Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg Tvrdá kapsula

Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu hypertenzie u dospelých pacientov, ktorí sú adekvátne kontrolovaní perindoprilom, indapamidom, amlodipínom a bisoprololom podávanými súbežne v rovnakých dávkach, avšak ako samostatné lieky.

Dávkovanie

Dospelí

Zvyčajná dávka je jedna kapsula raz denne ráno pred raňajkami.

Kombinácia fixných dávok nie je vhodná ako začiatočná terapia.

Ak je potrebná zmena dávkovania, má sa titrovať s jednotlivými zložkami.

Ak sa zvažuje ukončenie liečby, odporúča sa postupné znižovanie dávky jednotlivých zložiek, pretože

náhle vysadenie bisoprololu môže viesť k rebound fenoménu. Osobitné populácie

Staršie osoby (pozri časť 4.3, 4.4 a 5.2)

Eliminácia perindoprilátu je u starších osôb znížená.

Staršie osoby môžu byť liečené Quadrixamom podľa funkcie obličiek.

Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.3 a 4.4):

Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

V prípade ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) je liečba

kontraindikovaná.

Quadrixam v dávkach 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg je kontraindikovaný u

pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min).

Súbežné používanie Quadrixamu s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie

obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2):

V prípade ťažkej poruchy funkcie pečene je Quadrixam kontraindikovaný.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Quadrixam podávať s opatrnosťou, keďže dávkovací režim pre amlodipín u týchto pacientov nebol stanovený.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Quadrixamu u detí a dospievajúcich nebola stanovená. K dispozícii nie sú

žiadne údaje. Použitie u detí a dospievajúcich sa preto neodporúča.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

• Precitlivenosť na liečivá alebo na iné sulfónamidy, na dihydropyridínové deriváty, na

  akýkoľvek iný inhibítor ACE alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedenú v časti 6.1.

• Akútne srdcové zlyhávanie alebo počas epizód dekompenzácie srdcového zlyhania vyžadujúcich i.v. inotropnú liečbu

• Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu

• Pacienti s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním

• AV blokáda druhého alebo tretieho stupňa (bez kardiostimulátora)

• Syndróm chorého sínusu

• Sinoatriálna blokáda

• Symptomatická bradykardia (srdcová frekvencia pred začiatkom liečby menej ako

  60 úderov/min)

• Symptomatická hypotenzia (systolický krvný tlak < 100 mmHg)

• Šok vrátane kardiogénneho šoku

• Obštrukcia výtokovej časti ľavej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)

• Ťažká bronchiálna astma

• Ťažké formy okluzívneho ochorenia periférnych ciev alebo ťažké formy Raynaudovho

  syndrómu

• Neliečený feochromocytóm (pozri časť 4.4)

• Metabolická acidóza

• Pacienti na dialýze

• Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5)

• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min)

• Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) pre kombináciu perindopril/indapamid/amlodipín/bisoprolol v dávkach

  10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg (t. j. Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg a Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg)

• Významná bilaterálna stenóza renálnej artérie alebo stenóza artérie jednej funkčnej obličky (pozri časť 4.4)

• Hypokaliémia

• Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE (pozri časť 4.4)

• Hereditárny/idiopatický angioedém

• Ťažká porucha funkcie pečene

• Hepatálna encefalopatia

• Súbežné použitie Quadrixamu s liekmi obsahujúcimi aliskiren u pacientov s diabetom mellitus

  alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1)

• Súbežné užívanie s liečbou sakubitrilom/valsartanom. Liečba Quadrixamom sa nesmie začať

  skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.4 a 4.5).

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

Všetky upozornenia a opatrenia pri používaní súvisiace s každou zložkou sú aplikovateľné na

Quadrixam.

Ukončenie liečby

Ak to nie je jasne uvedené, náhlemu ukončeniu liečby bisoprololom sa má vyhnúť najmä u pacientov s ischemickou chorobou srdca, pretože to môže viesť k prechodnému zhoršeniu stavu srdca. Začatie a ukončenie liečby bisoprololom si vyžaduje pravidelné sledovanie. Dávkovanie sa má znižovať postupne za použitia jednotlivých zložiek, ideálne počas obdobia dvoch týždňov, počas ktorého sa v prípade potreby má v rovnakom čase začať substitučná liečba.

Srdcové zlyhávanie/závažná srdcová nedostatočnosť

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobom placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III a IV) bolo hlásenie výskytu pľúcneho edému častejšie v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine, ktorá dostávala placebo. U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním sa majú blokátory kalciového kanála vrátane amlodipínu používať s opatrnosťou, pretože môžu zvýšiť riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

U pacientov so závažnou srdcovou nedostatočnosťou (stupeň IV) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom so zníženou úvodnou dávkou. Liečba betablokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: inhibítor ACE sa má pridať k betablokátoru.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia

Inhibítory ACE sa majú podávať opatrne pacientom s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory, ako

je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

AV blokáda prvého stupňa

Bisoprolol sa má podávať s opatrnosťou pacientom s AV blokádou prvého stupňa.

Prinzmetalova angina

Boli pozorované prípady koronárneho vazospazmu. Napriek vysokej beta-1 selektivite nie je pri podávaní bisoprololu pacientom s Prinzmetalovou anginou možné záchvaty anginy úplne vylúčiť.

Hypertenzná kríza

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v prípade hypertenznej krízy neboli stanovené.

Okluzívne ochorenie periférnych ciev

Môže sa objaviť zhoršenie príznakov, najmä na začiatku liečby.

Ateroskleróza

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, ale zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Bronchospazmus (bronchiálna astma, obštrukčná choroba dýchacích ciest)

Hoci kardioselektívne (beta-1) betablokátory môžu mať menší vplyv na funkciu pľúc než neselektívne betablokátory, ak neexistujú presvedčivé klinické dôvody na použitie betablokátorov, u pacientov s obštrukčnou chorobou dýchacích ciest sa je potrebné vyhnúť všetkým betablokátorom. Ak takéto dôvody existujú, Quadrixam sa má používať s opatrnosťou. U pacientov s obštrukčnou chorobou dýchacích ciest sa má liečba bisoprololom začať s najnižšou možnou dávkou a u pacientov sa majú starostlivo sledovať nové príznaky (napr. dyspnoe, netolerancia cvičenia, kašeľ). Pri bronchiálnej astme alebo inej chronickej obštrukčnej chorobe pľúc, ktorá môže vyvolávať príznaky, sa má súbežne podávať bronchodilatačná liečba. U pacientov s astmou sa môže príležitostne objaviť zvýšenie odporu dýchacích ciest, a preto sa možno bude musieť zvýšiť dávka beta-2 stimulancií.

Kašeľ

Pri používaní inhibítorov ACE bol hlásený suchý kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. V prípade výskytu tohto príznaku sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia inhibítora ACE, pokračovanie liečby sa môže zvážiť.

Operácia/anestézia

U pacientov podstupujúcich celkovú anestéziu betablokáda znižuje výskyt arytmií a ischémie myokardu počas indukcie a intubácie a v pooperačnom období. Bežne sa odporúča udržiavanie betablokády peri-operatívne. Anestéziológ musí vedieť o betablokáde kvôli potenciálu interakcií s inými liekmi vedúcimi k bradykardii, oslabeniu reflexnej tachykardie a zníženiu reflexnej schopnosti kompenzovať stratu krvi. Ak je potrebné liečbu betablokátorom pred operáciou vysadiť, má sa to vykonať postupne a ukončiť približne 48 hodín pred anestéziou.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu,

najmä ak je podané ako anestetikum látka s hypotenzným potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi ACE, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Kombinácia s blokátormi kalciového kanála, antiarytmikami triedy I a centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami

Kombinácia bisoprololu s blokátormi kalciového kanála typu verapamil alebo diltiazem, s antiarytmikami triedy I a centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Lítium

Kombinácia lítia s kombináciou perindopril/indapamid sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou blokádou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka

Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liekov, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia

U pacientov užívajúcich inhibítory ACE bola zaznamenaná neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo.

Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä, ak má pacient už existujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých málo prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek prejav infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka) (pozri časti 4.5 a 4.8).

Precitlivenosť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane perindoprilu boli zriedkavo hlásené prípady angioedému tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Tieto sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch má byť Quadrixam okamžite vysadený a má prebiehať primerané monitorovanie, aby sa zabezpečilo úplné vymiznutie príznakov pred prepustením pacienta (v prípade náhleho vysadenia pozri aj časť „Ukončenie liečby“ vyššie).

V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní príznakov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. V prípadoch, keď je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa má okamžite poskytnúť primeraná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1 : 1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U pacientov čiernej rasy užívajúcich inhibítory ACE bol hlásený vyšší výskyt angioedému v

porovnaní s pacientmi iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítorom ACE môže byť riziko angioedému počas užívania inhibítora ACE zvýšené (pozri časť 4.3).

Kombinácia perindoprilu so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovaná v dôsledku zvýšeného rizika angioedému (pozri časť 4.3). Sakubitril/valsartan nesmie byť podaný skôr ako 36 hodín po užití poslednej dávky perindoprilu. Ak je liečba sakubitrilom/valsartanom ukončená, liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné používanie ACE inhibítorov s NEP inhibítormi (napr. racekadotril), mTOR inhibítormi (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) u pacientov, ktorí už užívajú ACE inhibítor, je potrebná opatrnosť.

U pacientov liečených inhibítormi ACE bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s nevoľnosťou alebo vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a príznaky ustúpili po zastavení podávania inhibítora ACE. Intestinálny angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní inhibítorov ACE počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). Inhibítory ACE sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich inhibítory ACE aj desenzibilizáciu sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania inhibítora ACE najmenej 24 hodín pred liečbou (v prípade náhleho vysadenia pozri aj časť „Ukončenie liečby“ vyššie).

Tak ako iné betablokátory, bisoprolol môže zvýšiť citlivosť na alergény, ako aj závažnosť anafylaktických reakcií. Liečba adrenalínom nepreukázala vždy očakávaný liečebný účinok.

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) so síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou (v prípade náhleho vysadenia pozri aj časť „Ukončenie liečby“ vyššie).

Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov

U pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných membrán (napr. AN 69) a súbežne liečených inhibítorom ACE boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej skupiny antihypertenzív.

Funkcia obličiek

• Účinok kombinácie Quadrixamu sa neskúšal u pacientov s renálnou dysfunkciou. U pacientov s poruchou funkcie obličiek majú dávky Quadrixamu rešpektovať dávky jednotlivých zložiek užívaných oddelene.

• V prípadoch ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba

  kontraindikovaná.

• U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) pre kombináciu perindopril/indapamid/amlodipín/bisoprolol v dávkach

  10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg (t. j. Quadrixam

  10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg a Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg) je liečba Quadrixamom

  kontraindikovaná.

• U niektorých pacientov s hypertenziou bez predošlých zjavných obličkových lézií a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba upraviť (v prípade náhleho vysadenia pozri aj časť „Ukončenie liečby“ vyššie). U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhávaním alebo so základným renálnym zlyhaním vrátane stenózy renálnej artérie. Liek sa obvykle neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

• Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď.). Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón perindoprilom bola pozorovaná zvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta bez príjmu sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba) u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhávania alebo cirhózy s edémom a ascitom. Blokovanie tohto systému inhibítorom ACE môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania a počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup, hoci zriedka a môže mať variabilný čas do nástupu.

  V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať. U pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením môže nadmerné zníženie krvného tlaku spôsobiť infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

• Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej funkcii alebo pri miernej poruche funkcie obličiek (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t. j.

  220 µmol/l u dospelej osoby). U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené tak, aby zohľadnili vek, telesnú hmotnosť a pohlavie pacienta.

  Hypovolémia, sekundárna k strate vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúcu poruchu funkcie obličiek.

• Amlodipín sa môže používať u pacientov s renálnym zlyhaním v normálnych dávkach. Zmeny

  plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek.

  Hypotenzia a deplécia vody a sodíka

• V prípade už existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických prejavov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov.

  Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke, alebo len s jednou zložkou lieku.

• Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie má byť častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

  Každá diuretická liečba môže spôsobiť hyponatriémiu, niekedy s veľmi vážnymi následkami. Hyponatriémia s hypovolémiou môže spôsobiť dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu. Spolu so stratou chloridových iónov môže viesť k sekundárnej kompenzačnej metabolickej alkalóze: výskyt a stupeň tohto účinku je mierny.

  Renovaskulárna hypertenzia

  Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

  Existuje zvýšené riziko hypotenzie alebo renálnej insuficiencie u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, liečených ACE inhibítormi (pozri

  časť 4.3). Liečba diuretikami môže byť podporný faktor. Strata renálnej funkcie sa môže objaviť len s minimálnymi zmenami sérového kreatinínu dokonca u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie.

  Ak je Quadrixam predpísaný pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení s nízkou dávkou a má sa monitorovať funkcia obličiek a hladiny draslíka, keďže u niektorých pacientov sa rozvinula funkčná renálna insuficiencia, ktorá sa upravila po ukončení liečby.

  Hladiny draslíka

• Kombinácia indapamidu s perindoprilom, amlodipínom a bisoprololom nepredchádza nástupu hypokaliémie, najmä u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním.

  Rovnako ako pri akomkoľvek inom antihypertenzíve, v kombinácii s diuretikom sa majú

  pravidelne monitorovať hladiny draslíka v plazme.

• Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane perindoprilu, ACE inhibítory môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol, známy tiež ako

  trimetoprim/sulfametoxazol) a najmä antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu. Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať opatrne u pacientov užívajúcich ACE inhibítory a majú sa monitorovať sérové hladiny draslíka a funkcia obličiek. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a s častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

• Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové poruchy. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy, hlavne v súvislosti so závažnou hypokaliémiou. Riziku zníženia hladín draslíka (<3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci viac liekov súbežne alebo nie, cirhotickí pacienti s edémom a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhávaním.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku

porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.

Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava. Hypokaliémia zistená v spojitosti s nízkou koncentráciou horčíka v sére nemusí reagovať na liečbu, ak nedôjde k náprave hladiny horčíka v sére.

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená (pozri časť 4.8).

Horčík v plazme

Bolo preukázané, že tiazidy a príbuzné diuretiká vrátane indapamidu zvyšujú vylučovanie horčíka v moči, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Porucha funkcie pečene

Účinok kombinácie Quadrixamu sa neskúšal u pacientov s poruchou funkcie pečene. S prihliadnutím na účinok jednotlivých zložiek tejto kombinácie je Quadrixam kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene treba postupovať s opatrnosťou.

Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie inhibítora ACE a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia a je potrebná opatrnosť na začiatku liečby ako aj pri zvyšovaní dávky.

Hepatálna encefalopatia

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť, najmä v prípade nerovnováhy elektrolytov, hepatálnu encefalopatiu, ktorá môže prechádzať do hepatálnej kómy.

V takomto prípade sa má podávanie Quadrixamu okamžite ukončiť (ale v prípade náhleho vysadenia pozri aj časť „Ukončenie liečby“ vyššie).

Kyselina močová

Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Feochromocytóm

U pacientov s feochromocytómom sa bisoprolol môže podávať až po blokáde alfa-receptora.

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom vo všeobecnosti nebudú odpovedať na antihypertenzívnu liečbu pôsobiacu prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa užívanie tohto lieku neodporúča.

Diabetickí pacienti

U pacientov s inzulín dependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom so zníženou úvodnou dávkou.

Hladiny glykémie sa majú podrobne monitorovať u diabetických pacientov, ktorí boli predtým liečení perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE. Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, najmä ak sú hladiny draslíka nízke. Bisoprolol môže maskovať príznaky hypoglykémie (napr. tachykardiu alebo palpitácie).

Striktný pôst

U pacientov so striktným pôstom sa pri užívaní bisoprololu odporúča opatrnosť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu (v prípade náhleho vysadenia pozri aj časť „Ukončenie liečby“ vyššie). Ak je opätovné podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Psoriáza

Pacientom so psoriázou alebo anamnézou psoriázy sa majú betablokátory (napr. bisoprolol) podávať len po starostlivom zvážení prínosov oproti rizikám.

Tyreotoxikóza

Pri liečbe bisoprololom sa môžu maskovať príznaky tyreotoxikózy.

Choroidálna efúzia, akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Sulfónamid alebo deriváty sulfónamidu môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu, vedúcu k choroidálnej efúzii s poruchou zorného poľa, tranzientnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Medzi príznaky patrí akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je čo najrýchlejšie prerušenie príjmu liekov. Ak vnútroočný tlak zostane nekontrolovaný, bude možno potrebné zvážiť rýchle lekárske alebo chirurgické ošetrenie. Rizikové faktory pre vznik akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať anamnézu alergie na sulfónamid alebo penicilín.

Gravidita

Inhibítory ACE sa nemajú začať užívať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe inhibítorom ACE považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. V prípade diagnostikovanej gravidity sa má okamžite ukončiť liečba inhibítormi ACE a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Etnické rozdiely

Rovnako ako iné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, aj perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Staršie osoby

Pred začatím liečby sa má vyšetriť funkcia obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

U starších pacientov sa má dávka amlodipínu zvyšovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Športovci

Športovci majú vziať do úvahy, že tento liek obsahuje účinnú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívnu

reakciu pri dopingových testoch.

Pomocné látky

Quadrixam obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lieky zvyšujúce riziko angioedému

Súbežné používanie ACE inhibítorov so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože môže zvyšovať riziko angioedému (pozri časti 4.3 a 4.4). Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po užití poslednej dávky perindoprilu. Liečba Quadrixamom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súbežné používanie ACE inhibítorov s racekadotrilom, mTOR inhibítormi (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.4).

Lieky indukujúce hyperkaliémiu

Hoci sérový draslík zvyčajne zostáva v normálnych medziach, u niektorých pacientov liečených Quadrixamom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskiren, draselné soli, draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), inhibítory ACE, antagonisty receptorov angiotenzínu-II, NSAID, heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), pretože je známe, že trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum ako amilorid. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie. Kombinácia Quadrixamu s vyššie uvedenými liekmi sa preto neodporúča. Ak je indikované súbežné použitie, majú sa používať opatrne a s častým monitorovaním draslíka v sére.

Kontraindikované súbežné použitie (pozri časť 4.3)

Aliskiren: U diabetických pacientov alebo pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zvyšuje riziko

hyperkaliémie, zhoršuje sa funkcia obličiek a kardiovaskulárna morbidita a mortalita.

Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi, ako dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysoko-priepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou so síranom dextránu v dôsledku zvýšeného rizika závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pokiaľ je táto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

• antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid);

• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol);

• niektoré antipsychotiká:

• iné látky (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i. v., halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, vinkamín

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek v tejto kombinácii liečiv na graviditu sa Quadrixam počas prvého trimestra gravidity neodporúča, ak klinický stav pacientky nevyžaduje liečbu fixnou kombináciou perindoprilu, indapamidu, amlodipínu a bisoprololu. Quadrixam je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Quadrixam nie je odporúčaný počas laktácie. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Quadrixamom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Gravidita

Perindopril

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii inhibítormi ACE počas prvého trimestra gravidity nebol presvedčivý; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe inhibítorom ACE považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. V prípade diagnostikovanej gravidity sa má okamžite prerušiť liečba inhibítormi ACE a ak je to vhodné, začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že expozícia liečbe inhibítorom ACE počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížené funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii inhibítorom ACE od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu funkcie obličiek a lebky.

U dojčiat, ktorých matky užívali inhibítory ACE, sa má starostlivo sledovať hypotenzia (pozri časti 4.3 a 4.4).

Indapamid

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití indapamidu u gravidných žien.

Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Amlodipín

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u žien nebola stanovená.

V skúšaniach so zvieratami bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Bisoprolol

Bisoprolol má farmakologické účinky, ktoré môžu mať škodlivé účinky na graviditu a/alebo plod/novorodenca. Blokátory beta-adrenoreceptorov vo všeobecnosti znižujú placentárnu perfúziu, čo sa spája so spomalením rastu, intrauterinnou smrťou, potratom alebo predčasným pôrodom. U plodu a novorodenca sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia). Ak je liečba

blokátormi beta-adrenoreceptorov nevyhnutná, vhodnejšie sú beta-1 selektívne blokátory adrenoreceptorov.

Pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, bisoprolol sa nemá používať počas gravidity. Ak sa liečba bisoprololom považuje za nevyhnutnú, má sa monitorovať uteroplacentárny prietok krvi a rast plodu. V prípade škodlivých účinkov na graviditu alebo plod sa má zvážiť alternatívna liečba. Novorodenec sa musí starostlivo monitorovať. Príznaky hypoglykémie a bradykardie sa vo všeobecnosti očakávajú počas prvých 3 dní.

Dojčenie

Perindopril

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a je preferovaná alternatívna liečba s lepšie definovaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä ak je dojčené dieťa novorodenec alebo predčasne narodené dieťa.

Indapamid

Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní indapamidu/metabolitov do ľudského mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov a hypokaliémia. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Indapamid je veľmi podobný tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom, alebo až potlačením vylučovania mlieka.

Amlodipín

Amlodipín sa vylučuje do ľudského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dojča sa

odhaduje v kvartilovom rozpätí 3 – 7 %, s maximom 15 %. Vplyv amlodipínu na dojčatá nie je známy.

Bisoprolol

Nie je známe, či sa bisoprolol/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Preto sa dojčenie počas podávania bisoprololu neodporúča.

Fertilita

Spoločné pre perindopril a indapamid

Skúšania reprodukčnej toxicity u potkanov nepreukázali vplyv na fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3). Nepredpokladá sa vplyv na fertilitu u ľudí.

Amlodipín

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednom skúšaní na potkanoch boli pozorované nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

Bisoprolol

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o fertilite.

Neuskutočnili sa žiadne skúšania o účinkoch lieku Quadrixam na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Bisoprolol, perindopril a indapamid nemajú priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym krvným tlakom, a to najmä na začiatku liečby, pri zmene liekov alebo v spojitosti s alkoholom.

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak pacienti trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou, slabosťou alebo nevoľnosťou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená.

Výsledkom môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním perindoprilu, indapamidu, amlodipínu a bisoprololu podávanými samostatne sú: závrat, bolesť hlavy, parestézia, somnolencia, dysgeúzia, porucha videnia, diplopia, tinitus, vertigo, palpitácie, bradykardia, nával tepla, zhoršenie srdcového zlyhania, hypotenzia (a účinky spojené s hypotenziou), kašeľ, dyspnoe, gastrointestinálne poruchy (bolesť brucha, zápcha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie, zmena činnosti čriev), svrbenie, vyrážka, makulopapulárna vyrážka, studené končatiny, svalové spazmy, opuch členkov, asténia, edém únava a hypokaliémia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Pri perindoprile, indapamide, amplodipíne alebo bisoprolole počas liečby (počas klinických skúšaní a/alebo použitia po uvedení na trh pri samostatnom používaní) pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú zoradené podľa klasifikácie MedDRA vzhľadom na telesný systém a podľa nasledujúcej frekvencie:

veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

*Frekvencia vypočítaná na základe klinických skúšaní pre nežiaduce udalosti zo spontánnych hlásení. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Počas skúšaní fázy II a III porovnávajúcich indapamid 1,5 mg a 2,5 mg preukázala analýza hladiny

draslíka v plazme účinok indapamidu závislý od dávky:

• Indapamid 1,5 mg: Po 4 až 6 týždňoch liečby bola u 10 % pacientov pozorovaná hladina draslíka v plazme < 3,4 mmol/l a u 4 % pacientov < 3,2 mmol/l. Po 12 týždňoch liečby bol priemerný pokles hladiny draslíka v plazme na úrovni 0,23 mmol/l.

• Indapamid 2,5 mg: Po 4 až 6 týždňoch liečby bola u 25 % pacientov pozorovaná hladina draslíka v plazme < 3,4 mmol/l a u 10 % pacientov < 3,2 mmol/l. Po 12 týždňoch liečby bol priemerný pokles hladiny draslíka v plazme na úrovni 0,41 mmol/l.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Nie sú žiadne informácie o predávkovaní Quadrixamom u ľudí.

Perindopril/indapamid Príznaky

Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nevoľnosťou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Liečba

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním aktívneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Ak nastane výrazná hypotenzia, môže byť upravená uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).

Amlodipín

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Príznaky

Dostupné údaje naznačujú, že veľké predávkovanie môže spôsobiť nadmernú periférnu vazodilatáciu a možnú reflexnú tachykardiu.

Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.

Nekardiogénny pľúcny edém bol zriedkavo hlásený ako následok predávkovania amlodipínom, ktorý sa môže prejaviť s oneskoreným nástupom (24 – 48 hodín po užití) a vyžaduje podpornú ventiláciu. Včasné resuscitačné opatrenia na udržanie perfúzie a srdcového výdaja (vrátane objemového preťaženia tekutinami) môžu byť spúšťacími faktormi.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutín v obehu a objemu moču.

Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie glukonátu vápenatého.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkoch bolo dokázané, že užitie aktívneho uhlia do dvoch hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza by pravdepodobne nebola účinná.

Bisoprolol Príznaky

Pri predávkovaní (napr. denná dávka 15 mg namiesto 7,5 mg) bola hlásená AV blokáda tretieho stupňa, bradykardia a závrat. Vo všeobecnosti sú pri predávkovaní betablokátorom najčastejšie očakávanými prejavmi bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, akútna srdcová insuficiencia a hypoglykémia. Do dnešného dňa bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania (maximum: 2 000 mg) bisoprololom u pacientov s hypertenziou a/alebo koronárnym ochorením srdca s bradykardiou a/alebo hypotenziou; všetci pacienti sa zotavili. Existuje široká interindividuálna

variabilita v citlivosti na jednorazovú vysokú dávku bisoprololu a pacienti so srdcovým zlyhávaním sú pravdepodobne veľmi citliví. Preto je nevyhnutné začať týchto pacientov liečiť postupnou titráciou smerom nahor podľa schémy v časti 4.2.

Liečba

Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, liečba bisoprololom sa má ukončiť a má sa poskytnúť podporná a symptomatická liečba. Obmedzené údaje naznačujú, že bisoprolol je ťažko dialyzovateľný. Na základe očakávaných farmakologických účinkov a odporúčaní pre iné betablokátory sa majú zvážiť nasledujúce všeobecné opatrenia, ak je to klinicky odôvodnené.

Bradykardia

Podať intravenózne atropín. Ak je odozva nedostatočná, môže sa opatrne podať izoprenalín alebo iná látka s pozitívne chronotropnými vlastnosťami. Za určitých okolností môže byť nevyhnutné transvenózne zavedenie kardiostimulátora.

Hypotenzia

Majú sa intravenózne podať tekutiny a vazopresoriká. Užitočný môže byť intravenózny glukagón.

AV blokáda (druhého alebo tretieho stupňa)

Pacienti sa majú starostlivo monitorovať a liečiť infúziou izoprenalínu alebo transvenóznym

zavedením kardiostimulátora.

Akútne zhoršenie srdcového zlyhávania

Podať i. v. diuretiká, inotropné látky, vazodilatačné látky.

Bronchospazmus

Podať bronchodilatačnú liečbu, ako je izoprenalín, beta-2 sympatomimetiká a/alebo aminofylín.

Hypoglykémia

Podať i. v. glukózu.