Gazyvaro 1 000 mg Infúzny koncentrát

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)

Gazyvaro v kombinácii s chlorambucilom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s doteraz neliečenou CLL a komorbiditou, pre ktorých nie je vhodná liečba plnými dávkami fludarabínu (pozri časť 5.1).

Folikulový lymfóm (FL)

Gazyvaro v kombinácii s chemoterapiou a následná udržiavacia liečba Gazyvarom u pacientov, ktorí dosiahnu odpoveď na liečbu, sa indikuje na liečbu pacientov s doteraz neliečeným pokročilým FL (pozri časť 5.1).

Gazyvaro v kombinácii s bendamustínom a následná udržiavacia liečba Gazyvarom sa indikuje na liečbu pacientov s FL, ktorí neodpovedali na liečbu rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab.

Lupusová nefritída (LN)

Gazyvaro v kombinácii s mofetil-mykofenolátom (MMF) je indikovaný na liečbu dospelých pacientov

s aktívnou lupusovou nefritídou (LN) triedy III alebo IV, so súbežnou triedou V alebo bez nej.

Gazyvaro sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného lekára a v prostredí, v ktorom je okamžite k dispozícii kompletné resuscitačné vybavenie.

Dávkovanie

Profylaxia a premedikácia na predchádzanie syndrómu rozpadu nádoru (Tumour Lysis Syndrome, TLS)

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou a/alebo s vysokým počtom cirkulujúcich lymfocytov (> 25 x 10⁹/l) a/alebo s poruchou funkcie obličiek (CrCl < 70 ml/min) sa považujú za rizikových z hľadiska vzniku TLS a majú dostať profylaxiu.Profylaxia má spočívať v dostatočnej hydratácii a v podaní urikostatík (napr. alopurinolu), alebo vhodného alternatívneho lieku, ako je urátová oxidáza (napr. rasburikáza), 12 - 24 hodín pred začiatkom infúzie Gazyvara v súlade so štandardnými postupmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú dostávať profylaxiu opakovane pred každou následnou infúziou, ak sa to považuje za vhodné.

Profylaxia a premedikácia na reakcie súvisiace s infúziou (Infusion Related Reactions, IRR)

Premedikácia na zníženie rizika výskytu IRR je uvedená v tabuľke 1 (pozri aj časť 4.4). Premedikácia

kortikosteroidmi sa odporúča u pacientov s FL a je povinná u pacientov s CLL v prvom cykle a u pacientov s LN (pozri tabuľku 1). Premedikácia pri následných infúziách a ďalšia premedikácia sa má podávať tak, ako je to opísané nižšie.

Počas intravenóznych infúzií Gazyvara sa môže vyskytnúť hypotenzia ako príznak IRR. Preto sa má zvážiť vysadenie antihypertenzívnej liečby 12 hodín pred každou infúziou Gazyvara, počas celej doby jej podávania a prvú hodinu po podaní (pozri časť 4.4).

Tabuľka 1 Premedikácia, ktorá sa má podať pred infúziou Gazyvara, aby sa znížilo riziko výskytu IRR (pozri časť 4.4)

¹100 mg prednizónu/prednizolónu alebo 20 mg dexametazónu alebo 80 mg metylprednizolónu. Hydrokortizón sa nemá použiť, keďže nie je účinný v znižovaní výskytu IRR. 
²napr. 1 000 mg acetaminofenu/paracetamolu
³napr. 50 mg difenhydramínu
⁴Ak sa chemoterapeutický režim obsahujúci kortikosteroid podáva v ten istý deň ako Gazyvaro, kortikosteroid sa môže podať vo forme perorálneho lieku, ak sa podá aspoň 60 minút pred Gazyvarom, pričom v tomto prípade nie je potrebné podať ďalší i.v. kortikosteroid ako premedikáciu.
⁵80 mg i.v. metylprednizolónu
⁶650 - 1 000 mg acetaminofenu/paracetamolu

Dávka

Chronická lymfocytová leukémia (CLL, v kombinácii s chlorambucilom¹)

Odporúčaná dávka Gazyvara v kombinácii s chlorambucilom pre pacientov s CLL je uvedená v tabuľke 2.

1. cyklus

Odporúčaná dávka Gazyvara v kombinácii s chlorambucilom je 1 000 mg podaných počas 1. a 2. dňa
(alebo pokračujúci 1. deň) a v 8. deň a 15. deň počas prvého 28-dňového liečebného cyklu.

Na infúziu v 1. a 2. deň majú byť pripravené 2 infúzne vaky (100 mg v deň 1 a 900 mg v deň 2). Ak je podávanie prvého vaku ukončené bez úpravy rýchlosti infúzie alebo bez jej prerušenia, druhý infúzny vak môže byť podaný v ten istý deň (nie je potrebné oddialenie dávky, nie je potrebné zopakovať premedikáciu) za predpokladu, že je k dispozícii dostatočný čas, podmienky a lekársky dohľad počas podávania infúzie. Ak sú počas podávania prvých 100 mg potrebné úpravy rýchlosti infúzie alebo prerušenia infúzie, druhý vak sa musí podať na nasledujúci deň.

2. - 6. cyklus

Odporúčaná dávka Gazyvara v kombinácii s chlorambucilom je 1 000 mg podaných v 1. deň každého cyklu.

Tabuľka 2 Dávka Gazyvara pre pacientov s CLL, ktorá sa má podávať počas 6 liečebných cyklov, z ktorých každý trvá 28 dní

¹Informácie o dávke chlorambucilu, pozri časť 5.1

Dĺžka liečby

Šesť liečebných cyklov, z ktorých každý trvá 28 dní. Odložené alebo vynechané dávky

Ak sa vynechá plánovaná dávka Gazyvara, má sa podať čo najskôr; nemá sa čakať do ďalšej

plánovanej dávky. Medzi dávkami Gazyvara sa má dodržiavať plánovaný liečebný interval.

Folikulový lymfóm

Odporúčaná dávka Gazyvara v kombinácii s chemoterapiou pre pacientov s FL je uvedená v tabuľke 3.

Pacienti s doteraz neliečeným folikulovým lymfómom

Indukčná liečba (v kombinácii s chemoterapiou²)

Gazyvaro sa má podávať s chemoterapiou takto:

• Šesť 28-dňových cyklov v kombinácii s bendamustínom² alebo
• šesť 21-dňových cyklov v kombinácii s cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom, prednizolónom (CHOP), po ktorých nasledujú 2 ďalšie cykly liečby samotným Gazyvarom alebo
• osem 21-dňových cyklov v kombinácii s cyklofosfamidom, vinkristínom, prednizónom/prednizolónom/metylprednizolónom (CVP).

Udržiavacia liečba

Pacientom, ktorí dosiahnu úplnú alebo čiastočnú odpoveď na indukčnú liečbu Gazyvarom v kombinácii s chemoterapiou (CHOP alebo CVP alebo bendamustín), sa má Gazyvaro v dávke 1 000 mg následne podávať ako jediný liek na udržiavaciu liečbu, a to raz za 2 mesiace počas 2 rokov alebo až do progresie ochorenia (podľa toho, čo nastane skôr).

Pacienti s folikulovým lymfómom, ktorí neodpovedali na liečbu alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab

Indukčná liečba (v kombinácii s bendamustínom²)

Gazyvaro sa má podávať v šiestich 28-dňových cykloch v kombinácii s bendamustínom².

Udržiavacia liečba

Pacientom, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú odpoveď na indukčnú liečbu (t.j. na úvodných 6 liečebných cyklov) Gazyvarom v kombinácii s bendamustínom alebo u ktorých sa dosiahla stabilizácia ochorenia, sa má Gazyvaro v dávke 1 000 mg následne podávať ako jediný liek na udržiavaciu liečbu, a to raz za 2 mesiace počas 2 rokov alebo až do progresie ochorenia (podľa toho, čo nastane skôr).

Tabuľka 3 Folikulový lymfóm: Dávka Gazyvara, ktorá sa má podávať počas indukčnej liečby, po ktorej nasleduje udržiavacia liečba

²Informácie o dávke bendamustínu, pozri časť 5.1

Dĺžka liečby

Indukčná liečba trvajúca približne šesť mesiacov (šesť cyklov liečby Gazyvarom, z ktorých každý trvá 28 dní, keď sa podáva v kombinácii s bendamustínom, alebo osem cyklov liečby Gazyvarom, z ktorých každý trvá 21 dní, keď sa podáva v kombinácii s CHOP alebo CVP), po ktorej nasleduje udržiavacia liečba Gazyvarom podávaným raz za 2 mesiace počas 2 rokov alebo až do progresie ochorenia (podľa toho, čo nastane skôr).

Odložené alebo vynechané dávky

Ak sa vynechá plánovaná dávka Gazyvara, má sa podať čo najskôr; nemá sa vypustiť ani sa nemá čakať do ďalšej plánovanej dávky.
Ak sa pred 8. dňom 1. cyklu alebo 15. dňom 1. cyklu objavia príznaky toxicity vyžadujúce odloženie liečby, odložené dávky sa majú podať po odznení príznakov toxicity. V takýchto prípadoch sa všetky nasledujúce návštevy a začiatok 2. cyklu posunú tak, aby sa zohľadnilo odloženie liečby v 1. cykle.

Počas udržiavacej liečby sa pri následných dávkach má dodržiavať pôvodná dávkovacia schéma.

Lupusová nefritída

Odporúčaná dávka Gazyvara je 1 000 mg podávaných intravenózne (pozri tabuľku 4).
Gazyvaro sa má používať v kombinácii s mofetil-mykofenolátom.

Tabuľka 4 Dávka Gazyvara pre pacientov s lupusovou nefritídou

*5. dávka má byť podaná šesť mesiacov po 4. dávke

Stav pacienta a jeho odpoveď na liečbu sa majú zhodnotiť v 76. týždni a v nasledujúcom období a má sa vykonať náležitá analýza rizika a prínosu pokračovania v liečbe.

Odložené alebo vynechané dávky

Ak sa vynechá plánovaná dávka Gazyvara, má sa podať čo najskôr - nemá sa čakať do ďalšej plánovanej dávky. Dávkovacia schéma sa má upraviť tak, aby sa dodržiaval náležitý interval medzi dávkami.

Úpravy dávky počas liečby (všetky indikácie)

Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky Gazyvara.

Zvládnutie symptomatických nežiaducich udalostí (vrátane IRR), pozri odsek uvedený nižšie (Zvládnutie IRR alebo časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Starší

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť Gazyvara u pacientov s LN starších ako 65 rokov neboli stanovené.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] 30 - 89 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť Gazyvara u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] < 30 ml/min) neboli stanovené (pozri časti 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Gazyvara u pacientov s poruchou funkcie pečene neboli stanovené. Nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Gazyvara u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Gazyvaro je na intravenózne použitie. Má sa po nariedení (pozri časť 6.6) podávať intravenóznou infúziou cez osobitnú infúznu hadičku. Infúzny roztok Gazyvara sa nemá podávať formou pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.

Pokyny na riedenie Gazyvara pred podaním, pozri časť 6.6.

Pokyny týkajúce sa rýchlosti infúzie sú uvedené v tabuľkách 5 - 8.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)

Tabuľka 5 Chronická lymfocytová leukémia: Štandardná rýchlosť infúzie pri neprítomnosti IRR/precitlivenosti a odporúčania v prípade výskytu IRR pri predchádzajúcej infúzii

Folikulový lymfóm (FL)

Gazyvaro sa má podávať štandardnou rýchlosťou infúzie v 1. cykle (pozri tabuľku 6). U pacientov, u ktorých sa nevyskytnú reakcie súvisiace s infúziou (IRR) ≥ 3. stupňa počas 1. cyklu, sa môže Gazyvaro podávať formou krátko (približne 90 minút) trvajúcej infúzie (short duration infusion, SDI) od 2. cyklu (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 6 Folikulový lymfóm: Štandardná rýchlosť infúzie a odporúčania v prípade výskytu IRR pri predchádzajúcej infúzii

Tabuľka 7 Folikulový lymfóm: Krátko trvajúca infúzia (SDI) a odporúčania v prípade výskytu IRR pri predchádzajúcej infúzii

Lupusová nefritída (Lupus Nephritis, LN)

Úvodná infúzia Gazyvara sa má podávať štandardnou rýchlosťou infúzie (pozri tabuľku 8).
Pacientom, u ktorých sa počas predchádzajúcej infúzie nevyskytli reakcie súvisiace s infúziou (IRR) ≥ 3. stupňa, sa môže Gazyvaro podávať formou krátko (približne 90 minút) trvajúcej infúzie od podania 2. dávky (pozri tabuľku 9) spolu s pokračujúcou premedikáciou.

Tabuľka 8 Lupusová nefritída: Štandardná rýchlosť infúzie

*5. dávka sa má podať šesť mesiacov po 4. dávke

Tabuľka 9 Lupusová nefritída: Krátko trvajúca infúzia (SDI) a odporúčania v prípade výskytu IRR pri predchádzajúcej infúzii

Zvládnutie IRR

Zvládnutie IRR si môže vyžiadať dočasné prerušenie podávania infúzie, zníženie rýchlosti jej podávania alebo ukončenie liečby Gazyvarom, ako je uvedené nižšie (pozri aj časť 4.4).

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) a folikulový lymfóm (FL)

• 4. stupeň (život ohrozujúca): Podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba sa musí natrvalo

  ukončiť.

• 3. stupeň (závažná): Podávanie infúzie sa musí dočasne zastaviť a príznaky sa musia liečiť. Po odznení príznakov sa infúzia môže znovu začať podávať najviac polovičnou rýchlosťou (s použitím rýchlosti v čase, keď sa vyskytla IRR) a ak sa u pacienta nevyskytnú žiadne príznaky IRR, môže sa znovu začať so zvyšovaním rýchlosti podávania infúzie v prírastkoch

  a intervaloch vhodných pre liečebnú dávku (pozri tabuľky 5 - 7). U pacientov s CLL, ktorým sa podáva dávka určená na 1. deň (1. cyklu), sa dávka rozdelí do dvoch dní, v 1.deň sa rýchlosť infúzie môže znovu zvýšiť až na 25 mg/h po 1 hodine, ale ďalej sa už nesmie zvyšovať.

  Podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba natrvalo ukončiť, ak sa u pacienta druhýkrát vyskytne IRR 3. stupňa.

• 1. - 2. stupeň (mierna až stredne závažná): Rýchlosť podávania infúzie sa musí znížiť a príznaky sa musia liečiť. V podávaní infúzie sa môže pokračovať po odznení príznakov a ak sa u pacienta nevyskytnú žiadne príznaky IRR, môže sa znovu začať so zvyšovaním rýchlosti podávania infúzie v prírastkoch a intervaloch vhodných pre liečebnú dávku (pozri tabuľky 5 - 7).

  U pacientov s CLL, ktorým sa podáva dávka určená na 1. deň (1. cyklu) rozdelená do dvoch dní, sa rýchlosť infúzie v 1. deň môže znovu zvýšiť až na 25 mg/h po 1 hodine, ale ďalej sa už nesmie zvyšovať.

IRR vyskytujúce sa počas SDI:

• 4. stupeň (život ohrozujúca): Podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba sa musí natrvalo ukončiť.

• 3. stupeň (závažná): Podávanie infúzie sa musí dočasne zastaviť a príznaky sa musia liečiť. Po odznení príznakov sa infúzia môže znovu začať podávať najviac polovičnou rýchlosťou (s použitím rýchlosti v čase, keď sa vyskytla IRR), ktorá nemá byť väčšia ako 400 mg/h.

  Ak sa u pacienta druhýkrát vyskytne IRR 3. stupňa po znovu začatí podávania infúzie, podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba sa musí natrvalo ukončiť. Ak je pacient schopný dokončiť infúziu bez ďalších IRR 3. stupňa, nasledujúca infúzia sa má podávať rýchlosťou, ktorá nie je vyššia ako štandardná rýchlosť.

• 1. - 2. stupeň (mierna až stredne závažná): Rýchlosť podávania infúzie sa musí znížiť a príznaky sa musia liečiť. V podávaní infúzie sa môže pokračovať po odznení príznakov a ak sa u pacienta nevyskytnú žiadne príznaky IRR, môže sa znovu začať so zvyšovaním rýchlosti podávania infúzie v prírastkoch a intervaloch vhodných pre liečebnú dávku (pozri tabuľky 6 - 7).

Lupusová nefritída (LN)

• 4. stupeň (život ohrozujúca): Podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba sa musí natrvalo ukončiť.

• 3. stupeň (závažná): Podávanie infúzie sa musí dočasne zastaviť a príznaky sa musia liečiť.

  Po odznení príznakov sa infúzia môže znovu začať podávať najviac polovičnou rýchlosťou (s použitím rýchlosti v čase, keď sa vyskytla IRR) a ak sa u pacienta nevyskytnú žiadne ďalšie príznaky IRR, môže sa znovu začať so zvyšovaním rýchlosti podávania infúzie v prírastkoch a intervaloch vhodných pre liečebnú dávku (pozri tabuľku 8).

  Ak sa u pacienta druhýkrát vyskytne IRR 3. stupňa, podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba sa musí natrvalo ukončiť.

• 1. - 2. stupeň (mierna až stredne závažná): Rýchlosť podávania infúzie sa musí znížiť na polovicu rýchlosti, ktorá sa používala v čase výskytu reakcie, a príznaky sa musia liečiť. Po odznení príznakov sa môže pokračovať v podávaní infúzie zníženou rýchlosťou počas ďalších 30 minút. Ak sa u pacienta nevyskytnú žiadne ďalšie príznaky IRR, môže sa znovu začať so zvyšovaním rýchlosti podávania infúzie v prírastkoch a intervaloch vhodných pre liečebnú dávku (pozri tabuľku 8 a 9).

IRR vyskytujúce sa počas SDI:

• 4. stupeň (život ohrozujúca): Podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba sa musí natrvalo ukončiť.

• 3. stupeň (závažná): Podávanie infúzie sa musí dočasne zastaviť a príznaky je potrebné liečiť. Po odznení príznakov sa infúzia môže znovu začať podávať, avšak rýchlosť nesmie presiahnuť polovicu pôvodnej rýchlosti ( rýchlosti, pri ktorej došlo k IRR) a zároveň nesmie byť väčšia ako 400 mg/h.

  Ak sa u pacienta druhýkrát vyskytne IRR 3. stupňa po znovu začatí podávania infúzie, podávanie infúzie sa musí zastaviť a liečba sa musí natrvalo ukončiť. Ak je pacient schopný dokončiť infúziu bez ďalších IRR 3. stupňa, nasledujúca infúzia sa má podávať rýchlosťou, ktorá nie je vyššia ako štandardná rýchlosť (pozri tabuľku 8).

• 1. - 2. stupeň (mierna až stredne závažná): Rýchlosť podávania infúzie sa musí znížiť a príznaky je potrebné liečiť. V podávaní infúzie sa môže pokračovať po odznení príznakov a ak sa u pacienta nevyskytnú žiadne príznaky IRR, zvýšenie rýchlosti podávania infúzie možno v prírastkoch a intervaloch vhodných pre liečebnú dávku (pozri tabuľky 8 - 9). Ak príznaky pretrvávajú alebo sa počas predchádzajúcej 90-minútovej infúzie vyskytla IRR 3. stupňa alebo vyššia, všetky nasledujúce infúzie lieku Gazyvaro sa majú podávať štandardnou rýchlosťou infúzie (pozri tabuľku 8).

   

   

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo

šarže podaného lieku.

Osobitné upozornenia a opatrenia sú uvedené zvlášť pre onkologické indikácie (chronickú lymfocytovú leukémiu a folikulový lymfóm) a zvlášť pre indikáciu lupusovej nefritídy.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) a folikulový lymfóm (FL)

Na základe analýzy podskupín pacientov predtým neliečených na FL, je účinnosť v súčasnosti nepreukázateľná u pacientov s nízkym rizikom (0-1), podľa FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index - medzinárodný prognostický index folikulového lymfómu) (pozri časť 5.1). Pri voľbe liečby pre týchto pacientov sa má dôkladne zvážiť celkový bezpečnostný profil Gazyvara v kombinácii s chemoterapiou a konkrétna situácia pacienta.

Reakcie súvisiace s infúziou

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) u pacientov liečených Gazyvarom boli IRR, ktoré sa vyskytovali hlavne počas infúzie prvých 1 000 mg. IRR môžu súvisieť so syndrómom uvoľnenia cytokínov, ktorý bol tiež hlásený u pacientov liečených Gazyvarom. U pacientov s CLL, u ktorých sa vykonali kombinované opatrenia na prevenciu IRR (adekvátna premedikácia kortikosteroidom, perorálnym analgetikom/antihistaminikom, vynechanie antihypertenzívneho lieku ráno v deň prvej infúzie a podávanie dávky určenej na 1. deň 1. cyklu počas 2 dní) tak, ako sú opísané v časti 4.2, sa pozoroval znížený výskyt IRR všetkých stupňov. Výskyt IRR

3. - 4. stupňa (ktorý sa zakladal na relatívne malom počte pacientov) bol pred zavedením zmierňujúcich opatrení a po ich zavedení podobný. Zmierňujúce opatrenia na zníženie výskytu IRR sa majú dodržiavať (pozri časť 4.2). Výskyt a závažnosť príznakov súvisiacich s infúziou sa podstatne znížili po infúznom podaní prvých 1 000 mg, pričom väčšina pacientov nemala žiadne IRR počas nasledujúcich podaní Gazyvara (pozri časť 4.8).

U väčšiny pacientov, bez ohľadu na indikáciu, boli IRR mierne až stredne závažné a bolo ich možné zvládnuť spomalením alebo dočasným zastavením podávania prvej infúzie, ale hlásené boli aj závažné a život ohrozujúce IRR vyžadujúce symptomatickú liečbu. IRR môžu byť klinicky nerozoznateľné od alergických reakcií sprostredkovaných imunoglobulínom E (IgE) (napr. anafylaxie). Pacienti

s vysokou nádorovou záťažou a/alebo s vysokým počtom cirkulujúcich lymfocytov pri CLL (> 25 x 10⁹/l) môžu mať zvýšené riziko závažných IRR. Pacienti s poruchou funkcie obličiek

(CrCl < 50 ml/min) a pacienti so súčasným skóre komorbidity Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)

> 6 a CrCl < 70 ml/min majú zvýšené riziko IRR vrátane závažných IRR (pozri časť 4.8). Pokyny na zvládnutie IRR si pozrite v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania.

Pacienti nesmú dostať ďalšie infúzie Gazyvara, ak sa u nich objavia:

• akútne život ohrozujúce respiračné príznaky,

• IRR 4. stupňa (t.j. život ohrozujúca) alebo

• druhýkrát sa vyskytujúca (dlhotrvajúca/opakovaná) IRR 3. stupňa (po znovu začatí podávania prvej infúzie alebo počas nasledujúcej infúzie).

  Pacienti, ktorí majú už existujúce ochorenie srdca alebo pľúcne ochorenie, majú byť starostlivo sledovaní počas celej doby podávania infúzie a v období po podaní infúzie. Počas intravenóznych infúzií Gazyvara sa môže vyskytnúť hypotenzia. Preto sa má uvažovať o tom, že sa antihypertenzívne lieky dočasne vysadia 12 hodín pred každou infúziou Gazyvara, počas celej doby jej podávania a prvú hodinu po jej podaní. U pacientov s akútnym rizikom hypertenznej krízy sa majú zhodnotiť prínosy

  a riziká dočasného vysadenia ich antihypertenzívneho lieku.

  Reakcie z precitlivenosti

  U pacientov liečených Gazyvarom boli hlásené reakcie z precitlivenosti s okamžitým nástupom (napr. anafylaxia) a oneskoreným nástupom (napr. sérová choroba). Precitlivenosť môže byť ťažké klinicky odlíšiť od IRR. Príznaky precitlivenosti sa môžu vyskytnúť po predchádzajúcej expozícii a veľmi zriedkavo pri prvej infúzii. Ak počas podávania infúzie alebo po nej vznikne podozrenie na reakciu

  z precitlivenosti, musí sa podávanie infúzie zastaviť a liečba natrvalo ukončiť. Pacienti so známou

  precitlivenosťou na obinutuzumab sa nesmú liečiť (pozri časť 4.3).

  Syndróm rozpadu nádoru (TLS)

  Počas liečby Gazyvarom bol hlásený TLS. Pacienti, ktorí sa považujú za rizikových z hľadiska vzniku TLS (napr. pacienti s veľkou nádorovou záťažou a/alebo s vysokým počtom cirkulujúcich lymfocytov [> 25 x 10⁹/l]) a/alebo s poruchou funkcie obličiek [CrCl < 70 ml/min]), majú dostať profylaxiu.

  Profylaxia má spočívať v dostatočnej hydratácii a v podaní urikostatík (napr. alopurinolu), alebo vhodného alternatívneho lieku, ako je urátová oxidáza (napr. rasburikáza), 12 - 24 hodín pred podaním infúzie Gazyvara v súlade so štandardnými postupmi (pozri časť 4.2). Všetci pacienti, ktorí sa považujú za rizikových, majú byť starostlivo sledovaní počas úvodných dní liečby s osobitným zameraním na funkciu obličiek, hodnoty draslíka a hodnoty kyseliny močovej. Je potrebné riadiť sa ďalšími odporúčaniami v súlade so štandardnými postupmi. Pri liečbe TLS je potrebné korigovať abnormality elektrolytov, sledovať funkciu obličiek a rovnováhu tekutín a podať podpornú liečbu vrátane dialýzy, ak je to indikované.

  Neutropénia

  Počas liečby Gazyvarom bola hlásená závažná a život ohrozujúca neutropénia vrátane febrilnej neutropénie. Pacienti, u ktorých sa vyskytne neutropénia, sa majú pozorne sledovať pravidelnými laboratórnymi vyšetreniami až do odznenia. Ak je potrebná liečba, má sa podávať v súlade

  s miestnymi odporúčaniami a má sa zvážiť podávanie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulating factors, G-CSF). Akékoľvek prejavy sprievodnej infekcie sa majú náležite liečiť. V prípade závažnej alebo život ohrozujúcej neutropénie sa má zvážiť odloženie podania dávky. Dôrazne sa odporúča, aby pacienti so závažnou neutropéniou trvajúcou dlhšie ako 1 týždeň počas obdobia liečby dostávali antimikrobiálnu profylaxiu, pokým sa nezmierni na 1. alebo 2. stupeň. Má sa tiež zvážiť antivírusová a antimykotická profylaxia (pozri časť 4.2). Môže sa vyskytnúť neutropénia s oneskoreným nástupom (vyskytujúca sa neskôr ako 28 dní po ukončení liečby) alebo dlhotrvajúca neutropénia (trvajúca dlhšie ako 28 dní po ukončení/zastavení liečby). Pacienti

  s poruchou funkcie obličiek (CrCl < 50 ml/min) majú zvýšené riziko vzniku neutropénie (pozri

  časť 4.8).

  Trombocytopénia

  Počas liečby Gazyvarom bola pozorovaná závažná a život ohrozujúca trombocytopénia vrátane akútnej trombocytopénie (vyskytujúcej sa do 24 hodín po infúzii). Pacienti s poruchou funkcie obličiek (CrCl < 50 ml/min) majú zvýšené riziko vzniku trombocytopénie (pozri časť 4.8).

  U pacientov liečených Gazyvarom boli hlásené aj fatálne hemoragické príhody v 1. cykle. Jasná

  súvislosť medzi trombocytopéniou a hemoragickými príhodami sa nestanovila.

  Pacienti majú byť pozorne sledovaní na trombocytopéniu, najmä počas prvého cyklu; majú sa vykonávať pravidelné laboratórne vyšetrenia až do odznenia udalosti a v prípade závažnej alebo život ohrozujúcej trombocytopénie sa má zvážiť odloženie podania dávky. Podanie transfúzie krvných preparátov (t.j. transfúzia krvných doštičiek) v súlade s postupmi pracoviska je na zvážení ošetrujúceho lekára. Do úvahy treba tiež vziať akékoľvek súbežne užívané lieky, ktoré by mohli zhoršiť udalosti súvisiace s trombocytopéniou, ako napríklad inhibítory agregácie krvných doštičiek alebo antikoagulanciá, najmä počas prvého cyklu.

  Poruchy koagulácie vrátane diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC)

  Diseminovaná intravaskulárna koagulácia vrátane smrteľných udalostí bola hlásená v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh u pacientov liečených liekom Gazyvaro. Väčšina prípadov zahŕňala latentnú DIC so subklinickými (asymptomatickými) zmenami v krvných doštičkách a laboratórnych koagulačných parametroch, ktoré sa vyskytli do 1 - 2 dní po prvej infúzii so spontánnym odznením zvyčajne do jedného až dvoch týždňov a nevyžadovali prerušenie liečby ani špecifický zákrok.

  V niektorých prípadoch boli tieto udalosti spojené s IRR a/alebo TLS. Neboli identifikované žiadne konkrétne východiskové rizikové faktory pre DIC. U pacientov, u ktorých je podozrenie, že majú latentnú DIC, je potrebné starostlivo sledovať koagulačné parametre, ako sú krvné doštičky, a klinicky pozorovať prejavy alebo príznaky zjavnej DIC. Liečba Gazyvarom sa má ukončiť pri prvom výskyte podozrenia na zjavnú DIC a má sa začať vhodná liečba.

  Zhoršenie už existujúcich ochorení srdca

  U pacientov so základným ochorením srdca sa počas liečby Gazyvarom vyskytli arytmie (ako je atriálna fibrilácia a tachyarytmia), angína pektoris, akútny koronárny syndróm, infarkt myokardu a srdcové zlyhávanie (pozri časť 4.8). Tieto kardiálne príhody sa môžu vyskytnúť ako súčasť IRR

  a môžu byť fatálne. Preto pacienti s ochorením srdca v anamnéze majú byť pozorne sledovaní. Okrem toho majú byť títo pacienti hydratovaní s obozretnosťou, aby sa predišlo možnému preťaženiu tekutinami.

  Infekcie

  Gazyvaro sa nemá podávať v prítomnosti aktívnej infekcie a je potrebná obozretnosť, keď sa uvažuje o použití Gazyvara u pacientov s opakujúcimi sa alebo chronickými infekciami v anamnéze. Počas liečby Gazyvarom a po jej ukončení sa môžu vyskytnúť závažné bakteriálne, mykotické a novo vzniknuté alebo reaktivované vírusové infekcie. Hlásené boli fatálne infekcie.

  Pacienti (s CLL) so súčasným skóre komorbidity Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) > 6 a CrCl < 70 ml/min majú zvýšené riziko infekcií vrátane závažných infekcií (pozri časť 4.8).

  V štúdiách zameraných na folikulový lymfóm sa vysoký výskyt infekcií pozoroval vo všetkých fázach štúdií vrátane fázy sledovania; najvyšší výskyt sa zistil vo fáze udržiavacej liečby. Počas fázy sledovania sa infekcie 3. - 5. stupňa pozorovali častejšie u pacientov, ktorí vo fáze indukčnej liečby dostávali Gazyvaro plus bendamustín.

  Reaktivácia vírusu hepatitídy B

  U pacientov liečených protilátkami proti CD20 vrátane Gazyvara môže dôjsť k reaktivácii vírusu hepatitídy B (Hepatitis B virus, HBV), ktorá v niektorých prípadoch vedie k fulminantnej hepatitíde, k zlyhaniu pečene a k smrti (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby Gazyvarom sa má u všetkých pacientov vykonať skríning na HBV. Má pozostávať minimálne z vyšetrenia povrchového antigénu hepatitídy B (HBsAg) a jadrového antigénu hepatitídy B (HBcAb). Tieto môžu byť doplnené inými vhodnými markermi podľa miestnych odporúčaní. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť Gazyvarom. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy.

  Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

  U pacientov liečených Gazyvarom bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.8). Diagnóza PML sa má zvážiť u každého pacienta, u ktorého sa objavia nové neurologické prejavy alebo zmeny v už existujúcich neurologických prejavoch. Príznaky PML sú nešpecifické a môžu varírovať v závislosti od postihnutej oblasti mozgu. Časté sú motorické príznaky s nálezmi súvisiacimi s kortikospinálnym traktom (napr. svalová slabosť, paralýza a senzorické poruchy), senzorické abnormality, cerebelárne príznaky a poruchy zrakového poľa. Môžu sa vyskytnúť niektoré prejavy/príznaky považované za „kortikálne“ (napr. afázia alebo

  zrakovo-priestorová dezorientácia). Vyšetrovanie možnej PML zahŕňa, ale neobmedzuje sa len na, konzultáciu s neurológom, zobrazenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI) a lumbálnu punkciu (vyšetrenie mozgovomiechového moku na prítomnosť DNA vírusu JC (pomenovaného podľa Johna Cunninghama)). Liečba Gazyvarom sa má počas vyšetrovania potenciálnej PML prerušiť a v prípade potvrdenej PML natrvalo ukončiť. Má sa zvážiť aj ukončenie podávania alebo zníženie dávok akejkoľvek súbežnej chemoterapie alebo imunosupresívnej liečby. Pacient sa má odoslať

  k neurológovi na vyšetrenie a liečbu PML.

  Imunizácia

  Bezpečnosť imunizácie živými alebo oslabenými vírusovými očkovacími látkami po liečbe Gazyvarom sa nesledovala a očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami sa neodporúča počas liečby a až do obnovy počtu B-buniek.

  Expozícia obinutuzumabu in utero a očkovanie dojčiat živou vírusovou očkovacou látkou

  Pre možnú depléciu B-buniek u dojčiat, ktorých matky boli vystavené pôsobeniu Gazyvara počas tehotenstva, má byť u dojčiat monitorovaná deplécia B-buniek a očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami má byť odložené až do obnovy počtu B-buniek. Bezpečnosť a načasovanie očkovania treba prediskutovať s lekárom dojčaťa (pozri časť 4.6).

  Lupusová nefritída (LN)

  Infekcie

  Gazyvaro sa nemá podávať v prítomnosti aktívnej infekcie a je potrebná obozretnosť, keď sa uvažuje o použití Gazyvara u pacientov s opakujúcimi sa alebo chronickými infekciami v anamnéze. Počas liečby Gazyvarom a po jej ukončení sa môžu vyskytnúť závažné bakteriálne, mykotické a novo vzniknuté alebo reaktivované vírusové infekcie. Hlásené boli fatálne infekcie.

  Pred začiatkom liečby Gazyvarom sa má u všetkých pacientov vykonať skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Má pozostávať minimálne z vyšetrenia HBsAg a HBcAb. Tieto môžu byť doplnené inými vhodnými markermi podľa miestnych odporúčaní. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť Gazyvarom. Pacienti so sérologickou pozitivitou hepatitídy B majú byť sledovaní a liečení v súlade

  s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy.

  Neutropénia

  Počas liečby Gazyvarom bola hlásená závažná a život ohrozujúca neutropénia vrátane febrilnej neutropénie. Pacienti, u ktorých sa vyskytne neutropénia, sa majú pozorne sledovať pravidelnými laboratórnymi vyšetreniami až do odznenia. Ak je potrebná liečba, má sa podávať v súlade

  s miestnymi odporúčaniami a má sa zvážiť podávanie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov

  (G-CSF). Akékoľvek prejavy sprievodnej infekcie sa majú náležite liečiť.

  Reakcie súvisiace s infúziou

  U pacientov s LN sa reakcie súvisiace s infúziou (IRR) vyskytovali hlavne počas infúzie prvých

  1 000 mg. IRR boli spravidla mierne (1. stupeň) až stredne závažné (2. stupeň) a bolo ich možné zvládnuť spomalením alebo dočasným zastavením podávania infúzie (pozri Zvládnutie IRR). Avšak hlásené boli aj závažné (3. stupeň) a život ohrozujúce (4. stupeň) IRR vyžadujúce symptomatickú liečbu. Informácie týkajúce sa profylaxie si pozrite v časti 4.2.

  Pacienti nesmú dostať ďalšie infúzie Gazyvara, ak sa u nich objavia:

• akútne život ohrozujúce respiračné príznaky,

• IRR 4. stupňa (t.j. život ohrozujúca) alebo

• druhýkrát sa vyskytujúca (dlhotrvajúca/opakovaná) IRR 3. stupňa (po znovu začatí podávania prvej infúzie alebo počas nasledujúcej infúzie).

Pacienti, ktorí majú už existujúce ochorenie srdca alebo pľúcne ochorenie, majú byť starostlivo sledovaní počas celej doby podávania infúzie a v období po podaní infúzie. Počas intravenóznych infúzií Gazyvara sa môže vyskytnúť hypotenzia. Preto sa má uvažovať o tom, že sa antihypertenzívne lieky dočasne vysadia 12 hodín pred každou infúziou Gazyvara, počas celej doby jej podávania a prvú hodinu po jej podaní. U pacientov s akútnym rizikom hypertenznej krízy sa majú zhodnotiť prínosy

a riziká dočasného vysadenia ich antihypertenzívneho lieku.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

PML bola hlásená u pacientov liečených Gazyvarom na CLL a/alebo FL (pozri časť 4.8), a nebola hlásená u pacientov liečených Gazyvarom počas placebom kontrolovaných štúdií zameraných na LN. Diagnóza PML sa má zvážiť u každého pacienta, u ktorého sa objavia nové neurologické prejavy alebo zmeny v už existujúcich neurologických prejavoch. Príznaky PML sú nešpecifické a môžu varírovať v závislosti od postihnutej oblasti mozgu. Časté sú motorické príznaky s nálezmi súvisiacimi s kortikospinálnym traktom (napr. svalová slabosť, paralýza a senzorické poruchy), senzorické abnormality, cerebelárne príznaky a poruchy zrakového poľa. Môžu sa vyskytnúť niektoré prejavy/príznaky považované za „kortikálne“ (napr. afázia alebo zrakovo-priestorová dezorientácia). Vyšetrovanie možnej PML zahŕňa, ale neobmedzuje sa len na, konzultáciu s neurológom, zobrazenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI) a lumbálnu punkciu (vyšetrenie mozgovomiechového moku na prítomnosť DNA vírusu JC (pomenovaného podľa Johna Cunninghama)). Liečba Gazyvarom sa má počas vyšetrovania potenciálnej PML prerušiť a v prípade potvrdenej PML natrvalo ukončiť. Má sa zvážiť aj ukončenie podávania alebo zníženie dávok akejkoľvek súbežnej chemoterapie alebo imunosupresívnej liečby. Pacient sa má odoslať k neurológovi na vyšetrenie a liečbu PML.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými alebo oslabenými vírusovými očkovacími látkami po liečbe Gazyvarom sa nesledovala a očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami sa neodporúča počas liečby a až do obnovy počtu B-buniek.

Expozícia obinutuzumabu in utero a očkovanie dojčiat živými vírusovými očkovacími látkami

Pre možnú depléciu B-buniek u dojčiat, ktorých matky boli vystavené pôsobeniu Gazyvara počas tehotenstva, má byť u dojčiat monitorovaná deplécia B-buniek a očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami má byť odložené až do obnovy počtu B-buniek. Bezpečnosť a načasovanie očkovania treba prediskutovať s lekárom dojčaťa (pozri časť 4.6).

Starší

Bezpečnosť a účinnosť Gazyvara u pacientov s LN starších ako 65 rokov neboli stanovené.

Porucha funkcie obličiek

Bezpečnosť a účinnosť Gazyvara neboli stanovené u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek

(CrCl < 30 ml/min).

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie liekových interakcií, hoci sa vykonali rozsahovo obmedzené podštúdie liekových interakcií medzi Gazyvarom a bendamustínom, CHOP, fludarabínom, cyklofosfamidom (FC) a chlorambucilom.

Riziko interakcií pri iných súbežne podávaných liekoch nie je možné vylúčiť. Farmakokinetické interakcie

Obinutuzumab nie je substrátom, inhibítorom ani induktorom cytochrómu P450 (CYP450), enzýmov uridín difosfát glukuronyltransferázy (UGT) a transportérov ako P-glykoproteín. Preto sa nepredpokladá žiadna farmakokinetická interakcia s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované týmito enzymatickými systémami.

Súbežné podávanie Gazyvara nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku bendamustínu, FC, chlorambucilu ani jednotlivých zložiek CHOP. Okrem toho sa nezistil žiadny zjavný vplyv bendamustínu, FC, chlorambucilu alebo CHOP na farmakokinetiku Gazyvara.

Farmakodynamické interakcie

Očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami sa kvôli imunosupresívnemu účinku obinutuzumabu počas liečby a až do obnovy B-buniek neodporúča (pozri časť 4.4).

Kombinácia obinutuzumabu s chlorambucilom, s bendamustínom, s CHOP alebo s CVP môže zvýšiť

riziko vzniku neutropénie (pozri časť 4.4).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Gazyvarom a počas

18 mesiacov po liečbe Gazyvarom. Gravidita

Reprodukčná štúdia na opiciach rodu Cynomolgus nepreukázala žiadne známky embryofetálnej toxicity alebo teratogénnych účinkov, viedla však k úplnej deplécii B-lymfocytov u potomkov. Počet B-buniek sa u potomkov vrátil do referenčných hodnôt a imunologická funkcia sa obnovila

do 6 mesiacov od narodenia. Sérové koncentrácie obinutuzumabu u potomkov boli zhodné

so sérovými koncentráciami u matiek v 28. deň po pôrode, zatiaľ čo koncentrácie v mlieku v ten istý

deň boli veľmi nízke, čo svedčí o prechode obinutuzumabu placentou (pozri časť 5.3). K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití obinutuzumabu u gravidných žien. Gazyvaro sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný prínos neprevažuje možné riziko.

V prípade expozície počas gravidity môže byť v dôsledku farmakologických vlastností lieku očakávaná u dojčiat deplécia B-buniek. U dojčiat narodených matkám, ktoré boli vystavené pôsobeniu Gazyvara počas gravidity, sa má zvážiť odloženie očkovania živými očkovacími látkami, až kým nebude počet B-buniek dojčaťa v rozmedzí referenčných hodnôt (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie obinutuzumabu do materského mlieka (pozri časť 5.3).

Keďže ľudský imunoglobulín G (IgG) sa vylučuje do ľudského mlieka a možnosť absorpcie a poškodenia dojčaťa je neznáma, ženám sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie počas liečby Gazyvarom a počas 18 mesiacov po poslednej dávke Gazyvara.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na zvieratách hodnotiace vplyv obinutuzumabu na fertilitu. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní na opiciach rodu Cynomolgus sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri časť 5.3).

Gazyvaro nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. IRR sú počas prvej infúzie Gazyvara veľmi časté a pacientom, u ktorých sa vyskytnú reakcie súvisiace s infúziou, sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, pokým príznaky neustúpia.

Nežiaduce účinky sú uvedené zvlášť pre onkologické indikácie (chronickú lymfocytovú leukémiu a folikulový lymfóm) a zvlášť pre indikáciu lupusovej nefritídy.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) a folikulový lymfóm (FL)

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie na liek (ADR) z klinických skúšaní sa zistili počas indukčnej liečby, udržiavacej liečby a v období sledovania u pacientov s indolentným non-Hodgkinovým lymfómom (iNHL) vrátane pacientov s FL a počas liečby a v období sledovania u pacientov s CLL v troch pivotných klinických štúdiách:

• BO21004/CLL11 (N = 781): Pacienti s dovtedy neliečenou CLL

• BO21223/GALLIUM (N = 1 390): Pacienti s dovtedy neliečeným iNHL (86 % pacientov malo FL)

• GAO4753g/GADOLIN (N = 409): Pacienti s iNHL (81 % pacientov malo FL), ktorí neodpovedali na liečbu rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab, alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab.

  Tieto štúdie skúmali Gazyvaro v kombinácii s chlorambucilom pri CLL a s bendamustínom, s CHOP alebo s CVP, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba Gazyvarom, pri iNHL. Do štúdií BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLIN boli zaradení pacienti s iNHL vrátane pacientov s FL. Preto sa z dôvodu poskytnutia komplexných informácií o bezpečnosti vykonali uvedené analýzy ADR na celej populácii štúdie (t.j. iNHL).

  V tabuľke 10 sú zhrnuté všetky ADR vrátane tých, ktoré boli zistené v pivotných štúdiách (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN), ktoré sa aspoň v jednej pivotnej štúdii vyskytli s vyšším výskytom (s ≥ 2 % rozdielom) v porovnaní so skupinou s relevantným komparátorom u:

• pacientov s CLL, ktorí dostávali Gazyvaro plus chlorambucil, v porovnaní so samotným chlorambucilom alebo s rituximabom plus chlorambucilom (štúdia BO21004/CLL11)

• pacientov s dovtedy neliečeným iNHL, ktorí dostávali Gazyvaro plus chemoterapiu

  (bendamustín, CHOP, CVP), po ktorých nasledovala udržiavacia liečba Gazyvarom

  u pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu, v porovnaní s rituximabom plus chemoterapiou, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba rituximabom u pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu (štúdia BO21223/GALLIUM)

• pacientov s iNHL, ktorí neodpovedali na liečbu, alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab, ktorí dostávali Gazyvaro plus bendamustín, po ktorých u niektorých pacientov nasledovala udržiavacia liečba Gazyvarom, v porovnaní so samotným bendamustínom (štúdia GAO4753g/GADOLIN).

  Jednotlivé výskyty uvedené v tabuľke 10 (všetky stupne závažnosti a 3. - 5. stupeň závažnosti) predstavujú najvyšší výskyt danej ADR hlásený v niektorej z týchto troch štúdií.

  Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme

  (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí

  podľa klesajúcej závažnosti.

  Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

  Tabuľka 10 Súhrn ADR hlásených u pacientov^#, ktorí dostávali Gazyvaro + chemoterapiu*

  Trieda orgánových systémov Frekvencia	Všetky stupne závažnosti Gazyvaro + chemoterapia* (CLL, iNHL), po ktorých nasledovalaudržiavacia liečba Gazyvarom (iNHL)	3. - 5. stupeň závažnosti†Gazyvaro + chemoterapia* (CLL, iNHL), po ktorých nasledovala udržiavacia liečba Gazyvarom (iNHL)
  Infekcie a nákazy
  Veľmi časté	Infekcia horných dýchacích ciest, sinusitída§, infekcia močových ciest,pneumónia§, herpes zoster§, nazofaryngitída
  Časté	Orálny herpes, rinitída, faryngitída,infekcia pľúc, chrípka	Infekcia močových ciest, pneumónia,infekcia pľúc, infekcia hornýchdýchacích ciest, sinusitída, herpes zoster
  Menej časté	Reaktivácia vírusu hepatitídy B	Nazofaryngitída, rinitída, chrípka, orálnyherpes
  Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
  Časté	Spinocelulárny karcinóm kože,bazocelulárny karcinóm	Spinocelulárny karcinóm kože,bazocelulárny karcinóm
  Poruchy krvi a lymfatického systému
  Veľmi časté	Neutropénia§, trombocytopénia, anémia,leukopénia	Neutropénia, trombocytopénia
  Časté	Febrilná neutropénia	Anémia, leukopénia, febrilná neutropénia
  Menej časté	Diseminovaná intravaskulárnakoagulácia##
  Poruchy metabolizmu a výživy
  Časté	Syndróm rozpadu nádoru,hyperurikémia, hypokaliémia	Syndróm rozpadu nádoru, hypokaliémia
  Menej časté		Hyperurikémia
  Psychické poruchy
  Veľmi časté	Insomnia
  Časté	Depresia, úzkosť
  Menej časté		Insomnia, depresia, úzkosť

  Trieda orgánových systémov Frekvencia	Všetky stupne závažnosti Gazyvaro + chemoterapia* (CLL, iNHL), po ktorých nasledovalaudržiavacia liečba Gazyvarom (iNHL)	3. - 5. stupeň závažnosti†Gazyvaro + chemoterapia* (CLL, iNHL), po ktorých nasledovala udržiavacia liečba Gazyvarom (iNHL)
  Poruchy nervového systému
  Veľmi časté	Bolesť hlavy
  Menej časté		Bolesť hlavy
  Neznáme	Progresívna multifokálnaleukoencefalopatia
  Poruchy srdca a srdcovej činnosti
  Časté	Atriálna fibrilácia	Atriálna fibrilácia
  Poruchy ciev
  Časté	Hypertenzia	Hypertenzia
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
  Veľmi časté	Kašeľ§
  Časté	Kongescia nosovej sliznice, rinorea,bolesť v orofaryngálnej oblasti
  Menej časté		Kašeľ, bolesť v orofaryngálnej oblasti
  Poruchy gastrointestinálneho traktu
  Veľmi časté	Hnačka, zápcha§
  Časté	Dyspepsia, hemoroidy, gastrointestinálnaperforácia	Hnačka
  Menej časté		Zápcha, hemoroidy
  Poruchy kože a podkožného tkaniva
  Veľmi časté	Alopécia, pruritus
  Časté	Ekzém
  Menej časté		Pruritus
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
  Veľmi časté	Artralgia§, bolesť chrbta, bolesťv končatine
  Časté	Bolesť svalov a kostí hrudníka, bolesťkostí	Bolesť v končatine
  Menej časté		Artralgia, bolesť chrbta, bolesť svalova kostí hrudníka, bolesť kostí
  Poruchy obličiek a močových ciest
  Časté	Dyzúria, inkontinencia moču
  Menej časté		Dyzúria, inkontinencia moču
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
  Veľmi časté	Pyrexia, asténia, únava
  Časté	Bolesť na hrudníku	Pyrexia, asténia, únava
  Menej časté		Bolesť na hrudníku
  Poruchy imunitného systému
  Zriedkavé	Syndróm uvoľnenia cytokínov**
  Laboratórne a funkčné vyšetrenia
  Časté	Znížený počet bielych krviniek, zníženýpočet neutrofilov, zvýšená telesnáhmotnosť	Znížený počet bielych krviniek, zníženýpočet neutrofilov
  Menej časté	Hypogamaglobulinémia
  Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
  Veľmi časté	IRR	IRR

  #Hlásená je len najvyššia frekvencia pozorovaná v skúšaniach (na základe štúdií BO21004/dovtedy neliečená CLL, BO21223/dovtedy neliečený pokročilý iNHL a GAO4753g/iNHL refraktérny na liečbu rituximabom)

  ##Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC) vrátane smrteľných udalostí bola hlásená v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh u pacientov liečených liekom Gazyvaro (pozri časť 4.4).

  †Nepozorovali sa žiadne nežiaduce reakcie 5. stupňa s ≥ 2 % rozdielom vo výskyte medzi liečebnými skupinami

  *Chemoterapia: chlorambucil pri CLL; bendamustín, CHOP, CVP pri iNHL vrátane FL

  §pozorované aj počas udržiavacej liečby s výskytom vyšším aspoň o 2 % v skupine s Gazyvarom (BO21223)

  **založené na expozícii pri FL a CLL z klinických skúšaní

  Profil nežiaducich reakcií u pacientov s FL sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v celkovej populácii s iNHL v obidvoch štúdiách.

  Popis vybraných nežiaducich reakcií

  Jednotlivé výskyty uvedené v nasledujúcich odsekoch, ak sa to týka iNHL, predstavujú najvyšší výskyt danej ADR hlásený v niektorej z pivotných štúdií (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

  Štúdia MO40597 bola navrhnutá tak, aby charakterizovala bezpečnostný profil krátko trvajúcich infúzií (približne 90-minútových) podávaných od 2. cyklu u pacientov s dovtedy neliečeným FL (pozri časť 5.1 Farmakodynamické vlastnosti).

  Reakcie súvisiace s infúziou

  Najčastejšie hlásené (≥ 5 %) príznaky súvisiace s IRR boli nauzea, vracanie, hnačka, bolesť hlavy, závraty, únava, triaška, pyrexia, hypotenzia, návaly tepla, hypertenzia, tachykardia, dyspnoe a hrudný diskomfort. Hlásené boli aj respiračné príznaky, akými sú bronchospazmus, podráždenie hrtana

  a hrdla, pískavé dýchanie, edém hrtana, a kardiálne príznaky, akým je atriálna fibrilácia (pozri

  časť 4.4).

  Chronická lymfocytová leukémia

  Výskyt IRR bol vyšší v skupine s Gazyvarom plus chlorambucilom v porovnaní so skupinou

  s rituximabom plus chlorambucilom. Výskyt IRR bol 66 % pri infúzii prvých 1 000 mg Gazyvara (u 20 % pacientov sa vyskytli IRR 3. - 4. stupňa). U celkovo 7 % pacientov sa vyskytla IRR vedúca

  k ukončeniu liečby Gazyvarom. Výskyt IRR pri nasledujúcich infúziách bol 3 % pri druhej 1 000 mg dávke a 1 % pri ďalších infúziách. Neboli hlásené žiadne IRR 3. - 5. stupňa okrem tých, ktoré sa vyskytli pri infúzii prvých 1 000 mg v 1. cykle.

  U pacientov, u ktorých sa vykonali odporúčané opatrenia na prevenciu IRR tak, ako sú opísané

  v časti 4.2, sa pozoroval znížený výskyt IRR všetkých stupňov. Výskyt IRR 3. - 4. stupňa (ktorý sa zakladal na relatívne malom počte pacientov) bol pred zavedením zmierňujúcich opatrení a po ich zavedení podobný.

  Indolentný non-Hodgkinov lymfóm vrátane folikulového lymfómu

  IRR 3. - 4. stupňa sa vyskytli u 12 % pacientov. V 1. cykle bol celkový výskyt IRR vyšší u pacientov, ktorí dostávali Gazyvaro plus chemoterapiu, v porovnaní s pacientmi v skupine s komparátorom.

  U pacientov, ktorí dostávali Gazyvaro plus chemoterapiu, bol výskyt IRR najvyšší na 1. deň

  a pri nasledujúcich infúziách postupne klesal. Tento klesajúci trend pretrvával aj počas udržiavacej liečby samotným Gazyvarom. Okrem 1. cyklu bol výskyt IRR pri nasledujúcich infúziách porovnateľný medzi skupinou s Gazyvarom a skupinou s relevantným komparátorom . U celkovo 4 % pacientov sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou vedúca k ukončeniu liečby Gazyvarom.

  Krátko trvajúca infúzia u pacientov s folikulovým lymfómom

  V štúdii MO40597 hodnotiacej bezpečnosť SDI sa u vyššieho podielu pacientov vyskytli IRR

  akéhokoľvek stupňa počas 2. cyklu v porovnaní s podielom pacientov, u ktorých sa vyskytli IRR

  po infúzii podávanej štandardnou rýchlosťou v 2. cykle v štúdii BO21223 (10/99 [10,1 %] vs 23/529 [4,3 %] v uvedenom poradí; IRR, ktoré skúšajúci lekár pripisoval akejkoľvek zložke skúšanej liečby). U žiadneho pacienta sa nevyskytla IRR ≥ 3. stupňa po SDI v 2. cykle v štúdii MO40597;

  u 3/529 (0,6 %) pacientov sa vyskytli IRR ≥ 3. stupňa v 2. cykle v štúdii BO21223. Príznaky a prejavy IRR boli v obidvoch štúdiách podobné. Reakcie súvisiace s infúziou pozorované v štúdii MO40597/GAZELLE sú zhrnuté v tabuľke 11.

  Tabuľka 11 Štúdia MO40597/GAZELLE overujúca krátko trvajúcu infúziu: Reakcie súvisiace s infúziou^a podľa cyklu (populácia, u ktorej bolo možné hodnotiť bezpečnosť)

  Stupeň podľa CTCAE	C1celkovo(štan-dardná rých-losť infúzie)	C1b podľa dňa				C2C	C3	C4	C5	C6	C7	Počas všet-kých cyklov induk-čnej liečby
  		1. deň	2. deňd	8. deň	15. deň
  Všetky	65/113	57/113	4/51	6/112	5/111	13/110	9/108	7/108	6/107	5/105	2/55	71/113
  stupne	(57,5 %)	(50,4 %)	(7,8 %)	(5,4 %)	(4,5 %)	(11,8 %)	(8,3 %)	(6,5 %)	(5,6 %)	(4,8 %)	(3,6 %)	(62,8 %)
  ≥ 3. stupeň	6/113	5/113	1/51	0	0	0	0	0	1/107	0	0	7/113
  	(5,3 %)	(4,4 %)	(2,0 %)						(0,9 %)			(6,2 %)

  C = cyklus; CTCAE = Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events); IRR = reakcia súvisiaca s infúziou (infusion related reaction)

  a Reakcia súvisiaca s infúziou bola definovaná ako akákoľvek udalosť, ktorá sa vyskytla počas infúzie alebo do 24 hodín po skončení infúzie, podávanej v rámci skúšanej liečby, a ktorá podľa úsudku skúšajúceho lekára súvisela s akoukoľvek zložkou liečby.

  b C1 pozostával z troch infúzií podaných štandardnou rýchlosťou v týždňových intervaloch

  c Pacienti dostávali krátko trvajúcu infúziu od 2. cyklu. Denominátor pri 2. cykle a nasledujúcich cykloch predstavuje počet

  pacientov, ktorí dostali SDI v danom cykle.

  d Pacienti, ktorým bol bendamustín podaný na 2. deň 1. cyklu.

  Neutropénia a infekcie

  Chronická lymfocytová leukémia

  Výskyt neutropénie bol vyšší v skupine s Gazyvarom plus chlorambucilom (41 %) v porovnaní so skupinou s rituximabom plus chlorambucilom, pričom neutropénia odznela spontánne alebo s použitím faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov. Výskyt infekcie bol 38 % v skupine

  s Gazyvarom plus chlorambucilom a 37 % v skupine s rituximabom plus chlorambucilom (udalosti

  3. – 5. stupňa boli hlásené u 12 % a 14 % v uvedenom poradí a fatálne udalosti boli hlásené u < 1 % v oboch liečebných skupinách). Hlásené boli aj prípady dlhotrvajúcej neutropénie (2 % v skupine

  s Gazyvarom plus chlorambucilom a 4 % v skupine s rituximabom plus chlorambucilom)

  a neutropénie s oneskoreným nástupom (16 % v skupine s Gazyvarom plus chlorambucilom a 12 % v skupine s rituximabom plus chlorambucilom) (pozri časť 4.4).

  Indolentný non-Hodgkinov lymfóm vrátane folikulového lymfómu

  Výskyt neutropénie 1. - 4. stupňa (50 %) bol vyšší v skupine s Gazyvarom plus chemoterapiou

  v porovnaní so skupinou s komparátorom a riziko jej vzniku bolo zvýšené počas obdobia indukčnej liečby. Výskyt dlhotrvajúcej neutropénie bol 3 % a výskyt neutropénie s oneskoreným nástupom bol

  8 %. Výskyt infekcie bol 81 % v skupine s Gazyvarom plus chemoterapiou (udalosti 3. - 5. stupňa boli

  hlásené u 22 % pacientov a fatálne udalosti boli hlásené u 3 % pacientov). Výskyt infekcií

  3. - 5. stupňa bol nižší u pacientov, ktorým boli profylakticky podávané G-CSF (pozri časť 4.4).

  Krátko trvajúca infúzia u pacientov s folikulovým lymfómom

  V štúdii MO40597, hodnotiacej bezpečnosť SDI, bola neutropénia hlásená ako nežiaduca udalosť

  u vyššieho podielu pacientov v porovnaní so štúdiou BO21223, v ktorej bola pacientom infúzia podávaná štandardnou rýchlosťou (69/113 [61,1 %] vs 247/595 [41,5 %] v uvedenom poradí, počas celej indukčnej liečby). Medián a rozmedzie hodnôt počtu neutrofilov boli podobné v obidvoch štúdiách v každom časovom bode. Febrilná neutropénia bola v štúdii MO40597 a v štúdii BO21223 hlásená u podobného podielu pacientov (6/113 [5,3 %] vs 31/595 [5,2 %] v uvedenom poradí).

  Infekcia bola hlásená menej často v štúdii MO40597 ako v štúdii BO21223 (45/113 [39,8 %] vs 284/595 [47,7 %] v uvedenom poradí).

  Trombocytopénia a hemoragické príhody

  Chronická lymfocytová leukémia

  Výskyt trombocytopénie bol vyšší v skupine s Gazyvarom plus chlorambucilom (16 % oproti 7 %) v porovnaní so skupinou s rituximabom plus chlorambucilom, hlavne počas prvého cyklu.

  U 4 % pacientov liečených Gazyvarom plus chlorambucilom sa vyskytla akútna trombocytopénia (vyskytujúca sa do 24 hodín po infúzii Gazyvara) (pozri časť 4.4). Celkový výskyt hemoragických príhod bol medzi skupinou liečenou Gazyvarom a skupinou liečenou rituximabom podobný. Počet fatálnych hemoragických príhod bol medzi liečebnými skupinami vyvážený; avšak všetky príhody u pacientov liečených Gazyvarom boli hlásené v 1. cykle. Neboli hlásené žiadne prípady trombocytopénie 5. stupňa. Jasná súvislosť medzi trombocytopéniou a hemoragickými príhodami sa nestanovila.

  Indolentný non-Hodgkinov lymfóm vrátane folikulového lymfómu

  Výskyt trombocytopénie bol 15 %. V skupine s Gazyvarom plus chemoterapiou sa trombocytopénia vyskytovala častejšie v 1. cykle. Trombocytopénia vyskytujúca sa počas infúzie alebo do 24 hodín po skončení infúzie (akútna trombocytopénia) sa pozorovala častejšie u pacientov v skupine

  s Gazyvarom plus chemoterapiou ako v skupine s komparátorom. Výskyt hemoragických príhod bol naprieč všetkými liečebnými skupinami podobný. Hemoragické príhody sa vyskytli u 12 % pacientov a hemoragické príhody 3. - 5. stupňa sa vyskytli u 4 % pacientov. I keď sa fatálne hemoragické príhody vyskytli u menej ako 1 % pacientov, žiadna z fatálnych nežiaducich udalostí sa nevyskytla

  v 1. cykle.

  Krátko trvajúca infúzia u pacientov s folikulovým lymfómom

  V štúdii MO40597, hodnotiacej bezpečnosť SDI, bola trombocytopénia hlásená ako nežiaduca udalosť u vyššieho podielu pacientov v porovnaní so štúdiou BO21223, v ktorej bola pacientom infúzia podávaná štandardnou rýchlosťou (21/113 [28,6 %] vs 63/595 [10,6 %] v uvedenom poradí, počas celej indukčnej liečby). Medián a rozmedzie hodnôt počtu trombocytov boli podobné v obidvoch štúdiách v každom časovom bode. Žiadny z prípadov trombocytopénie hlásených v štúdii MO40597 sa nespájal s krvácaním.

  Lupusová nefritída

  Súhrn bezpečnostného profilu

  Zo súhrnných údajov z placebom kontrolovaných štúdií u 200 pacientov s lupusovou nefritídou, liečených liekom Gazyvaro, boli najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie infekcia horných dýchacích ciest (29 %), COVID-19 (22,5 %) a infekcia močových ciest (21 %).

  Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

  ADR uvedené v tabuľke 12 sú založené na súhrnných údajoch o bezpečnosti z dvoch klinických štúdií u pacientov s lupusovou nefritídou triedy III alebo IV, so súbežnou triedou V alebo bez nej, podľa klasifikácie ISN/RPS z roku 2003, ktoré sa získali až do 76. týždňa:

  • REGENCY (CA41705): štúdia fázy III, ktorá zahŕňala 136 pacientov liečených Gazyvarom plus štandardnou liečbou pozostávajúcou z mofetil-mykofenolátu (MMF) a kortikosteroidov.

  • NOBILITY (WA29748): štúdia fázy II, ktorá zahŕňala 64 pacientov liečených Gazyvarom plus štandardnou liečbou pozostávajúcou z MMF/kyseliny mykofenolovej a kortikosteroidov.

  Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme

  (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí

  podľa klesajúcej závažnosti.

  Tabuľka 12 ADR hlásené u pacientov, ktorí dostávali Gazyvaro + štandardnú liečbu* pri LN

  Trieda orgánových systémovFrekvencia	Všetky stupne závažnosti	3. - 5. stupeň závažnosti
  Infekcie a nákazy
  Veľmi časté	Infekcia horných dýchacích ciest, ochorenie COVID-19, infekciamočových ciest, bronchitída
  Časté	Pneumónia, herpes simplex	Ochorenie COVID-19, infekciamočových ciest, pneumónia
  Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
  Veľmi časté	IRR
  Časté		IRR
  Poruchy krvi a lymfatického systému
  Veľmi časté	Neutropénia
  Časté		Neutropénia
  Laboratórne a funkčné vyšetrenia
  Veľmi časté	Znížená hladina imunoglobulínu M v krvi**

  *mofetil-mykofenolát (MMF) a kortikosteroidy

  **Kategória frekvencie odvodená z laboratórnych hodnôt získaných v rámci rutinného laboratórneho sledovania v klinických skúšaniach.

  Popis vybraných nežiaducich reakcií

  Infekcie

  Infekcie boli hlásené u 72,0 % pacientov v skupine s Gazyvarom v porovnaní so 61,7 % pacientov

  v skupine s placebom. Najčastejšie hlásené infekcie boli infekcie horných a dolných dýchacích ciest. Prípady infekcie 3. - 5. stupňa boli hlásené u 11,5 % pacientov v skupine s Gazyvarom v porovnaní s 9,8 % pacientov v skupine s placebom. Prípady fatálnej infekcie boli hlásené u 1 % pacientov

  v skupine s Gazyvarom v porovnaní s 0,5 % pacientov v skupine s placebom (pozri časť 4.4).

  Neutropénia

  Neutropénia a s ňou súvisiace udalosti boli hlásené u 14,0 % pacientov v skupine s Gazyvarom v porovnaní so 6,2 % pacientov v skupine s placebom. Neutropénia 3. - 4. stupňa bola hlásená u 7 % pacientov liečených Gazyvarom v porovnaní s 0,5 % pacientov v skupine s placebom.

  Neutropénia a s ňou súvisiace udalosti väčšinou odzneli/zmiernili sa spontánne alebo s použitím faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (pozri časť 4.4).

  Reakcie súvisiace s infúziou

  IRR boli hlásené u 13,5 % pacientov v skupine s Gazyvarom v porovnaní s 10,4 % pacientov

  v skupine s placebom. IRR v obidvoch skupinách boli predovšetkým 1. - 2. stupňa a vyskytli sa počas/po prvej infúzii. IRR 3. - 4. stupňa boli hlásené u 1,5 % pacientov v skupine s Gazyvarom v porovnaní s 0,5 % pacientov v skupine s placebom. Všetky udalosti 3. - 4. stupňa sa vyskytli

  počas/po buď prvej, alebo druhej infúzii. Výskyt a závažnosť IRR klesali pri nasledujúcich infúziách (pozri časť 4.4).

  V štúdii REGENCY najčastejšie prejavy/príznaky IRR zahŕňali bolesť hlavy, nauzeu a vracanie. V štúdii NOBILITY boli najčastejšie príznaky IRR pyrexia a tachykardia.

  Osobitné skupiny pacientov

  Starší

  Chronická lymfocytová leukémia

  V pivotnej štúdii BO21004/CLL11 bolo 46 % (156 z 336) pacientov s CLL liečených Gazyvarom plus chlorambucilom 75-ročných alebo starších (priemerný vek bol 74 rokov). U týchto pacientov sa vyskytlo viac závažných nežiaducich udalostí a nežiaducich udalostí vedúcich k smrti ako u pacientov vo veku < 75 rokov.

  Indolentný non-Hodgkinov lymfóm vrátane folikulového lymfómu

  V pivotných štúdiách (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) zameraných na iNHL sa

  u 65-ročných alebo starších pacientov vyskytlo viac závažných nežiaducich udalostí a nežiaducich udalostí vedúcich k ukončeniu liečby alebo k smrti ako u pacientov vo veku < 65 rokov.

  Porucha funkcie obličiek

  Chronická lymfocytová leukémia

  V pivotnej štúdii BO21004/CLL11 zameranej na CLL malo 27 % (90 z 336) pacientov liečených

  Gazyvarom plus chlorambucilom stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (klírens kreatinínu

  CrCl < 50 ml/min). U týchto pacientov sa vyskytlo viac závažných nežiaducich udalostí a nežiaducich udalostí vedúcich k smrti ako u pacientov s klírensom kreatinínu CrCl ≥ 50 ml/min (pozri časti 4.2, 4,4 a 5.2). Pacienti s klírensom kreatinínu CrCl < 30 ml/min boli z účasti na štúdii vylúčení (pozri

  časť 5.1).

  Indolentný non-Hodgkinov lymfóm vrátane folikulového lymfómu

  V pivotných štúdiách (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) zameraných na iNHL malo 5 % (35 zo 698) a 7 % (14 z 204) pacientov liečených Gazyvarom, v uvedenom poradí, stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (klírens kreatinínu CrCl < 50 ml/min). U týchto pacientov sa vyskytlo viac závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalostí 3. - 5. stupňa a nežiaducich udalostí vedúcich k ukončeniu liečby (iba pacienti v BO21223) ako u pacientov s klírensom

  kreatinínu CrCl ≥ 50 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacienti s klírensom kreatinínu CrCl < 40 ml/min boli z účasti na štúdiách vylúčení (pozri časť 5.1).

  Lupusová nefritída

  Populačná farmakokinetická analýza (n = 196) Gazyvara ukázala, že klírens kreatinínu neovplyvňuje

  farmakokinetiku obinutuzumabu u pacientov s LN. Farmakokinetika obinutuzumabu u pacientov

  s miernou (CrCl 60 - < 90 ml/min, n = 45) alebo stredne závažnou (CrCl 30 - < 60 ml/min, n = 17) poruchou funkcie obličiek je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Bezpečnosť a účinnosť Gazyvara u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek neboli oficiálne skúmané.

  Ďalšie údaje o bezpečnosti zo skúseností z klinických štúdií

  Zhoršenie už existujúcich ochorení srdca

  U pacientov liečených Gazyvarom na CLL a NHL sa vyskytli prípady arytmie (ako napríklad atriálna fibrilácia a tachyarytmia), angína pektoris, akútny koronárny syndróm, infarkt myokardu a srdcové zlyhávanie (pozri časť 4.4). Tieto udalosti sa môžu vyskytnúť ako súčasť IRR a môžu byť fatálne.

  Laboratórne abnormality

  Krátko po prvej infúzii Gazyvara podanej pri CLL bol pozorovaný prechodný vzostup hladín pečeňových enzýmov (aspartátaminotransferáza [AST], alanínaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza).

  Súhrnné údaje z placebom kontrolovaných štúdií zameraných na LN ukázali, že liečba obinutuzumabom viedla k poklesu hladín celkových imunoglobulínov, čo bolo podmienené najmä znížením hladiny IgM.

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Z klinických štúdií s ľuďmi nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s predávkovaním. V klinických štúdiách s Gazyvarom boli podávané dávky v rozmedzí od 50 mg až do a vrátane 2 000 mg v jednej infúzii. Výskyt a intenzita nežiaducich reakcií hlásených v týchto štúdiách sa nezdali byť závislé

od dávky.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má ihneď prerušiť podávanie infúzie alebo zredukovať jej podávanie a pacienti sa majú pozorne sledovať. Má sa zvážiť potreba pravidelného kontrolovania krvného obrazu a sledovania kvôli zvýšenému riziku infekcií v období, keď majú pacienti depléciu B-buniek.