Qtern 5 mg/10 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Qtern 5 mg/10 mg
Qtern (fixná kombinácia saxagliptínu a dapagliflozínu) je indikovaný dospelým vo veku 18 rokov a starším s diabetes mellitus 2. typu:
-
na zlepšenie kontroly glykémie, kedy metformín a/alebo sulfonylmočovina (sulphonylurea, SU) a jeden z monokomponentov Qternu neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie,
-
keď už sú liečení voľnou kombináciou dapagliflozínu a saxagliptínu. (Pozri časti 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1 dostupné údaje o sledovaných kombináciách).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna tableta 5 mg saxagliptínu/10 mg dapagliflozínu jedenkrát denne (pozri časti 4.5 a 4.8).
Vynechaná dávka
Ak pacient zabudne užiť dávku a do ďalšej dávky je ≥ 12 hodín, dávka má sa užiť. Pri vynechaní dávky, keď je do ďalšej dávky < 12 hodín, sa zabudnutá dávka nemá užiť a ďalšiu dávku má pacient užiť v obvyklom čase.
Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie obličiek
Nie je odporúčaná žiadna úprava dávky v závislosti od funkcie obličiek.
Qtern sa nemá používať u pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (glomerular filtration rate, GFR) trvale < 45 ml/min, ani u pacientov s renálnym zlyhaním v terminálnom štádiu (end stage renal disease, ESRD) (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Tento liek sa môže použiť u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene majú byť vyšetrení pred začatím liečby a počas liečby. Neodporúča sa používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).
Staršie osoby (≥ 65 rokov)
Nie je odporúčaná žiadna úprava dávky v závislosti od veku.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u detí a dospievajúcich vo veku 0 až < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Qtern sa užíva perorálne jedenkrát denne. Môže sa užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa má prehltnúť celá.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo závažná hypersenzitívna reakcia v anamnéze, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému, na ktorýkoľvek inhibítor dipeptidyl 4 peptidázy (DPP-4) alebo ktorýkoľvek inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2) (pozri časti 4.4, 4.8 a 6.1).
Akútna pankreatitída
Použitie inhibítorov DPP-4 sa spájalo s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy; pretrvávajúcej silnej bolesti brucha. Pri podozrení na pankreatitídu sa má užívanie tohto lieku prerušiť; v prípade, že sa potvrdí akútna pankreatitída, v liečbe sa nesmie pokračovať. U pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebná opatrnosť.
Po uvedení saxagliptínu na trh boli spontánne hlásené prípady nežiaducich reakcií akútnej pankreatitídy (pozri časť 4.8).
Porucha funkcie obličiek
Hypoglykemická účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek a je znížená u pacientov s GFR
< 45 ml/min a pravdepodobne chýba u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 5.1 a 5.2).
V jednej štúdii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min) mal vyšší podiel pacientov liečených dapagliflozínom v porovnaní s placebom nežiaduce reakcie zvýšenia kreatinínu, fosforu, parathormónu (PTH) a hypotenzie.
Tento liek sa nemá používať u pacientov s GFR trvale < 45 ml/min. Kombinácia fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR
< 30 ml/min) alebo s renálnym zlyhaním v terminálnom štádiu (end-stage renal disease, ESRD).
Pred začatím liečby týmto liekom sa odporúča vyšetrenie funkcie obličiek a potom sa má funkcia obličiek vyšetrovať pravidelne, v súlade s bežnou starostlivosťou (pozri časti 4.2 a 5.2). Ak funkcia obličiek klesne trvale pod GFR < 45 ml/min, liečba týmto liekom sa má ukončiť.
Použitie u pacientov s rizikom deplécie objemu a/alebo hypotenziou
Vzhľadom na mechanizmus účinku dapagliflozínu tento liek zvyšuje diurézu, ktorá môže viesť
k miernemu poklesu krvného tlaku pozorovanému v klinických štúdiách (pozri časť 5.1). To môže byť výraznejšie u pacientov s veľmi vysokými koncentráciami glukózy v krvi.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by dapagliflozínom navodený pokles krvného tlaku mohol predstavovať riziko, ako sú pacienti na antihypertenznej liečbe s hypotenziou v anamnéze alebo starší pacienti.
V prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu (napr. gastrointestinálne ochorenie), sa odporúča starostlivé sledovanie stavu objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, merania krvného tlaku, laboratórne testy vrátane hematokritu a elektrolytov). U pacientov, u ktorých sa vyvinula deplécia objemu, sa odporúča dočasné prerušenie liečby týmto liekom, až kým sa deplécia neupraví (pozri časť 4.8).
Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti z klinických skúšaní u pacientov s poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je zvýšená expozícia dapagliflozínu a saxagliptínu (pozri časti 4.2 a 5.2). Kombinácia fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu sa môže používať
u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene majú byť vyšetrení pred začatím liečby a počas liečby. Tento liek sa neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Diabetická ketoacidóza
U pacientov liečených inhibítormi SGLT2, vrátane dapagliflozínu, boli hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (DKA), vrátane život ohrozujúcich a fatálnych prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický s len mierne zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, do
14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach dapagliflozínu.
Riziko výskytu diabetickej ketoacidózy sa musí zvážiť v prípade nešpecifických symptómov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacienti majú byť okamžite vyšetrení na ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi.
U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba týmto liekom okamžite prerušiť.
Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo akútnym závažným ochoreniam. U týchto pacientov sa odporúča sledovať hladinu ketónov.
Uprednostňuje sa meranie hladiny ketónov v krvi namiesto moču. Liečba dapagliflozínom sa môže opäť začať, ak je hladina ketónov normálna a stav pacienta je stabilizovaný.
Pred začatím liečby týmto liekom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré by ho mohli predisponovať ku ketoacidóze.
Pri dapagliflozíne sa pozorovala predĺžená ketoacidóza a predĺžená glukozúria. Ketoacidóza môže po ukončení liečby dapagliflozínom trvať dlhšie, ako sa predpokladá na základe plazmatického polčasu (pozri časť 5.2). Na dlhšom trvaní ketoacidózy sa môžu podieľať faktory nezávislé od dapagliflozínu, ako je inzulínová deficiencia.
Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou beta-buniek (napr. pacienti s diabetom 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným
autoimunitným diabetom u dospelých (LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacientov s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy alebo závažnej dehydratácii, pacientov,
u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacientov so zvýšenou potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.
Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s anamnézou DKA počas liečby inhibítormi SGLT2 sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor DKA.
Bezpečnosť a účinnosť kombinácie fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu u pacientov s diabetom 1. typu sa nestanovili a nemá sa používať na liečbu pacientov s diabetom 1. typu. V štúdiách s diabetes mellitus 1 typu s dapagliflozínom bola DKA hlásená často.
Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)
U pacientov a pacientok užívajúcich inhibítory SGLT2 boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy perinea (známej tiež ako Fournierova gangréna) (pozri časť 4.8). Ide o zriedkavú, ale závažnú a potenciálne život ohrozujúcu udalosť, ktorá vyžaduje urgentný chirurgický zákrok a antibiotickú liečbu.
Pacientov je potrebné upozorniť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne kombinácia príznakov zahŕňajúcich bolesť, citlivosť, erytém alebo opuch v oblasti genitálií alebo perinea spolu s horúčkou alebo malátnosťou. Lekár si má byť vedomý, že nekrotizujúcej fasciitíde môže predchádzať urogenitálna infekcia alebo perineálny absces. V prípade podozrenia na Fournierovu gangrénu sa má podávanie Qternu prerušiť a má sa urýchlene začať liečba (zahŕňajúca antibiotiká a chirurgickú excíziu a vyčistenie rany).
Hypersenzitívne reakcie
Tento liek sa nesmie používať u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla akákoľvek závažná hypersenzitívna reakcia na inhibítor DPP-4 alebo inhibítor SGLT2 (pozri časť 4.3).
Pri používaní saxagliptínu po uvedení na trh, vrátane spontánnych hlásení a klinických skúšaní, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie: závažné hypersenzitívne reakcie, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému. Pri podozrení na závažnú hypersenzitívnu reakciu sa má užívanie tohto lieku prerušiť. Udalosť sa má posúdiť a má sa začať s alternatívnou liečbou diabetu (pozri časť 4.8).
Infekcie močových ciest
Vylučovanie glukózy močom môže súvisieť so zvýšeným rizikom infekcie močových ciest; preto sa má počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy zvážiť dočasné prerušenie liečby týmto liekom.
Staršie osoby (≥ 65 rokov)
Starší pacienti môžu mať zvýšené riziko vzniku deplécie objemu a je u nich väčšia pravdepodobnosť, že budú liečení diuretikami.
U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú poruchu funkcie obličiek a/alebo sú liečení antihypertenzívami, ktoré môžu spôsobiť zmeny funkcie obličiek, ako sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-I) a blokátory receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB). Na starších pacientov sa vzťahujú tie isté odporúčania sledovania funkcie obličiek ako na ostatných pacientov (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).
Terapeutická skúsenosť s týmto liekom u pacientov vo veku 65 rokov a starších je obmedzená a veľmi obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov a starších.
Poruchy kože
V neklinických toxikologických štúdiách so saxagliptínom sa hlásili ulceratívne a nekrotické kožné lézie na končatinách opíc (pozri časť 5.3). V klinických skúšaniach so saxagliptínom sa zvýšený výskyt kožných lézií nepozoroval. Hlásenia po uvedení lieku na trh uvádzajú pre triedu inhibítorov DPP-4 výskyt vyrážky. Vyrážka je tiež zaznamenaná ako nežiaduca reakcia tohto lieku (pozri
časť 4.8). V rámci rutinnej starostlivosti o diabetického pacienta sa preto odporúča monitorovanie porúch kože, ako sú tvorba pľuzgierov, ulcerácia alebo vyrážka.
Bulózny pemfigoid
V súvislosti s používaním inhibítorov DPP-4, vrátane saxagliptínu, boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady bulózneho pemfigoidu vyžadujúce hospitalizáciu. V hlásených prípadoch pacienti zvyčajne reagovali na topickú alebo systémovú imunosupresívnu liečbu a na vysadenie inhibítora DPP4. Ak sa počas užívania saxagliptínu objavia u pacienta pľuzgiere alebo erózie a existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, tento liek sa má vysadiť a je potrebné zvážiť vyšetrenie
u dermatológa za účelom určenia diagnózy a vhodnej liečby (pozri časť 4.8). Srdcové zlyhávanie
Skúsenosti s dapagliflozínom u pacientov so zlyhávaním srdca triedy IV podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association) sú obmedzené. Skúsenosti s použitím saxagliptínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA sú obmedzené.
V skúšaní SAVOR sa pozorovalo malé zvýšenie miery hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie
u pacientov liečených saxagliptínom v porovnaní s placebom, hoci príčinná súvislosť sa nestanovila (pozri časť 5.1). Ďalšia analýza nenaznačila odlišný účinok medzi triedami NYHA.
Pri používaní kombinácie fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu u pacientov so známymi rizikovými faktormi hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, ako sú zlyhávanie srdca v anamnéze alebo stredne ťažká až ťažká porucha funkcie obličiek, je potrebná opatrnosť. Pacientov treba upozorniť na charakteristické príznaky zlyhávania srdca a na to, aby okamžite hlásili výskyt týchto príznakov.
Artralgia
V hláseniach po uvedení inhibítorov DPP-4 na trh sa zaznamenala bolesť kĺbov, ktorá môže byť silná (pozri časť 4.8). U pacientov sa po vysadení liečby príznaky zmiernili a u niektorých sa tieto príznaky vyskytli znova po opätovnom nasadení toho istého alebo iného inhibítora DPP-4. Nástup týchto príznakov môže byť po začatí liečby rýchly, alebo sa môžu objaviť po dlhodobejšej liečbe. Ak sa
u pacienta objaví silná bolesť kĺbov, je potrebné individuálne posúdiť pokračovanie v liečbe. Pacienti s oslabeným imunitným systémom
Pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti podstupujúci transplantáciu orgánov alebo pacienti, ktorým bol diagnostikovaný syndróm ľudskej imunodeficiencie, neboli skúmaní v klinickom programe so saxagliptínom. Profil účinnosti a bezpečnosti kombinácie fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu nebol u takýchto pacientov stanovený.
Zvýšený hematokrit
Pri liečbe dapagliflozínom sa pozoroval zvýšený hematokrit (pozri časť 4.8). Pacienti s výrazným zvýšením hematokritu sa majú sledovať a vyšetriť na základné hematologické ochorenie.
Amputácie dolných končatín
V prebiehajúcich dlhodobých klinických štúdiách s iným inhibítorom SGLT2 sa pozoroval zvýšený počet prípadov amputácie dolných končatín (hlavne prstov). Nie je známe, či sa jedná o skupinový účinok. Rovnako ako u všetkých diabetických pacientov je dôležité odporučiť pacientom pravidelnú preventívnu starostlivosť o chodidlá.
Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu
Saxagliptín aj dapagliflozín môžu pri kombinácii s inzulínovým sekretagógom individuálne zvýšiť riziko hypoglykémie. Ak sa tento liek použije v kombinácii s inzulínovým sekretagógom (sulfonylmočovina), môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny na minimalizáciu rizika hypoglykémie (pozri časť 4.8).
Laboratórne vyšetrenia moču
Vzhľadom na mechanizmus účinku dapagliflozínu budú mať pacienti užívajúci tento liek pozitívny výsledok testu na prítomnosť glukózy v moči.
Použitie so silnými induktormi CYP3A4
Použitie induktorov CYP3A4 ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital, fenytoín a rifampicín môže znížiť glykemický účinok tohto lieku. Pri súbežnom používaní so silným induktorom CYP3A4/5 sa má hodnotiť kontrola glykémie (pozri časť 4.5).
Laktóza
Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Farmakodynamické interakcie
Diuretiká
Dapagliflozín môže prispieť k diuretickému účinku tiazidových a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).
Použitie s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu
Ak sa tento liek použije v kombinácii s inzulínovým sekretagógom (sulfonylmočovina), môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny na minimalizáciu rizika hypoglykémie (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické interakcie
Saxagliptín: Metabolizmus saxagliptínu je primárne sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Dapagliflozín: Dapagliflozín sa metabolizuje hlavne konjugáciou na glukuronid sprostredkovanou UDP glukuronozyltransferázou 1A9 (UGT1A9).
Interakcie s inými perorálnymi antidiabetikami alebo kardiovaskulárnymi liekmi Saxagliptín: Saxagliptín významne nemenil farmakokinetiku dapagliflozínu, metformínu, glibenklamidu, pioglitazónu, digoxínu, diltiazemu alebo simvastatínu. Tieto lieky nemenili farmakokinetiku saxagliptínu alebo jeho hlavného aktívneho metabolitu.
Dapagliflozín: Dapagliflozín významne nemenil farmakokinetiku saxagliptínu, metformínu, pioglitazónu, sitagliptínu, glimepiridu, voglibózy, hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu alebo simvastatínu. Tieto lieky nemenili farmakokinetiku dapagliflozínu.
Účinok iných liekov na saxagliptín alebo dapagliflozín
Saxagliptín: Súbežné podávanie saxagliptínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4/5 diltiazemom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 63% a AUC saxagliptínu 2,1-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 44% a 34% v uvedenom poradí. Tieto farmakokinetické účinky nie sú klinicky významné a nevyžadujú úpravu dávky.
Súbežné podávanie saxagliptínu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 62% a AUC saxagliptínu 2,5-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95% a 88% v uvedenom poradí. Tieto farmakokinetické účinky nie sú klinicky významné a nevyžadujú úpravu dávky.
Súbežné podávanie saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 rifampicínom znížilo Cmax saxagliptínu o 53% a AUC saxagliptínu o 76%. Expozícia aktívnemu metabolitu a inhibícia plazmatickej aktivity DPP-4 počas dávkového intervalu neboli ovplyvnené rifampicínom (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5, iných ako rifampicín (ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) sa neskúmalo a môže mať za následok zníženie plazmatických koncentrácií saxagliptínu a zvýšenie koncentrácií jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 sa má starostlivo hodnotiť kontrola glykémie.
V štúdiách vykonaných u zdravých osôb nebola farmakokinetika saxagliptínu, ani jeho hlavného metabolitu, významne zmenená metformínom, glibenklamidom, pioglitazónom, digoxínom, simvastatínom, omeprazolom, antacidami alebo famotidínom.
Dapagliflozín: Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s rifampicínom (induktor rôznych aktívnych transportérov a enzýmov metabolizujúcich liečivá) sa pozorovalo 22% zníženie systémovej expozície dapagliflozínu (AUC), ale bez klinicky významného účinku na 24-hodinové vylučovanie glukózy močom. Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Neočakáva sa klinicky významný účinok s inými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital).
Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s kyselinou mefenamovou (inhibítor UGT1A9) sa pozorovalo 55% zvýšenie systémovej expozície dapagliflozínu, ale bez klinicky významného účinku na
24-hodinové vylučovanie glukózy močom.
Účinok saxagliptínu alebo dapagliflozínu na iné lieky
Saxagliptín: Saxagliptín významne nemenil farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu (substrát CYP2C9), pioglitazónu [substrát CYP2C8 (hlavný) a CYP3A4 (vedľajší)], digoxínu (substrát P-gp), simvastatínu (substrát CYP3A4), liečiv kombinovaných perorálnych kontraceptív (etinylestradiol
a norgestimát), diltiazemu alebo ketokonazolu.
Dapagliflozín: Dapagliflozín môže zvýšiť vylučovanie lítia obličkami a hladiny lítia v krvi môžu byť znížené. Sérová koncentrácia lítia sa má po začatí liečby dapagliflozínom sledovať častejšie. Odkážte pacienta k lekárovi predpisujúcemu lítium, aby sledoval koncentráciu lítia v sére.
V interakčných štúdiách vykonaných u zdravých osôb, väčšinou s použitím režimu s jednorazovou dávkou, dapagliflozín nemenil farmakokinetiku metformínu, pioglitazónu [substrát CYP2C8 (hlavný) a CYP3A4 (vedľajší)], sitagliptínu, glimepiridu (substrát CYP2C9), hydrochlorotiazidu, bumetanidu,
valsartanu, digoxínu (substrát P-gp) alebo warfarínu (S-warfarín, substrát CYP2C9), alebo antikoagulačné účinky warfarínu stanovené ako INR. Kombinácia jednorazovej dávky dapagliflozínu 20 mg a simvastatínu (substrát CYP3A4) viedla k 19% zvýšeniu AUC simvastatínu a 31% zvýšeniu AUC kyseliny simvastatínovej. Zvýšenia expozícií simvastatínu a kyseline simvastatínovej sa nepovažujú za klinicky významné.
Interferencia s testom s 1,5-anhydroglucitolom (1,5-AG)
Monitorovanie glykemickej kontroly testom s 1,5-AG sa neodporúča, pretože merania s 1,5-AG sú nespoľahlivé pri hodnotení glykemickej kontroly u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2. Na monitorovanie glykemickej kontroly sa odporúča použiť alternatívne metódy.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití saxagliptínu a dapagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách so saxagliptínom preukázali pri vysokých dávkach reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Štúdie na potkanoch s dapagliflozínom preukázali toxicitu na vývoj obličiek v období, ktoré zodpovedá druhému a tretiemu trimestru ľudskej gravidity (pozri časť 5.3). Qtern sa preto nemá užívať počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba Qternom sa má ukončiť.
Dojčenie
Nie je známe, či sa saxagliptín a dapagliflozín a/alebo ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu do mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dapagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u dojčených potomkov (pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Qtern sa nemá užívať počas dojčenia. Fertilita
Účinok saxagliptínu a dapagliflozínu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. U samcov a samíc potkanov nepreukázal dapagliflozín pri žiadnej z testovaných dávok účinky na fertilitu. Pri vysokých dávkach saxagliptínu sa u samcov a samíc potkanov pozorovali účinky na fertilitu so zjavnými prejavmi toxicity (pozri časť 5.3).
Qtern nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má vziať do úvahy, že v štúdiách kombinovaného užívania saxagliptínu a dapagliflozínu boli hlásené závraty. Okrem toho majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie pri užívaní v kombinácii s inými antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (napr. sulfonylmočovina).
Súhrn bezpečnostného profilu saxagliptínu plus dapagliflozín
Kombinácia 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu sa hodnotila u 1 169 dospelých s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom až počas 52 týždňov v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických klinických skúšaniach fázy 3,
s aktívnou kontrolou/kontrolou placebom, s paralelnými skupinami (pozri časť 5.1). Združená bezpečnostná analýza pozostávala z 3 liečebných skupín: saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín (492 osôb), saxagliptín plus metformín (336 osôb) a dapagliflozín plus metformín (341 osôb). Bezpečnostný profil kombinovaného použitia saxagliptínu plus dapagliflozín plus metformín bol porovnateľný s nežiaducimi reakciami zistenými pri jednotlivých zložkách.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liekom Qtern sú infekcie horných dýchacích ciest (veľmi časté), hypoglykémia, keď sa používa so SU (veľmi časté) a infekcie močových ciest (časté). Diabetická ketoacidóza sa môže vyskytovať zriedkavo (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 1. Profil bezpečnosti je založený na súhrnných údajoch zo združených údajov o bezpečnosti z klinických skúšaní kombinácie saxagliptín/dapagliflozín a tiež z klinických štúdií, štúdií bezpečnosti po registrácii lieku a z postmarketingových skúseností
s monozložkami. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 1. Súbor hlásených nežiaducich reakcií
| Triedaorgánového systému | Veľmi časté | ČastéA | Menej častéB | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | infekcia horných dýchacích ciest1 | infekcia močových ciest2 vulvovaginití-da, balanitída a súvisiace genitálne infekcie3 gastroenterití-daD | hubová infekcia | nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna) C,F,7 | ||
| Poruchy imunitného systému | hypersenzi-tívne reakcieC | anafylaktické reakcie vrátane anafylaktic-kého šokuC | ||||
| Poruchy metabolizmu a výživy | hypoglyké-miaD (keďsa použil so SU) | dyslipidémia4 | deplécia objemuF, smäd | diabetická ketoacidózaF,G,7 | ||
| Poruchy nervovéhosystému | bolesť hlavy, závrat | |||||
| Poruchy gastrointes-tinálneho traktu | abdominálna bolesťC, hnačka, dyspepsiaD, gastritídaD, nauzeaC,vracanieD | zápcha, sucho v ústach, pankreatitídaC | ||||
| Poruchy kožea podkožnéh o tkaniva | vyrážka5 | dermatitídaC,pruritusC, urtikáriaC | angioedémC | bulózny pemfigoidC,7 |
| Triedaorgánového systému | Veľmi časté | ČastéA | Menej častéB | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | artralgia, bolesť chrbta, myalgiaD | |||||
| Poruchy obličieka močových ciest | dyzúria, polyúriaD,6 | noktúria | Tubulointer-sticiálna nefritída | |||
| Poruchy reprodukčné ho systému a prsníkov | erektilná dysfunkcia, genitálny pruritus, vulvovagi-nálny pruritus | |||||
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | únavaD, periférny edémD | |||||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | znížený renálny klírens kreatinínu počas úvodnej liečbyF, zvýšený hematokritE | zvýšený kreatinínv krvi počas úvodnej liečbyF, zvýšená močovinav krvi, zníženietelesnej hmotnosti |
A Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 2% osôb liečených kombinovaným použitím saxagliptínu + dapagliflozín
v združenej bezpečnostnej analýze, alebo založené na údajoch pre jednotlivé zložky individuálne v prípade, že boli hlásené u < 2% osôb v združenej bezpečnostnej analýze.
B Frekvencie všetkých menej častých nežiaducich reakcií boli založené na údajoch pre jednotlivé zložky individuálne.
C Nežiaduca reakcia pochádza z údajov získaných počas sledovania po uvedení saxagliptínu alebo dapagliflozínu na trh.
D Nežiaduce reakcie boli hlásené u ≥ 2% osôb pri ktorejkoľvek z jednotlivých zložiek a ≥ 1% viac než u placeba, ale neboli hlásené v združenej analýze.
E Hodnoty hematokritu > 55% sa zaznamenali u 1,3% osôb liečených dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s 0,4% osôb liečených placebom.
F Frekvencia je založená na udalostiach v klinickom programe s dapagliflozínom.
G Hlásené v štúdii s dapagliflozínom sledujúcej kardiovaskulárne účinky u pacientov s diabetom 2. typu (DECLARE). Frekvencia je uvedená na základe ročného výskytu.
1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa nasledujúce hlásené preferované termíny: nazofaryngitída, chrípka, infekcia horných dýchacích ciest, faryngitída, rinitída, sinusitída, bakteriálna faryngitída, tonzilitída, akútna tonzilitída, laryngitída, vírusová faryngitída a vírusová infekcia horných dýchacích ciest.
2 Infekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferované termíny: infekcia močových ciest, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, pyelonefritída a prostatitída.
3 Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú nasledujúce preferované termíny: vulvovaginálna mykotická infekcia, balanopostitída, genitálna hubová infekcia, vaginálna infekcia
a vulvovaginitída.
4 Dyslipidémia zahŕňa nasledujúce preferované termíny: dyslipidémia, hyperlipidémia, hypercholesterolémia a hypertriglyceridémia.
5 Vyrážka bola hlásená po uvedení saxagliptínu a dapagliflozínu na trh. Preferované termíny hlásené
v klinických štúdiách s dapagliflozínom v poradí podľa frekvencie zahŕňajú: vyrážku, generalizovanú vyrážku, pruritickú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku a erytematóznu vyrážku.
6 Polyúria zahŕňa nasledujúce hlásené preferované termíny: polyúria a polakizúria.
7 Pozri časť 4.4 SU=sulfonylmočovina
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Hlásené nežiaduce udalosti vulvovaginitídy, balanitídy
a súvisiacich genitálnych infekcií zo združenej bezpečnostnej analýzy odrážali bezpečnostný profil dapagliflozínu. Nežiaduce udalosti genitálnych infekcií boli hlásené u 3,0% osôb v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 0,9% osôb v skupine so saxagliptínom plus metformín a 5,9% osôb v skupine s dapagliflozínom plus metformín. Väčšina nežiaducich udalostí genitálnych infekcií bola hlásená u žien (84% osôb s genitálnou infekciou), boli miernej alebo strednej intenzity, vyskytla sa jednorazovo a väčšina pacientov pokračovala v liečbe.
Súbežne s infekciami pohlavných orgánov boli počas užívania dapagliflozínu hlásené prípady fimózy/získanej fimózy a v niektorých prípadoch bola potrebná obriezka.
Hypoglykémia
V združenej bezpečnostnej analýze bol celkový výskyt hypoglykémie (všetky hlásené udalosti vrátane udalostí s hladinou glukózy v plazme nalačno potvrdenou centrálnym laboratóriom ≤ 3,9 mmol/l) 2,0% u osôb liečených 5 mg saxagliptínu plus 10 mg dapagliflozínu plus metformín (kombinovaná liečba), 0,6% v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín a 2,3% v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín.
V 24-týždňovej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptín a dapagliflozín plus metformín so SU alebo bez nej, s inzulínom plus metformín so SU alebo bez nej, boli celkové miery výskytu hypoglykémie u pacientov bez základnej liečby SU 12,7% pre kombináciu v porovnaní s 33,1% pre inzulín. Celkové miery výskytu hypoglykémie v dvoch 52-týždňových štúdiách porovnávajúcich kombinovanú liečbu s glimepiridom (SU) boli: v prvej štúdii 4,2% pre kombinovanú liečbu oproti 27,9% pre glimepirid plus metformín oproti 2,9% pre dapagliflozín plus metformín; v druhej štúdii 18,5% pre kombinovanú liečbu oproti 43,1% pre glimepirid plus metformín.
Deplécia objemu
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Udalosti naznačujúce depléciu objemu (hypotenzia, dehydratácia a hypovolémia) boli hlásené u dvoch osôb (0,4%) v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín (závažná nežiaduca udalosť [serious adverse event, SAE] synkopy
a nežiaduca udalosť zníženého vylučovania moču) a u 3 osôb (0,9%) v skupine s dapagliflozínom plus metformín (2 nežiaduce udalosti synkopy a 1 hypotenzia).
Udalosti súvisiace so zníženou funkciou obličiek
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: V združenej bezpečnostnej analýze bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich so zníženou funkciou obličiek 2,0% u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín, 1,8% u osôb v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín a 0,6% u osôb v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín. Osoby s nežiaducimi udalosťami poruchy
funkcie obličiek mali nižšie priemerné východiskové hodnoty eGFR 61,8 ml/min/1,73 m2 v porovnaní s 93,6 ml/min/1,73 m2 v celkovej populácii. Väčšina udalostí bola považovaná za nezávažné, miernej alebo strednej intenzity a odznela. Zmena priemernej eGFR v 24. týždni oproti východiskovej hodnote bola -1,17 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine saxagliptín plus dapagliflozín plus metformín,
-0,46 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine saxagliptín plus metformín a 0,81 ml/min/1,73 m2 v liečebnej skupine dapagliflozín plus metformín.
Dapagliflozín: Nežiaduce reakcie týkajúce sa zvýšeného kreatinínu sa zaznamenali pre dapagliflozín ako monozložku. Zvýšenia kreatinínu boli vo všeobecnosti prechodné počas pretrvávajúcej liečby alebo reverzibilné po ukončení liečby.
Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)
U pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2, vrátane dapagliflozínu, boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady Fournierovej gangrény (pozri časť 4.4).
V štúdii s dapagliflozínom sledujúcej kardiovaskulárne účinky liečby (DECLARE) zahŕňajúcej 17 160 pacientov s diabetes mellitus 2. typu, s mediánom trvania expozície 48 mesiacov sa zaznamenalo celkovo 6 prípadov Fournierovej gangrény, jeden v skupine liečenej dapagliflozínom a 5 v skupine
s placebom.
Diabetická ketoacidóza
V štúdii s dapagliflozínom sledujúcej kardiovaskulárne účinky liečby (DECLARE) s mediánom expozície 48 mesiacov boli udalosti DKA hlásené u 27 pacientov v skupine s dapagliflozínom 10 mg a u 12 pacientov v skupine s placebom. Udalosti sa vyskytli rovnomerne počas celého trvania štúdie. Z 27 pacientov s udalosťami DKA v skupine s dapagliflozínom bolo 22 v čase udalosti súbežne liečených inzulínom. Spúšťacie faktory pre DKA sa v populácii s diabetes mellitus typu 2. očakávali (pozri časť 4.4).
Infekcie močových ciest
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: V združenej bezpečnostnej analýze bol výskyt infekcií močových ciest (urinary tract infections, UTI) vyvážený vo všetkých 3 liečebných skupinách: 5,7% v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 7,4% v skupine so saxagliptínom plus metformín a 5,6% v skupine s dapagliflozínom plus metformín. U jedného pacienta v skupine so
saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín sa objavila závažná nežiaduca udalosť pyelonefritídy a ukončil liečbu. Väčšina nežiaducich udalostí infekcií močových ciest bola hlásená u žien (81% osôb s UTI); všetky boli miernej alebo strednej intenzity, vyskytla sa jednorazovo a väčšina pacientov pokračovala v liečbe.
Laboratórne nálezy Zníženie počtu lymfocytov
Saxagliptín: V združených údajoch 5 placebom kontrolovaných štúdií sa pozoroval malý pokles celkového počtu lymfocytov, približne 100 buniek/μl v porovnaní s placebom. Priemerný celkový počet lymfocytov ostal stabilný pri dennom dávkovaní v trvaní až do 102 týždňov. Tento pokles priemerného celkového počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky relevantnými nežiaducimi reakciami.
Lipidy
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Údaje z liečebných ramien so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín v 3 skúšaniach fázy 3 preukázali oproti východiskovej hodnote trendy priemerných percentuálnych zvýšení (zaokrúhlené na najbližšiu desatinu) celkového cholesterolu (celkový CH)
(v rozsahu od 0,4% do 3,8%), LDL-CH (v rozsahu od 2,1% do 6,9%) a HDL-CH (v rozsahu od 2,3% do 5,4%) spolu s priemernými percentuálnymi zníženiami triglyceridov oproti východiskovej hodnote (v rozsahu od -3,0% do -10,8%).
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Z 1 169 liečených osôb v združených bezpečnostných údajoch z 3 klinických skúšaní bolo 1 007 osôb (86,1%) vo veku < 65 rokov, 162 osôb (13,9%) bolo vo veku
≥ 65 rokov a 9 osôb (0,8%) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Vo všeobecnosti boli najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti u ≥ 65-ročných podobné ako u < 65-ročných. Terapeutická skúsenosť u pacientov vo veku 65 rokov a starších je obmedzená a veľmi obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov
a starších.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii nie sú žiadne informácie o predávkovaní kombináciou fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu. V prípade predávkovania sa má v závislosti od klinického stavu pacienta zahájiť vhodná podporná liečba.
Saxagliptín
Saxagliptín v perorálnych dávkach až do 400 mg denne počas 2 týždňov (80-násobok odporúčanej dávky) nemá žiadny klinicky významný účinok na QTc interval ani na srdcový rytmus. Saxagliptín a jeho hlavný metabolit je možné odstrániť hemodialýzou (23% dávky v priebehu štyroch hodín).
Dapagliflozín
Nepreukázala sa toxicita dapagliflozínu u zdravých jedincov užívajúcich jednotlivé dávky až do 500 mg perorálne (50-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Títo jedinci mali glukózu detegovateľnú v moči po dobu, ktorá závisela od dávky (najmenej 5 dní pri dávke 500 mg), bez akýchkoľvek hlásení dehydratácie, hypotenzie alebo nerovnováhy elektrolytov a bez akéhokoľvek klinicky významného účinku na QTc interval. Výskyt hypoglykémie bol podobný ako pri placebe. V klinických štúdiách s podávaním dávok jedenkrát denne až do 100 mg denne (10-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí) počas 2 týždňov zdravým jedincom a jedincom s diabetes mellitus 2. typu, bol výskyt hypoglykémie v porovnaní s placebom mierne vyšší a nebol závislý od dávky. Výskyt nežiaducich udalostí vrátane dehydratácie alebo hypotenzie bol podobný ako pri
placebe a nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny výsledkov laboratórnych testov vrátane hodnôt elektrolytov v sére a biomarkerov funkcie obličiek v závislosti od dávky. Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa neskúmalo.
Farmakologické vlastnosti - Qtern 5 mg/10 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD21.
Mechanizmus účinku
Tento liek je kombináciou liečiv saxagliptín a dapagliflozín s dopĺňajúcim sa mechanizmom účinku, ktorý zlepšuje kontrolu glykémie. Saxagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu sprostredkovanú glukózou (inkretínový účinok), prostredníctvom selektívnej inhibície dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy.
Dapagliflozín, selektívny inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2), inhibuje renálnu reabsorpciu glukózy nezávisle od inzulínu. Účinok oboch liečiv je regulovaný hladinou glukózy v plazme.
Saxagliptín
Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný a kompetitívny inhibítor enzýmu DPP-4, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov. Výsledkom je zvýšenie sekrécie inzulínu závislé od glukózy, a tým zníženie koncentrácií glukózy v krvi nalačno a postprandiálne.
Dapagliflozín
Dapagliflozín je vysoko účinný (Ki: 0,55 nM), selektívny a reverzibilný inhibítor SGLT2.
Inhibícia SGLT2 dapagliflozínom znižuje reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu
v proximálnom tubule obličiek za súbežného zníženia reabsorpcie sodíka, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom a osmotickej diuréze. Dapagliflozín preto zvyšuje transport sodíka do distálneho tubulu, čo zvyšuje tubuloglomerulárnu spätnú väzbu a znižuje intraglomerulárny tlak. V kombinácii
s osmotickou diurézou to vedie k zníženiu objemového preťaženia, zníženiu krvného tlaku a nižšiemu predpätiu (preload) a doťaženiu (afterload) srdca, čo môže mať priaznivé účinky na remodeláciu
a diastolickú funkciu srdca a zachovanie funkcie obličiek. Prínosy dapagliflozínu týkajúce sa srdca a obličiek nie sú výlučne závislé od účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi. Ďalšie účinky zahŕňajú zvýšenie hematokritu a zníženie telesnej hmotnosti.
Dapagliflozín zlepšuje hladinu glukózy v plazme nalačno aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto spôsobu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V dôsledku toho má dapagliflozín u osôb s normálnou hladinou glukózy v krvi nízku tendenciu spôsobovať hypoglykémiu. V odpovedi na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických štúdiách s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β,
HOMA-β).
SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách. Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je > 1 400-násobne selektívnejší pre SGLT2 ako pre SGLT1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy.
Farmakodynamické účinky
Podanie saxagliptínu pacientom s diabetes mellitus 2. typu inhibovalo aktivitu enzýmu DPP-4 počas 24 hodín. Inhibícia aktivity plazmatickej DPP-4 saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu sa pripisuje jeho vysokej účinnosti, vysokej afinite a predĺženej väzbe na aktívne miesto. Po perorálnom podaní glukózy to viedlo k 2- až 3-násobnému zvýšeniu hladín cirkulujúceho glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), zníženiu koncentrácií glukagónu a zvýšenej vnímavosti beta buniek, čo viedlo k zvýšeniu koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšenie inzulínu z beta buniek a zníženie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so zníženými koncentráciami glukózy nalačno a zníženými fluktuáciami glykémie po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle.
Glukuretický účinok dapagliflozínu možno pozorovať po prvej dávke, pretrváva počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu a udržiava sa počas trvania liečby. U zdravých osôb a osôb s diabetes mellitus
2. typu sa po podaní dapagliflozínu pozorovali zvýšenia v množstve glukózy vylúčenej močom.
U osôb s diabetes mellitus 2. typu sa pri dávke dapagliflozínu 10 mg/deň počas 12 týždňov vylúčilo močom približne 70 g glukózy denne (čo zodpovedá 280 kcal/deň). U osôb s diabetes mellitus 2. typu, ktoré dostávali dapagliflozín v dávke 10 mg/deň v priebehu až 2 rokov, sa pozoroval dôkaz pretrvávajúceho vylučovania glukózy. Vylučovanie kyseliny močovej močom bolo tiež prechodne zvýšené (počas 3 – 7 dní) a sprevádzané pretrvávajúcim znížením koncentrácie kyseliny močovej
v sére. Po 24 týždňoch bolo rozmedzie zníženia koncentrácií kyseliny močovej v sére od -48,3 do
-18,3 mikromólov/l (-0,87 až -0,33 mg/dl). Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť kombinácie fixnej dávky 5 mg saxagliptínu/10 mg dapagliflozínu sa hodnotila u 1 169 dospelých osôb s diabetes mellitus 2. typu v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, klinických skúšaniach fázy 3 s aktívnou kontrolou/kontrolou placebom. Jedno skúšanie so saxagliptínom a dapagliflozínom pridaných súbežne k metformínu trvalo 24 týždňov. Dve skúšania prídavnej liečby, v ktorých sa pridal buď dapagliflozín k saxagliptínu plus metformín, alebo
saxagliptín k dapagliflozínu plus metformín, trvali tiež 24 týždňov s následným 28-týždňovým predĺžením obdobia liečby. Bezpečnostný profil kombinovaného použitia saxagliptínu plus dapagliflozín v týchto skúšaniach až do 52 týždňov bol porovnateľný s bezpečnostnými profilmi jednotlivých zložiek.
Kontrola glykémie
Súbežná liečba saxagliptínom a dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom
Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu a nedostatočnou kontrolu glykémie samotným metformínom (HbA1c ≥ 8% a ≤ 12%) bolo účastníkmi 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania superiority, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu (inhibítor DPP-4) alebo dapagliflozínu (inhibítor SGLT2) pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečebných skupín na dostávanie 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridanému k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo
10 mg dapagliflozínu a placebo pridané k metformínu.
Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2. HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu
| Parameter účinnosti | Saxagliptín 5 mg+ dapagliflozín 10 mg+ metformín N = 1792 | Saxagliptín 5 mg+ metformín N = 1762 | Dapagliflozín 10 mg+ metformín N = 1792 |
| HbA1c (%) v 24. týždni1 | |||
| Východisková hodnota (priemer) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Zmena od východiskovej hodnoty (upravený priemer3) (95% intervalspoľahlivosti [IS]) | -1,47(-1,62; -1,31) | -0,88(-1,03; -0,72) | -1,20(-1,35; -1,04) |
| Rozdiel medzi skupinou saxagliptín+ metformín (upravený priemer3)(95% IS) | -0,594(-0,81; -0,37) | - | - |
| Rozdiel medzi skupinou dapagliflozín+ metformín (upravený priemer3)(95% IS) | -0,275(-0,48; -0,05) | - | - |
1 LRM=longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie)
2 Randomizovaní a liečení pacienti.
3 Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu
4 p-hodnota < 0,0001
5 p-hodnota = 0,0166
Väčšina pacientov v tejto štúdii mala východiskovú hodnotu HbA1c > 8% (pozri tabuľku 3). Kombinácia saxagliptínu a dapagliflozínu pridaná k metformínu preukázala konzistentne väčšie zníženia HbA1c, bez ohľadu na východiskovú hodnotu HbA1c v porovnaní so samotným saxagliptínom alebo dapagliflozínom pridaným k metformínu. V osobitnej vopred špecifikovanej
analýze podskupiny boli priemerné zníženia HbA1c oproti východiskovej hodnote všeobecne väčšie u pacientov s vyššími východiskovými hodnotami HbA1c.
Tabuľka 3. HbA1c analýza podskupiny podľa východiskovej hodnoty HbA1c v 24. týždni u randomizovaných osôb
| Liečby | Upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty podľa východiskovej hodnoty HbA1c | ||
| < 8,0% | ≥ 8,0 až < 9,0% | ≥ 9,0% | |
| Saxagliptín + dapagliflozín | |||
| + metformín | |||
| Upravený priemer zmeny | -0,80 | -1,17 | -2,03 |
| od východiskovej hodnoty | (n = 37) | (n = 56) | (n = 65) |
| (95% IS) | (-1,12; -0,47) | (-1,44; -0,90) | (-2,27; -1,80) |
| Saxagliptín + metformín | |||
| Upravený priemer zmeny | -0,69 | -0,51 | -1,32 |
| od východiskovej hodnoty | (n = 29) | (n = 51) | (n = 63) |
| (95% IS) | (-1,06; -0,33) | (-0,78; -0,25) | (-1,56; -1,09) |
| Dapagliflozín + metformín | |||
| Upravený priemer zmeny | -0,45 | -0,84 | -1,87 |
| od východiskovej hodnoty | (n = 37) | (n = 52) | (n = 62) |
| (95% IS) | (-0,77; -0,13) | (-1,11; -0,57) | (-2,11; -1,63) |
n =počet osôb bez chýbajúcej východiskovej hodnoty a hodnotou v 24. týždni
Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7%
41,4% pacientov (95% IS [34,5; 48,2]) v skupine s kombináciou saxagliptín a dapagliflozín dosiahlo hladiny HbA1c nižšie ako 7% v porovnaní s 18,3% pacientov (95% IS [13,0; 23,5]) v skupine so saxagliptínom a 22,2% pacientov (95% IS [16,1; 28,3]) v skupine s dapagliflozínom.
Prídavná liečba dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou saxagliptín a metformín
V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa postupné pridanie 10 mg dapagliflozínu k 5 mg saxagliptínu a metformínu porovnávalo s pridaním placeba k 5 mg saxagliptínu (inhibítor DPP-4) a metformínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu
a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7% a ≤ 10,5%). 320 osôb bolo rovnomerne randomizovaných buď do liečebnej skupiny s pridaním dapagliflozínu ku kombinácii saxagliptín plus metformín, alebo do liečebnej skupiny placebo plus saxagliptín plus metformín. Pacienti, ktorí absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby boli vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého 28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov).
Skupina s dapagliflozínom postupne pridaným k saxagliptínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným k saxagliptínu plus metformín v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.
Prídavná liečba saxagliptínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou dapagliflozín a metformín
V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7% a ≤ 10,5%) pri
metformíne a samotnom dapagliflozíne, porovnávajúcej postupné pridanie 5 mg saxagliptínu k 10 mg dapagliflozínu a metformínu s pridaním placeba k 10 mg dapagliflozínu a metformínu, bolo 153 pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním saxagliptínu k dapagliflozínu plus metformín a 162 pacientov bolo randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním placeba ku dapagliflozínu plus metformín. Pacienti, ktorí absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby, boli
vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého 28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov). Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného ku dapagliflozínu plus metformín v období dlhodobej liečby bol konzistentný s profilom pozorovaným v predchádzajúcom klinickom skúšaní súbežnej liečby a tým, ktorý bol pozorovaný v 24-týždňovom období liečby v tejto štúdii.
Skupina so saxagliptínom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.
Tabuľka 4. Zmena HbA1c od východiskovej hodnoty v 24. týždni s vylúčením údajov po záchrannej liečbe randomizovaných osôb– štúdie MB102129 a CV181168
| Parameter účinnosti | Klinické skúšania s postupným pridaním liečby | ||||
| Štúdia MB102129 | Štúdia CV181168 | ||||
| Dapagliflozín 10 mg pridaný k saxagliptínu 5 mg+ metformín (N = 160) † | Placebo+ saxagliptín 5 mg+ metformín(N = 160) † | Saxagliptín 5 mg pridanýk dapagliflozínu 10 mg + metformín(N = 153) † | Placebo+ dapagliflozín 10 mg+ metformín(N = 162) † | ||
| HbA1c (%) v 24. týždni* | |||||
| Východisková hodnota (priemer) | 8,24 | 8,16 | 7,95 | 7,85 | |
| Zmenaod východiskovej hodnoty (upravený priemer‡)(95% IS) | -0,82(-0,96; 0,69) | -0,10(-0,24; 0,04) | -0,51(-0,63; -0,39) | -0,16(-0,28; -0,04) | |
| Rozdiel v účinku na HbA1c Upravený priemer (95% IS)p-hodnota | -0,72(-0,91; -0,53)< 0,0001 | -0,35(-0,52; -0,18)< 0,0001 | |||
* LRM=longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred záchrannou liečbou)
† N je počet randomizovaných a liečených pacientov.
‡ priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu
Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7%
Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli hodnotu HbA1c < 7,0% v skúšaní s prídavnou liečbou dapagliflozínom k saxagliptínu plus metformín, bol vyšší v skupine s dapagliflozínom plus saxagliptín plus metformín, 38,0% (95% IS [30,9; 45,1]), v porovnaní s 12,4% (95% IS [7,0; 17,9]) v skupine
s placebom plus saxagliptín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do
52. týždňa. Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7% v 24. týždni skúšania pri použití prídavnej liečby saxagliptínom k dapagliflozínu plus metformín bol vyšší v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 35,3% (95% IS [28,2; 42,2]), v porovnaní s 23,1% (95% IS [16,9; 29,3]) v skupine s placebom plus dapagliflozín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa.
Telesná hmotnosť
V súbežnej štúdii bol upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty telesnej hmotnosti v 24. týždni (vynímajúc údaje po záchrannej liečbe) -2,05 kg (95% IS [-2,52; -1,58]) v skupine s 5 mg saxagliptínu plus 10 mg dapagliflozín plus metformín, a -2,39 kg (95% IS [-2,87; -1,91]) v skupine
s 10 mg dapagliflozínu plus metformín, zatiaľ čo v skupine s 5 mg saxagliptínu plus metformín nebola žiadna zmena (0,00 kg) (95% IS [-0,48; 0,49]).
Krvný tlak
Liečba kombináciou fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu viedla k zmene systolického krvného tlaku oproti východiskovým hodnotám v rozsahu od -1,3 do -2,2 mmHg a diastolického krvného tlaku v rozsahu od -0,5 do -1,2 mmHg z dôvodu jej mierneho diuretického účinku. Mierne účinky znižujúce krvný tlak boli v priebehu času konzistentné a podobný počet osôb v liečebných skupinách mal v 24. týždni systolický krvný tlak < 130 mmHg alebo diastolický krvný tlak < 80 mmHg.
Kardiovaskulárna bezpečnosť
V súbore troch štúdií kardiovaskulárne (KV) udalosti, ktoré boli posúdené a potvrdené ako KV udalosti, sa hlásili u celkovo 1,0% osôb v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 0,6% osôb v skupine so saxagliptínom plus metformín a 0,9% osôb v skupine s dapagliflozínom plus metformín.
Štúdie sledujúce kardiovaskulárne účinky u pacientov s diabetes mellitus 2. typu Neuskutočnili sa žiadne štúdie sledujúce kardiovaskulárne účinky, ktoré hodnotili kombináciu saxagliptínu/dapagliflozínu.
Hodnotenie saxagliptínu z hľadiska vaskulárnych následkov zaznamenaných u pacientov s diabetes mellitus – štúdia trombolýzy pri infarkte myokardu (štúdia SAVOR)
SAVOR bolo skúšanie s kardiovaskulárnymi (KV) závermi so 16 492 pacientmi s HbA1c ≥ 6,5%
a < 12% (12 959 s prítomným KV ochorením; 3 533 iba s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli popri štandardnej zdravotnej starostlivosti pri HbA1c a KV rizikových faktoroch, randomizovaní na užívanie saxagliptínu (n = 8 280) alebo placeba (n = 8 212). Populácia štúdie zahŕňala pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8 561) a ≥ 75 rokov (n = 2 330), s normálnou funkciou obličiek alebo miernou poruchou funkcie obličiek (n = 13 916), rovnako ako aj stredne ťažkou (n = 2 240) alebo ťažkou (n = 336) poruchou funkcie obličiek.
Primárnym koncovým ukazovateľom bezpečnosti (non-inferiority) a účinnosti (superiority) bol kombinovaný koncový ukazovateľ, skladajúci sa z času do prvého výskytu niektorej z nasledujúcich hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse cardiovascular events, MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda.
Po priemernej dobe sledovania až do 2 rokov štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom
2. typu v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súčasnej základnej liečbe.
Nepozoroval sa prínos pre MACE alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.
Jedna zložka sekundárneho združeného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre zlyhávanie srdca, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5%) v porovnaní so skupinou
s placebom (2,8%), so zanedbateľnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [pomer rizika = 1,27; (95% IS: 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nebolo možné jednoznačne identifikovať klinicky relevantné faktory naznačujúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom. Osoby s vyšším rizikom hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, bez ohľadu na pridelenú liečbu, mohli byť identifikované podľa známych rizikových faktorov pre zlyhávanie srdca, ako sú východiskové zlyhávanie srdca v anamnéze alebo porucha funkcie obličiek. Osoby liečené saxagliptínom so zlyhávaním srdca v anamnéze alebo východiskovou poruchou funkcie obličiek však v porovnaní s placebom nemali zvýšené riziko pre primárne alebo sekundárne združené koncové ukazovatele alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.
Ďalší sekundárny koncový ukazovateľ, úmrtnosť z akejkoľvek príčiny sa vyskytla u 5,1% v skupine so saxagliptínom a 4,6% v skupine s placebom. Kardiovaskulárne úmrtia boli rozložené rovnomerne vo všetkých liečebných skupinách. Numerická nerovnováha bola v non-kardiovaskulárnych úmrtiach, s udalosťami viac pre saxagliptín (1,8%) v porovnaní s placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00;
1,62); P = 0,051].
Účinok dapagliflozínu na kardiovaskulárne udalosti (DECLARE)
Štúdia DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia navrhnutá na zistenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom na kardiovaskulárne udalosti po pridaní
k aktuálnej liečbe. Všetci pacienti mali diabetes mellitus 2. typu a minimálne dva ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory (vek ≥ 55 rokov u mužov alebo ≥ 60 rokov u žien a jeden alebo viac z nasledujúcich: dyslipidémia, hypertenzia alebo fajčenie v súčasnosti) alebo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie.
6 974 (40,6%) zo 17 160 randomizovaných pacientov malo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie
a 10 186 (59,4%) nemalo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie. 8 582 pacientov bolo randomizovaných na dapagliflozín 10 mg a 8 578 na placebo s mediánom sledovania 4,2 rokov.
Priemerný vek populácie v štúdii bol 63,9 rokov, 37,4% boli ženy. Celkovo 22,4% malo diabetes ≤ 5 rokov, priemerná dĺžka trvania diabetu bola 11,9 rokov. Priemerná hodnota HbA1c bola 8,3%
a priemerný BMI bol 32,1 kg/m2.
Na začiatku malo 10,0% pacientov srdcové zlyhávanie v anamnéze. Priemerná eGFR bola
85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4% pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 30,3% pacientov malo mikro- alebo makroalbuminúriu (pomer albumín v moči/kreatinín v moči (urine albumin to creatinine ratio [UACR]) ≥ 30 až ≤ 300 mg/g alebo > 300 mg/g, v uvedenom poradí).
Väčšina pacientov (98%) na začiatku užívala jedno alebo viac antidiabetík, vrátane metformínu (82%), inzulínu (41%) a sulfonylurey (43%).
Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli čas do prvého výskytu príhody zloženej zo smrti
z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (MACE) a čas do prvého výskytu príhody pozostávajúcej z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin. Sekundárne koncové ukazovatele boli združený koncový ukazovateľ funkcie obličiek a úmrtnosť zo všetkých príčin.
Významné kardiovaskulárne udalosti
Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal non-inferioritu pre ukazovateľ zložený zo smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (jednostranná p-hodnota < 0,001).
Srdcové zlyhávanie alebo smrť z kardiovaskulárnych príčin
Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii ukazovateľa zloženého z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 1). Rozdiel v liečebnom účinku bol ovplyvnený hospitalizáciou z dôvodu srdcového zlyhávania a žiaden rozdiel sa nepozoroval pri smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 2).
Prevaha prínosu liečby dapagliflozínom v porovnaní s placebom sa pozorovala u pacientov
s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením aj u pacientov bez neho, u pacientov so srdcovým zlyhávaním aj u pacientov bez neho na začiatku liečby a bol konzistentný vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, funkciu obličiek (eGFR) a región.
Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin
Pacienti v riziku je počet pacientov v riziku na začiatku obdobia. HR=Pomer rizika, IS=Interval spoľahlivosti.
Výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov sú zobrazené na obrázku 2. Lepší účinok dapagliflozínu v porovnaní s placebom nebol preukázaný pre MACE (p=0,172). Združený ukazovateľ renálnych funkcií a úmrtnosti zo všetkých príčin preto nebol súčasťou testovania na potvrdenie výsledkov.
Obrázok 2 Účinky liečby na primárne združené ukazovatele a ich komponenty a na sekundárne ukazovatele a komponenty
Združený ukazovateľ renálnych funkcií definovaný ako: potvrdený pretrvávajúci pokles eGFR ≥ 40% na eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2 a/alebo ochorenie obličiek v terminálnom štádiu (dialýza ≥ 90 dní alebo transplantácia obličky, potvrdené pretrvávanie eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) a/alebo smrť z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin.
P-hodnoty sú dvojstranné. P-hodnoty pre sekundárny ukazovateľ a pre jednotlivé komponenty sú nominálne. Čas do prvej udalosti bol analyzovaný použitím Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty sú aktuálne počty prvých udalostí každého komponentu a nezohľadňuje počet udalostí
v združenom ukazovateli.
IS=interval spoľahlivosti.
Nefropatia
Dapagliflozín znížil výskyt udalostí ukazovateľa zloženého z potvrdeného pretrvávajúceho zníženia eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, smrti z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. Rozdiel medzi skupinami bol ovplyvnený znížením v počte udalostí jednotlivých renálnych komponentov; pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin (obrázok 2).
Pomer rizika pre čas do nefropatie (pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin) bol 0,53 (95% IS 0,43; 0,66) pre dapagliflozín oproti placebu.
Dapagliflozín okrem toho znížil aj nový nástup pretrvávajúcej albuminúrie (pomer rizika 0,79 [95% IS 0,72; 0,87]) a viedol k väčšej regresii makroalbuminúrie (pomer rizika 1,82 [95% IS 1,51; 2,20])
v porovnaní s placebom. Porucha funkcie obličiek
Stredne závažná porucha funkcie obličiek CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflozín
Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila v štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až
< 60 ml/min/1,73 m2 s neadekvátnou glykemickou kontrolou pri zvyčajnej liečbe. Liečba dapagliflozínom viedla k zníženiu HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 5).
Tabuľka 5. Výsledky placebom kontrolovanej štúdie s dapagliflozínom v 24. týždni u diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2
Dapagliflozína 10 mg
Placeboa
| Nb | 159 | 161 |
| HbA1c (%)Východisková hodnota (priemer) | 8,35 | 8,03 |
| Zmena oproti východiskovej hodnotebRozdiel oproti placebub | -0,37-0,34* | -0,03 |
| (95% IS) | (-0,53, -0,15) | |
| Telesná hmotnosť (kg) | ||
| Východisková hodnota (priemer) | 92,51 | 88,30 |
| Percentuálna zmena oproti východiskovejhodnotec | -3,42 | -2,02 |
Rozdiel v percentuálnej zmene oproti placebuc
(95% IS)
-1,43*
(-2,15, -0,69)
a Metformín alebo metformíniumchlorid boli súčasťou bežnej liečby u 69,4% pacientov s dapagliflozínom a u 64,0% s placebom.
b Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu.
c Odvodené od priemeru najmenších štvorcov upraveného na východiskovú hodnotu.
* p≤0,001
Liečba dapagliflozínom preukázala v 24. týždni pokles plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG): -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) v porovnaní s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pre placebo (p≤0,001) a pokles systolického krvného tlaku v sede (systolic blood pressure, SBP): -4,8 mmHg v porovnaní s -1,7 mmHg pre placebo (p < 0,05).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Qternom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetu 2. typu (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Vo všeobecnosti nebola farmakokinetika saxagliptínu a dapagliflozínu ovplyvnená klinicky relevantným spôsobom, keď sa podávali vo forme fixnej kombinácie v porovnaní so samostatnými dávkami saxagliptínu a dapagliflozínu.
Nasledujúce údaje odrážajú farmakokinetické vlastnosti kombinácie fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu, pokiaľ nie je uvedené, že uvedené údaje sa vzťahujú na podávanie saxagliptínu alebo dapagliflozínu.
Medzi tabletou Qtern 5 mg/10 mg a samotnými tabletami 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu bola po podaní jednorazovej dávky nalačno u zdravých osôb potvrdená bioekvivalencia.
Farmakokinetika dapagliflozínu a saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetom 2. typu.
Podanie kombinácie fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu s jedlom s vysokým obsahom tuku znižuje Cmax dapagliflozínu až o 35% a predlžuje Tmax približne o 1,5 hodiny, nemení však AUC
v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Pri saxagliptíne sa nepozoroval žiadny vplyv jedla. Tento liek sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Interakcie s inými liekmi
Kombinácia saxagliptín/dapagliflozín: Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s kombináciou fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu a inými liekmi. Tieto štúdie sa vykonali s jednotlivými liečivami.
Saxagliptín: V štúdiách in vitro saxagliptín a jeho hlavný metabolit neinhibovali ani CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4, ani neindukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4.
Dapagliflozín: V štúdiách in vitro dapagliflozín neinhiboval ani cytochróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2,
CYP2B6 alebo CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by dapagliflozín menil metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.
Absorpcia
Saxagliptín: Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) saxagliptínu sa dosiahli v priebehu 2 hodín (Tmax) a pre jeho hlavný metabolit
v priebehu 4 hodín. Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvýšili úmerne so zvyšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková úmernosť sa zistila pri dávkach do 400 mg. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým osobám boli priemerné hodnoty plazmatickej AUC pre saxagliptín 78 ng h/ml a 214 ng h/ml pre jeho hlavný metabolit. Zodpovedajúce hodnoty plazmatických Cmax boli 24 ng/ml a 47 ng/ml, v uvedenom poradí. Koeficienty variability Cmax a AUC saxagliptínu medzi osobami boli nižšie ako 12%.
Dapagliflozín: Po perorálnom podaní sa dapagliflozín rýchlo a dobre absorboval. Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dapagliflozínu sa zvyčajne dosiahli v priebehu 2 hodín po podaní
nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po dávkach dapagliflozínu 10 mg jedenkrát denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml, v uvedenom poradí. Absolútna perorálna biologická dostupnosť dapagliflozínu po podaní dávky 10 mg je 78%.
Distribúcia
Saxagliptín: Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na proteíny ľudského séra in vitro je zanedbateľná. Neočakáva sa preto, že zmeny v hladinách krvných proteínov pri rôznych chorobných stavoch (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene) ovplyvnia dostupnosť saxagliptínu. Distribučný objem saxagliptínu bol 205 l.
Dapagliflozín: Dapagliflozín sa približne v 91% viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych chorobných stavoch nezmenená (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 l.
Biotransformácia
Saxagliptín: Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavný aktívny metabolit saxagliptínu 5-OH saxagliptín je tiež selektívnym, reverzibilným, kompetitívnym inhibítorom DPP-4 s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.
Dapagliflozín: Dapagliflozín sa v rozsiahlej miere metabolizuje, predovšetkým za vzniku dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je neaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín
3-O-glukuronidu je sprostredkovaná UGT1A9, enzýmom prítomným v pečeni a obličkách, a metabolizmus sprostredkovaný CYP bol menej významnou cestou eliminácie u ľudí.
Eliminácia
Saxagliptín: Priemerné hodnoty plazmatického terminálneho polčasu (t1/2) saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sú 2,5 hodiny a 3,1 hodín, v uvedenom poradí, a priemerná hodnota t1/2 pre inhibíciu DPP-4 v plazme bola 26,9 hodín. Saxagliptín je eliminovaný renálnou aj hepatálnou cestou. Po podaní jednorazovej dávky 50 mg 14C-saxagliptínu sa 24% podanej dávky vylúčilo močom ako saxagliptín, 36% ako jeho hlavný metabolit a 75% ako celková rádioaktivita. Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~ 230 ml/min) bol vyšší ako priemerná odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie (~ 120 ml/min), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.
Dapagliflozín: Priemerný plazmatický terminálny polčas (t1/2) dapagliflozínu po podaní jednorazovej perorálnej dávky 10 mg dapagliflozínu zdravým osobám bol 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a príbuzné metabolity sú eliminované predovšetkým urinárnou exkréciou s menej ako 2% nezmeneného dapagliflozínu.
Linearita
Saxagliptín: Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvýšili úmerne dávke saxagliptínu. Pri opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek hladine dávky nebola pozorovaná zjavná akumulácia saxagliptínu, ani jeho hlavného metabolitu. Nezistila sa dávková a časová závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu po 14 dňoch pri dávkovaní saxagliptínu jedenkrát denne pri dávkach v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg.
Dapagliflozín: Expozícia dapagliflozínu sa zvýšila úmerne nárastu dávky dapagliflozínu v rozmedzí od 0,1 do 500 mg a jeho farmakokinetika sa nezmenila s časom pri opakovanom dennom podávaní až 24 týždňov.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Saxagliptín: Po jednorazovej dávke saxagliptínu u osôb s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (alebo ESRD), klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu, boli priemerné hodnoty AUC saxagliptínu 1,2- a až 2,1- a 4,5-krát vyššie (v uvedenom poradí) ako hodnoty AUC u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty AUC 5-OH saxagliptínu boli tiež zvýšené. Stupeň poruchy funkcie obličiek nemal vplyv na Cmax saxagliptínu ani jeho metabolitu.
Dapagliflozín: V rovnovážnom stave (dapagliflozín v dávke 20 mg jedenkrát denne počas 7 dní) mali osoby s diabetes mellitus 2. typu a miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (stanovené podľa plazmatického klírensu johexolu) priemerné systémové expozície dapagliflozínu
o 32%, 60% a 87% vyššie, v uvedenom poradí, ako expozície u osôb s diabetes mellitus 2. typu a normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave
značne záviselo od funkcie obličiek a u osôb s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek 18 g/deň a s ťažkou poruchou funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy.
Porucha funkcie pečene
Saxagliptín: U osôb s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene boli expozície saxagliptínu
1,1-; 1,4- a 1,8-násobne vyššie, v uvedenom poradí, a expozície BMS-510849 (metabolit saxagliptínu) boli o 22%, 7% a 33% nižšie, v uvedenom poradí, ako expozície pozorované u zdravých osôb.
Dapagliflozín: U osôb s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) boli priemerné Cmax a AUC dapagliflozínu až o 12% a 36% vyššie, v uvedenom poradí, v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými zdravými osobami. Tieto rozdiely neboli považované za klinicky významné. U osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) boli priemerné Cmax a AUC dapagliflozínu o 40% a 67% vyššie, v uvedenom poradí, ako
u zodpovedajúcich kontrolných zdravých osôb.
Staršie osoby
Saxagliptín: Starší pacienti (65 – 80 rokov) mali približne o 60% vyššie AUC saxagliptínu ako mladí pacienti (18 – 40 rokov). Nie je to považované za klinicky významné a preto sa na základe samotného veku neodporúča žiadna úprava dávky saxagliptínu.
Dapagliflozín: U osôb vo veku do 70 rokov nie je žiadny klinicky významný nárast expozície na základe samotného veku. Možno však očakávať zvýšenie expozície v dôsledku zníženia funkcie obličiek spojeného s vekom. K dispozícii nie je dostatok údajov na stanovenie záverov týkajúcich sa expozície u pacientov vo veku > 70 rokov.
Pohlavie
Saxagliptín: Ženy mali približne o 25% vyššiu systémovú expozíciu saxagliptínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike saxagliptínu u mužov a žien.
Dapagliflozín: Odhaduje sa, že priemerná AUCss dapagliflozínu u žien je približne o 22% vyššia ako u mužov.
Rasa
Saxagliptín: Rasa nebola identifikovaná ako štatisticky významný kovariát zdanlivého klírensu saxagliptínu a jeho metabolitu.
Dapagliflozín: Medzi bielou, čiernou alebo ázijskou rasou neboli žiadne klinicky relevantné rozdiely v systémových expozíciách.
Telesná hmotnosť
Saxagliptín: Telesná hmotnosť mala malý a neklinicky významný vplyv na expozíciu saxagliptínu. Ženy mali približne o 25% vyššiu systémovú expozíciu saxagliptínu. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky relevantný.
Dapagliflozín: Zistilo sa, že expozícia dapagliflozínu sa znižuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou preto môže byť expozícia o trochu zvýšená a u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou o trochu znížená. Rozdiely v expozícii však neboli považované za klinicky významné.
Farmaceutické informácie - Qtern 5 mg/10 mg
Jadro tablety
celulóza, mikrokryštalická (E460i) kroskarmelóza, sodná soľ (E468) laktóza
stearát horečnatý (E470b)
oxid kremičitý, na dentálne použitie (E551) Filmový obal
polyvinylalkohol (E1203) makrogol 3350 (E1521) oxid titaničitý (E171) mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
Atramentová potlač
šelak
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
PA/Al/PVC-Al blister.
Veľkosti balenia po 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet v kalendárových blistroch. Veľkosť balenia po 30 filmom obalených tabliet v blistroch.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.