Dabigatran etexilate Glenmark 110 mg tvrdé kapsuly

Primárna prevencia žilových trombembolických príhod (Venous Thromboembolic Events, VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívnu celkovú chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo celkovú chirurgickú náhradu kolena.

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF), s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako sú prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (Transient Ischemic Attack, TIA), vek ≥ 75 rokov, srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II), diabetes mellitus, hypertenzia.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (Deep Vein Thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (PE), a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých.

Liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov od 8 rokov až do veku menej ako

18 rokov.

Vhodné formy dávkovania podľa veku, pozri časť 4.2.

Dávkovanie

Dabigatran etexilate Glenmark kapsuly sa môžu používať u dospelých a pediatrických pacientov vo veku

8 rokov a starších, ktorí sú schopní prehltnúť celé kapsuly. Dabigatran etexilate Glenmark obalený granulát sa môže používať u detí vo veku menej ako 12 rokov hneď, ako je dieťa schopné prehĺtať mäkké jedlo.

Dávka uvedená v príslušnej tabuľke dávkovania liekovej formy sa má predpísať podľa telesnej hmotnosti

a veku dieťaťa.

Primárna prevencia VTE pri ortopedickom chirurgickom výkone

Odporúčané dávky dabigatran-etexilátu a dĺžka liečby na primárnu prevenciu žilového trombembolizmu pri

ortopedickom chirurgickom výkone sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčania dávky a dĺžka liečby na primárnu prevenciu VTE pri ortopedickom

chirurgickom výkone

*Ohľadne informácií týkajúcich sa pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa súbežne liečia verapamilom, pozri časť „Osobitné populácie“.

Pri oboch chirurgických výkonoch, ak nie je zabezpečená hemostáza, sa má začiatok liečby oddialiť. Ak sa liečba nezačne v deň chirurgického výkonu, potom má liečba začať 2 kapsulami jedenkrát denne.

Vyhodnotenie funkcie obličiek pred liečbou a počas liečby dabigatran-etexilátom

U všetkých pacientov, a hlavne u starších pacientov (> 75 rokov), keďže porucha funkcie obličiek môže byť

v tejto vekovej skupine častá:

• Na vylúčenie pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (t. j. CrCl < 30 ml/min) sa má pred začiatkom liečby dabigatran-exilátom vyhodnotiť funkcia obličiek pomocou výpočtu klírensu kreatinínu (CrCl) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

• Funkcia obličiek sa má vyhodnotiť aj pri podozrení na zníženie funkcie obličiek počas liečby (napr. pri hypovolémii, dehydratácii a v prípade súbežného použitia určitých liekov).

  Metóda, ktorá sa má používať na odhadovanie funkcie obličiek (CrCl v ml/min), je Cockroftova-Gaultova

  metóda.

  Vynechaná dávka

  Odporúča sa pokračovať so zostávajúcimi dennými dávkami dabigatran-etexilátu v rovnakom čase nasledujúci deň.

  Nemá sa užívať dvojnásobná dávka, aby sa nahradili vynechané jednotlivé dávky.

  Vysadenie dabigatran-etexilátu

  Dabigatran-etexilát sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov treba poučiť, aby sa v prípade výskytu gastrointestinálnych príznakov ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).

  Prechod z liečby

  Z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:

  Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa odporúča počkať 24 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).

  Z liečby parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:

  Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom 0 – 2 hodiny pred časom, kedy by sa mala podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (Unfractionated Heparin, UFH)) (pozri časť 4.5).

  Osobitné populácie

  Porucha funkcie obličiek

  Liečba dabigatran-etexilátom u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) je

  kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

  U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min) sa odporúča zníženie dávky (pozri tabuľku 1 vyššie a časti 4.4 a 5.1).

  Súbežné užívanie dabigatran-etexilátu so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp), t. j.

  amiodarónom, chinidínom alebo verapamilom

  Dávkovanie sa má znížiť ako je uvedené v tabuľke 1 (pozri tiež časti 4.4 a 4.5). V tomto prípade sa dabigatran-

  etexilát a tieto lieky majú užívať v tom istom čase.

  U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa súbežne liečia verapamilom, sa má zvážiť zníženie dávky dabigatran-etexilátu na 75 mg denne (pozri časti 4.4 a 4.5).

  Starší pacienti

  U starších pacientov > 75 ročných sa odporúča zníženie dávky (pozri tabuľku 1 vyššie a časti 4.4 a 5.1).

  Telesná hmotnosť

  U pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg alebo > 110 kg sú veľmi obmedzené klinické skúsenosti pri odporúčanom dávkovaní. Podľa dostupných klinických a kinetických údajov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2), no odporúča sa dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

  Pohlavie

  Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

  Pediatrická populácia

  Použitie dabigatran-etexilátu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu primárnej prevencie VTE u pacientov, ktorí podstúpili elektívnu celkovú chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo celkovú chirurgickú náhradu kolena.

  Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie (SEE) u dospelých pacientov s NVAF s

  jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation, SPAF)

  Liečba DVT a PE, a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE)

  Odporúčané dávky dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE sú uvedené v tabuľke 2.

  Tabuľka 2: Dávky odporúčané pri SPAF, DVT a PE

  	Odporúčané dávky
  Prevencia cievnej mozgovej príhodya systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (SPAF)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ako jedna 150 mgkapsula dvakrát denne
  Liečba DVT a PE, a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne po minimálne 5 dňoch liečby parenterálnym antikoagulanciom
  Odporúčané zníženie dávky
  Pacienti vo veku ≥ 80 rokov	denná dávka 220 mg dabigatran-etexilátu užívaná ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne
  Pacienti súbežne užívajúci verapamil
  Zvážiť zníženie dávky
  Pacienti vo veku 75 – 80 rokov	denná dávka dabigatran-etexilátu 300 mg alebo 220 mg sa má zvoliť na základe individuálneho posúdenia trombembolického rizika a rizika krvácania
  Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcieobličiek (CrCl 30 – 50 ml/min)
  Pacienti s gastritídou, ezofagitídou alebogastroezofageálnym refluxom
  Iní pacienti so zvýšeným rizikom krvácania

  U pacientov s DVT/PE sa odporúča používať 220 mg dabigatran-etexilátu podávaných ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne, čo vychádza z farmakokinetických a farmakodynamických analýz a v klinickej praxi sa neskúmalo. Pozri nižšie a častiach 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

  V prípade neznášanlivosti dabigatran-etexilátu majú byť pacienti poučení, aby sa okamžite obrátili na svojho ošetrujúceho lekára, ktorý ich prestaví na prijateľné alternatívne možnosti liečby na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie, ktoré súvisia s fibriláciou predsiení, alebo na prevenciu a liečbu DVT/PE.

  Vyhodnotenie funkcie obličiek pred liečbou a počas liečby dabigatran-etexilátom

  U všetkých pacientov, a hlavne u starších pacientov (> 75 rokov), keďže porucha funkcie obličiek môže byť

  v tejto vekovej skupine častá:

• Na vylúčenie pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (t. j. CrCl < 30 ml/min) sa má pred začiatkom liečby dabigatran-etexilátom vyhodnotiť funkcia obličiek pomocou výpočtu klírensu kreatinínu (CrCl) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

• Funkcia obličiek sa má vyhodnotiť aj pri podozrení na zníženie funkcie obličiek počas liečby (napr. hypovolémii, dehydratácii a v prípade súbežného použitia určitých liekov).

  Ďalšie požiadavky u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov vo veku nad 75 rokov:

• Funkcia obličiek sa má počas liečby dabigatran-etexilátomvyhodnotiť minimálne raz ročne alebo častejšie podľa potreby pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (napr. pri hypovolémii, dehydratácii a v prípade súbežného použitia určitých liekov).

  Metóda, ktorá sa má používať na odhadovanie funkcie obličiek (CrCl v ml/min), je Cockroftova-Gaultova

  metóda.

  Dĺžka používania

  Dĺžka používania dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE je uvedená v tabuľke 3.

  Tabuľka 3: Dĺžka používania pri SPAF a DVT/PE

  Indikácia	Dĺžka používania
  SPAF	Liečba má pokračovať dlhodobo.
  DVT/PE	Dĺžka liečby sa má po dôkladnom zhodnotení prínosu liečby voči riziku krvácania posúdiť individuálne (pozri časť 4.4).Krátkodobá liečba (minimálne 3 mesiace) má vychádzať z prechodných rizikových faktorov (napr. nedávny chirurgický výkon, úraz, imobilizácia) a dlhšie trvania liečby majú vychádzať z trvalých rizikových faktorov alebo idiopatickej DVT alebo PE.

  Vynechaná dávka

  Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou. Ak je čas do nasledujúcej plánovanej dávky kratší ako 6 hodín, zabudnutá dávka sa má vynechať.

  Nikdy sa nesmie užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradili jednotlivé vynechané dávky.

  Vysadenie dabigatran-etexilátu

  Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov alebo ich opatrovateľov treba poučiť, aby sa v prípade, že sa u pacienta vyskytnú gastrointestinálne príznaky, ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).

  Prechod z liečby

  Z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:

  Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).

  Z liečby parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:

  Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba Dabigatranom etexilate Glenmark

  0 – 2 hodiny pred časom, kedy by sa mala podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej

  vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri časť 4.5).

  Z liečby dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):

  Začiatok podávania VKA sa má upraviť na základe CrCl nasledovne:

• CrCl ≥ 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 3 dni pred prerušením liečby dabigatran-etexilátom,

• CrCl ≥ 30 – < 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 2 dni pred prerušením liečby dabigatran-

  etexilátom.

  Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia užívania dabigatran-etexilátu. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.

  Z liečby VKA na dabigatran-etexilát:

  VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát možno podať hneď, ako je INR < 2,0.

  Kardioverzia (SPAF)

  Počas kardioverzie môžu pacienti ostať liečení dabigatran-etexilátom.

  Katétrová ablácia pri fibrilácii predsiení (SPAF)

  Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liečbe dabigatran-etexilátuom v dávke 110 mg dvakrát denne.

  Perkutánna koronárna intervencia (PKI) so stentovaním (SPAF)

  Pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení podstupujúcich PKI so stentovaním možno po dosiahnutí hemostázy liečiť dabigatran-etexilátom v kombinácii s antiagreganciami (pozri časť 5.1).

  Osobitné populácie

  Starší pacienti

  Informácie o úprave dávok v tejto populácii sú uvedené v tabuľke 2 vyššie.

  Pacienti s rizikom krvácania

  Pacienti so zvýšeným rizikom krvácania (pozri časti 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) sa majú dôsledne klinicky monitorovať (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie). Po vyhodnotení možného prínosu a rizika u každého pacienta sa má podľa uváženia lekára pristúpiť k úprave dávky (pozri tabuľku 2 vyššie). Koagulačné testy (pozri časť 4.4) môžu pomôcť identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré je vyvolané nadmernou expozíciou dabigatranu. Ak sa u pacientov s vysokým rizikom krvácania zistí nadmerná expozícia dabigatranu, odporúča sa podať zníženú dávku 220 mg ako jednu 110 mg kapsulu dvakrát denne. Ak sa vyskytne klinicky významné krvácanie, liečba sa má prerušiť.

  U jedincov s gastritídou, ezofagitídou alebo gastroezofageálnym refluxom možno z dôvodu zvýšeného rizika veľkého gastrointestinálneho krvácania zvážiť zníženie dávky (pozri tabuľku 2 vyššie a časť 4.4).

  Porucha funkcie obličiek

  Liečba dabigatran-etexilátom u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) je

  kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

  U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl 50 – ≤ 80 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min) je odporúčaná dávka dabigatran-etexilátu tiež 300 mg podaná ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne. Avšak u pacientov s

  vysokým rizikom krvácania sa má zvážiť zníženie dávky dabigatran-etexilátu na 220 mg podaných ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča dôsledné klinické sledovanie.

  Súbežné užívanie dabigatran-etexilátu so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp), t. j.

  amiodarónom, chinidínom alebo verapamilom

  Pri súbežnom použití amiodarónu alebo chinidínu nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

  U pacientov, ktorí dostávajú súbežne verapamil, sa odporúča znížiť dávku (pozri tabuľku 2 vyššie a časti 4.4 a 4.5). V tomto prípade sa dabigatran-etexilát a verapamil majú užívať v tom istom čase.

  Telesná hmotnosť

  Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2), avšak u pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg sa odporúča

  dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

  Pohlavie

  Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

  Pediatrická populácia

  Použitie dabigatran-etexilátu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu prevencie cievnej mozgovej

  príhody a systémovej embolizácie u pacientov s NVAF.

  Liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov

  Pri liečbe VTE u pediatrických pacientov sa má liečba začať po minimálne 5 dňoch liečby parenterálnym

  antikoagulanciom. Pri prevencii rekurentných VTE má liečba začať po predchádzajúcej liečbe.

  Kapsuly dabigatran-etexilátu sa majú užívať dvakrát denne, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý deň približne v rovnaký čas. Dávkovací interval má byť podľa možnosti čo najbližšie k 12 hodinám.

  Odporúčaná dávka kapsúl dabigatran-etexilátu vychádza z telesnej hmotnosti a veku pacienta, ako je uvedené v tabuľke 4. Dávka sa má v priebehu liečby upravovať podľa telesnej hmotnosti a veku.

  Pre kombinácie telesnej hmotnosti a veku, ktoré nie sú uvedené v tabuľke dávkovania, nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie na dávkovanie.

  Tabuľka 4: Jednotlivá dávka a celková denná dávka dabigatran-etexilátu v miligramoch (mg)

  podľa pacientovej telesnej hmotnosti (kg) a veku uvádzaného v rokoch

  Kombinácie telesnej hmotnosti/veku		Jednotlivá dávkav mg	Celková denná dávka v mg
  Telesná hmotnosť v kg	Vek v rokoch
  11 až < 13	8 až < 9	75	150
  13 až < 16	8 až < 11	110	220
  16 až < 21	8 až < 14	110	220
  21 až < 26	8 až < 16	150	300
  26 až < 31	8 až < 18	150	300
  31 až < 41	8 až < 18	185	370
  41 až < 51	8 až < 18	220	440
  51 až < 61	8 až < 18	260	520
  61 až < 71	8 až < 18	300	600
  71 až < 81	8 až < 18	300	600
  > 81	10 až < 18	300	600

  Jednotlivé dávky vyžadujúce kombinácie viac ako jednej kapsuly:

  300 mg: dve 150 mg kapsuly alebo;

  štyri 75 mg kapsuly

  260 mg: jedna 110 mg a jedna 150 mg kapsula alebo jedna 110 mg a dve 75 mg kapsuly

  220 mg: dve 110 mg kapsuly

  185 mg: jedna 75 mg a jedna 110 mg kapsula 150 mg: jedna 150 mg kapsula alebo

  dve 75 mg kapsuly

  Vyhodnotenie funkcie obličiek pred liečbou a počas liečby

  Pred začatím liečby sa má stanoviť odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) použitím Schwartzovho vzorca (metóda použitá na posúdenie hladiny kreatinínu sa má

  konzultovať v miestnom laboratóriu).

  Liečba dabigatran-etexilátom u pediatrických pacientov s eGFR < 50 ml/min/1,73m²) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

  Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73m² majú byť liečení dávkou podľa tabuľky 4.

  Počas liečby sa má vyhodnotiť funkcia obličiek pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (ako je hypovolémia, dehydratácia a pri určitých súbežne používaných liekoch, atď.).

  Dĺžka používania

  Dĺžka liečby sa má posúdiť individuálne na základe zhodnotenia prínosu a rizika.

  Vynechaná dávka

  Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou. Ak je čas do nasledujúcej plánovanej dávky kratší ako 6 hodín, zabudnutá dávka sa má vynechať.

  Nikdy sa nesmie užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradili jednotlivé vynechané dávky.

  Vysadenie dabigatran-etexilátu

  Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Pacientov alebo ich opatrovateľov treba poučiť, aby sa v prípade, že sa u pacienta vyskytnú gastrointestinálne príznaky, ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).

  Prechod z liečby

  Z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:

  Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).

  Z liečby parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:

  Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom 0 – 2 hodiny pred časom, kedy by sa mala podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri časť 4.5).

  Z liečby dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):

  Pacienti majú začať liečbu VKA 3 dni pred vysadením liečby dabigatran-etexilátom.

  Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia užívania dabigatran-etexilátu. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.

  Z liečby VKA na dabigatran-etexilát:

  VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát možno podať hneď, ako je INR < 2,0.

  Spôsob podávania

  Tento liekje určený na perorálne použitie.

  Kapsuly sa môžu užiť s jedlom alebo bez jedla. Kapsula sa má prehltnúť v celku a zapiť pohárom vody, aby sa uľahčil prechod do žalúdka.

  Pacienti musia byť poučení, aby neotvárali kapsulu, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časti 5.2

  a 6.6).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) u dospelých pacientov

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² u pediatrických pacientov

• Aktívne klinicky signifikantné krvácanie

• Lézie alebo stavy, ak sa považujú za významný rizikový faktor veľkého krvácania. Toto môže zahŕňať súčasné alebo nedávne gastrointestinálne vredy, prítomnosť zhubných nádorov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo miechy, nedávny chirurgický výkon na mozgu, mieche alebo očiach, nedávna intrakraniálna hemorágia, známe ezofageálne varixy alebo pri podozrení na nich, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality

• Súbežná liečba akýmikoľvek inými antikoagulanciami napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxabán, apixabán, atď.) s výnimkou špecifických situácií. Sú to zmeny antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) v prípade podávania takých dávok UFH, aké sú potrebné na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra, alebo v prípade podávania UFH počas katétrovej ablácie pri fibrilácii predsiení (pozri časť 4.5)

• Porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene s očakávaným vplyvom na prežitie

• Súbežná liečba nasledovnými silnými inhibítormi P-gp: systémovo podávaným ketokonazolom, cyklosporínom, itrakonazolom, dronedarónom a fixnou kombináciou glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5)

• Pacienti s umelými náhradami srdcových chlopní vyžadujúci antikoagulačnú liečbu (pozri časť 5.1).

Riziko hemorágie

Dabigatran-etexilát sa má používať pri stavoch so zvýšeným rizikom krvácania alebo pri súbežnom užívaní liekov ovplyvňujúcich hemostázu inhibíciou agregácie trombocytov s opatrnosťou. Počas liečby sa môže krvácanie vyskytnúť na akomkoľvek mieste. Neobjasniteľný pokles hemoglobínu a/alebo hematokritu či krvného tlaku má viesť k preskúmaniu miesta krvácania.

V prípadoch život ohrozujúceho alebo nekontrolovaného krvácania u dospelých pacientov, keď je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je k dispozícii antidotum, idarucizumab. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou. Pre dospelých pacientov sú ďalšími možnosťami podanie čerstvej plnej krvi alebo čerstvej zmrazenej plazmy, koncentrátu koagulačného faktora (aktivovaného alebo neaktivovaného), koncentrátov rekombinantného faktora VIIa alebo trombocytov (pozri tiež časť 4.9).

V klinických skúšaniach sa dabigatran-etexilát spájal so zvýšeným výskytom veľkých gastrointestinálnych (GI) krvácaní. Zvýšené riziko bolo pozorované u starších pacientov (≥ 75 rokov) pri dávkovacom režime 150 mg dvakrát denne. Ďalšie rizikové faktory (pozri tiež tabuľku 5) zahŕňajú súbežnú liečbu inhibítormi agregácie trombocytov ako sú klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (AcetylSalicylic Acid, ASA) alebo nesteroidné protizápalové lieky (Non Steroidal AntiInflammatory Drugs, NSAID), ako aj prítomnosť ezofagitídy, gastritídy alebo gastroezofageálneho refluxu.

Rizikové faktory

Tabuľka 5 sumarizuje faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania.

Tabuľka 5: Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania

• Stredne závažná porucha funkcie obličiek

• Silné inhibítory P-gp (pozri časť 4.3 a 4.5)

• Súbežná liečba miernym až stredne silným inhibítorom P-gp (napr. amiodarón, verapamil, chinidín a tikagrelor, pozri časť 4.5)

• Nízka telesná hmotnosť (< 50 kg) u dospelých pacientov

• ASA a iné inhibítory agregácie trombocytov,

• NSAID

• SSRI alebo SNRI

• Iné lieky, ktoré môžu narušiť hemostázu

• Vrodené alebo získané poruchy zrážavosti

• Trombocytopénia alebo funkčné poruchy trombocytov

• Nedávna biopsia, závažné zranenie

• Bakteriálna endokarditída

• Ezofagitída, gastritída alebo

U dospelých pacientov vážiacich < 50 kg sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.2).

Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s inhibítormi P-gp sa u pediatrických pacientov neskúmalo, môže to však zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.5).

Bezpečnostné opatrenia a liečba hemoragického rizika

Ohľadne informácií o liečbe krvácavých komplikácií, pozri aj časť 4.9.

Posúdenie prínosu a rizika

Prítomnosť lézií, stavov, procedúr a/alebo farmakologickej liečby (ako sú NSAID, antiagreganciá, SSRI

a SNRI, pozri časť 4.5), ktoré významne zvyšujú riziko veľkého krvácania, si vyžaduje dôkladné vyhodnotenie

pomeru prínosu voči rizikám. Dabigatran-etexilát možno podať, len ak prínos prevyšuje riziko krvácania.

Pre pediatrických pacientov s rizikovými faktormi vrátane pacientov s aktívnou meningitídou, encefalitídou

a intrakraniálnym abscesom (pozri časť 5.1) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. U týchto pacientov

sa má dabigatran-etexilát podať, len ak očakávaný prínos prevyšuje riziko krvácania.

Dôsledné klinické sledovanie

Počas celej liečby sa odporúča dôsledné sledovanie prejavov krvácania alebo anémie, najmä pri kombinácii rizikových faktorov (pozri tabuľku 3 vyššie). Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s verapamilom, amiodarónom, chinidínom alebo klaritromycínom (inhibítory P-gp), obzvlášť v prípade výskytu krvácania u pacientov so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 4.5).

Dôsledné sledovanie prejavov krvácania sa odporúča u pacientov, ktorí sa súbežne liečia NSAID (pozri časť

4.5).

Ukončenie liečby dabigatran-etexilátom

Pacienti, u ktorých sa vyvinie akútne zlyhanie obličiek, musia ukončiť užívanie dabigatran-etexilátu (pozri tiež časť 4.3).

Ak sa vyskytne závažné krvácanie, liečba sa musí prerušiť, treba zistiť príčinu krvácania a u dospelých pacientov sa môže zvážiť použitie antidota (idarucizumab). Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Použitie inhibítorov protónovej pumpy

Na prevenciu gastrointestinálneho krvácania možno zvážiť podávanie inhibítora protónovej pumpy (Proton- Pump Inhibitor, PPI).

Laboratórne koagulačné parametre

Aj keď vo všeobecnosti sa pri tomto lieku nevyžaduje rutinné monitorovanie antikoagulácie, meranie antikoagulácie súvisiacej s dabigatranom môže byť prospešné k zisteniu nadmerne vysokej expozície dabigatranu v prítomnosti ďalších rizikových faktorov.

Dilučný trombínový čas (diluted Thrombin Time, dTT), ekarínový koagulačný čas (Ecarin Clotting Time, ECT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) môžu poskytnúť užitočné informácie, no vzhľadom na variabilitu medzi testami sa výsledky majú interpretovať opatrne (pozri časť 5.1).

U pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát je test medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) nespoľahlivý a hlásili sa falošne pozitívne zvýšenia INR. Preto sa testy INR nemajú vykonávať.

Tabuľka 6 znázorňuje hraničné hodnoty testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania. Príslušné hranice pre pediatrických pacientov nie sú známe (pozri časť 5.1).

Tabuľka 6: Hraničné hodnoty testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých

pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania

Použitie fibrinolytických liekov na liečbu náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhody

Môže sa zvážiť použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody vtedy, ak pacient vykazuje také dTT, ECT alebo aPTT, ktorých hladiny podľa lokálneho referenčného rozsahu neprevyšujú hornú hranicu normy (Upper Limit of Normal, ULN).

Chirurgický výkon a zákroky

Pacienti, ktorí užívajú dabigatran-etexilát a podstupujú chirurgický výkon alebo invazívne zákroky, majú zvýšené riziko krvácania. Preto sa pri chirurgických zákrokoch môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby dabigatran-etexilátom.

Počas kardioverzie môžu pacienti ostať liečení dabigatran-etexilátom. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liečbe dabigatran-etexilátom v dávke 110 mg dvakrát denne u pacientov podstupujúcich katétrovú abláciu pri fibrilácii predsiení (pozri časť 4.2).

Opatrnosť je potrebná pri dočasnom prerušení liečby z dôvodu zákrokov a vyžaduje sa kontrola antikoagulácie. U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou môže byť klírens dabigatranu dlhší (pozri časť 5.2). Toto sa má pred akýmikoľvek zákrokmi zohľadniť. V takýchto prípadoch môže na zistenie, či je hemostáza ešte vždy narušená, pomôcť koagulačný test (pozri časti 4.4 a 5.1).

Akútne chirurgické výkony alebo akútne vyšetrenia

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Keď je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku, je pre dospelých pacientov k dispozícii antidotum dabigatranu (idarucizumab). Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená.

Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Zvrátenie účinku liečby dabigatranom vystavuje pacientov trombotickému riziku, ktoré spôsobuje ich základné ochorenie. Liečba dabigatran-etexilátom sa môže opätovne začať 24 hodín od podania idarucizumabu, ak je pacient klinicky stabilný a ak sa dosiahla adekvátna hemostáza.

Subakútny chirurgický výkon/zákrok

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Ak je to možné, chirurgický výkon/zákrok sa má odložiť najmenej o 12 hodín od podania poslednej dávky. Ak sa chirurgický výkon odložiť nedá, môže sa zvýšiť riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má posúdiť v porovnaní s nutnosťou zákroku.

Elektívny chirurgický výkon

Ak je to možné, podávanie dabigatran-etexilátu sa má prerušiť aspoň 24 hodín pred invazívnymi alebo chirurgickými výkonmi. U pacientov s vyšším rizikom krvácania alebo pri závažných chirurgických výkonoch, pri ktorých môže byť potrebná úplná hemostáza, je potrebné zvážiť ukončenie podávania dabigatran-etexilátu 2 – 4 dni pred chirurgickým výkonom.

Tabuľka 7 sumarizuje zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom.

Tabuľka 7: Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre dospelých pacientov

Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických pacientov sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických pacientov

Spinálna anestézia/epidurálna anestézia/lumbálna punkcia

Výkon, ako je spinálna anestézia, si môže vyžadovať úplnú funkciu hemostázy.

Riziko spinálnych alebo epidurálnych hematómov sa môže zvýšiť v prípadoch traumatických alebo opakovaných punkcií a predĺženým používaním epidurálnych katétrov. Po odstránení katétra má pred podaním prvej dávky dabigatran-etexilátu uplynúť interval minimálne 2 hodín. Títo pacienti si vyžadujú častejšie sledovanie neurologických prejavov a príznakov spinálnych alebo epidurálnych hematómov.

Pooperačná fáza

Po invazívnom zákroku alebo chirurgickom výkone sa má v liečbe dabigatran-etexilátom pokračovať, prípadne sa má začať, a to čo najskôr potom, ako to umožňuje klinický stav a bola dosiahnutá adekvátna hemostáza.

Pacienti s rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom nadmernej expozície, najmä pacienti so zníženou

funkciou obličiek (pozri aj tabuľku 5) sa majú liečiť s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikom mortality po chirurgickom výkone a s vnútornými rizikovými faktormi

trombembolických príhod

U týchto pacientov sú dostupné obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatranu, preto sa majú liečiť

s opatrnosťou.

Chirurgický výkon pri fraktúre bedrového kĺbu

U pacientov, ktorí podstupujú chirurgický výkon pri fraktúre bedrového kĺbu, nie sú dostupné údaje o použití Dabigatranu etexilate Glenmark. Liečba sa preto neodporúča.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov > 2 -násobok ULN boli vylúčení z hlavných klinických skúšaní skúmajúcich prevenciu VTE po elektívnej operácii náhrady bedrového alebo kolenného kĺbu. V tejto podskupine pacientov nie sú dostupné skúsenosti s liečbou, a preto sa použitie dabigatran-etexilátu v tejto skupine pacientov neodporúča. Pri poruche funkcie pečene alebo ochorení pečene, pri ktorých sa predpokladá akýkoľvek vplyv na prežitie, je použitie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Interakcia s induktormi P-gp

Predpokladá sa, že súbežné podávanie induktorov P-gp vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií

dabigatranu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (Direct Acting Oral Anticoagulants, DOAC), ako je dabigatran-etexilát, sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I), môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Infarkt myokardu (IM)

Vo fáze III štúdie RE-LY (SPAF, pozri časť 5.1) bola celková miera výskytu IM 0,82, 0,81 a 0,64 % / rok pre dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne, dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne a warfarín, v uvedenom poradí, zvýšenie relatívneho rizika pre dabigatran bolo 29 % a 27 % v porovnaní s warfarínom. Bez ohľadu na liečbu sa v nasledovných podskupinách s podobným relatívnym rizikom pozorovalo najvyššie absolútne riziko IM: pacienti s predchádzajúcim IM, pacienti ≥ 65 rokov s diabetom mellitus alebo koronárnym arteriálnym ochorením, pacienti s ejekčnou frakciou ľavej komory < 40 % a pacienti so stredne závažnou dysfunkciou obličiek. Ďalej sa zvýšené riziko IM pozorovalo u pacientov, ktorí súbežne užívali ASA plus klopidogrel alebo

samotný klopidogrel.

V troch aktívne kontrolovaných štúdiách DVT/PE fázy III sa hlásila vyššia miera výskytu IM u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát, než u tých, ktorí dostávali warfarín: 0,4 % voči 0,2 % v krátkodobých štúdiách RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % voči 0,1 % v dlhodobom klinickom skúšaní RE-MEDY. V tejto štúdii bolo zvýšenie štatisticky významné (p = 0,022).

V štúdii RE-SONATE, ktorá porovnávala dabigatran-etexilát s placebom, bola miera výskytu IM 0,1 % u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát a 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti s aktívnym nádorom (DVT/PE, pediatrické VTE)

U pacientov s DVT/PE a aktívnym nádorom nebola účinnosť a bezpečnosť stanovená. Údaje o účinnosti

a bezpečnosti u pediatrických pacientov s aktívnym nádorom sú obmedzené. Pediatrická populácia

U niektorých veľmi špecifických pediatrických pacientov, napr. pacientov s ochorením tenkého čreva, pri ktorom môže byť ovplyvnená absorpcia, sa má zvážiť používanie antikoagulancia podávaného parenterálnou cestou.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakcie s transportérmi

Dabigatran-etexilát je substrát pre efluxný transportér P-gp. Predpokladá sa, že súbežné podávanie inhibítorov

P-gp (pozri tabuľku 9) bude mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie dabigatranu.

Ak nie je inak špecificky popísané, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie), ak sa dabigatran súbežne podáva so silnými inhibítormi P-gp. Pri kombinácii s niektorými inhibítormi P-gp sa môže vyžadovať zníženie dávky (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabuľka 9: Interakcie s transportérmi

Antikoagulanciá a antiagregačné lieky

Existuje len obmedzená skúsenosť s nasledujúcimi liečbami, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania v prípade, že sa podávajú súbežne s dabigatran-etexilátom: antikoagulanciá, ako je nefrakcionovaný heparín (UFH), nízkomolekulárne heparíny (Low Molecular Weight Heparins, LMWH) a deriváty heparínu (fondaparinux, dezirudín), trombolytické lieky a antagonisty vitamínu K, rivaroxabán alebo iné perorálne antikoagulanciá (pozri časť 4.3) a antiagregačné lieky, ako sú antagonisty receptorov GPIIb/IIIa, tiklopidín, prasugrel, tikagrelor, dextrán a sulfinpyrazón (pozri časť 4.4).

Z údajov získaných v štúdii RE-LY fázy III (pozri časť 5.1) sa zistilo, že súbežná liečba ďalšími perorálnymi alebo parenterálnymi antikoagulanciami zvyšuje mieru výskytu veľkého krvácania v prípade dabigatran- etexilátu, ako aj v prípade warfarínu približne 2,5-násobne, čo sa vzťahuje prevažne na situácie prechodu

z jedného antikoagulancia na druhé (pozri časť 4.3). Súbežné používanie antiagregancií, ASA alebo klopidogrelu navyše približne dvojnásobne zvyšuje mieru výskytu veľkého krvácania v prípade dabigatran- etexilátu, ako aj v prípade warfarínu (pozri časť 4.4).

UFH možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra, alebo počas katétrovej ablácie pri fibrilácii predsiení (pozri časť 4.3).

Tabuľka 10: Interakcie s antikoagulanciami a antiagregačnými liekmi

Ďalšie interakcie

Tabuľka 11: Ďalšie interakcie

Interakcie súvisiace s dabigatran-etexilátom a metabolickým profilom dabigatranu

Dabigatran-etexilát a dabigatran sa nemetabolizujú cez systém cytochrómu P450 a nemajú in vitro účinky na enzýmy cytochrómu P450 u ľudí. Preto sa v súvislosti s dabigatranom neočakávajú interakcie s inými liekmi.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku sa majú počas liečby Dabigatranom etexilate Glenmark vyhnúť gravidite. Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Dabigatranu etexilate Glenmark u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Dabigatran etexilate Glenmark sa má podávať počas gravidity, len ak je to naozaj nevyhnutné. Dojčenie

Neexistujú klinické údaje týkajúce sa účinku dabigatranu u dojčiat počas dojčenia. Dojčenie má byť počas liečby Dabigatranom etexilate Glenmark ukončené.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje u ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa pri 70 mg/kg (predstavujúcich 5-násobne vyššiu plazmatickú hladinu expozície v porovnaní s pacientmi) pozoroval účinok na plodnosť samíc vo forme znížených implantácií a zvýšených preimplantačných strát. Žiadne iné účinky na plodnosť samíc sa nepozorovali. Plodnosť samcov nebola ovplyvnená. Pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (predstavujúcich 5 až 10-násobne vyššiu plazmatickú hladinu expozície v porovnaní s pacientmi), sa u potkanov a králikov pozorovala znížená telesná hmotnosť plodov a znížená embryofetálna životaschopnosť popri zvýšených fetálnych zmenách. V pre- a postnatálnej štúdii sa pozorovala zvýšená mortalita plodov pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (dávka zodpovedajúca plazmatickej hladine expozície 4-násobne vyššej než sa pozorovala u pacientov).

Dabigatran-etexilát nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn profilu bezpečnosti

Dabigatran-etexilát sa hodnotil v klinických skúšaniach celkovo u približne 64 000 pacientov, z ktorých približne 35 000 pacientov bolo liečených dabigatran-etexilátom.

Celkovo približne 9 % pacientov liečených po elektívnom chirurgickom výkone bedrového kĺbu alebo kolena (krátkodobá liečba do 42 dní), 22 % pacientov s fibriláciou predsiení liečených na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie (dlhodobá liečba do 3 rokov), 14 % pacientov liečených z dôvodu DVT/PE a 15 % pacientov liečených na prevenciu DVT/PE malo nežiaduce reakcie.

Najčastejšie hlásené udalosti sú krvácania vyskytujúce sa u približne 14 % pacientov liečených krátkodobo po elektívnej chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena, 16,6 % pacientov s fibriláciou predsiení dlhodobo liečených na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie a u 14,4 % dospelých pacientov liečených z dôvodu DVT/PE. Krvácanie sa okrem toho vyskytlo u 19,4 % pacientov v klinickom skúšaní prevencie DVT/PE RE-MEDY (dospelí pacienti) a u 10,5 % pacientov v klinickom skúšaní prevencie DVT/PE RE-SONATE (dospelí pacienti).

Keďže skupiny pacientov liečených v troch indikáciách nie sú porovnateľné a krvácavé príhody sú rozložené naprieč mnohými triedami orgánových systémov (System Organ Classes, SOC), súhrnný popis veľkých a akýchkoľvek krvácaní je rozdelený podľa indikácie a uvedený v tabuľkách 13 – 17 nižšie.

Hoci v klinických skúšaniach bola frekvencia nízka, môže sa vyskytnúť veľké alebo závažné krvácanie, ktoré bez ohľadu na jeho miesto výskytu môže viesť k oslabeniu, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 12 sa uvádzajú nežiaduce reakcie identifikované zo štúdií a údajov získaných po uvedení lieku na trh v indikáciách primárnej prevencie VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolena, prevencie trombembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení, liečby DVT/PE a prevencie DVT/PE. Sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov (SOC) a podľa nasledujúcej konvencie o frekvencii výskytu:: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 12: Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácavé reakcie

Vzhľadom na farmakologický spôsob účinku môže byť použitie dabigatran-etexilátu spojené so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane smrteľného následku) sa líšia v závislosti od miesta a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie. V klinických štúdiách bolo krvácanie slizníc (napr. gastrointestinálne, urogenitálne) pozorované častejšie počas dlhodobej liečby dabigatran-etexilátom v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K. Na zistenie skrytého krvácania je preto okrem primeraného klinického sledovania veľmi dôležité aj laboratórne vyšetrenie hemoglobínu/hematokritu. Riziko krvácania môže byť zvýšené v určitých skupinách pacientov, napr. u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a/alebo pri súbežnej liečbe ovplyvňujúcej hemostázu alebo súbežnej liečbe silnými inhibítormi P-gp (pozri časť 4.4 „Riziko hemorágie“).

Hemoragické komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo opuch

z neurčenej príčiny, dyspnoe a neobjasnený šok.

Pre dabigatran-etexilát boli hlásené známe krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a akútne renálne zlyhanie spôsobené hypoperfúziou a nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami u pacientov

s predispozičnými rizikovými faktormi. Preto sa má pri posudzovaní stavu u každého pacienta dostávajúceho antikoagulačnú liečbu zvážiť možnosť krvácania. V prípade nekontrolovateľného krvácania je pre dospelých pacientov k dispozícii antidotum dabigatranu, idarucizumab (pozri časť 4.9).

Primárna prevencia VTE pri ortopedickom chirurgickom výkone

Tabuľka 13 ukazuje počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia krvácanie počas liečebného

obdobia pri prevencii VTE v dvoch pivotných klinických skúšaniach v závislosti od dávky.

Tabuľka 13: Počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia krvácanie

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi

Tabuľka 14 ukazuje krvácavé príhody rozdelené na veľké a akékoľvek krvácanie v pivotnej štúdii skúmajúcej prevenciu trombembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení.

Tabuľka 14: Príhody krvácania v štúdii skúmajúcej prevenciu trombembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení

Randomizovaní jedinci s dabigatran-etexilátom 110 mg dvakrát denne alebo 150 mg dvakrát denne mali významne nižšie riziko život ohrozujúcich krvácaní a intrakraniálneho krvácania v porovnaní s warfarínom [p < 0,05]. Obe dávkové sily dabigatran-etexilátu mali aj štatisticky významne nižšiu

celkovú mieru krvácania. Randomizovaní jedinci so 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne mali významne nižšie riziko veľkých krvácaní v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 0,81 [p = 0,0027]). Randomizovaní jedinci so 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne mali významne vyššie riziko veľkých GI krvácaní v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinok sa pozoroval primárne u pacientov ≥ 75 rokov.

Klinický prínos dabigatranu z hľadiska prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie

a zníženého rizika ICH v porovnaní s warfarínom je zachovaný naprieč jednotlivými podskupinami, napr. porucha funkcie obličiek, vek, súbežné používanie liekov, ako sú antiagreganciá alebo inhibítory P-gp. Zatiaľ čo v určitých podskupinách pacientov je zvýšené riziko veľkých krvácaní, ak sa liečia antikoagulanciom, zvýšené riziko krvácania pri dabigatrane je v dôsledku GI krvácania, spravidla pozorovaného v priebehu prvých 3 – 6 mesiacov po začatí liečby dabigatran-etexilátom.

Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (liečba DVT/PE)

Tabuľka 15 ukazuje krvácavé príhody v súhrnných pivotných štúdiách RE-COVER a RE-COVER II sledujúcich liečbu DVT a PE. V súhrnne štúdií boli primárne koncové ukazovatele bezpečnosti veľké krvácanie, veľké alebo klinicky významné krvácanie a akékoľvek krvácanie významne nižšie než pri warfaríne pri nominálnej alfa hladine 5 %.

Tabuľka 15: Príhody krvácania v štúdiách RE-COVER a RE-COVER II sledujúcich liečbu

hlbokej DVT a PE

Krvácavé príhody pre obe liečby sa počítali od prvého užitia dabigatran-etexilátu alebo warfarínu po ukončení parenterálnej liečby (iba perorálne obdobie liečby). Toto pokrýva všetky krvácavé príhody, ktoré sa vyskytli počas liečby dabigatran-etexilátom. Zahrnuté sú všetky krvácavé príhody, ktoré sa vyskytli počas liečby warfarínom okrem tých, ktoré sa vyskytli počas prekrývajúceho sa obdobia medzi warfarínom a parenterálnou liečbou.

Tabuľka 16 ukazuje krvácavé príhody v pivotnej štúdii RE-MEDY sledujúcej prevenciu DVT a PE. Niektoré krvácavé príhody (Major Bleeding Events/Clinically-Relevant Bleeding Events, MBE/CRBE, akékoľvek krvácanie) boli významne nižšie pri nominálnej alfa hladine 5 % u pacientov, ktorí dostávali dabigatran- etexilát v porovnaní s tými, ktorí dostávali warfarín.

Tabuľka 16: Príhody krvácania v štúdii RE-MEDY sledujúcej prevenciu DVT a PE

*Pomer rizika nie je stanovený, pretože sa nevyskytla príhoda ani v jednej kohorte (skupine)/liečbe Tabuľka 17 ukazuje krvácavé príhody v pivotnej štúdii RE-SONATE sledujúcej prevenciu DVT a PE. Miera

výskytu kombinácie MBE/CRBE a miera výskytu akéhokoľvek krvácania bola významne nižšia pri nominálnej alfa hladine 5 % u pacientov, ktorí dostávali placebo v porovnaní s tými, ktorí dostávali dabigatran-etexilát.

Tabuľka 17: Príhody krvácania v štúdii RE-SONATE sledujúcej prevenciu DVT a PE

*Pomer rizika nie je stanovený, pretože sa nevyskytla príhoda ani v jednej liečbe

Agranulocytóza a neutropénia

Počas používania dabigatran-etexilátu po uvedení na trh boli veľmi zriedkavo hlásené agranulocytóza

a neutropénia. Pretože hlásené nežiaduce reakcie zo sledovania po uvedení lieku na trh boli z populácie neurčitej veľkosti, nie je možné spoľahlivo určiť ich frekvenciu. Frekvencia hlásenia bola odhadovaná na 7 udalostí na 1 milión pacientorokov pre agranulocytózu a 5 udalostí na 1 milión pacientorokov pre neutropéniu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť dabigatran-etexilátu pri liečbe VTE a prevencii rekurentných VTE u pediatrických pacientov sa skúmala v dvoch skúšaniach fázy III (DIVERSITY a 1160.108). Dabigatran-etexilátom sa liečilo celkom 328 pediatrických pacientov. Pacienti dostávali dávky upravené podľa veku a telesnej hmotnosti vo vhodnej liekovej forme dabigatran-etexilátu pre ich vek.

Vo všeobecnosti sa u detí očakáva rovnaký profil bezpečnosti ako u dospelých.

Nežiaduce reakcie sa vyskytli u celkom 26 % pediatrických pacientov liečených dabigatran-etexilátom na VTE a na prevenciu rekurentných VTE.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 18 sa uvádzajú nežiaduce reakcie identifikované zo štúdií liečby VTE a prevencie rekurentných VTE u pediatrických pacientov. Sú zoradené podľa triedy orgánových systémov (SOC) a frekvencie

s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 18: Nežiaduce reakcie

Krvácavé reakcie

V dvoch skúšaniach fázy III v indikácii liečby VTE a prevencie rekurentných VTE u pediatrických pacientov malo celkom 7 pacientov (2,1 %) príhodu veľkého krvácania, 5 pacientov (1,5 %) malo príhodu klinicky relevantného, nie veľkého krvácania a 75 pacientov (22,9 %) malo príhodu malého krvácania. Frekvencia výskytu príhod krvácania bola celkovo vyššia u najstaršej vekovej skupiny (12 až < 18 rokov: 28,6 %)

v porovnaní s mladšími vekovými skupinami (narodenie až < 2 roky: 23,3 %; 2 až < 12 rokov: 16,2 %). Veľké alebo závažné krvácanie bez ohľadu na jeho miesto výskytu môže viesť k oslabeniu, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Vyššie ako odporúčané dávky dabigatran-etexilátu vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania.

V prípade podozrenia na predávkovanie môžu na stanovenie rizika krvácania pomôcť koagulačné testy (pozri časti 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitatívny dTT test alebo opakujúce sa dTT merania umožňujú predpovedať čas, kedy sa dosiahnu určité hladiny dabigatranu (pozri časť 5.1), aj v prípade, ak sa zaviedli ďalšie opatrenia, napr. po začatí dialýzy.

Nadmerná antikoagulácia si môže vyžadovať prerušenie liečby dabigatran-etexilátom. Keďže dabigatran sa vylučuje prednostne renálnou cestou, musí sa udržovať adekvátna diuréza. Keďže je väzba na proteíny nízka, dabigatran môže byť dialyzovaný, k dispozícii sú len obmedzené klinické skúsenosti z klinických štúdií, ktoré preukazujú prínos tohto prístupu (pozri časť 5.2).

Liečba krvácavých komplikácií

V prípade hemoragických komplikácií sa musí liečba dabigatran-etexilátom prerušiť a zistiť zdroj krvácania. V závislosti od klinického stavu sa podľa uváženia predpisujúceho lekára má aplikovať vhodná podporná liečba, ako je chirurgická hemostáza a náhrada objemu krvi.

V prípadoch, kedy je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je pre dospelých pacientov k dispozícii špecifické antidotum (idarucizumab), ktoré antagonizuje farmakodynamický účinok dabigatranu. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu nebola u pediatrických pacientov stanovená (pozri časť 4.4).

Môžu sa zvážiť koncentráty koagulačného faktora (aktivované alebo neaktivované) alebo rekombinantný faktor VIIa. Existuje niekoľko experimentálnych dôkazov podporujúcich úlohu týchto liekov vo zvrátení antikoagulačného účinku dabigatranu, no údaje o ich prospešnosti v klinickej praxi a aj možnom riziku

„rebound“ trombembólie sú veľmi obmedzené. Po podaní navrhovaných koncentrátov koagulačných faktorov

sa koagulačné testy môžu stať nespoľahlivými. Pri interpretácii týchto testov je potrebná opatrnosť.

V prípadoch, kde je prítomná trombocytopénia alebo sa použili antitrombotiká s dlhodobým účinkom možno zvážiť aj podanie koncentrátov trombocytov s dlhodobým účinkom možno zvážiť aj podanie koncentrátov trombocytov. Každá symptomatická liečba sa má podať podľa úsudku lekára.

V závislosti na dostupných možnostiach sa má v prípade veľkého krvácania zvážiť konzultácia s odborníkom na poruchy koagulácie.