Farmakoterapeutická skupina: Iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX14. Mechanizmus účinku

Alirokumab je úplná ľudská monoklonálna protilátka IgG1, ktorá sa viaže s vysokou afinitou a špecificitou

na proproteín konvertázu subtilizínu kexínu typ 9 (proprotein convertase subtilisin kexin, PCSK9). PCSK9 sa viaže na lipoproteínové receptory s nízkou hustotou (low-desity lipoprotein receptors, LDLR) na povrchu pečeňových buniek, čo podporuje degradáciu LDLR v pečeni. LDLR je primárny receptor, ktorý vychytáva cirkulujúci LDL-C, a preto pokles hladín LDLR pomocou PCSK9 vyúsťuje do vyšších hladín LDL-C v krvi. Inhibíciou väzby PCSK9 na LDLR zvyšuje alirokumab množstvo LDLRs dostupných pre voľný LDL-C, a tým znižuje hladiny LDL-C.

LDLR tiež viaže triglyceridy bohaté na zvyškové lipoproteíny VLDL a lipoproteíny strednej hustoty (intermediate-density lipoprotein, IDL). Preto liečba alirokumabom môže spôsobiť zníženie týchto zvyškových lipoproteínov, čomu nasvedčuje redukcia apolipoproteínu B (Apo B), cholesterolu s nie vysokou hustotou lipoproteínov (non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C) a triglyceridov (TG). Alirokumab má tiež za následok redukciu lipoproteínu (a) [Lp(a)], čo je forma LDL, ktorá sa viaže na apolipoproteín (a). Ale LDLR preukázal nízku afinitu k Lp(a), preto presný mechanizmus, ktorým alirokumab znižuje Lp(a) nie je úplne známy.

V genetických štúdiách u ľudí boli identifikované varianty mutácií PCSK9 buď so zníženou aktivitou mutácie „loss-of-function“ alebo so zvýšenou aktivitou mutácie „gain-of-function“. Jednotlivci s jedinou alelou PCSK9 so zníženou aktivitou mutácie mali nižšie hladiny LDL-C, ktoré súviseli s významne nižším výskytom koronárnej choroby srdca. Bolo zaznamenaných málo jednotlivcov, ktorí sú nositeľmi PCSK9 so zníženou aktivitou mutácie v dvoch alelách a majú veľmi nízke hladiny LDL-C a normálne hladiny HDL-C a TG. Naopak, zvýšená aktivita mutácie v PCSK9 géne bola identifikovaná u pacientov so zvýšenými

LDL-C hladinami a klinickou diagnózou familiárnej hypercholesterolémie.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 14 týždňovej štúdii bolo randomizovaných 13 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH), ktorí mali zvýšenú aktivitu mutácie v PCSK9 géne, aby užívali alirokumab 150 mg raz za 2 týždne alebo placebo. Priemerné východiskové hodnoty LDL-C boli 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). V druhom týždni bolo priemerné zníženie LDL-C hodnôt oproti východiskovej hodnote 62,5 % u pacientov liečených alirokumabom v porovnaní

s 8,8 % u pacientov na placebe. V ôsmom týždni bolo priemerné zníženie LDL-C oproti východiskovej hodnote u všetkých pacientov liečených alirokumabom o 72,4 %.

Farmakodynamické účinky

V in vitro skúškach alirokumab neindukoval aktivitu efektorových buniek prostredníctvom Fc receptorov (bunkovo sprostredkovanú toxicitu závislú od protilátok a cytotoxicitu závislú na komplemente) ani za prítomnosti PCSK9 ani za jeho absencie a nepozorovali sa žiadne rozpustné imunokomplexy schopné viazať komplementové proteíny pri alirokumabe viažucom sa na PCSK9.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Súhrn programu 3. fázy klinického skúšania - dávkovací režim 75 mg a/alebo 150 mg jedenkrát za 2 týždne (Q2W)

Účinnosť alirokumabu bola skúmaná v desiatich skúšaniach 3. fázy klinického výskumu (päť placebom kontrolovaných a päť ezetimibom kontrolovaných štúdií), ktoré zahŕňali 5 296 randomizovaných pacientov

s hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna a nefamiliárna) alebo so zmiešanou

dyslipidémiou, 3 188 pacientov randomizovaných na alirokumabe. V štúdiach 3. fázy malo 31 % pacientov diabetes mellitus 2. typu a 64 % pacientov malo v anamnéze ischemickú chorobu srdca. Tri z desiatich štúdií boli realizované výlučne u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH). Väčšina pacientov v 3. fáze programu dostávala základnú hypolipidemickú liečbu pozostávajúcu z maximálne tolerovanej dávky statínov a inej hypolipidemickej liečby alebo bez nej a mali vysoké alebo až veľmi vysoké kardiovaskulárne (KV) riziko.

Dve štúdie boli vykonané u pacientov, ktorí neboli súbežne liečení statínmi, vrátane jednej štúdie u pacientov s dokumentovanou statínovou intoleranciou.

Dve štúdie (LONG TERM a HIGH FH) zahŕňajúce celkovo 2 416 pacientov, boli vykonané iba so 150 mg dávkou raz za dva týždne. Osem štúdií bolo vykonaných s dávkou 75 mg raz za dva týždne s postupnou titráciou do 150 mg raz za dva týždne v dvanástom týždni na základe kritéria, že pacienti v ôsmom týždni nedosiahli ich preddefinované ciele LDL-C vychádzajúce z hladiny ich KV rizika.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti vo všetkých štúdiách 3. fázy bolo priemerné percentuálne zníženie hladín LDL-C v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom alebo ezetimibom. Všetky štúdie dosiahli ich primárny cieľový ukazovateľ. Vo všeobecnosti podávanie alirokumabu tiež vyústilo do štatisticky významne vyššej percentuálnej redukcie celkového cholesterolu (Total-C), cholesterolu s nie vysokou hustotou lipoproteínov (non-high-density lipoprotein cholesterol,

non-HDL-C), apolipoproteínu B (Apo B) a lipoproteínu (a) [Lp(a)] v porovnaní s placebom/ezetimibom, či už pacienti boli súbežne liečení statínmi alebo nie. Alirokumab tiež znížil triglyceridy (TG) a v porovnaní

s placebom zvýšil cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) a apolipoproteín A-1 (Apo A-1). Podrobné výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke 2. Redukcia LDL-C bola pozorovaná bez ohľadu na vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI), rasu, východiskové hladiny LDL-C, u pacientov s heFH aj bez nej, u pacientov so zmiešanou dyslipidémiou a u diabetických pacientov. Aj keď u pacientov starších ako 75 rokov bola pozorovaná podobná účinnosť, v tejto vekovej skupine sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Zníženie LDL-C bolo trvalé, bez ohľadu na súbežne použité statíny a ich dávky. V 12. a 24. týždni dosiahol v skupine

s alirokumabom významne vyšší podiel pacientov hodnoty LDL-C ˂ 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) v porovnaní s placebom alebo ezetimibom. V štúdiách, ktoré používajú kritéria vychádzajúce z titračného režimu, dosiahla väčšina pacientov preddefinované ciele LDL-C (vychádzajúce z úrovne ich KV rizika) na dávke 75 mg raz za dva týždne a väčšina pacientov bola udržiavaná na liečbe dávkou 75 mg raz za dva týždne.

Hypolipidemický účinok alirokumabu bol pozorovaný počas 15 dní po prvej dávke, maximálne dosahujúci účinok približne v 4 týždni. Pri dlhotrvajúcej liečbe bola počas trvania štúdií zachovaná účinnosť (až do 2 rokov). Po prerušení liečby alirokumabom nebol pozorovaný relaps a hladiny LDL-C sa postupne vrátili do východiskových hodnôt.

V predšpecifikovaných analýzach, pred možnou titráciou v 12. týždni, v 8 štúdiách, v ktorých pacienti začali dávkovacím režimom 75 mg každé 2 týždne, bola dosiahnutá priemerná redukcia LDL-C v rozsahu od 44,5 % do 49,2 %. V 2 štúdiách, v ktorých pacienti začali a pokračovali dávkou 150 mg každé 2 týždne, bola dosiahnutá priemerná redukcia LDL-C v 12. týždni 62,6 %. V analýzach združených štúdií 3. fázy,

v ktorých bola umožnená postupná titrácia v rámci podskupiny pacientov, zvýšenie dávky zo 75 mg alirokumabu raz za dva týždne na 150 mg raz za dva týždne v 12. týždni, bolo zaznamenané ďalšie 14 %- né zníženie LDL-C u pacientov súčasne užívajúcich statíny. U pacientov neužívajúcich statíny postupná titrácia alirokumabu viedla k ďalšiemu 3 %-nému priemernému zníženiu LDL-C, s väčšinovým účinkom pozorovaným približne u 25 % pacientov, ktorí dosiahli minimálne ďalšie 10 % zníženie LDL-C po titrácii. Pacienti, ktorí boli titrovaní na 150 mg raz za dva týždne mali vyššiu priemernú východiskovú hodnotu LDL-C.

Zhodnotenie kardiovaskulárnych príhod (KV)

V súčasnosti prebieha klinická štúdia, ktorej primárnym cieľovým ukazovateľom je sledovanie výskytu významných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE (major adverse cardiovascular event), t.j. úmrtie na ischemickú chorobu srdca, infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu).

V predšpecifikovaných analýzach združených štúdií 3. fázy klinického výskumu boli hlásené u 110 (3,5 %) pacientov v skupine s alirokumabom a u 53 (3,0 %) pacientov v kontrolnej skupine (kontrola placebom alebo aktívne kontrolovaná) s HR = 1,08 (95 % CI, 0,78 až 1,50) KV príhody vyžadujúce si liečbu, potvrdené rozhodnutím odbornej komisie, pozostávajúce zo smrti v dôsledku ischemickej choroby srdca, infarktu myokardu, ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody, nestabilnej angíny pektoris vyžadujúcej hospitalizáciu, kongestívneho srdcového zlyhania vyžadujúceho hospitalizáciu a revaskularizácie. MACE potvrdené rozhodnutím odbornej komisie boli hlásené u 52 z 3 182 (1,6 %) pacientov v skupine

s alirokumabom a 33 z 1 792 (1,8 %) pacientov v kontrolnej skupine (placebo alebo aktívna kontrola); HR

= 0,81 (95 % CI, 0,52 až 1,25).

V predšpecifikovaných záverečných analýzach LONG TERM štúdie sa u 72 pacientov z 1 550 (4,6 %) v skupine s alirokumabom a u 40 pacientov zo 788 (5,1 %) v skupine s placebom vyskytli KV príhody vyžadujúce liečbu, potvrdené rozhodnutím odbornej komisie; MACE potvrdené rozhodnutím odbornej komisie boli hlásené u 27 pacientov z 1 550 (1,7 %) v skupine s alirokumabom a u 26 pacientov zo

788 (3,3 %) v skupine s placebom. Pomery rizík (HR) boli vypočítané následne; pre všetky KV príhody, HR = 0,91 (95 % CI, 0,62 až 1,34); pre MACE, HR = 0,52 (95 % CI, 0,31 až 0,90).

Mortalita zo všetkých príčin

Mortalita zo všetkých príčin v štúdiách 3. fázy tvorila 0,6 % (20 až 3 182 pacientov) v skupine s alirokumabom a 0,9 % (17 z 1 792 pacientov) v kontrolnej skupine. Primárnou príčinou smrti u väčšiny týchto pacientov boli KV príhody.

Kombinovaná liečba so statínmi

Placebom kontrolované štúdie 3. fázy (so súčasne užívanými statínmi) u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou

LONG TERM štúdia

Táto multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 18 mesačná štúdia zahŕňala 2 310 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou s vysokým alebo veľmi vysokým KV rizikom a na maximálne tolerovanej dávke statínov, s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej. Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby, ktorá u nich už prebiehala, buď alirokumab v dávke 150 mg raz za dva týždne alebo placebo. V LONG TERM štúdii bolo zaradených 17,7 % heFH pacientov, 34,6 % s diabetes mellitus 2. typu a 68,6 % s anamnézou ischemickej choroby srdca. V 24. týždni bol priemerný rozdiel

v liečbe oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote

- 61,9 % (95 % CI: -64,3 %, -59,4 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni dosiahlo 82,1 % pacientov v skupine s alirokumabom hodnotu LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l)

v porovnaní so 7,2 % pacientov v skupine s placebom. Rozdiel oproti placebu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni.

Štúdia COMBO I

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 52-týždňová štúdia zahŕňala 311 pacientov

s veľmi vysokým KV rizikom, ktorí nedosahovali preddefinované cieľové hodnoty LDL-C na maximálne tolerovanej dávke statínu, s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej. Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby buď alirokumab 75 mg raz za dva týždne alebo placebo. Titrácia dávky alirokumabu na 150 mg raz za dva týždne sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl

(≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote - 45,9 % (95 % CI: - 52,5 %, - 39,3 %; p < 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 76,0 % pacientov v skupine s alirokumabom hodnoty LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) v porovnaní s 11,3 % pacientov v skupine

s placebom. Dávka bola titrovaná na 150 mg raz za týždeň u 32 pacientov (16,8 %) liečených dlhšie ako12 týždňov. V podskupine pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahla ďalšia 22,8 % redukcia hodnôt LDL- C v 24. týždni. Rozdiel oproti placebu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni, okrem TG a Apo A-1.

Placebom kontrolované štúdie 3.fázy (so súčasne užívanými statínmi) u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH)

Štúdie FH I a FH II

Dve multicentrické, placebom kontrolované, dvojito zaslepené, 18 mesačné štúdie zahŕňali 732 pacientov s heFH, ktorí užívali maximálnu tolerovanú dávku statínu s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej. Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby, buď alirokumab 75 mg raz za dva týždne alebo placebo. Titrácia alirokumabu na 150 mg raz za dva týždne sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe oproti placebu vyjadrený

v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote - 55,8 % (95 % CI: -60,0 %, - 51,6 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 50,2 % pacientov hodnoty LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) v porovnaní s 0,6 % pacientov v skupine s placebom.

V podskupine pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahla ďalšia 15,7 % mierna redukcia hodnôt LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti placebu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni.

HIGH FH štúdia

Tretia, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná 18 mesačná štúdia zahŕňala 106 heFH pacientov na maximálne tolerovanej dávke statínu, s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej

a s východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l). Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby, buď alirokumab 150 mg raz za dva týždne alebo placebo. V 24. týždni bol priemerný rozdiel

v liečbe oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote – 39,1 % (95 % CI: - 51,1 %, - 27,1 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. Priemerné zmeny pre všetky iné lipidy/lipoproteíny boli podobné ako v štúdiách FH I a FH II, ale pre TG, HDL-C a Apo A-1 nedosahovali štatistickú významnosť.

Ezetimibom kontrolované štúdie 3. fázy (so súčasne užívanými statínmi) u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou

Štúdia COMBO II

Multicentrická, dvojito zaslepená, ezetimibom kontrolovaná, dvojročná štúdia zahŕňala 707 pacientov pacientov s veľmi vysokým KV rizikom, ktorí nedosahovali preddefinovanú cieľú hodnotu LDL-C na maximálne tolerovanej dávke statínu. Pacienti užívali okrem liečby statínmi, buď alirokumab 75 mg raz za dva týždne alebo ezetimib 10 mg raz denne ako doplnok k už existujúcej statínovej liečbe. Titrácia alirokumabu na 150 mg raz za dva týždne sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl

(≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe ezetimibom vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote – 29,8 % (95 % CI: - 34,4 %, - 25,3 %; p ˂ 0,0001).

Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou), 77,2 % pacientov dosiahlo hodnotu LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) v porovnaní so 46,2 % v skupine s ezetimibom. V podskupine pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahla ďalšia 10,5 % redukcia hodnôt LDL-C

v 24. týždni. Rozdiel oproti ezetimibu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni, okrem TG a Apo A-1.

Monoterapia alebo ako prídavok k nestatínovej hypolipidemickej liečbe

Ezetimibom kontrolované štúdie 3. fázy (bez súčasne užívaných statínov) u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou

ALTERNATIVE štúdia

Multicentrická, dvojito zaslepená, ezetimibom kontrolovaná, 24 týždňov trvajúca štúdia zahŕňala 248 pacientov so zdokumentovanou statínovou intoleranciou vzhľadom na symptómy súvisiace s kostrovým svalstvom. Pacienti užívali buď alirokumab 75 mg raz za dva týždne alebo 10 mg ezetimibu raz denne alebo 20 mg atorvastatínu raz denne (opätovné nastavenie na liečbu). Titrácia dávky alirokumabu

na 150 mg raz za dva týždne sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL - C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l) alebo ≥ 100 mg/dl (≥ 2,59 mmol/l), v závislosti od úrovne ich KV rizika. V 24. týždni bol priemerný

rozdiel v liečbe ezetimibom oproti východiskovej hodnote vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C

-30,4 % (95 % CI: -36,6 %, -24,2 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2.

V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 34,9 % pacientov hodnotu LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l)

v porovnaní s 0 % v skupine s ezetimibom. V rámci podskupiny pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahlo ďalšie 3,6 % zníženie LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti ezetimibu bol štatisticky významný v 24. týždni pre LDL-C, celkový-C, Non-HDL-C, Apo B a Lp(a).

Táto štúdia hodnotila pacientov, ktorí netolerovali aspoň dva statíny (minimálne jeden pri najnižšej schválenej dávke). U pacientov s anamnézou statínovej intolerancie sa objavili nežiaduce účinky postihujúce kostrové svalstvo v nižšej miere v skupine s alirokumabom (32,5 %) v porovnaní

s atorvastatínovou skupinou (46,0 %) (HR= 0,61 [95 % CI, 0,38 až 0,99]) a menšie percento pacientov v skupine s alirokumabom (15,9 %) prerušilo liečbu v štúdii kvôli nežiaducim účinkom postihujúcim

kostrové svalstvo, v porovnaní s atorvastatínovou skupinou (22,2 %). V piatich placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov na maximálne tolerovanej dávke statínov (n = 3 752) bola miera prerušenia spôsobená nežiaducimi účinkami postihujúcimi kostrové svalstvo 0,4 % v skupine s alirokumabom a 0,5 %

v skupine s placebom.

Štúdia MONO

Multicentrická, dvojito zaslepená, ezetimibom kontrolovaná, 24 týždňová štúdia zahŕňala 103 pacientov so stredným KV rizikom, bez užívania statínov alebo inej hypolipidemickej liečby a s východiskovou hodnotou LDL-C od 100 mg/dl (2,59 mmol/l) do 190 (4,91 mmol/l). Pacienti užívali alirokumab 75 mg raz za dva týždne alebo ezetimib 10 mg raz denne. Titrácia dávky alirokumabu na 150 mg raz za dva týždne sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe ezetimibom oproti východiskovej hodnote vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C

-31,6 % (95 % CI: -40,2 %, -23,0 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 57,7 % pacientov LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) v porovnaní s 0 %

v skupine s ezetimibom. Dávka bola titrovaná na 150 mg raz za dva týždne u 14 pacientov (30,4 %) liečených dlhšie ako 12 týždňov. V rámci podskupiny pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahlo ďalšie 1,4 % zníženie LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti ezetimibu bol štatisticky významný v 24. týždni pre LDL-C, celkový-C, Non-HDL-C a Apo B.

Tabuľka 2: Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote LDL-C a iných lipidov/lipoproteínov v placebom kontrolovaných štúdiach a v ezetimibom kontrolovaných štúdiach - dávkovací režim 75 mg a/alebo 150 mg Q2W

Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote v placebom kontrolovaných štúdiách so súčasne užívanými statínmi
	LONG TERM (N = 2 310)		FHI a FHII (N = 732)		High FH (N = 106)		COMBO I (N = 311)
	Placebo	Alirokumab	Placebo	Alirokumab	Placebo	Alirokumab	Placebo	Alirokumab
Počet pacientov	780	1 530	244	488	35	71	106	205
Priemerná východisková hodnota LDL-C v mg/dl (mmol/l)	122,0 (3,16)	122,8 (3,18)	140,9 (3,65)	141,3 (3,66)	201,0 (5,21)	196,3 (5,10)	104,6 (2,71)	100,3 (2,60)
12. týždeň
LDL-C (ITT)a	1,5	-63,3	5,4	-43,6	-6,6	-46,9	1,1	-46,3
LDL-C (na liečbe)b	1,4	-64,2	5,3	-44,0	-6,6	-46,9	1,7	-47,6
24. týždeň
LDL-C (ITT)a	0,8	-61,0c	7,1	-48,8d	-6,6	-45,7e	-2,3	-48,2f
LDL-C (na liečbe)b	0,7	-62,8	6,8	-49,3	-6,6	-45,5	-0,8	-50,7
Non-HDL-C	0,7	-51,6	7,4	-42,8	-6,2	-41,9	-1,6	-39,1
Apo B	1,2	-52,8	1,9	-41,7	-8,7	-39,0	-0,9	-36,7
Celkový-C	-0,3	-37,8	5,5	-31,2	-4,8	-33,2	-2,9	-27,9
Lp(a)	-3,7	-29,3	-8,5	-26,9	-8,7	-23,5	-5,9	-20,5
TG	1,8	-15,6	4,3	-9,8	-1,9	-10,5	-5,4	-6,0
HDL-C	-0,6	4,0	0,2	7,8	3,9	7,5	-3,8	3,5
Apo A-1	1,2	4,0	-0,4	4,2	2,0	5,6	-2,5	3,3
Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote v ezetimibom kontrolovaných štúdiách
			So súčasne užívanými statínmi		Bez súčasne užívaných statínov
			COMBO II (N = 707)		ALTERNATIVE (N = 248)		MONO (N = 103)
			Ezetimib	Alirokumab	Ezetimib	Alirokumab	Ezetimib	Alirokumab
Počet pacientov			240	467	122	126	51	52
Východisková hodnota LDL-C v mg/dl (mmol/l)			104,5 (2,71)	108,3 (2,81)	194,2 (5,03)	191,1 (5,0)	138,3 (3,58)	141,1 (3,65)
12. týždeň
LDL-C (ITT )a			-21,8	-51,2	-15,6	-47,0	-19,6	-48,1
LDL-C (na liečbe)b			-22,7	-52,4	-18,0	-51,2	-20,4	-53,2
24. týždeň
LDL-C (ITT)a			-20,7	-50,6g	-14,6	-45,0h	-15,6	-47,2i
LDL-C (na liečbe)b			-21,8	-52,4	-17,1	-52,2	-17,2	-54,1
Non-HDL-C			-19,2	-42,1	-14,6	-40,2	-15,1	-40,6
Apo B			-18,3	-40,7	-11,2	-36,3	-11,0	-36,7
Celkový-C			-14,6	-29,3	-10,9	-31,8	-10,9	-29,6
Lp(a)			-6,1	-27,8	-7,3	-25,9	-12,3	-16,7

TG	-12,8	-13,0	-3,6	-9,3	-10,8	-11,9
HDL-C	0,5	8,6	6,8	7,7	1,6	6,0
Apo A-1	-1,3	5,0	2,9	4,8	-0,6	4,7

a ITT analýza (intent-to-treat, podľa liečebného zámeru) populácie, zahŕňa všetky údaje o lipidoch, z celej doby trvania štúdie, bez ohľadu na dodržiavanie liečby počas štúdie.

b Analýza-na liečbe – analýza obmedzená na časové obdobie, v ktorom pacient skutočne dostával liečbu.

%-ne zníženie LDL-C v 24. týždni odpovedá priemernej absolútnej zmene:

c -74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/ml); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl

(-1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (-1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l)

Dávkovací režim jedenkrát za 4 týždne (Q4W)

Štúdia CHOICE I

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 48-týždňová štúdia zahŕňala 540 pacientov s maximálnou tolerovanou dávkou statínu a s ďalšou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej (308

v skupine s alirokumabom 300 mg Q4W, 76 v skupine s alirokumabom 75 mg Q2W a 156 skupine s placebom) a 252 pacientov bez liečby statínom (144 v skupine s alirokumabom 300 mg Q4W, 37

v skupine s alirokumabom 75 mg Q2W a 71 v skupine s placebom). Pacienti dostávali buď alirokumab

300 mg Q4W, alirokumab 75 mg Q2W alebo placebo ako pridanú liečbu k ich existujúcej hypolipidenickej liečbe (liečba statínom, bez statínu alebo diéta samotná). Pacienti v skupine s alirokumabom 300 mg jedenkrát za 4 týždne dostávali alternatívne injekcie placeba, aby sa zachovala zaslepenosť štúdie, pokiaľ ide o frekvenciu injekcií. Celkovo bolo 71,6 % pacientov kategorizovaných ako pacienti s vysokým alebo veľmi vysokým KV rizikom a nedosahovali cieľovú hodnotu LDL-C. V týždni 12 sa v skupinách

s alirokumabom upravila dávka na 150 mg Q2W pacientom s LDL-C ≥ 70 mg/dl (1,8 mmol/l) alebo

≥ 100 mg/dl (2,6 mmol/l), podľa toho, aké mali KV riziko alebo pacientom, ktorí nedosahovali minimálne 30 % redukciu LDL-C oproti východiskovej hodnote.

V kohorte pacientov liečených statínom bola priemerná východisková hodnota LDL-C 112,7 mg/dl (2,91 mmol/l). V 12. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote

(ITT analýza) -55,3 % s alirokumabom 300 mg Q4W v porovnaní s +1,1 % s placebom. V 12. týždni (pred úpravou dávky), dosiahlo LDL-C ˂70 mg/dl (1,8 mmol/l) 77,3 % pacientov liečených alirokumabom 300mg Q4W v porovnaní s 9,3% v skupine s placebom. V 24. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote (ITT analýza) -58,8 % s alirokumabom 300 mg Q4W/150mg Q2W v porovnaní s -0,1 % s placebom. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe alirokumabom 300 mg Q4W/150 mg Q2W oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -58,7 % (97,5 % CI: -65,0 %, -52,4 %; p ˂ 0,0001). U pacientov liečených dlhšie ako 12 týždňov bola v ramene s alirokumabom 300 mg Q4W dávka upravená na 150 mg Q2W u 56 (19,3 %) z

290 pacientov. V rámci podskupiny pacientov, ktorým sa v 12. týždni upravila dávka na 150 mg Q2W, sa dosiahla v 24. týždni ďalšia 25,4 % redukcia v LDL-C.

V kohorte pacientov, ktorí neboli súbežne liečení statínom, bola priemerná východisková hodnota LDL-C 142,1 mg/dl (3,67 mmol/l). V 12. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote (ITT analýza) -58,4 % s alirokumabom 300 mg Q4W v porovnaní +0,3 % s placebom. V 12. týždni (pred úpravou dávky), dosiahlo LDL-C ˂70mg/dl (1,8 mmol/l) 65,2 % pacientov liečených alirokumabom 300 mg Q4W v porovnaní s 2,8 % v skupine s placebom. V 24. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote (ITT analýza) -52,7 % v porovnaní

-0,3 % s placebom. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe alirokumabom 300 mg Q4W/150 mg Q2W oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -52,4 % (97,5 % CI: -59,8 %, -45,0 %; p ˂ 0,0001). U pacientov liečených dlhšie ako 12 týždňov bola v ramene

s alirokumabom 300 mg Q4W dávka upravená na 150 mg Q2W u 19 (14,7 %) zo 129 pacientov. V rámci podskupiny pacientov, ktorým sa v 12. týždni upravila dávka na 150 mg Q2W, sa dosiahla v 24. týždni ďalšia 7,3 % priemerná redukcia v LDL-C.

V obidvoch kohortách bol v 24. týždni rozdiel oproti placebu štatisticky významný pre všetky lipidové parametre, okrem Apo A-1 v podskupine pacientov súbežne liečených statínom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Praluentom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe zvýšeného cholesterolu (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky netrvá na povinnosti predložiť výsledky štúdií s Praluentom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe zmiešanej dyslipidémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).