QINLOCK 50 mg tablety

QINLOCK sa indikuje na liečbu dospelých pacientov s pokročilým gastrointestinálnym stromálnym tumorom (GIST), ktorí boli predtým liečení tromi alebo viacerými inhibítormi kinázy vrátane imatinibu.

QINLOCK majú predpisovať lekári so skúsenosťami s podávaním protirakovinových liekov. Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 150 mg ripretinibu (tri 50 mg tablety) užívaná raz denne, a to každý deň v rovnakom čase, s jedlom alebo bez jedla.

Ak pacient vynechá dávku lieku QINLOCK do 8 hodín od času, v ktorom liek zvyčajne užíva, má byť poučený o tom, aby dávku užil čo najskôr a ďalšiu dávku potom užil v pravidelnom naplánovanom čase. Ak pacient vynechá dávku o viac ako 8 hodín od času, v ktorom liek zvyčajne užíva, má byť poučený o tom, aby túto vynechanú dávku neužil a aby nasledujúci deň jednoducho pokračoval

vo zvyčajnom dávkovacom režime.

V prípade zvracania po podaní lieku QINLOCK pacient nemá užiť náhradnú dávku, ale nasledujúci deň má vo zvyčajnom čase pokračovať v dávkovacom režime.

Liečba liekom QINLOCK má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje prínos alebo kým sa neobjaví neprijateľná toxicita (pozri časť 4.4).

Úpravy dávkovania

Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti možno bude potrebné dávkovanie prerušiť alebo dávky znížiť. V prípade nežiaducich reakcií sa odporúča znížiť dávku na 100 mg perorálne raz denne.

QINLOCK sa má natrvalo vysadiť u pacientov, ktorí nedokážu tolerovať 100 mg perorálne raz denne. Odporúčané úpravy dávok lieku QINLOCK v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

• Prerušte liečbu, kým sa nedosiahne stav ≤ 1. stupňu alebo východiskový stav. Ak sa zotaví do 7 dní, pokračujte v liečbe s rovnakou dávkou. V opačnom prípade pokračujte v liečbe so zníženou dávkou.

• Ak sa udrží na stupni ≤ 1 alebo vo východiskovom stave najmenej 28 dní, zvážte opätovné zvýšenie dávky.

• Ak sa syndróm PPE znova objaví, liečbu prerušte až do dosiahnutia stavu ≤ 1. stupňu alebo východiskového stavu, a potom pokračujte so

• Prerušte liečbu aspoň na 7 dní alebo kým sa nedosiahne stav ≤ 1. stupňu alebo východiskový stav (maximálne 28 dní). Pokračujte v liečbe so zníženou dávkou.

• Ak sa udrží na stupni ≤ 1 alebo vo východiskovom stave najmenej 28 dní, zvážte opätovné zvýšenie

• V prípade, že je osoba symptomatická, liečbu prerušte, kým príznaky neodznejú a kým krvný tlak nie je stabilizovaný.

• Ak je krvný tlak stabilizovaný na stupni ≤ 1 alebo vo východiskovom stave, v liečbe pokračujte s rovnakou dávkou. V opačnom prípade pokračujte v liečbe so zníženou dávkou.

• Ak sa hypertenzia 3. stupňa znova objaví, liečbu prerušte, kým príznaky neodznejú a kým krvný tlak nie je pod kontrolou. V liečbe pokračujte so zníženou

• Prerušte liečbu kým sa nedosiahne stav ≤ 1. stupňu alebo východiskový stav. Ak sa zotaví do 7 dní, pokračujte v liečbe s rovnakou dávkou. V opačnom prípade pokračujte v liečbe so zníženou dávkou.

• Ak sa udrží na stupni ≤ 1 alebo vo východiskovom stave najmenej 28 dní, zvážte opätovné zvýšenie dávky.

• Ak sa artralgia alebo myalgia znova objaví, liečbu prerušte až do dosiahnutia stavu ≤ 1. stupňu alebo východiskového stavu, a potom pokračujte so zníženou dávkou bez ohľadu na čas do zlepšenia.

• Prerušte liečbu aspoň na 7 dní alebo kým sa nedosiahne stav ≤ 1. stupňu alebo východiskový stav (maximálne 28 dní). Pokračujte v liečbe so zníženou

• Ak sa udrží na stupni ≤ 1 alebo vo východiskovom stave najmenej 28 dní, zvážte opätovné zvýšenie dávky.

1. alebo

2. stupeň

• Prerušte liečbu, kým sa nedosiahne stav ≤ 1. stupňu alebo východiskový stav (maximálne 28 dní), a potom v liečbe pokračujte so zníženou dávkou.

• Ak sa nežiaduca reakcia nezopakuje najmenej 28 dní, zvážte opätovné zvýšenie dávky.

• Ak sa 3. alebo 4. stupeň znova objaví, liečbu natrvalo ukončite.

a Odstupňovaná podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre rakovinu verzia 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v4.03).

Súbežne podávané lieky

Má sa predchádzať súbežnému podávaniu liekov, ktoré sú silnými alebo stredne silnými induktormi enzýmu CYP3A (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak sa musí súbežne podávať silný alebo stredne silný induktor enzýmu CYP3A, frekvencia dávkovania lieku QINLOCK sa môže počas obdobia súbežného podávania zvýšiť. V prípade silných induktorov enzýmu sa dávka môže zvýšiť zo 150 mg raz denne na 150 mg dvakrát denne. V prípade, že pacient užíva liek QINLOCK dvakrát denne a vynechá dávku do 4 hodín od času, kedy liek zvyčajne užíva, má byť poučený o tom, aby vynechanú dávku užil čo najskôr a ďalšiu dávku potom užil v pravidelnom naplánovanom čase. Ak pacient vynechá dávku

o viac ako 4 hodiny po čase, kedy liek zvyčajne užíva, má byť poučený o tom, aby vynechanú dávku neužil a jednoducho pokračoval vo zvyčajnom dávkovacom režime. U týchto pacientov sa odporúča dôkladné monitorovanie celkovej účinnosti a bezpečnosti.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

V prípade pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2). V prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek [klírens kreatinínu (CLcr) < 30 ml/min] sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. V prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nebola odporúčaná dávka lieku QINLOCK stanovená (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (Child-Pugh A), stredne závažnou (Child-Pugh B) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neodporúča úprava dávky. Údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené, preto sa u týchto pacientov odporúča dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti.

Starší pacienti

V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely medzi staršími (vo veku

> 65 rokov) a mladšími pacientmi (vo veku ≤ 65 a ≥ 18 rokov) (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku QINLOCK u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená (pozri časť 5.1). K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek QINLOCK je určený na perorálne použitie.

Tablety sa majú užívať každý deň v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Lekári predpisujúci liek majú pacientov poučiť, aby tablety užili celé a aby ich nežuvali, nelámali ani nedrvili. Pacienti nemajú užívať tablety, ktoré sú zlomené, prasknuté alebo inak porušené, pretože

v prípade takýchto zmien neboli vyhodnotené potenciálne účinky.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (syndróm PPE)

U pacientov liečených ripretinibom sa vyskytol syndróm PPE (pozri časť 4.8). Na základe závažnosti sa má podávanie ripretinibu prerušiť, a potom sa má v ňom pokračovať v rovnakej alebo zníženej dávke (pozri časť 4.2).

Hypertenzia

Pri liečbe ripretinibom bola pozorovaná hypertenzia (pozri časť 4.8). Ripretinib sa nesmie začať podávať, pokiaľ krvný tlak nie je pod primeranou kontrolou. Krvný tlak sa má monitorovať podľa klinických indikácií. Na základe závažnosti sa má podávanie ripretinibu prerušiť, a potom sa má v ňom pokračovať v rovnakej alebo zníženej dávke, alebo sa má jeho podávanie natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Zlyhanie srdca

Pri liečbe ripretinibom bolo pozorované zlyhanie srdca (vrátane zlyhania srdca, akútneho zlyhania srdca, akútneho zlyhania ľavej komory a diastolickej dysfunkcie) (pozri časť 4.8). Pred začatím podávania ripretinibu a počas liečby sa podľa klinickej indikácie má ejekčná frakcia posúdiť pomocou echokardiogramu alebo skenovania MUGA (multiple-gated acquisition) Pri systolickej dysfunkcii ľavej komory 3. alebo 4. stupňa je potrebné podávanie ripretinibu natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Bezpečnosť ripretinibu nebola hodnotená u pacientov s východiskovou ejekčnou frakciou ľavej komory nižšou ako 50 %.

Kožné malignity

U pacientov užívajúcich ripretinib bol hlásený skvamocelulárny karcinóm kože (CuSCC) a melanóm (pozri časť 4.8). Na začiatku podávania ripretinibu a pravidelne počas liečby sa majú vykonať dermatologické hodnotenia. Podozrivé kožné lézie sa majú riešiť excíziou a dermatopatologickým hodnotením. Ripretinib sa má naďalej podávať v rovnakej dávke.

Komplikácie pri hojení rán

Nevykonali sa žiadne formálne štúdie na vyhodnotenie účinku ripretinibu na hojenie rán. U pacientov, ktorí užívajú lieky inhibujúce signálnu dráhu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) sa môžu vyskytnúť komplikácie pri hojení rán. Ripretinib má preto potenciál nepriaznivo vplývať na hojenie rán.

Liečba ripretinibom sa má prerušiť najmenej na 3 dni pred menšou operáciou a po nej a najmenej 5 dní pred veľkou operáciou a po nej. Na základe klinického posúdenia primeraného hojenia rán možno potom po operácii v liečbe ripretinibom pokračovať.

Embryofetálna toxicita

Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže ripretinib spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva tehotným ženám (pozri časti 4.6 a 5.3). Odporúča sa ženy poučiť, aby počas užívania ripretinibu predchádzali otehotneniu. Pred začatím užívania ripretinibu a počas liečby sa musí u žien s

reprodukčným potenciálom overiť, či nie sú tehotné. Ženy s reprodukčným potenciálom a muži

s partnerkami s reprodukčným potenciálom musia počas liečby a aspoň 1 týždeň po poslednej dávke ripretinibu používať účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.6 a 5.3). Účinky ripretinibu na antikoncepčné steroidy neboli skúmané. Ak sa používajú systémové antikoncepčné steroidy, má sa pridať bariérová metóda antikoncepcie.

Fototoxicita

Ripretinib vykazuje potenciál fototoxicity (pozri časť 5.3). Odporúča sa poučiť pacientov, aby sa vzhľadom na riziko fototoxicity súvisiace s ripretinibom vyhli vystaveniu priamemu slnečnému svetlu, solárnym svietidlám a iným zdrojom ultrafialového žiarenia alebo aby takéto vystavenie minimalizovali. Pacienti majú byť poučení o opatreniach, ako je používanie ochranného odevu (dlhé rukávy a pokrývka hlavy) a opaľovacích krémov s vysokým slnečným ochranným faktorom (SPF).

Inhibítory a induktory enzýmu CYP3A

Ripretinib je substrát enzýmu CYP3A. Súbežné podávanie ripretinibu so silným inhibítorom enzýmu CYP3A a P-glykoproteínu (P-gp) itrakonazolom viedlo k zvýšeniu plazmatickej expozície ripretinibu (pozri časť 4.5). Pri podávaní ripretinibu s látkami, ktoré sú silnými inhibítormi enzýmu CYP3A a P-gp, sa vyžaduje opatrnost.

Súbežné podávanie ripretinibu so silným induktorom enzýmu CYP3A rifampicínom viedlo k zníženiu plazmatickej expozície ripretinibu. Má sa preto predchádzať chronickému podávaniu silných alebo stredne silných induktorov enzýmu CYP3A s ripretinibom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Dôležité informácie o niektorých pomocných látkach

Liek QINLOCK obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.

Ripretinib aj jeho aktívny metabolit DP-5439 sa eliminujú najmä prostredníctvom enzýmu CYP3A4/5

a sú substrátmi P-gp a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP). Účinok iných liekov na ripretinib

Účinok silných inhibítorov enzýmu CYP3A/P-gp

Súbežné podávanie itrakonazolu (silného inhibítora enzýmu CYP3A) a tiež inhibítora P-gp zvýšilo hodnoty ripretinibu Cmax o 36 % a AUC0-∞ o 99 %. Hodnota DP-5439 Cmax sa nezmenila; hodnota AUC0-∞ sa zvýšila o 99 %. Silné inhibítory enzýmu CYP3A/P-gp (napr. ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol, ritonavir, posakonazol a vorikonazol) sa majú používať opatrne a pacienti sa majú monitorovať. Neodporúča sa podávanie grapefruitovej šťavy.

Účinok induktorov enzýmu CYP3A

Súbežné podávanie lieku QINLOCK so silným induktorom enzýmu CYP3A rifampicínom znížilo hodnoty ripretinibu Cmax o 18 % a AUC0-∞ o 61 %, znížilo hodnotu DP-5439 AUC0-∞ o 57 % a zvýšilo hodnotu DP-5439 Cmax o 37 %.

Preto sa má predchádzať súbežnému užívaniu lieku QINLOCK so silnými induktormi enzýmu CYP3A (ako sú napr. karbamazepín, fenytoín, rifampicín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný)

a stredne silnými induktormi enzýmu CYP3A (ako sú napr. efavirenz a etravirín). Ak sa musí súbežne podávať silný alebo stredne silný induktor enzýmu CYP3A, frekvencia dávkovania lieku QINLOCK sa môže počas obdobia súbežného podávania zvýšiť. V prípade silných induktorov enzýmu sa dávka môže zvýšiť zo 150 mg raz denne na 150 mg dvakrát denne. V prípade, že pacient užíva liek QINLOCK dvakrát denne a vynechá dávku do 4 hodín od času, kedy liek zvyčajne užíva, má byť

poučený o tom, aby vynechanú dávku užil čo najskôr a ďalšiu dávku potom užil v pravidelnom naplánovanom čase. Ak pacient vynechá dávku o viac ako 4 hodiny od času, kedy liek zvyčajne užíva, pacienta je potrebné poučiť, aby vynechanú dávku neužil a jednoducho pokračoval vo zvyčajnom dávkovacom režime. Monitorujte klinickú odpoveď a znášanlivosť.

Účinok látok znižujúcich kyslosť

Pri súbežnom podávaní lieku QINLOCK s pantoprazolom (inhibítorom protónovej pumpy) neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v plazmatickej expozícii ripretinibu a DP-5439.

Systémy transportérov liekov

Na základe údajov in vitro sa lieky, ktoré sú inhibítormi BCRP (napr. cyklosporín A, eltrombopag), majú v kombinácii s liekom QINLOCK používať opatrne, pretože môže dôjsť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám ripretinibu alebo DP-5439.

Účinok ripretinibu na iné lieky

Substráty selektívne pre izoformu CYP

Ripretinib je slabý inhibítor CYP2C8. Súbežné podávanie lieku QINLOCK s repaglinidom (substrátom s indexom citlivosti na CYP2C8) zvýšilo hodnotu AUC0-∞ repaglinidu o 26 %. Hodnota Cmax repaglinidu zostala nezmenená, preto sa nevyžaduje úprava dávky.

Súbežné podávanie lieku QINLOCK s midazolamom (citlivý skúšobný substrát CYP3A4) neovplyvnilo farmakokinetiku midazolamu ani 1-hydroxymidazolamu, preto sa pri súbežnom podávaní lieku QINLOCK so substrátmi CYP3A4 nevyžaduje úprava dávky.

Ripretinib a DP-5439 indukovali CYP2B6 in vitro. Súbežné podávanie ripretinibu so substrátmi CYP2B6 s úzkym terapeutickým indexom (napr. efavirenzom) môže viesť k strate ich účinnosti. Ripretinib a DP-5439 znížili reguláciu CYP1A2 in vitro. Súbežné podávanie ripretinibu so substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom (napr. tizanidínom) môže viesť k zvýšeniu koncentrácií

a odporúča sa monitorovanie.

Substráty UGT1A

Zo štúdií in vitro vyplýva, že ripretinib je inhibítor UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7

a UGT1A8. Liek QINLOCK sa má v kombinácii s klinickými substrátmi enzýmov UGT1A (napr. biktegravir, kabotegravir, dolutegravir, raltegravir, lamotrigín) používať opatrne, pretože súbežné podávanie môže viesť k zvýšenej expozícii týmto substrátom. Klinické štúdie so substrátmi UGT1A neboli vykonané.

Systémy transportérov liekov

Zo štúdií in vitro vyplýva, že ripretinib je inhibítor P-gp a BCRP. DP-5439 je substrátom pre P-gp a BCRP. DP-5439 je inhibítorom BCRP a multiliekového a toxínového extrúzneho proteínu 1 (MATE-1).

Lieky, ktoré sú substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín, dabigatran etexilát), sa majú v kombinácii s liekom QINLOCK používať opatrne vzhľadom na pravdepodobnosť zvýšenia plazmatických koncentrácií týchto substrátov.

Liek QINLOCK sa má v kombinácii so substrátmi BCRP (ako sú napr. rosuvastatín, sulfasalazín a irinotekan) a substrátmi MATE-1 (ako je napr. metformín) používať opatrne, pretože súbežné podávanie lieku QINLOCK so substrátmi BCRP a MATE-1 môže viesť k zvýšeniu ich expozície. Klinické štúdie so substrátmi BCRP alebo MATE-1 neboli vykonané.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku a muži s partnerkami s reprodukčným potenciálom musia byť informovaní, že QINLOCK môže poškodiť plod, a počas liečby a aspoň 1 týždeň po poslednej dávke lieku QINLOCK (pozri časť 4.4) musia používať účinnú antikoncepciu.

Pred začatím užívania lieku QINLOCK a počas liečby sa musí u žien s reprodukčným potenciálom overiť, či nie sú tehotné.

Účinky lieku QINLOCK na antikoncepčné steroidy neboli skúmané. Ak sa ako antikoncepcia používajú systémové steroidy, má sa používať aj bariérová metóda.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití ripretinibu u gravidných žien.

Na základe mechanizmu účinku existuje podozrenie, že ripretinib spôsobuje poškodenie plodu, ak sa podáva počas gravidity, a v štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časti 4.4 a 5.3). Liek QINLOCK sa nemá počas gravidity používať, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu ripretinibom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ripretinib/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené deti nie je možné vylúčiť. Počas liečby liekom QINLOCK a aspoň jeden týždeň po poslednej dávke sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve ripretinibu na fertilitu u ľudí. Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže liečba liekom QINLOCK zhoršiť fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3).

Liek QINLOCK má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov bola po podaní lieku QINLOCK hlásená únava. Ak pacient pociťuje únavu, môže to mať vplyv na jeho schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V dvojito zaslepenej, randomizovanej (2:1), placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (INVICTUS) bolo 129 účastníkov s diagnózou pokročilého GIST, u ktorých zlyhali aspoň 3 schválené predchádzajúce línie liečby, randomizovaných do skupiny s liekom QINLOCK (n = 85) alebo do skupiny s placebom (n = 44) (pozri časť 5.1). Do štúdie fázy 1 DCC-2618-01-001 bolo zaradených celkovo 277 pacientov s pokročilými malignitami a 218 pacientov bolo liečených odporúčanou dávkou vo fáze 2, a síce

150 mg lieku QINLOCK raz denne.

Medián trvania liečby s liekom QINLOCK v dvojito zaslepenej fáze štúdie INVICTUS bol 5,49 mesiaca.

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie (≥ 25 %) u pacientov liečených liekom QINLOCK v súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti (n = 392) boli únava (51,0 %), alopécia (50,8 %), nauzea (39,8 %), myalgia (37,8 %), zápcha (37,2 %), hnačka (32,7 %), PPES (29,8 %), zníženie hmotnosti (26,5 %) a vracanie (25,8 %).

Nežiaduce reakcie (≥ 10 až < 25 %) pozorované u pacientov liečených liekom QINLOCK v súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti (n = 392) boli zvýšená lipáza (23,7 %), svalové kŕče (23,7 %), artralgia (21,2 %), bolesť hlavy (20,7 %), dyspnoe (20,2 %), hypertenzia (19,4 %), suchá koža

(17,6 %), bolesť chrbta (15,6 %), kašeľ (15,6 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (14,0 %), periférny edém (13,8 %), hypofosfatémia (12,2 %), bolesť končatín (12,0 %), pruritus (11,0 %) a seboroická keratóza (11,0 %).

Nežiaduce reakcie 3./4. stupňa (≥ 2 %) pozorované u pacientov liečených liekom QINLOCK v súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti (n = 392) boli zvýšená lipáza (14,8 %), anémia

(14,0 %), bolesť brucha (8,2 %), hypertenzia (6,9 %), únava (4,1 %), hypofosfatémia (4,1 %), vracanie (2,6 %), dyspnoe (2,0 %), hnačka (2,0 %) a zvýšená hladina bilirubínu v krvi (2,0 %). Závažné nežiaduce reakcie (≥ 1 %) pozorované u pacientov liečených liekom QINLOCK boli anémia (3,8 %), dyspnoe (2,3 %), vracanie (2,0 %), nauzea (1,8 %), únava (1,5 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (1,3 %), zápcha (1,0 %) a svalová slabosť (1,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Celkový bezpečnostný profil lieku QINLOCK je založený na súhrnných údajoch zhromaždených od 392 pacientov (súhrnná populácia na hodnotenie bezpečnosti), ktorí dostali najmenej 1 dávku lieku QINLOCK. Vykonali sa dve klinické štúdie s liekom QINLOCK u dospelých pacientov s pokročilými malignitami, ktoré tvoria primárny základ celkového hodnotenia bezpečnosti: hlavná štúdia fázy 3

u dospelých pacientov s diagnózou GIST, štúdia DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (pozri časť 5.1) a otvorená štúdia, ktorá sa ako prvá vykonala na ľuďoch, u dospelých pacientov s pokročilými malignitami (štúdia DCC-2618-01-001).

Dvojito zaslepená fáza štúdie INVICTUS vytvorila primárny základ pre stanovenie nežiaducich reakcií. Za nežiaduce reakcie na liek sa považovali nežiaduce udalosti, ktoré sa objavili počas liečby a ktoré mali aspoň o 5 % vyššie hodnoty v skupine s liekom QINLOCK v porovnaní so skupinou

s placebom, a nežiaduce udalosti, ktoré mali aspoň 1,5-krát vyššie hodnoty v skupine s liekom QINLOCK v porovnaní so skupinou s placebom v rámci štúdie INVICTUS. Nežiaduce udalosti, ktoré sa objavili počas liečby a ktoré boli identifikované v rámci štúdie INVICTUS, sa hodnotili aj v rámci súhrnnej populácie na hodnotenie bezpečnosti (n = 392). Podľa posúdenia zadávateľa boli tieto udalosti považované za nežiaduce reakcie na liek. Sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a na opis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov sa používa najvhodnejší pojem podľa databázy MedDRA.

Závažnosť nežiaducich reakcií na liek bola hodnotená na základe spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), ktoré definujú

1. stupeň = mierny, 2. stupeň = stredne závažný, 3. stupeň = závažný, 4. stupeň = život ohrozujúci

a 5. stupeň = úmrtie.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000

až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme

(z dostupných údajov). Sú uvedené v tabuľke 2. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie na liek hlásené v štúdii INVICTUS a DCC-2618-01-001

aSkvamocelulárny karcinóm kože (Skvamocelulárny karcinóm kože, keratoakantóm, skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku).

bZlyhanie srdca (zlyhanie srdca, akútne zlyhanie ľavej komory, akútne zlyhanie srdca, diastolická dysfunkcia).

cHypertenzia (hypertenzia, zvýšený krvný tlak). Opis vybraných nežiaducich reakcií na liek

Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (syndróm PPE)

V dvojito zaslepenej fáze štúdie INVICTUS bol syndróm PPE hlásený u 19 z 85 (22,4 %) pacientov v skupine s liekom QINLOCK a v skupine s placebom nebol hlásený u žiadneho pacienta. Syndróm PPE viedol k ukončeniu podávania dávok u 1,2 % pacientov, prerušeniu podávania dávok

u 3,5 % pacientov a zníženiu dávky u 2,4 % pacientov. Všetky udalosti boli mierne alebo stredne závažné (58 % udalostí bolo 1. stupňa a 42 % udalostí bolo 2. stupňa).

V súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti sa syndróm PPE vyskytol u 29,8 % z 392 pacientov vrátane nežiaducich reakcií 3. stupňa u 0,5 %. Medián času do nástupu a trvanie prvej udalosti bol 8,1 týždňa (rozsah: 0,3 týždňa až 112,1 týždňa) a 24,3 týždňa (rozsah: 0,9 týždňa až 191,7 týždňa)

v uvedenom poradí. Ďalšie informácie nájdete v častiach 4.2 a 4.4.

Hypertenzia

V dvojito zaslepenej fáze štúdie INVICTUS sa u pacientov liečených pomocou lieku QINLOCK (15,3 %) zistil vyšší výskyt hypertenzie (všetky udalosti bez ohľadu na príčinnú súvislosť)

v porovnaní so 4,7 % z pacientov, ktorí dostávali placebo.

V súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti sa hypertenzia vyskytla u 19,4 % z 392 pacientov vrátane nežiaducich reakcií 3. stupňa u 6,9 %. Ďalšie informácie nájdete v častiach 4.2 a 4.4.

Zlyhanie srdca

V dvojito zaslepenej fáze štúdie INVICTUS sa vyskytlo zlyhanie srdca (všetky udalosti bez ohľadu na príčinnú súvislosť) u 1,2 % z 85 pacientov, ktorí dostávali liek QINLOCK. Zlyhanie srdca viedlo k ukončeniu podávania dávok u 1,2 % z 85 pacientov, ktorí dostávali liek QINLOCK.

V súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti sa srdcové zlyhanie vyskytlo u 1,5 % z 392 pacientov vrátane nežiaducich reakcií 3. stupňa u 1,0 %.

V súhrnnej populácii na hodnotenie bezpečnosti malo 299 z 392 pacientov k dispozícii echokardiogram vo východiskovom stave a aspoň jeden echokardiogram po východiskovom stave. Znížená ejekčná frakcia ľavej komory 3. stupňa sa vyskytla u 2,0 % z 299 pacientov.

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 4.4.

Kožné malignity

V dvojito zaslepenej fáze štúdie INVICTUS bol CuSCC (všetky udalosti bez ohľadu na príčinnú súvislosť) hlásený u 5,9 % z 85 pacientov, ktorí dostávali liek QINLOCK. CuSCC kože nebol hlásený u pacientov liečených placebom. Ďalšie informácie nájdete v častiach 4.2 a 4.4.

V spoločnej bezpečnostnej populácii sa CuSCC vyskytol u 8,7 % z 392 pacientov vrátane nežiaducich reakcií 3. stupňa u 0,5 %.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Na predávkovanie liekom QINLOCK nie je známe žiadne konkrétne antidotum.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa liečba liekom QINLOCK musí okamžite zastaviť

a zdravotnícky pracovník má začať poskytovať najlepšiu podpornú starostlivosť, pričom pacient musí byť pozorovaný až do klinickej stabilizácie.