemerný vek 61 rokov (rozmedzie: 25 až 75), 29 % vek 65 rokov alebo starší; 74 % mužov; 100 % ázijská rasa (všetci zaradení v Číne); 23,4 % s ECOG PS 0 a 76,6 % s ECOG PS 1; 18,3 % so štádiom IIIB; 26,6 % s neznámym stavom translokácie ALK a 73,4 % s negatívnou translokáciou ALK; 36,2 % neboli nikdy fajčiarmi; 5,4 % s metastázami v mozgu. Charakteristiky veku, pohlavia, ECOG PS, štádia ochorenia, fajčenia, skóre PD-L1 TC a predchádzajúcej protinádorovej liečby boli medzi liečebnými skupinami vyvážené.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) hodnotené IRC podľa RECIST v1.1 v analýze podľa zámeru liečiť (intent to treat, ITT). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), objektívnu mieru odpovede (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede (duration of response, DoR) podľa IRC a podľa skúšajúceho.
Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ v predbežnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 23. januára 2020), čo ukazuje na štatisticky významné zlepšenie PFS s T+PP v porovnaní s PP. Stratifikovaný pomer rizika bol 0,65 (95 % IS: 0,47; 0,91; p = 0,0054) s mediánom PFS 9,7 mesiacov s T+PP a 7,6 mesiacov s PP. Medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 9,9 mesiacov v skupine T+PP a 9,7 mesiacov v skupine PP.
Výsledky účinnosti zo záverečnej analýzy (dátum ukončenia zberu údajov 26. októbra 2020) boli v súlade s výsledkami predbežnej analýzy. V záverečnej analýze bol medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 18,4 mesiacov v skupine T+PP a 18,0 mesiacov v skupine PP.
Spomedzi 334 pacientov v štúdii BGB-A317-304 malo 110 (33 %) pacientov expresiu PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 50 %. Z nich 74 pacientov bolo v skupine s tislelizumabom plus chemoterapiou a 36 pacientov bolo v skupine s placebom plus chemoterapiou. Výsledky účinnosti u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 50 % zo záverečnej analýzy sú uvedené v tabuľke 4 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú uvedené na obrázkoch 3 a 4.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v BGB-A317-304 u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 50 %
| Koncový ukazovateľ | Tislelizumab plus pemetrexed plus platina (n = 74) | Pemetrexed plus platina (n = 36) |
|---|---|---|
| PFS | ||
| Udalosti, n (%) | 33 (44,6) | 22 (61,1) |
| Medián PFS (mesiace) (95 % IS) | 14,6 (11,5; NE) | 4,6 (3,5; 9,7) |
| Stratifikovaný pomer rizíka (95 % IS) | 0,31 (0,18; 0,55) | |
| OS | ||
| Úmrtia, n (%) | 24 (32,4) | 20 (55,6) |
| Medián OS (mesiace) (95 % IS) | NE (NE; NE) | 13,1 (5,6; NE) |
| Stratifikovaný pomer rizíka (95 % IS) | 0,39 (0,22; 0,71) | |
| Najlepšia celková odpoveď, n (%)b | ||
| ORRb, n (%) | 52 (70,3) | 11 (30,6) |
| 95 % ISc | (58,5; 80,3) | (16,3; 48,1) |
| DoRb | ||
| Medián DoR (mesiace) (95 % IS) | NE (13,2; NE) | 8,5 (3,3; NE) |
| PFS = prežívanie bez progresie; IS = interval spoľahlivosti; OS = celkové prežívanie; ORR = celková odpoveď; DoR = trvanie odpovede; NE = nehodnotiteľné. Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutou pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho. a Pomer rizík sa odhadol zo stratifikovaného Coxovho modelu so skupinou pemetrexed+platina ako referenčnou skupinou a so stratifikáciou podľa štádia ochorenia (IIIB oproti IV). b Hodnota PFS bola založená na hodnotení IRC a hodnoty ORR/DoR boli založené na odpovedi potvrdenej IRC. c 95 % IS sa vypočítal pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. |
||
Obrázok 3: Kaplanov-Meierov graf PFS v BGB-A317-304 u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 50 %
| Skupina | Udalosti (%) | Medián (95 % IS) | Pomer rizík (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| T+PP | 33 (44,6) | 14,6 (11,5 – NE) | 0,31 (0,18 – 0,55) |
| PP | 22 (61,1) | 4,6 (3,5 – 9,7) |
| Počet pacientov v riziku: | ||||||||||
| Čas (mesiace) | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 |
| T+PP | 74 | 64 | 53 | 45 | 36 | 21 | 9 | 3 | 2 | 0 |
| PP | 36 | 18 | 9 | 7 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Obrázok 4: Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-304 u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 50 %
| Skupina | Udalosti (%) | Medián (95 % IS) | Pomer rizík (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| T+PP | 24 (32,4) | NE (NE – NE) | 0,39 (0,22 – 0,71) |
| PP | 20 (55,6) | 13,1 (5,6 – NE) |
Prvolíniová liečba skvamózneho NSCLC: BGB-A317-307
BGB-A317-307 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinácii s paklitaxelom + karboplatinou alebo nab-paklitaxelom + karboplatinou so samotným paklitaxelom a karboplatinou ako prvolíniová liečba u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s lokálnym pokročilým skvamóznym NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na chirurgickú resekciu alebo chemorádioterapiu na báze platiny alebo mali metastatický skvamózny NSCLC.
Štúdia vylúčila pacientov s aktívnymi mozgovými alebo leptomeningeálnymi metastázami, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK senzitívnymi na dostupnú cielenú liečbu inhibítormi, aktívnym autoimunitným ochorením alebo akýmkoľvek stavom vyžadujúcim systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (> 10 mg denne prednizónu alebo ekvivalentu) alebo inými imunosupresívami.
Celkovo bolo randomizovaných 360 pacientov (1:1:1), ktorí dostávali tislelizumab 200 mg v kombinácii s paklitaxelom 175 mg/m2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (skupina T+PC, N = 120) alebo tislelizumab 200 mg v kombinácii s nab-paklitaxelom 100 mg/m2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (skupina T+nPC, N = 119) alebo paklitaxelom 175 mg/m2 a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (skupina PC, N = 121).
Liečba sa podávala v 3-týždňovom cykle, kým pacient nedokončil 4 až 6 cyklov liečby chemoterapiou alebo tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti v skupinách T+nPC a T+PC dostávali tislelizumab až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti v skupine PC s progresiou ochorenia dostali možnosť prejsť na monoterapiu tislelizumabom v 3-týždňovom cykle.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádorových bunkách (TC) (< 1 % oproti 1 % až 49 % oproti ≥50 %) a štádia choroby (IIIB oproti IV), ako je klasifikované podľa American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. vydanie Cancer Staging Manual. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu pomocou testu Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových bunkách. Nádor sa hodnotil každých 6 týždňov počas prvých 6 mesiacov, potom každých 9 týždňov počas zvyšku prvého roka a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia.
Charakteristiky študovanej populácie pri zaradení boli: priemerný vek 62,0 rokov (rozmedzie: 34 až 74), 35,3 % vek 65 rokov alebo starší; 91,7 % mužov; 100 % ázijská rasa (všetci zaradení v Číne), 23,6 % s ECOG PS 0 a 76,4 % s ECOG PS 1; 33,9 % s diagnózou štádia IIIB a 66,1 % so štádiom IV na začiatku liečby; 16,4 % neboli nikdy fajčiarmi; 38,3 % so skóre PD-L1 TC <1 %, 25,3 % so skóre PD-L1 TC ≥1 % a ≤49 %, 34,7 % so skóre PD-L1 TC ≥50 %. Charakteristiky veku, pohlavia, ECOG PS, štádia ochorenia, fajčenia, skóre PD-L1 TC a predchádzajúcej protinádorovej liečby boli medzi liečebnými skupinami vyvážené.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa RECIST v1.1 v analýze ITT, ktorá sa mala testovať postupne v skupinách T+PC oproti PC a v skupinách T+nPC oproti PC. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), celkovú odpoveď (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa IRC a podľa skúšajúceho.
Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ pri predbežnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 6. decembra 2019), čo ukazuje štatisticky významné zlepšenie PFS s tislelizumabom v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou (skupina T+PC) a tislelizumabom v kombinácii s nab-paklitaxelom a karboplatinou (skupina T+nPC) v porovnaní so samotným paklitaxelom a karboplatinou (skupina PC). Stratifikovaný HR (skupina T+PC oproti skupine PC) bol 0,48 (95 % IS: 0,34; 0,69; p <0,0001. Stratifikovaný HR (skupina T+nPC oproti skupine PC) bol 0,45 (95 % IS: 0,32; 0,64; p <0,0001). Medián PFS bol 7,6 mesiacov v skupine T+PC, 7,6 mesiacov v skupine T+nPC a 5,4 mesiacov v skupine PC. Medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 8,8 mesiacov v skupine T+PC, 8,8 mesiacov v skupine T+nPC a 8 mesiacov v skupine PC.
Záverečná analýza (dátum ukončenia zberu údajov 30. septembra 2020) ukázala výsledky v súlade s predbežnou analýzou. V záverečnej analýze bol medián dĺžky sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 18,8 mesiacov v skupine T+PC, 18,9 mesiacov v skupine T+nPC a 18,1 mesiacov v skupine PC.
Výsledky účinnosti pre záverečnú analýzu sú uvedené v tabuľke 5, na obrázku 5 a na obrázku 6.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v BGB-A317-307
| Koncový ukazovateľ | Tislelizumab plus paklitaxel plus karboplatina (N = 120) | Tislelizumab plus nab-paklitaxel plus karboplatina (N = 119) | Paklitaxel plus karboplatina (N = 121) |
|---|---|---|---|
| PFS | |||
| Udalosti, n (%) | 80 (66,7) | 79 (66,4) | 86 (71,1) |
| Medián PFS (mesiace) (95 % IS) | 7,7 (6,7; 10,4) | 9,6 (7,4; 10,8) | 5,5 (4,2; 5,6) |
| Stratifikovaný pomer rizíka (95 % IS) | 0,45 (0,33; 0,62) | 0,43 (0,31; 0,60) | - |
| OS | |||
| Úmrtia, n (%) | 48 (40,0) | 47 (39,5) | 52 (43,0) |
| Medián OS (mesiace) (95 % IS) | 22,8 (19,1; NE) | NE (18,6; NE) | 20,2 (16,0; NE) |
| Stratifikovaný pomer rizíka (95 % IS) | 0,68 (0,45; 1,01) | 0,75 (0,50; 1,12) | - |
| ORRb | |||
| ORR, n (%) | 74 (61,7) | 74 (62,2) | 45 (37,2) |
| 95 % IS | (52,4; 70,4) | (52,8; 70,9) | (28,6; 46,4) |
| DoRb | |||
| Medián DoR (mesiace) (95 % IS) | 13,2 (7,85; 18,79) | 10,4 (8,34; 17,15) | 4,8 (4,04; 5,72) |
| PFS = prežívanie bez progresie; IS = interval spoľahlivosti; OS = celkové prežívanie; ORR = celková odpoveď; DoR = trvanie odpovede; NE = nehodnotiteľné. a Stratifikovaný podľa stratifikačných faktorov: štádium ochorenia (IIIB oproti IV) a expresia PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 50 % TC oproti 1 % až 49 % TC oproti < 1 % TC). b Hodnota PFS bola založená na hodnotení IRC a hodnoty ORR/DoR boli založené na odpovedi potvrdenej IRC. |
|||
Obrázok 5: Kaplanov-Meierov graf PFS v BGB-A317-307 podľa IRC (Skupina T+PC oproti skupine T+nPC oproti skupine PC)
| Skupina | Udalosti (%) | Medián (95 % IS) | Pomer rizík (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| T+PC | 80 (66,7) | 7,7 (6,7; 10,4) | 0,45 [0,33-0,62] (vs PC) |
| T+nPC | 79 (66,4) | 9,6 (7,4; 10,8) | 0,43 [0,31-0,60] (vs PC) |
| PC | 86 (71,1) | 5,5 (4,2; 5,6) | - |
| Počet pacientov v riziku | |||||||||
| Čas | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
| T+PC | 120 | 97 | 66 | 51 | 37 | 27 | 13 | 2 | 0 |
| T+nPC | 119 | 99 | 66 | 55 | 31 | 20 | 15 | 3 | 0 |
| PC | 121 | 74 | 31 | 13 | 8 | 5 | 4 | 1 | 0 |
IS = interval spoľahlivosti; T+PC = tislelizumab+paklitaxel+karboplatina; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaxel+karboplatina; PC = paklitaxel+karboplatina
Obrázok 6: Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-307
| Skupina | Udalosti (%) | Medián (95 % IS) | Pomer rizík (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| T+PC | 48 (40,0) | 22,8 (19,1, NE) | 0,68 [0,46-1,01] (vs PC) |
| T+nPC | 47 (39,5) | NE (18,6, NE) | 0,75 [0,50-1,12] (vs PC) |
| PC | 52 (43,0) | 20,2 (16,0, NE) | - |
Analýzy podskupín preukázali konzistentný účinok liečby na PFS naprieč hlavnými demografickými a prognostickými podskupinami, vrátane expresie PD-L1 < 1 %, 1 až 49 % a ≥ 50 % a štádií IIIB a IV ochorenia:
- pre T+PC, s PFS HR 0,57 (95 % IS, HR = 0,34; 0,94) pre PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % IS, HR = 0,21; 0,76) pre 1 až 49 % a 0,44 (95 % IS, HR = 0,26; 0,75) pre ≥ 50 %.
- pre T+nPC, s PFS HR 0,65 (95 % IS, HR = 0,40; 1,06) pre PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % IS, HR = 0,22; 0,74) pre 1 až 49 % a 0,33 (95 % IS, HR = 0,18; 0,59) pre ≥ 50 %.
Predtým liečený NSCLC: BGB-A317-303
BGB-A317-303 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť tislelizumabu v porovnaní s docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (skvamóznym alebo neskvamóznym), ktorí mali progresiu ochorenia pri alebo po predchádzajúcom režime na báze platiny.
Štúdia vylúčila pacientov so známou mutáciou EGFR alebo translokáciou ALK, predchádzajúcou liečbou inhibítorom PD-(L)1 alebo inhibítorom CTLA-4, aktívnym autoimunitným ochorením alebo akýmkoľvek stavom vyžadujúcim systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (>10 mg denne prednizónu alebo ekvivalentu) alebo inými imunosupresívnymi liečbami.
Celkovo 805 pacientov bolo randomizovaných (2:1) na podávanie tislelizumabu 200 mg intravenózne každé 3 týždne (N = 535) alebo docetaxelu 75 mg/m2 intravenózne každé 3 týždne (N = 270).
Randomizácia bola stratifikovaná podľa histológie (skvamózna oproti neskvamóznej), línií liečby (druhá oproti tretej línii) a expresie PD-L1 v nádorových bunkách (TC) (≥25 % oproti <25 %). Podávanie docetaxelu a tislelizumabu pokračovalo až do progresie ochorenia podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1 alebo do neprijateľnej toxicity. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu pomocou testu Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových bunkách. Hodnotenie nádorov sa uskutočňovalo každých 9 týždňov počas 52 týždňov po randomizácii a potom pokračovalo každých 12 týždňov. Stav prežívania sa sledoval každé 3 mesiace po ukončení skúšanej liečby.
Charakteristiky pre študovanú populáciu pri zaradení boli: priemerný vek 61 rokov (rozmedzie: 28 až 88), 32,4 % vek 65 rokov alebo starší, 3,2 % vek 75 rokov alebo starší; 77,3 % mužov; 17,0 % belochov a 79,9 % ázijskej rasy; 20,6 % s ECOG PS 0 a 79,4 % s ECOG PS 1; 85,5 % s metastatickým ochorením; 30,3 % nikdy neboli fajčiarmi; 46,0 % so skvamóznou a 54,0 % s neskvamóznou histológiou; 65,8 % s divokým typom a 34 % s neznámym stavom EGFR; 46,1 % s divokým typom a 53,9 % s neznámym stavom ALK; 7,1 % s predtým liečenými mozgovými metastázami.
57,0 % pacientov malo PD-L1 TC so skóre <25 % a 42,5 % malo PD-L1 TC so skóre ≥25 %. Všetci pacienti dostali predchádzajúcu liečbu režimom platinového dubletu: 84,7 % pacientov dostalo jednu predchádzajúcu liečbu, 15,3 % dostalo dve predchádzajúce liečby.
Duálne primárne koncové ukazovatele účinnosti boli OS v súboroch analýzy ITT a PD-L1 TC ≥25 %. Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS, ORR a DoR hodnotené skúšajúcim.
BGB-A317-303 splnil oba duálne primárne koncové ukazovatele OS v súboroch analýzy ITT a analýzy PD-L1 ≥25 %. Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 10. augusta 2020) sa v ITT populácii pozorovalo štatisticky významné zlepšenie OS. Výsledky uprednostňovali skupinu s tislelizumabom (HR = 0,64; 95 % IS: 0,53, 0,78; p <0,0001). Medián OS bol 17,2 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 11,9 mesiacov v skupine s docetaxelom. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 19,5 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 17,0 mesiacov v skupine s docetaxelom. V záverečnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov 15. júla 2021) sa v súbore analýzy s PD-L1 ≥ 25 % pozorovalo štatisticky významné zlepšenie OS uprednostňujúce skupinu s tislelizumabom (stratifikované HR = 0,53; 95 % IS: 0,41; 0,70; p < 0,0001) s mediánom OS 19,3 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 11,5 mesiacov v skupine s docetaxelom. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 31,1 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 27,9 mesiacov v skupine s docetaxelom.
Záverečná analýza (dátum ukončenia zberu údajov 15. júla 2021) preukázala konzistentné výsledky účinnosti v ITT populácii v porovnaní s predbežnou analýzou.
Tabuľka 6 a obrázok 7 sumarizujú výsledky účinnosti pre BGB-A317-303 (súbor analýz ITT) pri záverečnej analýze.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v BGB-A317-303
| Koncový ukazovateľ | Tislelizumab (N = 535) | Docetaxel (N = 270) |
|---|---|---|
| OS | ||
| Úmrtia, n (%) | 365 (68,2) | 206 (76,3) |
| Medián OS (mesiace) (95 % IS) | 16,9 (15,24; 19,09) | 11,9 (9,63; 13,54) |
| Pomer rizík (95 % IS)a, b | 0,66 (0,56; 0,79) | |
| PFS | ||
| Udalosti, n (%) | 451 (84,3) | 208 (77,0) |
| Medián PFS (mesiace) (95 % IS) | 4,2 (3,88; 5,52) | 2,6 (2,17; 3,78) |
| Pomer rizíka (95 % IS) | 0,63 (0,53; 0,75) | |
| ORR (%) (95 % IS)c | 20,9 (17,56; 24,63) | 3,7 (1,79; 6,71) |
| DoRc | ||
| Medián DoR (mesiace) (95 % IS) | 14,7 (10,55; 21,78) | 6,2 (4,11; 8,31) |
| OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie; ORR = celková odpoveď; DoR = trvanie odpovede. Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutou pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho. a Pomer rizika sa odhadol zo stratifikovaného Coxovho modelu so skupinou docetaxelu ako referenčnou skupinou. b Stratifikovaný podľa stratifikačných faktorov: histológia (skvamózna oproti neskvamóznej), línie liečby (druhá oproti tretej) a expresia PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 25 % skóre PD-L1 oproti < 25% skóre PD-L1). c Potvrdené skúšajúcim. |
||
Obrázok 7: Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-303 (súbor analýz ITT)
| Skupina | Udalosti, n | Medián (95 % IS) | HR (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| Skupina A (tislelizumab, n=535) | 365 | 16,9 (15,24; 19,09) | 0,66 (0,56 – 0,79) |
| Skupina B (docetaxel, n=270) | 206 | 11,9 (9,63; 13,54) |
Vopred špecifikované analýzy podskupín preukázali konzistentný účinok liečby na OS v prospech tislelizumabu naprieč hlavnými demografickými a prognostickými podskupinami.
Tabuľka 7 sumarizuje výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) nádoru vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 v nádore (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) v BGB-A317-303
| Skupina s tislelizumabom (N = 535) | Skupina s docetaxelom (N = 270) | |
|---|---|---|
| Expresia PD-L1 v nádorových bunkách < 25 % | ||
| n | 307 | 152 |
| Udalosti, n (%) | 223 (72,6) | 117 (77,0) |
| Medián OS (mesiace) (95 % IS) | 15,2 (13,4; 17,6) | 12,3 (9,3; 14,3) |
| Pomer rizíka (95 % IS) | 0,79 (0,64; 0,99) | |
| Expresia PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 25 % | ||
| n | 227 | 115 |
| Udalosti, n (%) | 141 (62,1) | 86 (74,8) |
| Medián OS (mesiace) (95 % IS) | 19,3 (16,5; 22,6) | 11,5 (8,2; 13,5) |
| Pomer rizíka (95 % IS) | 0,54 (0,41; 0,71) | |
| a Pomer rizík a jeho 95 % IS sa odhadli z nestratifikovaného Coxovho modelu. | ||
Malobunkový karcinóm pľúc
Prvá línia liečby SCLC v rozsiahlom štádiu: BGB-A317-312
BGB-A317-312 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinácii s cisplatinou alebo karboplatinou spolu s etopozidom v porovnaní s placebom v kombinácii s cisplatinou alebo karboplatinou spolu s etopozidom ako liečby prvej línie u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc v rozsiahlom štádiu (ES-SCLC).
Štúdia zahŕňala pacientov s histologicky alebo cytologicky potvrdenou diagnózou ES-SCLC, ktorí neabsolvovali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu ES-SCLC a majú skóre výkonnosti ECOG 0 alebo 1.
Celkovo bolo randomizovaných 457 pacientov (1:1), ktorí dostávali:
- skupina s tislelizumabom + chemoterapiou: tislelizumab 200 mg spolu s karboplatinou AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinou 75 mg/m2 v 1. deň a etopozidom 100 mg/m2 intravenózne v 1., 2. a 3. deň každého 21-dňového cyklu počas maximálne 4 cyklov,
- skupina s placebom + chemoterapiou: placebo spolu s karboplatinou AUC 5 mg/ml/min alebo cisplatinou 75 mg/m2 v 1. deň a etopozidom 100 mg/m2 intravenózne v 1., 2. a 3. deň každého 21-dňového cyklu počas maximálne 4 cyklov.
Výber formy platiny (cisplatina alebo karboplatina) bol na rozhodnutí skúšajúceho. Monoterapia tislelizumabom 200 mg alebo placebom pokračovala každé 3 týždne až do progresie ochorenia, straty klinického prínosu alebo neprijateľnej toxicity.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (0 oproti 1), chemoterapie zvolenej skúšajúcim (karboplatina oproti cisplatine) a metastáz v mozgu (áno oproti nie).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v súbore analýzy so zámerom liečby. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené skúšajúcim, mieru objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa RECIST v1.1.
Demografické údaje a východiskové charakteristiky boli vo všeobecnosti vyvážené v oboch liečebných skupinách. Východiskové charakteristiky všetkých 457 randomizovaných pacientov boli: medián veku 62 rokov (rozpätie: 31 až 78 rokov); 37,2 % bolo vo veku ≥ 65 rokov; 81,4 % mužov; 100 % pacientov ázijského pôvodu (všetci boli zaradení v Číne), 84,9 % s ECOG PS 1; 1,1 % malo v anamnéze metastázy v mozgu; 79 % dostávalo karboplatinu podľa výberu skúšajúceho; 62,6 % bolo súčasných fajčiarov a 89,3 % malo ochorenie v štádiu IV podľa 7. vydania AJCC.
V čase vopred špecifikovanej záverečnej analýzy (uzávierka údajov 19. apríla 2023) sa v štúdii BGB-A317-312 preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných do skupiny s tislelizumabom a chemoterapiou v porovnaní so skupinou s placebom a chemoterapiou.
Stratifikovaný HR bol 0,75 (95 % IS: 0,61, 0,93; 1-stranná hodnota p 0,004), pričom medián OS bol 15,5 mesiacov v skupine s tislelizumabom a chemoterapiou v porovnaní s 13,5 mesiacov v skupine s placebom a chemoterapiou.
Deskriptívna aktualizovaná analýza (uzávierka údajov 29. decembra 2023) ukázala konzistentné výsledky účinnosti s konečnou analýzou. Medián času ďalšieho sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodiky bol 39,8 mesiaca (95 % IS: 36,2 až 41,4 mesiaca) v skupine s tislelizumabom a chemoterapiou a 36,4 mesiaca (95 % IS: 35,0 až 40,9 mesiaca) v skupine s placebom a chemoterapiou.
Výsledky účinnosti aktualizovanej analýzy sú uvedené v tabuľke 8 a na obrázku 8. Údaje o pacientoch s metastázami v mozgu sú príliš obmedzené na to, aby bolo možné vyvodiť závery o tejto populácii.
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-312 – aktualizovaná analýza
| Tislelizumab + chemoterapia (N = 227) | Placebo + chemoterapia (N = 230) | |
|---|---|---|
| Celkové prežívanie | ||
| Úmrtia, n (%) | 175 (77,1) | 195 (84,8) |
| Medián (v mesiacoch) (95 % IS)a | 15,5 (13,5; 17,1) | 13,5 (12,1; 14,9) |
| Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS)b | 0,78 (0,63; 0,95) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti, n (%) | 178 (78,4) | 207 (90,0) |
| Medián (v mesiacoch) (95 % IS)a | 4,7 (4,3; 5,5) | 4,3 (4,2; 4,4) |
| Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS)b | 0,65 (0,53; 0,80) | |
| Celková miera odpovedec, (%) (95 % IS)d | 68,3 (61,8; 74,3) | 61,7 (55,1; 68,0) |
| Medián trvania odpovede (mesiace)c (95 % IS)a | 4,3 (4,1; 5,6) | 3,7 (3,0; 4,1) |
| a Medián bol odhadnutý pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy s 95 % IS odhadnutými pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho s logaritmickou transformáciou. b Pomer rizika a 95 % IS boli odhadnuté pomocou Coxovho regresného modelu stratifikovaného podľa výkonnosti ECOG (1 oproti 0) a platiny (karboplatina oproti cisplatine) s placebom + chemoterapiou ako referenčnou skupinou. c Objektívne odpovede boli potvrdené podľa RECIST v1.1. d 95 % IS bol odhadnutý pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. |
||
Obrázok 8: Kaplanov-Meierov graf OS v štúdii BGB-A317-312
| Skupina | Udalosti (%) | Medián (95 % IS) | Pomer rizika (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| tislelizumab + etopozid + platina | 175 (77,1) | 15,5 (13,5; 17,1) | 0,78 (0,63; 0,95) |
| placebo + etopozid + platina | 195 (84,8) | 13,5 (12,1; 14,9) |
| Počet rizikových prípadov: | |||||||||||||||||||
| tislelizumab + etopozid + platina | 227 | 211 | 198 | 166 | 141 | 118 | 95 | 82 | 73 | 62 | 55 | 51 | 33 | 28 | 16 | 10 | 7 | 1 | 0 |
| placebo + etopozid + platina | 230 | 221 | 197 | 165 | 132 | 98 | 78 | 62 | 49 | 45 | 33 | 27 | 17 | 12 | 7 | 2 | 0 | 0 | 0 |
Adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia (G/GEJ) Prvolíniová liečba adenokarcinómu G/GEJ: BGB-A317-305
BGB-A317-305 je randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu plus chemoterapia na báze platiny a fluoropyrimidínu oproti placebu plus chemoterapia na báze platiny a fluoropyrimidínu ako prvolíniovej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom G/GEJ.
Do štúdie boli zaradení iba pacienti s histologicky potvrdeným adenokarcinómom a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Pacienti mohli absolvovať predchádzajúcu neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu, pokiaľ bola dokončená a nedošlo k recidíve alebo progresii ochorenia počas aspoň 6 mesiacov.
Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň ich expresie PD-L1 v nádore, ktorá sa hodnotila prospektívne v centrálnom laboratóriu pomocou skóre pozitivity oblasti nádoru (TAP) definovaného ako celkové percento oblasti nádoru (nádor a akákoľvek dezmoplastická stróma) pokryté nádorovými bunkami so zafarbením membrán PD-L1 (v akejkoľvek intenzite) a pokryté s nádorom asociovanými imunitnými bunkami so zafarbením PD-L1 (v akejkoľvek intenzite) na základe vizuálneho odhadu patológov s použitím analýzy Ventana PD-L1 (SP263).
Zo štúdie boli vylúčení pacienti, ktorí mali skvamocelulárny alebo nediferencovaný karcinóm alebo iný histologický typ karcinómu G/GEJ, a pacienti so známymi HER-2 pozitívnymi nádormi.
Randomizácia sa stratifikovala podľa geografickej oblasti (Čína [vrátane Taiwanu] oproti Japonsku a Južná Kórea oproti zvyšku sveta [rest of world, ROW, vrátane USA a Európy]), expresie PD-L1 (skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % oproti skóre PD-L1 TAP < 5 %), prítomnosti peritoneálnej metastázy (áno oproti nie) a výberu možnosti chemoterapie skúšajúcim (investigator’s choice of chemotherapy, ICC) (oxaliplatina plus kapecitabín oproti cisplatine plus 5-FU).
Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu tislelizumabom 200 mg alebo placebom každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny a fluoropyrimidínu počas 21-dňového cyklu.
Tislelizumab (alebo placebo) sa podával až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Po 24 mesiacoch liečby mohla skúšaná liečba pokračovať dlhšie ako dva roky, ak skúšajúci usúdil, že to je v najlepšom záujme pacienta na základe posúdenia klinického prínosu a potenciálnych rizík.
Chemoterapia pozostávala z týchto zložiek:
- oxaliplatina 130 mg/m2 IV v 1. deň alebo kapecitabín 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 po sebe idúcich dní, čo sa opakuje každé 3 týždne. Oxaliplatina sa podávala počas maximálne 6 cyklov a kapecitabín sa podával ako udržiavacia liečba podľa uváženia skúšajúceho do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. alebo
- cisplatina 80 mg/m2 IV v 1. deň a 5-FU 800 mg/m2/deň nepretržitou IV infúziou počas 24 hodín denne v 1. a 5. deň, čo sa opakuje každé 3 týždne. Cisplatina a 5-FU sa podávali počas maximálne 6 cyklov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v PD-L1 pozitívnom analyzovanom súbore (skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %) a v analyzovanom súbore ITT (všetci randomizovaní pacienti). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bolo PFS, ORR a DoR podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1 a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL).
Hodnotenie nádorov sa vykonávalo približne každých 6 týždňov počas prvých 48 týždňov a potom približne každých 9 týždňov.
Celkovo bolo randomizovaných 997 pacientov buď do skupiny s tislelizumabom + chemoterapiou (n = 501), alebo do skupiny s placebom + chemoterapiou (n = 496). Spomedzi 997 pacientov 546 (54,8 %) malo skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % (tislelizumab + chemoterapia: n = 274, placebo + chemoterapia: n = 272), 931 (93,4 %) dostávalo liečbu oxaliplatinou + kapecitabínom (tislelizumab + chemoterapia: n = 466, placebo + chemoterapia: n = 465).
U pacientov, ktorých nádory mali expresiu PD-L1 so skóre TAP ≥ 5 %, boli východiskové charakteristiky populácie v štúdii: medián veku 62 rokov (rozmedzie: 23 až 84), 39,2 % vek 65 rokov alebo starší, 72,2 % mužov, 23,1 % belochov a 73,8 % ázijskej rasy, 33,7 % malo skóre ECOG PS 0 a 66,3 % malo skóre ECOG PS 1. Celkovo 79,9 % pacientov malo primárny nádor v žalúdku. 98,5 % malo vo východiskovom stave metastatické ochorenie. 43,6 % pacientov malo metastázu v pečeni a 39,7 % malo peritoneálnu metastázu.
V štúdii BGB-A317-305 sa vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov randomizovaných v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní so skupinou s placebom + chemoterapiou u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %.
Stratifikovaný HR bol 0,74 (95 % IS: 0,59; 0,94; 1-stranná hodnota p = 0,0056) s mediánom OS 17,2 mesiacov v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní s 12,6 mesiacov v skupine s placebom + chemoterapiou. V štúdii sa preukázalo aj štatisticky významné zlepšenie v PFS u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %. Stratifikovaný HR bol 0,67 (95 % IS: 0,55; 0,83; 1-stranná hodnota p < 0,0001) s mediánom PFS 7,2 mesiacov v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní s 5,9 mesiacov v skupine s placebom + chemoterapiou.
V štúdii BGB-A317-305 sa vo vopred špecifikovanej záverečnej analýze preukázalo štatisticky významné zlepšenie u všetkých randomizovaných pacientov. Stratifikovaný HR bol 0,80 (95 % IS: 0,70; 0,92; 1-stranná hodnota p 0,0011) s mediánom OS 15,0 mesiacov v skupine s tislelizumabom + chemoterapiou v porovnaní s 12,9 mesiacov v skupine s placebom + chemoterapiou. Aktualizované výsledky pre OS u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % boli v súlade s výsledkami primárnej analýzy.
Výsledky účinnosti zo záverečnej analýzy u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % sú uvedené v tabuľke 9 a na obrázku 9.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-305 u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % (záverečná analýza)
| Tislelizumab + chemoterapia (n = 274) | Placebo + chemoterapia (n = 272) | |
|---|---|---|
| Pacienti so skóre PD-L1 ≥ 5 % | ||
| Medián sledovania v štúdii (mesiace)a | 32,5 | 32,2 |
| OS | ||
| Úmrtia, n (%) | 192 (70,1) | 219 (80,5) |
| Mediánb (mesiace) (95 % IS) | 16,4 (13,6; 19,1) | 12,8 (12,0; 14,5) |
| Pomer rizíkc (95 % IS) | 0,71 (0,58; 0,86) | |
| Hodnota pc,d | 0,0003e | |
| PFS | ||
| Progresia ochorenia alebo úmrtie, n (%) | 189 (69,0) | 216 (79,4) |
| Mediánb (mesiace) (95 % IS) | 7,2 (5,8; 8,4) | 5,9 (5,6; 7,0) |
| Pomer rizíkc (95 % IS) | 0,68 (0,56; 0,83) | |
| ORR (%) (95 % IS) | 51,5 (45,4; 57,5) | 42,6 (36,7; 48,8) |
| OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie; ORR = objektívna miera odpovede a Medián času sledovania bol odhadnutý reverznou Kaplanovou-Meierovou metódou. b Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutými metódou Brookmeyera a Crowleyho. c Stratifikované podľa oblastí (východná Ázia oproti USA, Európe) a peritoneálnej metastázy. d Jednostranná hodnota p zo stratifikovaného log-rank testu. e Nominálna hodnota p. |
||
Obrázok 9: Kaplanov-Meierov graf OS v štúdii BGB-A317-305 u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % (záverečná analýza)
| Skupina | Udalosti, n | Medián (95 % IS) | HR (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| T + Ch (n = 274) | 192 | 16,4 (13,6; 19,1) | 0,71 (0,58; 0,86) |
| P + Ch (n = 272) | 219 | 12,8 (12,0; 14,5) |
| Počet pacientov s rizikom: | ||||||||||||||||||||||||||
| Čas (mesiace) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 |
| T + Ch | 274 | 263 | 247 | 228 | 199 | 178 | 156 | 145 | 133 | 120 | 109 | 102 | 97 | 84 | 68 | 50 | 38 | 34 | 27 | 19 | 14 | 9 | 7 | 3 | 1 | 0 |
| P + Ch | 272 | 261 | 236 | 215 | 190 | 168 | 148 | 120 | 99 | 83 | 69 | 59 | 53 | 51 | 39 | 29 | 23 | 16 | 14 | 9 | 7 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 |
T + Ch = tislelizumab + chemoterapia, P + Ch = placebo + chemoterapia
Log-rank aj Coxov regresný model boli stratifikované podľa oblastí (východná Ázia oproti USA, Európe) a prítomnosti peritoneálnej metastázy.
Skvamocelulárny karcinóm pažeráka (OSCC) Prvolíniová liečba OSCC: BGB-A317-306
BGB-A317-306 je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, globálna štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti tislelizumabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny oproti placebu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny u pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým rekurentným alebo metastatickým OSCC.
Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli ochotní podstúpiť chemoradiáciu alebo chirurgický zákrok s liečebným úmyslom. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň ich expresie PD-L1 v nádore.
Čerstvo odobraté/archívne tkanivové vzorky nádorov, ak boli k dispozícii, boli retrospektívne testované na stav expresie PD-L1. Expresia PD-L1 sa hodnotila pomocou skóre pozitivity oblasti nádoru (TAP) definovaného ako celkové percento oblasti nádoru (nádor a akákoľvek dezmoplastická stróma) pokryté nádorovými bunkami so zafarbením membrán PD-L1 v akejkoľvek intenzite a pokryté s nádorom asociovanými imunitnými bunkami so zafarbením membrán PD-L1 v akejkoľvek intenzite na základe vizuálneho odhadu s použitím analýzy VENTANA PD-L1 (SP263).
Vylúčení boli pacienti s predchádzajúcou systémovou liečbou pokročilého alebo metastatického ochorenia. Ak pacient absolvoval predchádzajúcu neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu chemoterapiou na báze platiny, vyžadoval sa interval bez liečby aspoň 6 mesiacov.
Zo štúdie boli vylúčení pacienti s dôkazom fistuly alebo kompletnej obštrukcie pažeráka, ktorí neboli ochotní absolvovať liečbu.
Randomizácia sa stratifikovala podľa geografickej oblasti (Ázia [okrem Japonska] oproti Japonsku oproti zvyšku sveta [ROW]), predchádzajúcej definitívnej liečby (áno oproti nie) a výberu možnosti chemoterapie skúšajúcim (ICC) (platina oproti fluoropyrimidínu alebo platina oproti paklitaxelu).
Pacienti boli randomizovaní (1:1) na liečbu tislelizumabom 200 mg alebo placebom každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho (ICC) počas 21-dňového cyklu. Režim dvojitej chemoterapie pozostával z týchto zložiek:
- platina (cisplatina [60 až 80 mg/m2 IV v 1. deň] alebo oxaliplatina [130 mg/m2 IV v 1. deň]) a fluoropyrimidín (5-FU [750 až 800 mg/m2 IV v 1. až 5. deň] alebo kapecitabín [1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne v 1. až 14. deň]), alebo
- platina (cisplatina [60 až 80 mg/m2 IV v 1. alebo 2. deň] alebo oxaliplatina [130 mg/m2 IV v 1. alebo 2. deň]) a paklitaxel (175 mg/m2 IV v 1. deň).
Pacienti sa liečili tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou alebo placebom v kombinácii s chemoterapiou až do progresie ochorenia podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST verzia 1.1 alebo do neprijateľnej toxicity. Po 24 mesiacoch liečby mohla skúšaná liečba pokračovať dlhšie ako dva roky, ak skúšajúci usúdil, že to je v najlepšom záujme pacienta na základe posúdenia klinického prínosu a potenciálnych rizík.
Nádory sa hodnotili každých 6 týždňov počas prvých 48 týždňov a potom každých 9 týždňov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v populácii s úmyslom liečiť sa (ITT). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS), objektívna miera odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1., OS v PD-L1 pozitívnej podskupine (skóre PD-L1 TAP ≥ 10 %) a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL).
Celkovo bolo randomizovaných 649 pacientov, ktorí dostávali tislelizumab v kombinácii s chemoterapiou (N = 326) alebo placebo v kombinácii s chemoterapiou (N = 323). Spomedzi 649 pacientov 290 (44,7 %) pacientov dostávalo platinu + fluoropyrimidín, 358 pacientov malo skóre PD-L1 TAP ≥ 5 %, 184 pacientov malo skóre PD-L1 TAP < 5 % a 107 pacientov malo neznámy stav PD-L1.
U pacientov, ktorých nádory mali expresiu PD-L1 so skóre TAP ≥ 5 %, boli východiskové charakteristiky: medián veku 63,0 rokov (rozmedzie: 40 až 84), 44,7 % vek 65 rokov alebo starší; 84,9 % mužov; 20,9 % belochov a 78,2 % ázijskej rasy. Pri vstupe do štúdie malo metastatické ochorenie 87,7 % pacientov a 12,3 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený skvamocelulárny karcinóm. Východiskový stav výkonnosti ECOG bol 0 (29,9 %) alebo 1 (70,1 %).
K dátumu ukončenia zberu údajov na predbežnú analýzu (28. februára 2022) sa v štúdii BGB-A317-306 preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS u všetkých randomizovaných pacientov. Stratifikovaná hodnota HR bola 0,66 (95 % IS: 0,54; 0,80; 1-stranná hodnota p < 0,0001) s mediánom OS 17,2 mesiaca v skupine s tislelizumabom s chemoterapiou v porovnaní s 10,6 mesiaca v skupine s placebom s chemoterapiou.
Aktualizovaná analýza (až 3-ročné sledovanie, dátum ukončenia zberu údajov 24. novembra 2023) preukázala konzistentné výsledky účinnosti s predbežnou analýzou. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 44,2 mesiaca v skupine s tislelizumabom v kombinácii s chemoterapiou a 43,8 mesiaca v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou.
Výsledky účinnosti u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % po 3-ročnom sledovaní sú uvedené v tabuľke 10 a na obrázku 10.
Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-306 u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % – 3-ročné sledovanie (dátum ukončenia zberu údajov 24. novembra 2023)
| Koncový ukazovateľ | Tislelizumab + chemoterapia (n = 172) | Placebo + chemoterapia (n = 186) |
|---|---|---|
| OS | ||
| Úmrtia, n (%) | 128 (74,4) | 151 (81,2) |
| Medián (mesiace) (95 % IS) | 19,1 (16,1; 24,1) | 10,0 (8,6; 11,9) |
| HR (95 % IS)a | 0,62 (0,49; 0,79) | |
| Hodnota pb | < 0,0001 | |
| PFS | ||
| Udalosti, n (%) | 119 (69,2) | 153 (82,3) |
| Medián (mesiace) (95 % IS) | 8,2 (7,0; 9,8) | 5,5 (4,3; 6,4) |
| HR (95 % IS) | 0,50 (0,39; 0,65) | |
| Hodnota pb | < 0,0001 | |
| ORR (%) (95 % IS)c | 64,0 (56,3; 71,1) | 36,0 (29,1; 43,4) |
| OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika (hazard ratio); PFS = prežívanie bez progresie (progression-free survival); ORR = objektívna miera odpovede a Založené na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli. b Jednostranná nominálna hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu. c Presný Clopperov-Personov 2-stranný interval spoľahlivosti. |
||
Obrázok 10: Kaplanov-Meierov graf OS v štúdii BGB-A317-306 u pacientov so skóre PD-L1 TAP ≥ 5 % – 3-ročné sledovanie (dátum ukončenia zberu údajov 24. novembra 2023)
| Skupina | Udalosti, n | Medián (95 % IS) | HR (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| Tislelizumab + chemoterapia (n = 172) | 128 | 19,1 (16,1; 24,1) | 0,62 (0,49; 0,79) |
| Placebo + chemoterapia (n = 186) | 151 | 10,0 (8,6; 11,9) |
| Počet pacientov s rizikom: | |||||||||||||||||||||||||||||||
| Čas (mesiace) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 | 52 | 54 | 56 | 58 | 60 |
| Tislelizumab + chemoterapia | 172 | 167 | 159 | 146 | 140 | 127 | 116 | 107 | 98 | 86 | 80 | 76 | 70 | 60 | 55 | 50 | 48 | 46 | 40 | 37 | 29 | 25 | 21 | 15 | 12 | 6 | 4 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Placebo + chemoterapia | 186 | 181 | 159 | 142 | 113 | 89 | 74 | 69 | 64 | 55 | 50 | 43 | 39 | 35 | 32 | 30 | 28 | 24 | 22 | 22 | 20 | 16 | 13 | 11 | 7 | 5 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Pomer pravdepodobnosti bol založený na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli.
Predtým liečený OSCC: BGB-A317-302
BGB-A317-302 bola randomizovaná, kontrolovaná, otvorená, globálna štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti tislelizumabu oproti chemoterapii u pacientov s neresekovateľným, rekurentným, lokálne pokročilým alebo metastatickým OSCC, ktorí progredovali počas predchádzajúcej systémovej liečby alebo po nej. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň ich expresie PD-L1 v nádore. Čerstvo odobraté/archívne tkanivové vzorky nádorov, ak boli k dispozícii, boli retrospektívne testované na stav expresie PD-L1. Expresia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu testom Ventana PD-L1 (SP263), ktorý identifikoval sfarbenie PD-L1 na nádorových, aj s nádorom asociovaných imunitných bunkách.
Zo štúdie boli vylúčení pacienti s predchádzajúcou liečbou inhibítorom anti-PD-1/PD-L1 alebo s inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti miesta ochorenia pažeráka (napr. aorta a dýchacia sústava).
Randomizácia sa stratifikovala podľa geografickej oblasti (Ázia [okrem Japonska] oproti Japonsku oproti USA/EÚ), ECOG PS (0 oproti 1) a výber možnosti chemoterapie skúšajúcim (investigator choice of chemotherapy, ICC) (paklitaxel oproti docetaxelu oproti irinotekanu). Výber ICC určil pred randomizáciou skúšajúci.
Patienti boli randomizovaní (1:1) na liečbu tislelizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo na chemoterapiu podľa výberu skúšajúceho (ICC), vybranú z nasledujúcich, všetkých podávaných intravenózne:
- paklitaxel 135 až 175 mg/m² podávaný v 1. deň každé 3 týždne (tiež v dávkach 80 až 100 mg/m2 v týždennej schéme podľa miestnych a/alebo národných smerníc pre štandardnú zdravotnú starostlivosť), alebo
- docetaxel 75 mg/m2 podávaný v 1. deň každé 3 týždne, alebo
- irinotekan 125 mg/m2 podávaný v 1. a 8. deň, každé 3 týždne.
Pacienti sa liečili liekom Tevimbra alebo jednou z ICC až do progresie ochorenia podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1 alebo do neprijateľnej toxicity.
Nádory sa hodnotili každých 6 týždňov počas prvých 6 mesiacov a potom každých 9 týždňov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) v populácii s úmyslom liečiť (ITT). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bolo OS v PD-L1 pozitívne analyzovanom súbore (skóre PD-L1 vizuálne odhadnutého kombinovaného pozitívneho skóre (Combined Positive Score, teraz známe ako skóre PD-L1 pozitivity oblasti nádoru [TAP] ≥10 %), celková odpoveď (ORR), prežívanie bez progresie (PFS) a trvanie odpovede (DoR), podľa hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST v1.1.
Celkovo bolo zaradených 512 pacientov a randomizovaných na tislelizumab (N = 256) alebo ICC (N = 256; paklitaxel [n = 85], docetaxel [n = 53] alebo irinotekan [n = 118]). Z 512 pacientov malo 142 (27,7 %) skóre PD-L1 ≥10 %, 222 (43,4 %) malo skóre PD-L1 <10 % a 148 (28,9 %) malo neznámy východiskový stav PD-L1.
Charakteristiky študovanej populácie pri zaradení boli: priemerný vek 63 rokov (rozmedzie: 35 až 86),39,5 % vek 65 rokov alebo starší; 84 % mužov; 19 % belochov a 80 % ázijskej rasy; 25 % s ECOG PS 0 a 75 % s ECOG PS 1. Deväťdesiatpäť percent študovanej populácie malo pri vstupe do štúdie metastatické ochorenie. Všetci pacienti podstúpili aspoň jednu predchádzajúcu protinádorovú chemoterapiu, čo bola u 97 % pacientov kombinovaná chemoterapia na báze platiny.
V čase vopred špecifikovanej záverečnej analýzy BGB-A317-302 preukázala štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov randomizovaných v skupine s tislelizumabom v porovnaní so skupinou ICC. Stratifikovaný HR bol 0,70 (95 % IS: 0,57; 0,85; 1-stranná hodnota p 0,0001) s mediánom OS 8,6 mesiacov (95 % IS: 7,5; 10,4) v skupine s tislelizumabom v porovnaní so 6,3 mesiacov (95 % IS: 5,3; 7,0) v skupine ICC. Medián dĺžky sledovania bol podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie 20,8 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 21,1 mesiacov v skupine ICC.
Aktualizovaná analýza s dodatočným 24-mesačným sledovaním po vopred špecifikovanej záverečnej analýze preukázala konzistentné výsledky účinnosti so záverečnou analýzou. Medián dĺžky sledovania podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodológie bol 44,7 mesiacov v skupine s tislelizumabom a 44,0 mesiacov v skupine ICC.
Výsledky účinnosti v aktualizovanej analýze sú uvedené v tabuľke 11 a na obrázku 11.
Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v BGB-A317-302 – aktualizovaná analýza
| Koncový ukazovateľ | Tevimbra (N = 256) | Chemoterapia (N = 256) |
|---|---|---|
| OS | ||
| Úmrtia, n (%) | 233 (91,0) | 233 (91,0) |
| Medián (mesiace)a (95 % IS) | 8,6 (7,5; 10,4) | 6,3 (5,3; 7,0) |
| Pomer rizík (95 % IS)b | 0,71 (0,59; 0,86) | |
| p-hodnotac | P = 0,0002 | |
| PFS hodnotené skúšajúcimd | ||
| Progresia ochorenia alebo úmrtie, n (%) | 229 (89,5) | 181 (70,7) |
| Medián (mesiace) (95 % IS) | 1,6 (1,4; 2,7) | 2,1 (1,5; 2,7) |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,82 (0,67; 1,01) | |
| ORR s potvrdením skúšajúcehod | ||
| ORR (%) (95 % IS) | 15,2 (11,1; 20,2) | 6,6 (3,9; 10,4) |
| Medián trvania odpovede s potvrdením skúšajúceho (mesiace) (95 % IS) | 11,3 (6,5; 14,4) | 6,3 (2,8; 8,5) |
| OS = celkové prežívanie (overall survival); IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie (progression-free survival); ORR = celková odpoveď (objective response rate); a Odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou. b Založené na Coxovom regresnom modeli zahŕňajúcom liečbu ako kovariát a stratifikované podľa východiskového stavu ECOG a chemoterapie podľa výberu skúšajúceho. c Nominálna jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaného podľa výkonnostného stavu ECOG a chemoterapie podľa výberu skúšajúceho. d Na základe ad hoc analýzy. |
||
Obrázok 11: Kaplanov-Meierov graf OS v BGB-A317-302 (súbor analýz ITT) – aktualizovaná analýza
| Skupina | Udalosti, n | Medián (95 % IS) | HR (95 % IS) |
|---|---|---|---|
| Tislelizumab (n = 256) | 233 | 8,6 (7,5; 10,4) | 0,71 (0,59; 0,86) (p = 0,0002) |
| ICC (n = 256) | 233 | 6,3 (5,3; 7,0) |
Nominálna jednostranná hodnota p je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa výkonnostného stavu ECOG a chemoterapie podľa výberu skúšajúceho.
Účinnosť a podskupiny PD-L1 (aktualizovaná analýza):
V aktualizovanej analýze OS v PD-L1 pozitívnej podskupine (PD-L1 so skóre ≥ 10 %) bol stratifikovaný HR pre OS 0,54 (95 % IS: 0,36 až 0,79). Medián prežívania bol 10,2 mesiacov (95 % IS: 8,5 až 14,5 mesiacov) pre tislelizumab a 5,1 mesiacov (95 % IS: 3,8 až 8,2 mesiacov) pre ICC.
V PD-L1 negatívnej podskupine (PD-L1 so skóre < 10 %) bol HR stratifikovaný pre OS 0,86 (95 % IS: 0,65 až 1,14) s mediánom celkového prežívania 7,5 mesiacov pre tislelizumab (95 % IS: 5,5 až 8,9 mesiacov) a 5,8 mesiacov (95 % IS: 4,8 až 6,9 mesiacov) pre ICC.
Nazofaryngálny karcinóm (NPC)
Prvolíniová liečba rekurentného alebo metastatického NPC: BGB-A317-309
BGB-A317-309 bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia III. fázy na porovnanie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou v porovnaní s placebom v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou ako prvolíniovej liečby u pacientov s rekurentným alebo metastatickým NPC.
Pacienti neabsolvovali žiadnu predchádzajúcu liečbu rekurentného ani metastatického NPC. Ak pacient predtým podstúpil neoadjuvantnú chemoterapiu, adjuvantnú chemoterapiu, rádioterapiu alebo chemorádioterapiu s liečebným zámerom pri nemetastatickom ochorení, bol potrebný interval bez liečby najmenej 6 mesiacov. Štúdia nezahŕňala pacientov s lokálnou recidívou vhodnou na kuratívny chirurgický zákrok alebo rádioterapiu a pacientov, ktorí predtým podstúpili liečby, ktoré cielia na PD-1 alebo PD-L1.
Pacienti boli randomizovaní (1:1) na užívanie 200 mg tislelizumabu každé 3 týždne alebo placeba v kombinácii s cisplatinou v dávke 80 mg/m2 v 1. deň plus gemcitabínom v dávke 1 g/m2 v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 až 6 cyklov. Randomizovaní pacienti boli stratifikovaní podľa pohlavia a stavu metastáz v pečeni.
Tislelizumab alebo placebo sa podávali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti v liečebnej skupine s placebom dostali možnosť prejsť na monoterapiu tislelizumabom po progresii ochorenia potvrdenej IRC.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa hodnotenia IRC na základe RECIST v. 1.1 v súbore účastníkov s úmyslom liečiť sa (ITT) určenom na analýzu. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), PFS podľa hodnotenia skúšajúceho, mieru objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR) podľa hodnotenia IRC.
Celkovo bolo randomizovaných 263 pacientov, ktorí dostávali buď tislelizumab v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou (N = 131) alebo placebo v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou (N = 132).
Východiskové charakteristiky u populácie štúdie boli: medián veku 50 rokov (rozmedzie: 23 až 74 rokov), 91,6 % pacientov bolo mladších ako 65 rokov; 78,3 % pacientov bolo mužov; 63,1 % malo skóre ECOG PS 1; 100 % bolo Ázijcov (z Číny, Thajska a Taiwanu); a 46,7 % bolo súčasných alebo bývalých fajčiarov. 95,1 % populácie štúdie malo pri randomizácii metastatické ochorenie s histologickými podtypmi NPC vrátane 86,3 % nekeratinizovaného, 6,5 % keratinizovaného skvamózneho karcinómu a 7,2 % neklasifikovaného NPC. Väčšina (76 %) pacientov mala hladinu DNA Epsteinovho-Barovej vírusu (EBV) ≥ 500 IU/ml. Východiskové charakteristiky boli v oboch liečebných skupinách vo všeobecnosti vyvážené.
V čase vopred stanovenej predbežnej analýzy (dátum uzávierky údajov 26. marca 2021) sa v BGB-A317-309 preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s tislelizumabom v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou v porovnaní s liečebnou skupinou s placebom plus gemcitabínom a cisplatinou. Stratifikovaný HR bol 0,52 (95 % IS: 0,38; 0,73; 1-stranná hodnota p < 0,0001), pričom medián PFS bol 9,2 mesiaca v skupine s tislelizumabom plus chemoterapiou v porovnaní so 7,4 mesiacmi v skupine s placebom plus chemoterapiou.
Aktualizovaná analýza (dátum uzávierky údajov 8. decembra 2023) preukázala konzistentné výsledky účinnosti s predbežnou analýzou (tabuľka 12 a obrázok 12). V danom čase už prešlo 52,3 % pacientov v kontrolnej skupine na užívanie monoterapiu tislelizumabom. Medián času ďalšieho sledovania OS podľa reverznej Kaplanovej-Meierovej metodiky bol 41,4 mesiaca v skupine s tislelizumabom plus chemoterapiou a 40,8 mesiaca v skupine s placebom plus chemoterapiou.
Údaje od pacientov s NPC vo veku 65 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov u tejto populácii.
Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii BGB-A317-309 (súbor účastníkov s ITT na analýzu) – Aktualizovaná analýza
| Koncový ukazovateľ | Tislelizumab + chemoterapia (N = 131) | Placebo + chemoterapia (N = 132) |
|---|---|---|
| PFS podľa IRC | ||
| Udalosti, n (%) | 95 (72,5) | 106 (80,3) |
| Medián PFS (mesiace) (95 % IS)a | 9,6 (7,6; 11,6) | 7,4 (5,6; 7,6) |
| Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS)b | 0,53 (0,39; 0,71) | |
| OS | ||
| Úmrtia, n (%) | 55 (42,0) | 64 (48,5) |
| Medián (mesiace) (95 % IS)a | 45,3 (33,4, NE) | 31,8 (25,0, NE) |
| Stratifikovaný pomer rizika (95 % IS)b | 0,73 (0,51; 1,05) | |
| Skratky: NE = nemožno odhadnúť; OS = celkové prežívanie; IS = interval spoľahlivosti; PFS = prežívanie bez progresie. a Mediány boli odhadnuté Kaplanovou-Meierovou metódou s 95 % IS odhadnutými pomocou metódy Brookmeyera a Crowleyho. b Stratifikované podľa pohlavia (muži oproti ženám) a stavu metastáz v pečeni (prítomnosť oproti neprítomnosti). |
||
Obrázok 12: Kaplanov-Meierov graf PFS v štúdii BGB-A317-309 podľa IRC (súbor účastníkov s ITT na analýzu) – Aktualizovaná analýza
* Chemoterapia = gemcitabín + cisplatina.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tislelizumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe malígnych novotvarov (okrem centrálneho nervového systému, hematopoetického a lymfoidného tkaniva) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika (FK) tislelizumabu bola hodnotená pre liek Tevimbra ako v monoterapii, tak aj v kombinácii s chemoterapiou.
FK tislelizumabu bola charakterizovaná použitím populačnej FK analýzy s údajmi o koncentrácii od 2 596 pacientov s pokročilými malignitami, ktorí dostávali tislelizumab v dávkach 0,5 až 10 mg/kg každé 2 týždne, 2,0 a 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti každé 3 týždne a 200 mg každé 3 týždne.
Čas na dosiahnutie 90 % úrovne rovnovážneho stavu je približne 84 dní (12 týždňov) po dávkach 200 mg raz za každé 3 týždne a pomer akumulácie tislelizumabu v rovnovážnom stave po FK expozícii je približne 2-násobný.
Absorpcia
Tislelizumab sa podáva intravenózne, a preto je okamžite a úplne biologicky dostupný. Distribúcia
Populačná farmakokinetická analýza indikuje, že distribučný objem v rovnovážnom stave je 6,42 l, čo je typické pre monoklonové protilátky s obmedzenou distribúciou.
Biotransformácia
Predpokladá sa, že tislelizumab bude degradovaný katabolickými cestami na malé peptidy a aminokyseliny.
Eliminácia
Na základe populačnej FK analýzy bol klírens tislelizumabu 0,153 l/deň s interindividuálnou
variabilitou 26,3 % a geometrický priemer terminálneho polčasu bol približne 23,8 dňa s variáciou koeficientu (CV) 31 %.
Linearita/nelinearita
Pri dávkovacích režimoch od 0,5 mg/kg do 10 mg/kg raz za 2 alebo 3 týždne (vrátane 200 mg raz za 3 týždne a 400 mg raz za 6 týždňov) sa pozorovalo, že FK tislelizumabu je lineárna a expozícia bola úmerná dávke.
Osobitné populácie
Účinky rôznych kovariát na FK tislelizumabu sa hodnotili v populačných FK analýzach. Nasledujúce faktory nemali klinicky významný vplyv na expozíciu tislelizumabu: vek (rozmedzie 18 až 90 rokov), telesná hmotnosť (rozmedzie 32 až 130 kg), pohlavie, rasa (belosi, ázijci a iní), mierne až stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLCr] ≥30 ml/min), mierna až stredne závažná porucha funkcie pečene (celkový bilirubín ≤3-násobok ULN a akákoľvek AST) a nádorová záťaž.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili žiadne špecializované štúdie s tislelizumabom. V populačných FK analýzach tislelizumabu sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense tislelizumabu medzi pacientmi s miernou poruchou funkcie obličiek (CLCr 60 až 89 ml/min, N = 1 046) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLCr 30 až 59 ml/min ,
n = 320) a pacienti s normálnou funkciou obličiek (CLCr ≥90 ml/min, n = 1 223). Mierne a stredne závažné poškodenie funkcie obličiek nemalo žiadny vplyv na expozíciu tislelizumabu (pozri časť 4.2). Na základe obmedzeného počtu pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (n = 5) nie je vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku tislelizumabu možné hodnotiť.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne špecializované štúdie
s tislelizumabom. V populačných FK analýzach tislelizumabu sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense tislelizumabu medzi pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene (bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo bilirubín >1,0 až 1,5 x ULN a akákoľvek AST, n = 396) alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (bilirubín >1,5 až 3 x ULN a akákoľvek AST; n = 12) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (bilirubín ≤ ULN a AST = ULN, n = 2 182) (pozri časť 4.2). Na základe obmedzeného počtu pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (bilirubín >3 x ULN a akákoľvek AST, n = 2) nie je známy vplyv závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku tislelizumabu.
Farmaceutické informácie - Tevimbra 10 ml/100 mg
dihydrát citrónanu sodného monohydrát kyseliny citrónovej monohydrát L-histidínium-chloridu L-histidín
dihydrát trehalózy polysorbát 20 (E 432) voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky.
Po otvorení
Po otvorení sa má liek ihneď zriediť a podať infúziou (pozri časť 6.6 pre pokyny na riedenie lieku pred podaním).
Po príprave infúzneho roztoku
Tevimbra neobsahuje konzervačné látky. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 10 dní (240 hodín) pri teplote 2 °C až 8 °C. Doba 10 dní (240 hodín) zahŕňa uchovávanie zriedeného roztoku v chladničke (2 °C až 8 °C), čas potrebný na dosiahnutie izbovej teploty (25 °C alebo menej) a čas na dokončenie podania infúzie do 4 hodín.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po zriedení použiť okamžite.
Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ. Zriedený roztok sa nesmie zmraziť.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
10 ml koncentrátu lieku Tevimbra sa dodáva v priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke typu 1 so sivou chlórbutylovou zátkou s vrstvou FluroTec a uzáverom s vyklápacím viečkom.
Liek Tevimbra je dostupný v jednotkových baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a vo viacnásobných baleniach obsahujúcich 2 (2 balenia po 1) injekčné liekovky.
a iné zaobchádzanie s liekom
Zriedený infúzny roztok má pripraviť zdravotnícky pracovník použitím aseptickej techniky. Príprava infúzneho roztoku
-
Vyberte požadovaný počet injekčných liekoviek z chladničky, dávajte pozor, aby ste s nimi netriasli.
-
Pred podaním vizuálne skontrolujte každú injekčnú liekovku, či neobsahuje častice alebo či nedošlo ku zmene sfarbenia. Koncentrát je číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až mierne nažltlý roztok. Nepoužívajte injekčnú liekovku, ak je roztok zakalený alebo ak spozorujete viditeľné častice alebo zmenu farby.
-
Injekčné liekovky jemne prevracajte, netraste. Natiahnite požadovaný objem z injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) do injekčnej striekačky a preneste ho do intravenózneho infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), tak pripravíte zriedený roztok s výslednou koncentráciou v rozmedzí od 2 až 5 mg/ml. Zriedený roztok premiešajte jemným prevracaním, aby ste predišli speneniu alebo výraznej zmene viskozity roztoku.
Podávanie
-
Zriedený roztok lieku Tevimbra podávajte infúziou pomocou intravenóznej súpravy so sterilným, nepyrogénnym filtrom s veľkosťou pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometrov, s nízkou afinitou k bielkovinám alebo prídavným filtrom s povrchom približne 10 cm².
-
Na účely dávky 200 mg raz za 3 týždne sa prvá infúzia má podávať po dobu 60 minút. Ak je dobre tolerovaná, ďalšie infúzie sa môžu podávať po dobu 30 minút.
Infúzia začiatočnej dávky lieku Tevimbra 400 mg sa má podávať počas 120 minút (počas 90 minút, ak sa používa ako následná liečba po 200 mg dávke raz za 3 týždne). Ak je dobre znášaná, druhá infúzia sa môže podávať počas 60 minút. Ak je druhá infúzia dobre znášaná, následné infúzie sa môžu podávať počas 30 minút.
-
Iné lieky sa nesmú miešať alebo súčasne podávať tou istou infúznou súpravou.
-
Tevimbra sa nesmie podávať ako intravenózna pretlaková alebo jednorazová bolusová injekcia.
-
Intravenózna hadička sa musí na konci infúzie prepláchnuť.
-
Zlikvidujte všetok nepoužitý liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke.
-
Injekčné liekovky lieku Tevimbra sú len na jednorazové použitie.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.