Tarceva 150 mg filmom obalené tablety

Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)

Tarceva je indikovaná v prvej línii liečby pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR.

Tarceva je tiež indikovaná na udržiavaciu liečbu pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR a stabilizovaným ochorením, po predchádzajúcom cykle prvej línie chemoterapie.

Tarceva je indikovaná tiež na liečbu pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po zlyhaní najmenej jedného predchádzajúceho režimu chemoterapie. U pacientov s nádormi bez aktivujúcich mutácií EGFR je Tarceva indikovaná v prípade, ak nie sú iné možnosti liečby považované za vhodné.

Pri predpisovaní Tarcevy sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním.

U pacientov s karcinómami negatívnymi na receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR)-IHC sa neprejavil žiadny prínos na prežívanie ani iný klinicky významný účinok liečby (pozri časť 5.1).

Karcinóm pankreasu

Tarceva v kombinácii s gemcitabínom je indikovaná na liečbu pacientom s metastatickým karcinómom pankreasu.

Pri predpisovaní Tarcevy sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním (pozri časti 4.2 a 5.1).

U pacientov s lokálne pokročilou chorobou sa nemusia preukázať žiadne výhody vzhľadom na prežívanie.

Liečba Tarcevou má byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby. Pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc

Vyšetrenie EGFR mutácie sa má vykonať v súlade so schválenými indikáciami (pozri časť 4.1).

Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 150 mg, najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle.

Pacienti s karcinómom pankreasu

Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 100 mg najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle v kombinácii s gemcitabínom (pozri indikáciu karcinómu pankreasu v súhrne charakteristických vlastností gemcitabínu).

U pacientov, u ktorých sa nevyvinie vyrážka v priebehu prvých 4-8 týždňov liečby, sa má ďalšia liečba Tarcevou prehodnotiť (pozri časť 5.1).

Ak je nevyhnutné upraviť dávkovanie, dávka sa má znižovať po 50 mg (pozri časť 4.4). Tarceva je dostupná v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.

Súbežné užívanie substrátov a modulátorov CYP3A4 môže vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Erlotinib sa eliminuje pečeňovým metabolizmom a biliárnou exkréciou. Hoci expozícia erlotinibu bola u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh 7-9) podobná ako u pacientov s primeranou funkciou pečene, je pri podávaní Tarcevy pacientom s poruchou funkcie pečene potrebná zvýšená opatrnosť. Pri výskyte závažných nežiaducich reakcií sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Tarcevou. Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov so závažnou dysfunkciou pečene (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x ULN). Neodporúča sa používať Tarcevu u pacientov so závažnou dysfunkciou pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie obličiek (sérová koncentrácia kreatinínu >1,5-násobok hornej hranice normy). Z farmakokinetických údajov vyplýva, že u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2). Použitie Tarcevy u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu v schválených indikáciách nebola stanovená u pacientov vo veku do 18 rokov. Pediatrickým pacientom sa neodporúča podávať Tarcevu.

Fajčiari

Dokázalo sa, že fajčenie cigariet znižuje expozíciu erlotinibu o 50-60 %. Maximálne tolerovaná dávka Tarcevy u pacientov s NSCLC, ktorí v súčasnej dobe fajčia cigarety bola 300 mg. U pacientov, ktorí pokračovali vo fajčení cigariet v druhej línii liečby po zlyhaní chemoterapie, nepreukázala dávka

300 mg vyššiu účinnosť oproti dávke 150 mg. Bezpečnostné údaje boli porovnateľné medzi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u pacientov, ktorí dostávali vyššiu dávku erlotinibu, došlo k početnému zvýšeniu výskytu vyrážky, intersticiálnej choroby pľúc a hnačky.Preto sa má fajčiarom, ktorí v súčasnej dobe fajčia odporučiť, aby prestali fajčiť (pozri časti 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

Precitlivenosť na erlotinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Hodnotenie stavu mutácie EGFR

Pri zvažovaní podávania Tarcevy v prvej línii liečby alebo na udržiavaciu liečbu pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC je dôležité, aby bol u pacienta stanovený stav mutácie EGFR.

Na stanovenie stavu mutácie EGFR sa má použiť validovaný, robustný a spoľahlivý test s vysokou senzitivitou a vopred špecikovaným prahom pozitivity, pomocou vyšetrenia nádorovej DNA buď z odobranej vzorky tkaniva alebo z voľnej cirkulujúcej DNA (cfDNA) získanej zo vzorky krvnej plazmy, podľa zaužívaných lokálnych medicínskych postupov.

Pokiaľ sa použije na vyšetrenie cfDNA test z krvnej plazmy a výsledok aktivovaných mutácií bude negatívny, vykonajte vyšetrenie z tkaniva z akejkoľvek časti z dôvodu možných falošne negatívnych výsledkov vyšetrenia z krvnej plazmy.

Fajčiari

Súčasným fajčiarom sa má odporúčať, aby prestali fajčiť, pretože plazmatické koncentrácie erlotinibu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. Stupeň zníženia je pravdepodobne klinicky významný (pozri časti 4.2, 4.5, 5.1 a 5.2).

Intersticiálna choroba pľúc

U pacientov, ktorí dostávali Tarcevu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), karcinómu pankreasu alebo iných pokročilých solídnych karcinómov boli hlásené prípady podobné intersticiálnej chorobe pľúc (ILD), vrátane smrteľných prípadov. V pivotnej štúdii BR.21 u NSCLC bol výskyt ILD (0,8 %) rovnaký v oboch skupinách, v tej, ktorá dostávala placebo, ako aj v skupine, ktorá dostávala Tarcevu. Pri metaanalýzach NSCLC v randomizovaných kontrolných klinických štúdiách (s výnimkou štúdií fázy I a fázy II s jedným ramenom liečby, vzhľadom na chýbajúcu kontrolnú skupinu) bol výskyt prípadov podobných ILD u pacientov liečených Tarcevou 0,9 %,

v porovnaní s 0,4 % u pacientov v kontrolných ramenách. V štúdii karcinómu pankreasu v kombinácii s gemcitabínom bola incidencia prípadov podobných ILD 2,5 % v skupine liečenej s Tarcevou plus gemcitabín oproti 0,4 % v skupine s placebom plus gemcitabín. Hlásené diagnózy u pacientov, u ktorých bolo podozrenie na prípady podobné ILD, zahŕňali pneumonitídu, radiačnú pneumonitídu, hypersenzitívnu pneumonitídu, intersticiálnu pneumóniu, intersticiálnu pľúcnu chorobu, obliteračnú bronchiolitídu, pľúcnu fibrózu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), alveolitída a pľúcne infiltráty. Symptómy sa objavili o niekoľko dní až niekoľko mesiacov po začatí liečby Tarcevou.

Časté boli mätúce alebo prispievajúce faktory ako napríklad súčasná alebo predchádzajúca chemoterapia, predchádzajúca rádioterapia, predchádzajúce ochorenie parenchýmu pľúc, metastatické

ochorenie pľúc alebo pľúcne infekcie. Vyšší výskyt ILD (približne 5% s úmrtnosťou 1,5%) bol

pozorovaný u pacientov v štúdiách uskutočnených v Japonsku.

U pacientov, u ktorých sa objavili akútne nové symptómy a/alebo progresívne nevysvetliteľné pľúcne symptómy, napríklad dyspnoe, kašeľ a horúčka, liečba Tarcevou sa má prerušiť až do vyhodnotenia diagnózy. Pacienti liečení súbežne s erlotinibom a gemcitabínom sa majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Ak je diagnostikovaná ILD, liečba Tarcevou sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba, ak je to potrebné (pozri časť 4.8).

Hnačka, dehydratácia, elektrolytová nerovnováha a porucha funkcie obličiek

Približne u 50% pacientov, ktorí dostávali Tarcevu, sa vyskytla hnačka (vrátane veľmi zriedkavých prípadov so smrteľným následkom). Stredne silná alebo silná hnačka sa má liečiť napr. loperamidom. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné znížiť dávkovanie. V klinických štúdiách sa dávky znižovali postupne po 50 mg. Postupné znižovanie dávok po 25 mg sa neskúmalo. V prípade závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky, nevoľnosti, anorexie alebo vracania spojeného s dehydratáciou sa má liečba Tarcevou prerušiť a majú sa urobiť príslušné opatrenia na liečbu dehydratácie (pozri časť 4.8). Zriedkavo boli hlásené prípady hypokaliémie a renálneho zlyhania (vrátane smrteľných). Niektoré prípady boli následkom ťažkej dehydratácie spôsobenej hnačkou, vracaním a/alebo anorexiou, kým v iných prípadoch bola priťažujúca súbežná chemoterapia. V závažných alebo pretrvávajúcich prípadoch hnačky alebo v prípadoch vedúcich k dehydratácii, zvlášť u pacientov s priťažujúcimi rizikovými faktormi (najmä súbežná chemoterapia a iná liečba, symptómy alebo ochorenia alebo iné predispozície, vrátane pokročilého veku) sa má liečba Tarcevou prerušiť a majú sa urobiť vhodné opatrenia na intenzívnu intravenóznu rehydratáciu pacientov. Okrem toho sa má u pacientov s rizikom dehydratácie monitorovať funkcia obličiek a hladiny elektrolytov v sére, vrátane draslíka.

Hepatotoxicita

Počas užívania Tarcevy boli hlásené závažné prípady poškodenia pečene vyvolaného liekom (DILI, drug induced liver injury) vrátane hepatitídy, akútnej hepatitídy a zlyhania pečene (vrátane smrteľného). Medzi rizikové faktory môžu patriť predtým existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba. Počas liečby Tarcevou sa odporúča pravidelné vyšetrovanie pečeňových testov. Zvýšená frekvencia monitorovania funkcie pečene má byť u pacientov s predtým existujúcou poruchou funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest. U pacientov s príznakmi naznačujúcimi poškodenie pečene, sa má vykonať rýchle klinické vyšetrenie a funkčné pečeňové testy. Pri závažných zmenách pečeňových funkcií sa má podávanie Tarcevy prerušiť (pozri časť 4.8). Neodporúča sa podávať Tarcevu pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene.

Gastrointestinálna perforácia

Pacienti užívajúci Tarcevu majú zvýšené riziko vzniku gastrointestinálnej perforácie, ktorá sa pozorovala len menej často (vrátane prípadov so smrteľným následkom). Vo zvýšenom riziku sú pacienti, ktorí súbežne s Tarcevou užívajú antiangiogénne liečivá, kortikosteroidy, NSAIDs a/alebo chemoterapiu na báze taxánov, alebo tí, ktorí mali v minulosti peptické vredy alebo divertikulózu. U pacientov, u ktorých vznikla gastrointestinálna perforácia, sa má podávanie Tarcevy natrvalo ukončiť (pozri časť 4.8).

Pľuzgiere a exfoliatívne postihnutie kože

Zaznamenané boli kožné ochorenia s tvorbou pľuzgierov a exfoliáciami, vrátane veľmi zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm/toxickú epidermálnu nekrolýzu, ktorá v niektorých prípadoch bola smrteľná (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta objaví vážne pľuzgierovité alebo exfoliatívne postihnutie kože, liečba Tarcevou sa má prerušiť alebo ukončiť. Pacienti

s pľuzgierovitými a exfoliatívnymi kožnými ochoreniami sa majú vyšetriť na kožné infekcie a majú sa liečiť v súlade so štandardnými terapeutickými postupmi.

Poruchy oka

Pacientov so známkami a príznakmi pripomínajúcimi keratitídu, ako akútnu alebo zhoršujúcu sa: zápal oka, slzenie, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť očí a / alebo sčervenané oči, treba bezodkladne poslať oftalmológovi. Ak sa diagnóza keratitídy potvrdí, liečba Tarcevou sa má prerušiť alebo ukončiť. Ak je keratitída diagnostikovaná, má sa starostlivo zvážiť úžitok a riziká pokračovania

liečby. Tarceva sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou keratitídy, keratitídou

s tvorbou vredov alebo závažného ochorenia „suché oko“. Používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikovým faktorom pre vznik keratitídy a tvorbu vredov. Počas užívania Tarcevy boli zaznamenané veľmi zriedkavé prípady perforácie alebo ulcerácie rohovky (pozri časť 4.8).

Interakcie s inými liekmi

Silné induktory CYP3A4 môžu znižovať účinnosť erlotinibu, zatiaľ čo silné inhibítory CYP3A4 môžu navodiť jeho zvýšenú toxicitu. Súbežnej liečbe týmito druhmi liekov sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

Iné formy interakcií

Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu (GIT), ako napríklad inhibítory protónovej pumpy, antagonisti H2

a antacidá, môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Zvyšovanie dávky Tarcevy pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Účinky súbežného podávania erlotinibu s antagonistami H2 a antacidami nie sú známe; pravdepodobné je však zníženie biologickej dostupnosti. Preto sa nemajú používať tieto kombinácie (pozri časť 4.5). Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Tarcevou, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke Tarcevy.

Pomocné látky so známym účinkom

Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Erlotinib a iné CYP látky

Erlotinib je silný inhibítor CYP1A1, stredne silný inhibítor CYP3A4 a CYP2C8, ako aj silný inhibítor

glukuronidácie pôsobením UGT1A1 in vitro.

Fyziologický význam silnej inhibície CYP1A1 vzhľadom na veľmi obmedzenú expresiu CYP1A1 v ľudských tkanivách nie je známy.

Ak sa podával erlotinib súbežne s ciprofloxacínom, miernym inhibítorom CYP1A2, zvýšila sa expozícia erlotinibu [AUC] o 39 %, hoci v Cmax sa nezistila štatisticky signifikantná zmena. Podobne, expozícia aktívnym metabolitom zvýšila AUC asi o 60 % a Cmax asi o 48 %. Klinický význam tohto zistenia nebol stanovený. Keď sa kombinuje erlotinib s ciprofloxacínom alebo so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. s fluvoxamínom) je potrebná opatrnosť. Dávka erlotinibu sa môže znížiť, ak sa pozorujú nežiaduce reakcie v spojitosti s erlotinibom.

Predchádzajúce alebo súčasné podávanie Tarcevy neviedlo k zmenám klírens prototypických substrátov CYP3A4 midazolamu a erytromycínu, ale viedlo k zníženiu perorálnej dostupnosti midazolamu najviac o 24 %. V inej klinickej štúdii sa preukázalo, že pri súbežnom podávaní erlotinib neovplyvňuje farmakokinetiku paklitaxelu, ktorý je substrátom CYP3A4/2C8. Významné interakcie s klírens ďalších CYP3A4 substrátov sú preto nepravdepodobné.

Inhibícia glukuronidácie môže vyvolať interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT1A1 a sú metabolizované výhradne touto cestou. U pacientov s nízkou expresiou UGT1A1 alebo s geneticky podmienenými poruchami glukuronidácie (napr. Gilbertova choroba) môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie bilirubínu v sére a musia sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou.

U ľudí sa erlotinib metabolizuje v pečeni pečeňovými cytochrómami, hlavne CYP3A4 a v menšej miere CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu teoreticky tiež prispieva mimopečeňový

metabolizmus pomocou CYP3A4 v čreve, CYP1A1 v pľúcach a CYP1B1 v nádorovom tkanive. Potenciálne interakcie sa môžu vyskytnúť s aktívnymi látkami, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami alebo sú ich inhibítormi alebo induktormi.

Silné inhibítory aktivity CYP3A4 znižujú metabolizáciu erlotinibu a zvyšujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s ketokonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne počas 5 dní), silným inhibítorom CYP3A4, viedlo k zvýšenej expozícii erlotinibu (86% AUC

a 69% Cmax). Preto je potrebná opatrnosť, keď sa kombinuje erlotinib so silnými inhibítormi CYP3A4, napr. s azolovými fungicídmi (t.j. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), s inhibítormi proteáz, s erytromycínom alebo klaritromycínom. Ak je potrebné, má sa dávka erlotinibu znížiť, zvlášť ak sa pozoruje toxicita.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšujú metabolizáciu erlotinibu a významne znižujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s rifampicínom (600 mg perorálne jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom CYP3A4, viedlo k 69 % poklesu mediánu AUC erlotinibu. Pri súbežnom podaní rifampicínu a jednorazovej 450 mg dávky Tarcevy bola priemerná expozícia (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty nameranej po jednorazovom podaní 150 mg Tarcevy bez súbežného podania rifampicínu. Tarceva sa preto nemá podávať súbežne s induktormi CYP3A4. U pacientov, ktorí potrebujú súbežnú liečbu Tarcevou a silným induktorom CYP3A4, ako je napríklad rifampicín, sa má zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg, pokiaľ sa pozorne monitoruje bezpečnosť (vrátane sledovania renálnych a pečeňových funkcií a hladín elektrolytov v sére). Ak je dávka dobre tolerovaná viac ako 2 týždne, môže sa uvažovať o ďalšom zvýšení dávky na 450 mg pri dôkladnom monitorovaní bezpečnosti. Znížená expozícia sa môže vyskytnúť aj v prípade ďalších induktorov, napr. fenytoínu, karbamazepínu, barbiturátov alebo v prípade ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Keď sa tieto lieky kombinujú s erlotinibom, treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou. Ak je možné, má sa zvážiť alternatívna liečba bez použitia silného induktora aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarínové antikoagulanciá

U pacientov užívajúcich Tarcevu boli hlásené interakcie s kumarínovými antikoagulanciami, vrátane warfarínu vedúce k zvýšeniu hodnoty INR (medzinárodný normalizačný index) a krvácavým stavom, ktoré boli v niektorých prípadoch smrteľné. U pacientov, ktorí užívajú kumarínové deriváty, sa majú pravidelne sledovať zmeny protrombínového času alebo INR.

Erlotinib a statíny

Kombinovaná liečba Tarcevy so statínom môže zvýšiť potenciál pre statínom indukovanú myopatiu, vrátane rabdomyolýzy, ktorá bola zriedkavo pozorovaná.

Erlotinib a fajčiari

Výsledky farmakokinetickej interakčnej štúdie ukazujú významné zníženie AUCinf 2,8-krát, C max 1,5- krát a plazmatickej koncentrácie 9-krát za 24 hodín po podaní Tarcevy fajčiarom v porovnaní

s nefajčiarmi. Preto sa má pacientom, ktorí stále fajčia, odporúčať, aby prestali fajčiť už pred začiatkom liečby s Tarcevou, pretože inak môžu byť plazmatické koncentrácie znížené. Na základe údajov zo štúdie CURRENTS sa nepozoroval žiadny prínos vyššej dávky 300 mg erlotinibu

v porovnaní s odporúčanou dávkou 150 mg u aktívnych fajčiarov. Bezpečnostné údaje boli porovnateľné medzi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u pacientov, ktorí dostávali vyššiu dávku erlotinibu, došlo k početnému zvýšeniu výskytu vyrážky, intersticiálnej choroby pľúc a hnačky (pozri časti 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibítory P-glykoproteínu

Erlotinib je substrátom pre transportér aktívnej látky P-glykoproteínu. Súbežné podávanie inhibítorov P-glykoproteínu, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže viesť k pozmenenej distribúcii a/alebo pozmenenej eliminácii erlotinibu. Následky tejto interakcie napr. na CNS toxicitu neboli doteraz preukázané. V takýchto situáciách treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou.

Erlotinib a lieky, ktoré menia pH

Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu (GI) môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť.

Súbežné podanie erlotinibu s omeprazolom, inhibítorom protónovej pumpy (IPP) znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 46 % a maximálnu koncentráciu [Cmax] o 61 %. Nebola žiadna zmena v Tmax alebo v polčase. Súbežné podanie Tarcevy s 300 mg ranitidínu, antagonista H2-receptora, znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 33 % a maximálnu koncentráciu [Cmax] o 54 %. Zvyšovanie dávky Tarcevy pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Ale, keď bola Tarceva dávkovaná 2 hodiny pred alebo 10 hodín po ranitidíne 150 mg dvakrát denne, znížila sa expozícia erlotinibu [AUC] iba o 15 % a maximálna koncentrácia [Cmax] iba o 17 % Účinok antacíd na absorpciu erlotinibu sa neskúmal, ale absorpcia môže byť porušená a môže viesť k nižším plazmatickým hladinám. Súhrnne, erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Tarcevou, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke Tarcevy. Ak sa uvažuje o použití ranitidínu, má sa užívanie časovo prispôsobiť; t.j. Tarceva sa musí užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 10 hodín po dávke ranitidínu.

Erlotinib a gemcitabín

V štúdii fázy Ib neboli žiadne signifikantné účinky gemcitabínu na farmakokinetiku erlotinibu ani signifikantné účinky erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabínu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel

Erlotinib zvyšuje koncentráciu platiny. V klinickej štúdii viedlo súbežné podávanie erlotinibu, karboplatiny a paklitaxelu ku zvýšeniu celkového AUC0-48 platiny o 10,6 %. I keď je rozdiel štatisticky významný, jeho veľkosť sa nepovažuje za klinicky významnú. V klinickej praxi sa však môžu vyskytovať ďalšie faktory, ktoré by mohli viesť k zvýšenej expozícii karboplatiny, ako je napríklad poškodenie obličiek. Významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu sa nepozorovali.

Erlotinib a kapecitabín

Kapecitabín môže zvýšiť koncentráciu erlotinibu. Ak sa erlotinib podával súbežne s kapecitabínom, došlo ku štatisticky významnému zvýšeniu AUC erlotinibu a hraničnému zvýšeniu Cmax pri porovnaní s hodnotami zistenými v inej štúdii pri podávaní samotného erlotinibu. Neboli zaznamenané významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabínu.

Erlotinib a inhibítory proteazómu

Vzhľadom na mechanizmus účinku, sa môže očakávať, že inhibítory proteazómu, vrátane bortezomibu, budú ovplyvňovať účinok inhibítorov EGFR, vrátane erlotinibu. Takéto ovplyvnenie je podporené obmedzeným množstvom klinických údajov a predklinickými štúdiami degradácie EGFR prostredníctvom proteazómu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní erlotinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadnu teratogenitu alebo abnormálny priebeh pôrodu. Avšak nepriaznivý účinok na graviditu sa nedá vylúčiť, keďže štúdie na potkanoch a králikoch preukázali zvýšenú embryo/fetálnu úmrtnosť (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Ženy v plodnom veku

Ženy v plodnom veku treba upozorniť, že pri užívaní Tarcevy by nemali otehotnieť. Počas liečby a najmenej 2 týždne po jej ukončení treba používať vhodné antikoncepčné metódy. V liečbe gravidných žien sa má pokračovať len vtedy, ak možný prínos liečby pre matku preváži riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa erlotinib vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané žiadne štúdie, ktoré by hodnotili vplyv Tarcevy na tvorbu mlieka alebo na jej prítomnosť v materskom mlieku. Vzhľadom na to, že riziko poškodenia dojčeného dieťaťa nie je známe, má sa matkám odporúčať, aby počas liečby Tarcevou a počas nasledujúcich minimálne 2 týždňov od jej poslednej dávky nedojčili.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility. Avšak nepriaznivý účinok na graviditu sa nedá vylúčiť, keďže štúdie na potkanoch a králikoch preukázali účinok na reprodukčné parametre (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; erlotinib sa však nespája so zhoršením mentálnej schopnosti.

Súhrn bezpečnostného profilu

Hodnotenie bezpečnosti Tarcevy vychádza z údajov zozbieraných od viac ako 1500 pacientov liečených Tarcevou v monoterapii, minimálne jednou dávkou 150 mg a od viac ako 300 pacientov, ktorí dostávali Tarcevu v kombinácii s gemcitabínom, v dávke 100 mg alebo 150 mg.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (Tarceva podávaná v monoterapii)

Prvá línia liečby pacientov s EGFR mutáciami

V otvorenej, randomizovanej štúdii III. fázy ML20650 vykonanej u 154 pacientov bola bezpečnosť Tarcevy v prvej línii liečby pacientov s NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR hodnotená u 75 pacientov.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami (ADRs) u pacientov liečených Tarcevou v štúdii ML20650 boli vyrážka a hnačka, najčastejšie sa vyskytoval stupeň závažnosti 1/2, bez nutnosti lekárskeho zásahu. Úplné informácie o stupni a výskyte vyrážky a hnačky vo všetkých klinických štúdiách sú dostupné nižšie v časti „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.

Udržiavacia liečba

V ďalších dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách III. fázy BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) sa Tarceva podávala ako udržiavacia terapia po prvej línii chemoterapie. Tieto štúdie sa uskutočnili celkovo u 1 532 pacientov s pokročilým, recidivujúcim alebo metastatickým NSCLC po štandardnej chemoterapii na báze platiny v prvej línii.

Najčastejšie ADRs pozorované u pacientov liečených Tarcevou v štúdiách BO18192 a BO25460 boli vyrážka a hnačka.

Druhá a ďalšie línie liečby

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (BR.21; Tarceva sa podávala v druhej línii liečby), najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (ADRs) boli vyrážka a hnačka. Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala lekársky zásah. Medián času do výskytu vyrážky bol 8 dní a medián času do výskytu hnačky bol 12 dní.

Karcinóm pankreasu (Tarceva podávaná súbežne s gemcitabínom):

Najčastejšie nežiaduce reakcie v pivotnej štúdii PA.3 u pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali Tarcevu 100 mg plus gemcitabín boli únava, vyrážka a hnačka. Medián času do výskytu vyrážky bol 10 dní a do výskytu hnačky 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Výskyt ADRs z klinických skúšaní s Tarcevou a po uvedení lieku na trh, keď sa Tarceva podávala samostatne alebo v kombinácii s chemoterapiou je zhrnutý v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Zodpovedajúce frekvencie výskytu pre každú nežiaducu reakciu vychádzajú z nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín podľa frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Súhrn nežiaducich reakcií (ADRs) z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh podľa kategórií frekvencií výskytu:

*Ďalšie podrobnosti nájdete nižšie v časti „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka

Vyrážka zahŕňa akneiformnú dermatitídu. Vo všeobecnosti sa vyrážka prejavuje ako mierna alebo stredne závažná erytematózna a papulopustulárna vyrážka, ktorá sa môže objaviť alebo zhoršiť na miestach vystavených slnku. Pacientom, ktorí sú vystavení slnku, sa môže odporučiť ochranný odev a/alebo používanie krémov na opaľovanie (napríklad s obsahom minerálov).

Hnačka

Hnačka môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu obličiek. Vrátane úmrtí (pozri časť 4.4). Tabuľka 2: Súhrn výskytu a stupňa vyrážky a hnačky pozorovaných v každej klinickej štúdii

1 Ukončenie liečby

2 Úprava dávky

Infekcia

Môže ísť o závažné infekcie s neutropéniou alebo bez nej, vrátane pneumónie, sepsy a celulitídy.

Zmeny mihalníc

Zmeny zahŕňajú zarastajúce mihalnice, nadmerný rast a hustnutie mihalníc.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)

ILD vrátane úmrtí u pacientov dostávajúcich Tarcevu na liečbu NSCLC alebo iných pokročilých solídnych nádorov (pozri časť 4.4). Vyšší výskyt bol pozorovaný u pacientov v Japonsku (pozri časť 4.4).

Gastrointestinálne (GI) krvácanie

GI krvácanie vrátane úmrtí (pozri časť 4.4). V klinických štúdiách boli niektoré prípady spojené so súbežným podávaním warfarínu a niektoré so súbežným podávaním NSAID (pozri časť 4.5). Gastrointestinálne perforácie taktiež zahŕňai úmrtia (pozri časť 4.4).

Neobvyklé funkčné pečeňové testy

Abnormality vrátane zvýšených hladín aminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST]

a bilirubínu. Prípady boli prevažne mierne až stredne závažné, vyskytovali sa prechodne alebo

v súvislosti s metastázami do pečene.

Zlyhanie pečene

Vrátane úmrtí. Rizikové faktory môžu zahŕňať predtým existujúce ochorenie pečene alebo súbežnú hepatotoxickú liečbu (pozri časť 4.4).

Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza

Vrátane úmrtí (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Symptómy

Jednotlivé perorálne dávky Tarcevy do 1000 mg erlotinibu u zdravých jedincov a do 1600 mg u pacientov s rakovinou boli tolerované. Opakované dávky 200 mg dvakrát denne u zdravých jedincov boli zle tolerované už po niekoľkých dňoch podávania. Na základe údajov z týchto štúdií sa môžu pri vyššej dávke, ako je odporúčaná dávka, vyskytnúť závažné nežiaduce reakcie, napríklad hnačka, vyrážky a prípadne zvýšenie aktivity pečeňových aminotransferáz.

Liečba

Pri podozrení na predávkovanie sa má Tarceva prestať užívať a má sa začať symptomatická liečba.