Inaqovi 35 mg/100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Inaqovi 35 mg/100 mg
Inaqovi je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou myeloblastovou leukémiou (AML), ktorí nie sú vhodní na štandardnú indukčnú chemoterapiu.
Inaqovi v kombinácii s venetoklaxom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s novo diagnostikovanou akútnou myeloidnou leukémiou (acute myeloid leukaemia, AML), ktorí nie sú vhodní na štandardnú indukčnú chemoterapiu.
Liečbu musí začať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorových terapií a musí byť pod dohľadom takéhoto lekára.
Dávkovanie
Monoterapia
Odporúčaná dávka Inaqovi je 1 tableta raz denne počas 1. až 5. dňa každého 28-dňového cyklu.
Cykly sa zopakujú každých 28 dní. Liečba pokračuje minimálne 4 cykly až do progresie ochorenia alebo kým nenastane neprijateľná toxicita. Dosiahnutie úplnej alebo čiastočnej odpovede môže trvať dlhšie ako 4 cykly.
-
Substitúcia za intravenózny decitabín v rámci cyklu sa neodporúča.
-
Na minimalizovanie nevoľnosti a vracania je pred každou dávkou potrebné zvážiť premedikáciu štandardnou antiemetickou liečbou (pozri časť 4.4).
-
U pacientov, u ktorých sa vyskytli hematologické a nehematologické toxicity, je potrebné zvážiť oddialenie alebo zníženie dávky na cyklus (pozri „Úpravy dávky“).
V kombinácii s venetoklaxom
Odporúčaná dávka Inaqovi je 1 tableta raz denne počas 1. až 5. dňa každého 28-dňového cyklu.
Cykly sa zopakujú každých 28 dní. Odporúča sa, aby liečba pokračovala minimálne 4 cykly až do progresie ochorenia, alebo kým nenastane neprijateľná toxicita.
-
Substitúcia za intravenózny decitabín v rámci cyklu sa neodporúča.
-
Na minimalizovanie nevoľnosti a vracania je pred každou dávkou potrebné zvážiť premedikáciu štandardnou antiemetickou liečbou (pozri časť 4.4).
-
U pacientov, u ktorých sa vyskytli hematologické a nehematologické toxicity, je potrebné zvážiť oddialenie alebo zníženie dávky na cyklus (pozri „Úpravy dávky“).
-
U pacientov liečených venetoklaxom sa môže vyvinúť syndróm rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS). Ďalšie informácie nájdete v častiach 4.2, 4.4 a 4.8 súhrnu charakteristických vlastností lieku (SmPC) k venetoklaxu.
-
Informácie o dávkovaní venetoklaxu sú uvedené v časti 4.2 SmPC k venetoklaxu.
Vynechaná alebo vyvracaná dávka
-
-
Ak pacient vynechá dávku do 12 hodín od času, kedy ju zvyčajne užíva, vynechanú dávku musí užiť čo najskôr a vrátiť sa k normálnej dennej dávkovacej schéme.
-
Ak dôjde k vynechaniu dávky pacientom o 12 alebo viac hodín, pacient musí počkať a vynechanú dávku užiť nasledujúci deň vo zvyčajnom čase a následne predĺžiť dávkovacie obdobie o jeden deň pri každej vynechanej dávke, aby dokončil 5 denných dávok pre každý cyklus.
-
Ak pacient po užití dávky zvracia, v daný deň sa už neužije žiadna ďalšia dávka. Nasledujúcu dávku je potrebné užiť v zvyčajnom čase a pokračovať v normálnom dennom dávkovaní bez predĺženia dávkovacieho obdobia.
Úpravy dávky
Monoterapia
Hematologické nežiaduce reakcie
Ak je absolútny počet neutrofilov (ANC) nižší ako 1,0 × 109/l a počet trombocytov nižší ako 50 × 109/l pri absencii aktívneho ochorenia, nasledujúci cyklus sa musí odložiť. Krvný obraz (CBC) sa musí monitorovať, kým ANC nebude 1,0 × 109/l alebo vyšší a počet trombocytov 50 × 109/l alebo vyšší.
Pri absencii aktívneho ochorenia:
-
ak dôjde k hematologickému zotaveniu (ANC najmenej 1,0 × 109/l a trombocyty najmenej
50 × 109/l) do 2 týždňov od posledného liečebného cyklu, liečba má pokračovať s rovnakou dávkou.
-
ak nedôjde k hematologickému zotaveniu (ANC najmenej 1,0 × 109/l a trombocyty najmenej 50 × 109/l) do 2 týždňov od posledného liečebného cyklu:
-
liečba sa musí odložiť o maximálne 2 ďalšie týždne A
-
pacient musí pokračovať v liečbe so zníženou dávkou počas 1. až 4. dňa. Ak po znížení dávky pretrváva myelosupresia, je potrebné zvážiť ďalšie zníženie dávky v poradí uvedenom v Tabuľke 1,
-
v nasledujúcich cykloch sa dávka musí udržiavať alebo zvyšovať, podľa klinickej indikácie.
Pacientov s aktívnym ochorením je potrebné liečiť minimálne 4 cyklami liečby.
Tabuľka 1: Odporúčané zníženia dávky lieku Inaqovi pri myelosupresii
Zníženie dávky Dávka Prvé 1 tableta raz denne počas 1. až 4. dňa Druhé 1 tableta raz denne počas 1. až 3. dňa Tretie 1 tableta raz denne na 1., 3. a 5. deň Pretrvávajúca ťažká neutropénia a febrilná neutropénia sa musia zvládnuť podpornou liečbou (pozri časť 4.4).
Nehematologické nežiaduce reakcie
Nasledujúce liečebné cykly sa musia odložiť v prípade nehematologických nežiaducich reakcií uvedených nižšie, pričom po ich vymiznutí sa musia obnoviť s rovnakou alebo zníženou dávkou:
-
-
sérový kreatinín 2 mg/dl alebo viac,
-
sérový bilirubín 2-násobok hornej hranice normálu (ULN) alebo vyšší,
-
alanínaminotransferáza (ALT) alebo aspartátaminotransferáza (AST) 2-násobok ULN alebo vyšší,
-
aktívna alebo nekontrolovaná infekcia.
Úpravy dávky pre všetky ostatné nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa sa riadia smernicami inštitúcie.
V kombinácii s venetoklaxom
Počas odznievania cytopénií sa musí často monitorovať krvný obraz. Úprava dávky a prerušenia v prípade cytopénií závisia od stavu remisie. 1. dni cyklov podávania lieku Inaqovi sa majú zhodovať s dňami používanými na podávanie venetoklaxu. V 1. cykle sa hodnotenie odpovede kostnej drene môže vykonať už v 22. deň. Pri absencii remisie (blasty v kostnej dreni < 5 %) sa nemá oddialiť dávkovacia schéma lieku Inaqovi.
Hematologické nežiaduce reakcie
Pred začatím liečby liekom Inaqovi a pred každým cyklom sa musí získať kompletný krvný obraz a musí sa monitorovať, kým sa počet neutrofilov a trombocytov nevráti na 1. alebo 2. stupeň (pozri časť 4.4).
-
Ak dôjde k hematologickému zotaveniu (ANC najmenej 1,0 × 109/l a trombocyty najmenej
50 × 109/l) do 2 týždňov od posledného liečebného cyklu, liečba má pokračovať s rovnakou dávkou.
-
Ak nedôjde k hematologickému zotaveniu (ANC najmenej 1,0 × 109/l a trombocyty najmenej
50 × 109/l) do 2 týždňov od dosiahnutia remisie, liečba liekom Inaqovi sa musí oddialiť maximálne o ďalšie 2 týždne a má sa zvážiť zníženie počtu dní podávania lieku Inaqovi na cyklus podľa tabuľky 2.
Tabuľka 2: Odporúčané zníženia dávky lieku Inaqovi pri nežiaducich reakciách
Zníženie dávky Dávka Prvé 1 tableta raz denne počas 1. až 3. dňa Druhé 1 tableta raz denne počas 1., 3. a 5. dňa Tretie 1 tableta raz denne počas 1. a 3. dňa Pretrvávajúca závažná neutropénia a febrilná neutropénia sa musia liečiť podpornou liečbou (pozri časť 4.4).
Úpravy dávok pri hematologických nežiaducich reakciách spojených s venetoklaxom sa musia riadiť pokynmi v SmPC k venetoklaxu.
Nehematologické nežiaduce reakcie
Od 3. cyklu sú zníženia dávky lieku Inaqovi pri nehematologických nežiaducich reakciách uvedené v tabuľke 2.
Úpravy dávok pri nehematologických nežiaducich reakciách spojených s venetoklaxom sa musia riadiť pokynmi v SmPC k venetoklaxu.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Nevykonali sa štúdie s pacientmi s poruchou funkcie pečene. Potreba úpravy dávky u pacientov
s poruchou funkcie pečene sa nehodnotila. Ak sa hepatálne funkcie zhoršia, pacientov je potrebné starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m2) sa neodporúča žiadna úprava úvodnej dávky. Vzhľadom na možnosť zvýšených nežiaducich reakcií musia byť pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl
30 až 59 ml/min/1,73 m2) monitorovaní. Inaqovi sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 až 29 ml/min/1,73 m2) ani ochorením obličiek v terminálnom štádiu
(CrCl < 15 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.4 a 5.2). Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Inaqovi u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Monoterapia a v kombinácii s venetoklaxom
Inaqovi je na perorálne použitie. Tablety sa musia prehĺtať v celku s vodou približne v rovnakom čase každý deň. Potrava sa nemá konzumovať 2 hodiny pred a 2 hodiny po užití liečby, aby sa predišlo riziku nedostatočnej účinnosti (pozri časť 4.5).
Na zabránenie kontaktu s pokožkou alebo uvoľneniu účinnej látky do vzduchu sa liek Inaqovi nesmie žuť, drviť ani lámať.
Inaqovi je cytotoxický liek. Pokyny na správnu manipuláciu a likvidáciu uvádza časť 6.6.
V kombinácii s venetoklaxom
Inaqovi sa nesmie užívať v rovnakom čase ako venetoklax. Medzi podaním lieku Inaqovi a venetoklaxu musia uplynúť najmenej 2 hodiny, pretože venetoklax sa má užívať s jedlom. Ďalšie informácie nájdete v SmPC k venetoklaxu.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6)
Myelosupresia
Pri liečbe sa môže vyskytnúť smrteľná a závažná myelosupresia (pozri časť 4.8).
Pred začatím liečby, pred každým cyklom a podľa klinickej indikácie na sledovanie odpovede a toxicity sa musí získať kompletný krvný obraz. Na liečbu alebo profylaxiu sa podľa potreby musia podávať rastové faktory a protiinfekčné terapie. Ďalší cyklus sa musí odložiť a pokračovať sa musí v rovnakej alebo zníženej dávke, ako sa odporúča (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov sa musia sledovať prejavy
a symptómy infekcie a musia sa okamžite liečiť. Syndróm rozpadu nádoru
U pacientov užívajúcich venetoklax si ďalšie informácie o riziku syndrómu rozpadu nádoru (TLS) pozrite v súhrne charakteristických vlastností lieku k venetoklaxu v častiach 4.2, 4.4 a 4.8.
Neutropénia
Podporná liečba pri neutropénii zahŕňa podanie profylaktických antibiotík a/alebo podporu rastového faktora (napr. G-CSF), podľa smerníc inštitúcie. Pre prípady, kedy sa podávanie musí oddialiť, pozri časť 4.2.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Prípady intersticiálnej pľúcnej choroby (interstitial lung disease, ILD) (vrátane pľúcnych infiltrátov, organizujúcej pneumónie a pľúcnej fibrózy) bez prejavov infekčnej etiológie boli hlásené u pacientov užívajúcich intravenózny decitabín. Pacienti s akútnym nástupom alebo nevysvetliteľným zhoršením pľúcnych symptómov sa musia starostlivo vyšetriť, aby sa vylúčila ILD. Ak sa potvrdí ILD, musí sa začať vhodná liečba (pozri časť 4.8).
Porucha funkcie pečene
Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene nebolo stanovené. Liek sa pacientom s poruchou funkcie pečene alebo pacientom, u ktorých sa objavili prejavy alebo príznaky poruchy funkcie pečene musí podávať so zvýšenou opatrnosťou. Pred začatím liečby a pred začatím každého liečebného cyklu sa musí vyšetriť funkcia pečene podľa klinickej indikácie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neskúmalo. Liek sa pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] < 30 ml/min) musí podávať so zvýšenou opatrnosťou. Pred začatím liečby a pred začatím každého liečebného cyklu sa musí vyšetriť funkcia obličiek podľa klinickej indikácie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Ochorenie srdca
Pacienti s anamnézou závažného kongestívneho zlyhania srdca alebo klinicky nestabilného ochorenia srdca boli vylúčení z klinických štúdií, a preto nebola u týchto pacientov bezpečnosť a účinnosť lieku stanovená. Po uvedení intravenózneho decitabínu na trh (pozri časť 4.8) boli hlásené prípady kardiomyopatie so srdcovou dekompenzáciou, v niektorých prípadoch reverzibilné po ukončení liečby, znížení dávky alebo nápravnej liečbe. Pacienti, najmä s anamnézou ochorenia srdca, musia byť sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov zlyhania srdca.
Diferenciačný syndróm
U pacientov používajúcich intravenózny decitabín boli po uvedení na trh hlásené prípady diferenciačného syndrómu (tiež známy ako syndróm kyseliny retinovej) (pozri časť 4.8). Diferenciačný syndróm môže byť smrteľný (pozri časť 4.8). Pri prvom nástupe prejavov alebo príznakov naznačujúcich diferenciačný syndróm sa musí zvážiť liečba vysokými dávkami intravenóznych kortikosteroidov a monitorovanie hemodynamiky. Liečba sa musí dočasne prerušiť, kým symptómy neustúpia, a ak sa obnoví, odporúča sa zvýšená opatrnosť.
Podávanie antiemetík
Počas liečby sa môže vyskytnúť nauzea a vracanie. Na minimalizovanie nevoľnosti a vracania je pred každou dávkou potrebné zvážiť podanie štandardnej antiemetickej liečby.
Pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinky iných liekov na Inaqovi
Decitabín a cedazuridín nie sú substrátmi ani inhibítormi cytochrómu P450 (CYP450), interakcie s inhibítormi alebo induktormi CYP nie je možné očakávať.
Inhibítory cytidíndeaminázy
Vzhľadom na to, že decitabín je substrátom pre enzým cytidíndeaminázu (CDA), ktorý metabolizuje decitabín, čo vedie k jeho neaktívnej deaminovanej forme, je potrebné sa vyhýbať iným liekom inhibujúcim CDA, pretože súbežné podávanie môže viesť k zvýšenej expozícii decitabínu.
Účinky Inaqovi na iné lieky
Lieky metabolizované cytidíndeaminázou
Cedazuridín je inhibítorom CDA a preto zvyšuje expozíciu decitabínu po perorálnom podaní. Súbežné podávanie Inaqovi s liekmi metabolizovanými CDA (t. j. cytarabín, gemcitabín, azacitidín) môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii s potenciálom zvýšenej toxicity týchto liekov. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Inaqovi s liekmi metabolizovanými primárne CDA.
Potrava
Ukázalo sa, že celková expozícia decitabínu je znížená, keď sa decitabín podáva s jedlom s vysokým obsahom tuku a kalórií alebo s jedlom s nízkym obsahom tuku a kalórií (pozri časť 4.2 a časť 5.2).
Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Vzhľadom na genotoxický potenciál decitabínu (pozri časť 5.3) musia ženy vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepciu a zabrániť otehotneniu počas liečby Inaqovi a 6 mesiacov po dokončení liečby.
Muži majú používať účinnú antikoncepciu a nesmú splodiť dieťa počas liečby a 3 mesiace po ukončení liečby (pozri časť 5.3).
Použitie decitabínu a cedazuridínu s hormonálnou antikoncepciou sa nesledovalo. Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití decitabínu a cedazuridínu u gravidných žien.
Na základe výsledkov štúdií embryo-fetálnej toxicity vykonaných na zvieratách (pozri časť 5.3) môže Inaqovi poškodiť plod, keď sa podáva gravidným ženám.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Inaqovi sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby sa má u všetkých žien vo fertilnom veku urobiť tehotenský test. Ak sa Inaqovi používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas používania tohto lieku, treba ju informovať o možnom riziku pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa decitabín, cedazuridín alebo ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Inaqovi je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o vplyve decitabínu a cedazuridínu na fertilitu u ľudí. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u myší sa pozorovala ovariálna a testikulárna toxicita vrátane mutagenity.
Vzhľadom na možnú neplodnosť, ako dôsledok liečby, by sa pred začatím liečby mali muži poradiť
ohľadom konzervácie spermií a pacientky vo fertilnom veku vyhľadať radu ohľadom konzervácie oocytov hlbokým zmrazením. Pred začatím liečby alebo plánovaním gravidity zvážte vyššie uvedené pokyny (pozri časť 5.3).
Inaqovi má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, že počas liečby môžu zaznamenať nežiaduce účinky, ako anémia. Z toho dôvodu sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov odporúča opatrnosť.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť Inaqovi sa skúmala v jednom skúšaní fázy 3 (ASTX727-02-EU), v ktorom dostalo 80 pacientov s AML liek v monoterapii, a v skúšaní fázy 1/2 (ASTX727-07), v ktorom dostalo
189 pacientov s AML liek Inaqovi v kombinácii s venetoklaxom. Celkový bezpečnostný profil Inaqovi je popísaný nižšie. Odráža tiež známy bezpečnostný profil intravenózneho decitabínu.
Spomedzi pacientov, ktorí dostali liečbu v skúšaniach ASTX727-02-EU a ASTX727-07, boli najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek (≥ 20 %) vrátane ≥ 3. stupňa trombocytopénia (ASTX727-02-EU) a febrilná neutropénia (ASTX727-07).
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli febrilná neutropénia, sepsa a pneumónia.
Úmrtie počas liečby sa vyskytlo u 24 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k úmrtiu zahŕňali pneumóniu (8 %), sepsu (3 %) a krvácanie do centrálneho nervového systému pri trombocytopénii (3 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Hodnotenie bezpečnosti nežiaducich reakcií je vo veľkej miere založené na skúsenostiach s Dacogenom u pacientov s AML. Bezpečnosť Inaqovi u dospelých pacientov sa skúmala v populácii na hodnotenie bezpečnosti, ktorá zahŕňala pacientov zo skúšania fázy 3 (ASTX727-02-EU, n = 80) a zo skúšania fázy 1/2 lieku Inaqovi v kombinácii s venetoklaxom (ASTX727-07, n = 189).
Tabuľka 3 uvádza nežiaduce liekové reakcie súvisiace s Inaqovi u pacientov s AML v monoterapii (n = 80) alebo v kombinácii s venetoklaxom (n = 189) , prípadne tie, ktoré súviseli s intravenóznym decitabínom, podľa triedy orgánových systémov (SOC) databázy MedDRA. V rámci každej SOC sú
nežiaduce liekové reakcie zoradené podľa frekvencie a potom uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Zodpovedajúce kategórie výskytu pre jednotlivé nežiaduce účinky lieku sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 3: Nežiaduce liekové reakcie pozorované s Inaqovi, Inaqovi v kombinácii s venetoklaxom
alebo pri intravenóznej liečbe decitabínom u pacientov s AML
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Termín MedDRA a | Monoterapia AML (n = 80), kombinovaná liečbaAML (n = 189) alebo i.v. decitabín | |
| Všetky stupneCTCAEFrekvencia | CTCAE 3. – 4. stupňaFrekvencia | ||
| Infekcie a nákazy | Všetky ostatné infekcie (vírusové, bakteriálne, mykotické) b | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Pneumónia | Veľmi časté | Veľmi časté | |
| Sepsa c | Veľmi časté | Časté | |
| Infekcia močových ciest d | Veľmi časté | Časté | |
| Sinusitída (vrátane mykotickej a bakteriálneje) | Časté e | Časté e | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Leukopénia f | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Trombocytopénia f,g | Veľmi časté | Veľmi časté | |
| Anémia f | Veľmi časté | Veľmi časté | |
| Neutropénia f | Veľmi časté | Veľmi časté | |
| Febrilná neutropénia | Veľmi časté | Veľmi časté | |
| Pancytopénia h | Menej časté h | Menej časté h | |
| Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov) | Diferenciačný syndróm i | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyperglykémia f | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Časté | Časté |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Kardiomyopatia j | Menej časté j | Menej časté j |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Epistaxa | Časté | Časté |
| Intersticiálna choroba pľúc | Neznáme | Neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Stomatitída k | Veľmi časté | Časté |
| Nauzea | Veľmi časté | Menej časté | |
| Hnačka l | Veľmi časté | Časté l | |
| Vracanie l | Veľmi časté | Časté l | |
| Neutropenická kolitída m | Časté | Časté | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy f | Veľmi časté | Časté |
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy f | Veľmi časté | Časté | |
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Termín MedDRA a | Monoterapia AML (n = 80), kombinovaná liečbaAML (n = 189) alebo i.v. decitabín | |
| Všetky stupneCTCAEFrekvencia | CTCAE 3. – 4. stupňaFrekvencia | ||
| Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy f | Veľmi časté | Časté | |
| Zvýšená hladina bilirubínu f | Veľmi časté | Menej časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm) n | Menej časté n | Neaplikovateľné o |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Pyrexia | Veľmi časté | Časté |
a Zodpovedajúca kategória výskytu pre jednotlivé nežiaduce účinky lieku je založená na konvencii CIOMS III
b Najčastejšie pozorované zahŕňajú análny absces, anorektálnu infekciu, bakterémiu, celulitídu, infekciu herpesovým vírusom, kandidózu, infekciu kože, infekciu vírusom varicella zoster
c Najčastejšie pozorované zahŕňajú sepsu, septický šok, systémovú kandidózu, urosepsu
d Najčastejšie pozorované zahŕňajú bakteriúriu, cystitídu, infekciu močových ciest
e Bakteriálna sinusitída sa nepozorovala v klinickom skúšaní s Inaqovi, avšak pozorovala sa sinusitída (organizmus nešpecifikovaný) v klinických skúšaniach s i.v. decitabínom s frekvenciou časté
f Na základe laboratórnych hodnôt
g Trombocytopénia môže viesť ku krvácaniu a hemoragickým reakciám, ktoré môžu byť smrteľné
h Pancytopénia, vrátane fatálnych príhod sa v klinickom skúšaní s Inaqovi nepozorovala, v klinických skúšaniach s i.v. decitabínom sa však pozorovala s frekvenciou menej časté
i Diferenciačný syndróm a intersticiálna pľúcna choroba sa v klinickom skúšaní s Inaqovi nepozorovali, avšak pozorovali sa v klinických skúšaniach s i.v. decitabínom po uvedení na trh
j Kardiomyopatia sa v klinickom skúšaní s Inaqovi nepozorovala, v klinických skúšaniach s i.v. decitabínom sa však pozorovala s frekvenciou menej časté
k Najčastejšie pozorované zahŕňajú aftózny vred, glositídu, stomatitídu, ulceráciu jazyka
l Hnačka a vracanie 3.-4. stupňa sa v klinickom skúšaní s Inaqovi nepozorovali, avšak pozorovali sa v klinických skúšaniach s i.v. decitabínom s frekvenciou časté
m Zápal slepého čreva (vrátane smrteľných prípadov) sa v klinickom skúšaní s Inaqovi nepozoroval, avšak pozoroval sa s i.v. decitabínom po uvedení na trh
n Akútna febrilná neutrofilná dermatóza sa v klinickom skúšaní s Inaqovi nepozorovala, v klinických skúšaniach s i.v. decitabínom sa však pozorovala (všetky stupne) s frekvenciou menej časté
o Neuplatňuje sa (3.-4. stupeň): Nežiaduca reakcia na liek sa nepozorovala ani v klinickom skúšaní s Inaqovi ani po uvedení na trh i.v. decitabínu
CTCAE= Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Hematologické nežiaduce reakcie na liek
Najčastejšie hlásené hematologické nežiaduce reakcie na liek súvisiace s liečbou zahŕňali leukopéniu, trombocytopéniu, anémiu, neutropéniu a febrilnú neutropéniu. Tieto nežiaduce reakcie na liek sú prejavmi myelosupresie a môže sa prejaviť ako pancytopénia.
U liečených pacientov boli hlásené závažné nežiaduce reakcie na liek súvisiace s krvácaním, ako je gastrointestinálne krvácanie a krvácanie do mozgu v kontexte závažnej trombocytopénie. Krvácanie sa môže vyskytnúť aj v očiach, na koži a na slizniciach (ústa a anorektálne).
Hematologické nežiaduce reakcie na liek sa musia zvládnuť pravidelným monitorovaním krvného obrazu a v prípade potreby včasným podaním podpornej liečby. Podporná liečba zahŕňa podanie profylaktických antibiotík a/alebo podporu rastového faktora (napr. G-CSF) pri neutropénii a transfúzie pri anémii alebo trombocytopénii, podľa smerníc inštitúcie. Pre prípady, kedy sa liečba musí oddialiť, pozri časť 4.2.
Nežiaduce reakcie na liek súvisiace s infekciami a nákazami
U pacientov dostávajúcich liečbu boli hlásené závažné nežiaduce reakcie na liek súvisiace s infekciou, s potenciálne smrteľnými následkami, ako napríklad septický šok, sepsa, pneumónia a iné infekcie (vírusová, bakteriálna a plesňová).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby boli hlásené prípady enterokolitídy, vrátane neutropenickej kolitídy. Enterokolitída môže viesť k septickým komplikáciám a môže mať smrteľné následky.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Prípady intersticiálnej pľúcnej choroby (vrátane pľúcnych infiltrátov, organizujúcej pneumónie a pľúcnej fibrózy) bez prejavov infekčnej etiológie boli hlásené u pacientov liečených intravenóznym decitabínom.
Diferenciačný syndróm
U pacientov, ktorí dostávali intravenózny decitabín boli hlásené prípady diferenciačného syndrómu (tiež známy ako syndróm kyseliny retinovej). Diferenciačný syndróm môže byť smrteľný a príznaky a klinické nálezy zahŕňajú dýchacie ťažkosti, pľúcne infiltráty, horúčku, vyrážku, pľúcny edém, periférny edém, rýchly prírastok hmotnosti, pleurálne výpotky, perikardiálne výpotky, hypotenziu a renálnu dysfunkciu. Diferenciačný syndróm sa môže vyskytnúť so sprievodnou leukocytózou alebo bez nej. Môže sa tiež vyskytnúť syndróm kapilárneho presakovania a koagulopatia (pozri časť 4.4).
Ďalšie osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Z pacientov v klinických skúšaniach fázy 3 a fázy 1/2, ktorí dostávali Inaqovi, bolo 39 % a 28 % mladších ako 75 rokov a 61 % a 72 % bolo vo veku 75 rokov a starších. Medzi pacientmi vo veku 75 rokov
a staršími a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti či účinnosti. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Prejavy a symptómy
Predávkovanie by mohlo spôsobiť zvýšenie myelosupresie a infekcií súvisiacich s neutropéniou, ako je pneumónia a sepsa.
Manažment
Na predávkovanie liekom neexistuje žiadna známa protilátka. V prípade predávkovania sa u pacientov musia starostlivo sledovať prejavy alebo symptómy nežiaducich reakcií a musí sa začať vhodná symptomatická liečba.
Farmakologické vlastnosti - Inaqovi 35 mg/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické činidlá, antimetabolity, pyrimidínové analógy; inhibítor cytidíndeaminázy; ATC kód: L01BC58.
Mechanizmus účinku
Decitabín je nukleozidový metabolický inhibítor, o ktorom sa predpokladá, že svoje antineoplastické účinky uplatňuje po fosforylácii a priamej inkorporácii do DNA a inhibícii DNA metyltransferázy, čo spôsobuje hypometyláciu DNA a bunkovú diferenciáciu a/alebo apoptózu. Decitabínom indukovaná hypometylácia v neoplastických bunkách môže obnoviť normálnu funkciu génov, ktoré sú rozhodujúce pre kontrolu bunkovej diferenciácie a proliferácie. V rýchlo sa deliacich bunkách možno cytotoxicitu decitabínu pripísať aj tvorbe kovalentných aduktov medzi DNA metyltransferázou a decitabínom začleneným do DNA.
Cytidíndeamináza (CDA) je enzým, ktorý zodpovedá za degradáciu cytidínových nukleozidov, vrátane analógu cytidínu – decitabínu. Vysoké hladiny CDA v gastrointestinálnom trakte a pečeni rýchlo degradujú tieto nukleozidy a zabraňujú ich perorálnej biologickej dostupnosti, alebo ju obmedzujú.
Cedazuridín inhibuje CDA. Perorálne podávanie cedazuridínu s decitabínom zvyšuje systémovú expozíciu decitabínu cez inhibíciu metabolizmu decitabínu pri prvom prechode črevom a pečeňou prostredníctvom CDA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Monoterapia
Inaqovi bol hodnotený v otvorenej, randomizovanej 2-sekvenčnej skríženej štúdii fázy 3 (ASTX727-02-EU, NCT03306264) s 2 cyklami, ktorá zahŕňala dospelých pacientov s de novo alebo sekundárnou AML podľa definície kritérií Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO), ktorí neboli kandidátmi na štandardnú indukčnú chemoterapiu. Celkovo bolo randomizovaných 89 pacientov v pomere 1 : 1 na podávanie Inaqovi (35 mg decitabínu a 100 mg cedazuridínu) perorálne v 1. cykle a decitabínu (20 mg/m2) intravenózne v 2. cykle (n = 44) alebo v opačnom poradí (n = 45). Inaqovi aj intravenózny decitabín sa podávali raz denne v 1. až 5. deň 28-dňového cyklu. Počnúc 3. cyklom dostávali všetci pacienti Inaqovi perorálne raz denne v 1. až 5. deň 28-dňového cyklu až do progresie ochorenia, smrti alebo neprijateľnej toxicity. Dvaja z randomizovaných pacientov nedostali žiadnu skúšanú liečbu a pätnásť bolo liečených len v 1. cykle: 8 dostávalo Inaqovi a 7 dostávalo intravenózny decitabín.
Medián trvania liečby bol 5 mesiacov (rozsah 0 až 18 mesiacov). Demografické a základné charakteristiky ochorenia sú uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 4: Demografické a základné charakteristiky ochorenia (Fáza 3)
| Charakteristika | Fáza 3Inaqovi (n = 89) |
| Vek (v rokoch) | |
| Medián (min., max.) | 78 (61, 92) |
| Pohlavie (%) | |
| Muž | 54 (60,7) |
| Žena | 35 (39,3) |
| Výkonnostné skóre ECOG | |
| 0 | 36 (40,4) |
| 1 | 53 (59,6) |
| Kategória ochorenia (%) | |
| de novo AML | 57 (64,0) |
| Sekundárne AML | 32 (36,0) |
| MDS | 18 (20,2) |
| Iná predchádzajúca hematologická porucha | 7 (7,9) |
| AML súvisiaca s liečbou | 7 (7,9) |
| Predchádzajúca liečba HMA (%) | |
| Predchádzajúca liečba azacitidínom | 2 (2,2) |
| Závislosť na transfúziia (%) | |
| Závislosť na transfúzii RBC | 37 (41,6) |
| Závislosť na transfúzii krvných doštičiek | 14 (15,7) |
a Definovaná ako zdokumentovaná transfúzia ≥ 2 jednotiek v priebehu 56 dní od prvého dňa liečby v skúšaní. AML = akútna myeloblastová leukémia; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HMA = hypometylačné činidlo; MDS = myelodysplastický syndróm; RBC = červené krvinky.
Primárnym ukazovateľom výsledku skúšania fázy 3 bola 5-dňová kumulatívna AUC decitabínu medzi Inaqovi a intravenóznym decitabínom. Inaqovi dosiahol expozície AUC0-24h ekvivalentné intravenóznej infúzii decitabínu v dávke 20 mg/m2 (pozri časť 5.2).
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali úplnú odpoveď (complete response, CR) a mieru konverzie zo závislosti od transfúzie na nezávislosť od transfúzie. Popisné súhrny účinnosti sú uvedené v Tabuľke 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov s AML v skúšaní ASTX727-02-EU AML (fáza 3)
| Koncové ukazovatele účinnosti | Inaqovi (n = 89) |
| Úplná odpoveď (%) [95 % IS] | 21 (13,4, 31,3) |
| Medián trvania CR* – v mesiacoch [95 % IS] | 5,8 (3,3, NE) |
| Stredný čas do CR – v mesiacoch [rozsah] | 3,0 (1,8, 7,4) |
| Celková odpoveď† (%) [95 % IS] | 32 (22,0, 42,2) |
* Od začiatku CR po relaps alebo smrť
† Celková odpoveď zahŕňala pacientov s najlepšou odpoveďou CR, CRi a PR
IS = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; NE = nehodnotiteľné; OR = celková odpoveď; PR = čiastočná odpoveď.
Pacient sa považoval za nezávislého od transfúzie, ak bol po liečbe bez transfúzie erytrocytov a krvných doštičiek počas ≥ 56 po sebe nasledujúcich dní. Z celkového počtu 41 pacientov (z 87 liečených
pacientov), ktorí boli na začiatku závislí od transfúzie erytrocytov a/alebo krvných doštičiek, sa 14 (34 %) stalo nezávislých od transfúzií erytrocytov alebo krvných doštičiek počas akéhokoľvek 56-dňového obdobia po začiatku liečby. Zo 46 pacientov, ktorí boli na začiatku nezávislí od transfúzie erytrocytov
a krvných doštičiek zostalo 12 (26 %) nezávislých od transfúzie počas akéhokoľvek 56-dňového obdobia po začiatku liečby.
V kombinácii s venetoklaxom
Liek Inaqovi v kombinácii s venetoklaxom sa hodnotil v skúšaní ASTX727-07 vo fáze 2, časti B, čo bolo jednoramenné, nezaslepené, intervenčné skúšanie zahŕňajúce 101 liečených dospelých pacientov s novo diagnostikovanou AML, ktorí boli vo veku 75 rokov alebo starší, alebo mali komorbidity znemožňujúce použitie intenzívnej indukčnej chemoterapie na základe najmenej jedného z nasledujúcich kritérií: východiskový výkonnostný stav ECOG 2 – 3, závažná porucha srdca alebo pľúcna komorbidita, stredne závažná porucha funkcie pečene, ClCr ≥ 30 ml/min až < 45 ml/min alebo iná komorbidita.
Pacienti dostávali liek Inaqovi perorálne raz denne v 1. až 5. deň každého cyklu a venetoklax raz denne takto: 100 mg v 1. deň 1. cyklu, 200 mg v 2. deň 1. cyklu, 400 mg v 3. až 28. deň 1. cyklu a 400 mg v 1. až 28. deň ≥ 2 cyklu v každom 28-dňovom cykle, až kým nedošlo k progresii ochorenia alebo sa nevyskytla neprijateľná toxicita.
Hodnotenia kostnej drene sa s minimálnymi výnimkami vykonali v rámci 7-dňového intervalu pred
1. dňom liečebného cyklu (vrátane) na účely stanovenia odpovede na liečbu a usmernenia rozhodnutí
o dávkovaní skúšanej liečby. U tých pacientov, u ktorých sa stanovila remisia, bolo povolené oddialenie dávky a/alebo zníženie dávky v prípade neutropénie alebo trombocytopénie 4. stupňa, ako aj v prípade nehematologických toxicít 3. alebo 4. stupňa.
Demografické a základné charakteristiky ochorenia sú uvedené tabuľke 6.
Tabuľka 6: Demografické a základné charakteristiky ochorenia v skúšaní ASTX727-07, časť B
| Charakteristika | INAQOVI+VEN n = 101 |
| Vek (v rokoch) | |
| Medián (min., max.) | 78 (63; 88) |
| Pohlavie (%) | |
| Muž | 60 |
| Žena | 40 |
| Výkonnostné skóre ECOG (%) | |
| 0 – 1 | 78 |
| 2 | 19 |
| 3 | 3 |
| Diagnóza, n (%) | |
| AML s opakovanými genetickými abnormalitami | 14 (13,9) |
| AML so zmenami súvisiacimi s myelodyspláziou | 57 (56,4) |
| AML, súvisiaca s liečbou | 7 (6,9) |
| AML, inak nešpecifikovaná | 23 (22,8) |
Primárnym koncovým ukazovateľom vo fáze 2 v časti B bola CR podľa hodnotenia skúšajúceho. Medián času ďalšieho sledovania bol 11,2 mesiaca (rozsah: 0,3 až 17,5 mesiaca). Medián trvania liečby liekom Inaqovi bol 5,5 mesiaca (rozsah: 0,2 až 17,2 mesiaca) a medián trvania liečby venetoklaxom bol
5,5 mesiaca (rozsah: 0,2 až 17,2 mesiaca). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s AML (skúšanie ASTX727-07, časť B)
| Koncové ukazovatele účinnosti | INAQOVI+VEN (n = 101) |
| Miera odpovedeCR, n (%) (95 % IS)* | 47 (46,5)(36,5; 56,7) |
| Trvanie odpovede†‡Medián DoR (CR) (v mesiacoch) (95 % IS) | NE(NE, NE) |
| Čas do odpovede podľa skúšajúcich (všetci účastníci s odpoveďou)Čas do odpovede (v mesiacoch) MediánMin., max. | CR (n = 47)2,370,7; 15,3 |
Skratky: IS = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; DoR = trvanie odpovede; NE = nedosiahnuté CR sa hodnotila na základe kritérií European LeukemiaNet (ELN) z roku 2017 (Döhner a kol. 2017).
* Odhad pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy.
† Definuje sa ako čas od prvej CR do progresie ochorenia alebo smrti z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastalo skôr.
‡ Odhad pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť výsledky štúdií s Inaqovi v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s AML. Pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2.
Farmakokinetické (FK) parametre decitabínu a cedazuridínu sa študovali po podaní Inaqovi v odporúčanej dávke pacientom s myelodyspastickým syndrómom, chronickou myelomonocytovou leukémiou (CMML) a AML.
Expozície AUC decitabínu ekvivalentné tým, ktoré sa dosiahli pri intravenóznej infúzii decitabínu v dávke 20 mg/m2, sa dosiahli s odporúčanou dávkou Inaqovi počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Pomer geometrického priemeru (GMR) 5-dňového celkového AUC0-24h decitabínu medzi Inaqovi
a intravenóznym decitabínom bol 99 % u pacientov s MDS/CMML a 100 % u pacientov s AML (90 %
interval spoľahlivosti [IS] 93 %, 106 % pre MDS/CMML a 91 %, 109 % pre AML).
V rovnovážnom stave (dosiahnutom druhou dávkou) boli cirkulujúce plazmatické koncentrácie zvyčajne 1,8-násobkom plazmatických koncentrácií v 1. deň pre decitabín a a 1,1-násobkom plazmatických koncentrácií v 1. deň pre cedazuridín.
V populácii s MDS (najvyšší počet dostupných účastníkov; údaje z AML boli podobné) bola priemerná expozícia decitabínu (% variačný koeficient [CV]) AUC0-24h v rovnovážnom stave 189 (55 %) ng×hod/ml a Cmax bola 145 (55 %) ng/ml. Priemerná expozícia AUC0-24h cedazuridínu v rovnovážnom stave (2. deň) bola 3 290 (45 %) ng×hod/ml a Cmax bola 349 (49 %) ng/ml.
Expozície decitabínu pri súbežnom podávaní lieku Inaqovi s venetoklaxom (skúšanie ASTX727-07) boli porovnateľné s monoterapiou liekom Inaqovi.
Absorpcia
Stredný čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tmax) v rovnovážnom stave po perorálnom podaní Inaqovi bol 3 hodiny (rozsah: 0,5 až 7,9 hodín) pre cedazuridín a 1 hodina (rozsah: 0,3 až 3 hodiny) pre decitabín. Súbežné podávanie s cedazuridínom zvýšilo perorálnu relatívnu biologickú dostupnosť decitabínu, v dôsledku čoho sa dosiahli systémové expozície AUC pozorované pri intravenóznom decitabíne. Biologická dostupnosť cedazuridínu bola 20,7 % (rozsah: 12,7 % až 25,6 %).
Jedlo výrazne neovplyvnilo systémovú expozíciu cedazuridínu. Jedlá s vysokým obsahom kalórií/tukov znížili hodnotu AUC0-24 decitabínu o 50 % a jeho hodnotu Cmax o 70 %. Jedlá s nízkym obsahom kalórií/tukov znížili hodnotu AUC0-24 o 40 % a hodnotu Cmax o 45 %. Preto sa má liek Inaqovi podávať
v stave nalačno, na prázdny žalúdok bez príjmu potravy 2 hodiny pred podaním a po podaní tablety lieku Inaqovi (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Decitabín
Decitabín sa in vitro viaže na bielkoviny ľudskej plazmy približne z 5 %. Geometrický priemer (CV %) zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave je 417 l (54 %).
Cedazuridín
Cedazuridín sa in vitro viaže na bielkoviny ľudskej plazmy približne z 35 %. Geometrický priemer (CV %) zdanlivého distribučného objemu cedazuridínu je 296 l (51 %).
Biotransformácia
Decitabín
Decitabín sa primárne metabolizuje deamináciou cytidíndeaminázou a tiež fyziochemickou degradáciou za fyziologických podmienok.
Cedazuridín
Primárna metabolická dráha cedazuridínu je konverzia na jeho epimér fyziochemickou konverziou pri preabsorpcii v GI trakte.
Eliminácia
Decitabín
Po jednorazovej perorálnej dávke Inaqovi bol priemerný (CV%) terminálny eliminačný polčas (t1/2) decitabínu 1,2 (23 %) hodiny. Zdanlivý perorálny klírens (CL/F) bol v rovnovážnom stave 197 l/hod. Hlavnou cestou eliminácie decitabínu je metabolizmus/degradácia. Metabolity a produkty degradácie sa vylučujú najmä obličkami.
Cedazuridín
Po jednorazovej perorálnej dávke Inaqovi bol priemerný (CV%) t1/2 cedazuridínu 6,3 (18 %) hodín. Priemerný (CV %) zdanlivý perorálny klírens (CL/F) bol v rovnovážnom stave 25,6 (159 %) l/hod.
Dve hlavné cesty eliminácie cedazuridínu sú renálna eliminácia materského liečiva a konverzia na jeho epimér (ktorý sa následne vylučuje obličkami). Po jednorazovej perorálnej dávke 100 mg rádioaktívne označeného cedazuridínu sa 46 % (17,1 % bez zmeny) podanej dávky zistilo v moči a 51 % v stolici.
Linearita/nelinearita
U decitabínu sa v rozmedzí dávok od 20 mg do 40 mg v kombinácii so 100 mg cedazuridínu pozorovalo zvýšenie maximálnych koncentrácií (Cmax) a AUC v priebehu dávkovacieho intervalu približne úmerné dávke.
Expozícia cedazuridínu v rozmedzí hodnotených dávok od 40 mg do 100 mg raz denne bola úmerná dávke.
Osobitné skupiny pacientov
Vek, pohlavie, telesná hmotnosť ani plocha povrchu tela nemali po podaní Inaqovi klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické parametre decitabínu alebo cedazuridínu.
Porucha funkcie obličiek
FK decitabínu a cedazuridínu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek formálne neskúmala. Do klinických štúdií boli zaradení pacienti s normálnou funkciou obličiek (n = 65) ako aj pacienti s miernou (n = 129) a stredne závažnou (n = 103) poruchou funkcie obličiek. Porucha funkcie obličiek zvyšuje expozíciu cedazuridínu (vzhľadom na to, že renálna eliminácia pôvodného liečiva je hlavnou eliminačnou cestou) a potenciálne tiež zvyšuje expozíciu decitabínu (v dôsledku inhibície metabolizmu decitabínu spôsobenej zvýšenou expozíciou cedazuridínu). Decitabín sa v prevažnej miere metabolizuje a nevylučuje sa obličkami ako nezmenené liečivo. Do štúdií boli zahrnutí len traja pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek a žiadny pacient s terminálnym štádiom ochorenia obličiek. Pozri tiež časti 4.2 a 4.4.
Porucha funkcie pečene
PK decitabínu a cedazuridínu sa u pacientov s poruchou funkcie pečene formálne neskúmala. Do klinických štúdií bolo zaradených veľmi málo pacientov s poruchou funkcie pečene. Veľký vplyv poruchy funkcie pečene na expozíciu decitabínu alebo cedazuridínu sa neočakávajú, pretože cedazuridín sa nemetabolizuje v pečeni a decitabín sa metabolizuje cytidíndeaminázou, ktorá je prítomná v niekoľkých tkanivách.
Farmaceutické informácie - Inaqovi 35 mg/100 mg
Jadro tablety
Monohydrát laktózy Hypromelóza (E464)
Sodná soľ kroskarmelózy (E466) Oxid kremičitý, koloidný bezvodý Stearát horečnatý (E572)
Filmový obal
Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Polyetylénglykol (E1521)
Mastenec (E553b)
Červený oxid železitý (E172)
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
5 filmom obalených tabliet v PVC/hliníkových blistroch (3-vrstvový za studena tvarovaný hliník-plast).
a iné zaobchádzanie s liekom
Bezpečná manipulácia s filmom obalenými tabletami Inaqovi
Manipulácia s filmom obalenými tabletami Inaqovi sa má riadiť pokynmi na manipuláciu s cytotoxickými liekmi podľa platných miestnych odporúčaní a/alebo predpisov.
Pri manipulácii s filmom obalenými tabletami Inaqovi neexistuje žiadne riziko za predpokladu, že vonkajší obal tablety je neporušený.
Filmom obalené tablety Inaqovi sa nesmú drviť ani deliť. Likvidácia
Všetok nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s príslušnými miestnymi požiadavkami týkajúcimi sa likvidácie cytotoxických liekov.