Dabigatran etexilate SaneXcel 150 mg Tvrdá kapsula

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (non-valvular atrial fibrillation, NVAF), s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi ako sú cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (transient ischemic attack, TIA) v anamnéze, vek ≥ 75 rokov, srdcové zlyhávanie (NYHA trieda ≥ II), diabetes mellitus, hypertenzia.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (pulmonary embolism, PE) a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých.

Liečba žilových tromboembolických príhod (venous thromboembolic events, VTE) a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov od momentu, keď je dieťa schopné prehĺtať mäkkú stravu do veku menej ako 18 rokov.

Vhodné formy dávkovania podľa veku, pozri časť 4.2.

Dávkovanie

Kapsuly Dabigatran etexilate SaneXcel sa môžu používať u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 8 rokov a starších, ktorí sú schopní prehltnúť celé kapsuly. Liekové formy iného lieku obsahujúceho dabigatran-etexilát, ktoré sú vhodné pre daný vek, sa môžu používať u detí mladších ako 12 rokov, hneď ako je dieťa schopné prehĺtať mäkkú stravu.

Pri zmene liekových foriem môže byť potrebné upraviť predpísanú dávku. Dávka uvedená v príslušnej tabuľke dávkovania liekovej formy sa má predpísať na základe telesnej hmotnosti a veku dieťaťa.

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF

s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (stroke prevention in atrial fibrillation, SPAF)

Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE)

Odporúčané dávky dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Dávky odporúčané pri SPAF, DVT a PE

U pacientov s DVT/PE sa odporúča používať 220 mg dabigatran-etexilátu podávaných ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne, čo vychádza z farmakokinetických a farmakodynamických analýz a v klinickej praxi sa neskúmalo. Pozri nižšie a časti 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

V prípade neznášanlivosti dabigatran-etexilátu majú byť pacienti poučení, aby sa ihneď obrátili na svojho ošetrujúceho lekára, ktorý zmení ich liečbu na alternatívne prijateľné možnosti liečby pri prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie, ktoré súvisia s fibriláciou predsiení alebo pri DVT/PE.

Vyhodnotenie funkcie obličiek pred liečbou a počas liečby dabigatran-etexilátom

U všetkých pacientov, a hlavne u starších pacientov (> 75 rokov), keďže porucha funkcie obličiek môže byť v tejto vekovej skupine častá:

• Na vylúčenie pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (t. j. CrCl < 30 ml/min) sa má pred začiatkom liečby dabigatran-etexilátom vyhodnotiť funkcia obličiek pomocou výpočtu klírensu kreatinínu (CrCl) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

• Funkcia obličiek sa má vyhodnotiť aj pri podozrení na zníženie funkcie obličiek počas liečby

  (napr. pri hypovolémii, dehydratácii a v prípade súbežného užívania určitých liekov).

  Ďalšie požiadavky u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov vo veku nad 75 rokov:

• Funkcia obličiek sa má počas liečby dabigatran-etexilátom vyhodnotiť minimálne raz ročne alebo častejšie podľa potreby pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (napr. pri hypovolémii, dehydratácii

  a v prípade súbežného užívania určitých liekov).

  Metóda, ktorá sa má používať na odhad funkcie obličiek (CrCl v ml/min), je Cockroftova-Gaultova metóda.

  Dĺžka používania

  Dĺžka používania dabigatran-etexilátu pri indikáciách SPAF, DVT a PE je uvedená v tabuľke 2.

  Tabuľka 2: Dĺžka používania pri SPAF a DVT/PE

  Indikácia	Dĺžka používania
  SPAF	Liečba má pokračovať dlhodobo.
  DVT/PE	Dĺžka liečby sa má po dôkladnom zhodnotení prínosu liečby oproti riziku krvácaniaposúdiť individuálne (pozri časť 4.4).Krátkodobá liečba (minimálne 3 mesiace) má vychádzať z prechodných rizikovýchfaktorov (napr. nedávny chirurgický výkon, úraz, imobilizácia) a dlhšie trvania liečby majú vychádzať z trvalých rizikových faktorov alebo idiopatickej DVT alebo PE.

  Vynechaná dávka

  Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou

  dávkou.

  Ak je čas do nasledujúcej plánovanej dávky kratší ako 6 hodín, zabudnutá dávka sa má vynechať. Nemá sa užívať dvojnásobná dávka, aby sa nahradili vynechané jednotlivé dávky.

  Vysadenie dabigatran-etexilátu

  Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá ukončiť bez odporúčania lekára. Pacientov je potrebné poučiť, aby sa v prípade výskytu gastrointestinálnych príznakov ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).

  Zmena liečby

  Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:

  Pred zmenou liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).

  Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:

  Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a liečba dabigatran-etexilátom začať 0 – 2 hodiny pred časom, kedy sa má podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej ukončenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (intravenous unfractionated heparin, UFH)) (pozri časť 4.5).

  Dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (vitamin K antagonists, VKA):

  Začiatok podávania VKA sa má upraviť na základe CrCl nasledovne:

• CrCl ≥ 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 3 dni pred ukončením liečby dabigatran-etexilátom,

• CrCl ≥ 30 – < 50 ml/min, VKA sa má začať podávať 2 dni pred ukončením liečby dabigatran-etexilátom.

  Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international normalized ratio, INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia liečby dabigatran-etexilátom. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.

  VKA na dabigatran-etexilát:

  VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát je možné podať hneď, ako je INR < 2,0.

  Kardioverzia (SPAF)

  Počas kardioverzie môžu pacienti ostať liečení dabigatran-etexilátom.

  Katétrová ablácia pri fibrilácii predsiení (SPAF)

  U pacientov liečených dabigatran-etexilátom 150 mg dvakrát denne sa môže vykonať katétrová

  ablácia.

  Liečba dabigatran-etexilátom sa nemusí prerušiť (pozri časť 5.1).

  Perkutánna koronárna intervencia (percutaneous coronary intervention, PKI) so zavedením stentu (SPAF)

  Pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení podstupujúcich PKI so zavedením stentu je možné po

  dosiahnutí hemostázy liečiť dabigatran-etexilátom v kombinácii s antiagreganciami (pozri časť 5.1).

  Osobitné skupiny pacientov

  Staršie osoby

  Informácie o úprave dávok v tejto populácii sú uvedené v tabuľke 1 vyššie.

  Pacienti s rizikom krvácania

  Pacienti so zvýšeným rizikom krvácania (pozri časti 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) sa majú dôsledne klinicky monitorovať (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie). Po vyhodnotení možného prínosu a rizika u každého pacienta sa má podľa uváženia lekára pristúpiť k úprave dávky (pozri tabuľku 1 vyššie). Koagulačné testy (pozri časť 4.4) môžu pomôcť identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré je vyvolané nadmernou expozíciou dabigatranu. Ak sa u pacientov s vysokým rizikom krvácania zistí nadmerná expozícia dabigatranu, odporúča sa podať zníženú dávku 220 mg ako jednu 110 mg kapsulu dvakrát denne. Ak sa vyskytne klinicky významné krvácanie, liečba sa má prerušiť.

  U osôb s gastritídou, ezofagitídou alebo gastroezofágovým refluxom možno z dôvodu zvýšeného rizika veľkého gastrointestinálneho krvácania zvážiť zníženie dávky (pozri tabuľku 1 vyššie a časť 4.4).

  Porucha funkcie obličiek

  Liečba dabigatran-etexilátom u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min)

  je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

  U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl 50 – ≤ 80 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min) je odporúčaná dávka dabigatran-etexilátu tiež 300 mg podaná ako jedna 150 mg kapsula dvakrát denne. U pacientov s vysokým rizikom krvácania sa má však zvážiť zníženie dávky dabigatran-etexilátu na 220 mg podaných ako jedna 110 mg kapsula dvakrát denne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov

  s poruchou funkcie obličiek sa odporúča dôsledné klinické sledovanie.

  Súbežné užívanie dabigatran-etexilátu so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp), t. j. amiodarónom, chinidínom alebo verapamilom

  Pri súbežnom použití amiodarónu alebo chinidínu nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4, 4.5

  a 5.2).

  U pacientov, ktorí dostávajú súbežne verapamil, sa odporúča znížiť dávku (pozri tabuľku 1 vyššie

  a časti 4.4 a 4.5). V tomto prípade sa majú dabigatran-etexilát a verapamil užívať v tom istom čase.

  Telesná hmotnosť

  Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2), avšak u pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg sa

  odporúča dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

  Pohlavie

  Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

  Pediatrická populácia

  Použitie dabigatran-etexilátu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s NVAF.

  Liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov

  Pri liečbe VTE u pediatrických pacientov sa má liečba začať po minimálne 5 dňoch liečby parenterálnym antikoagulanciom. Pri prevencii rekurentných VTE má liečba pokračovať po

  predchádzajúcej liečbe.

  Kapsuly dabigatranu-etexilátu sa majú užívať dvakrát denne, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý deň približne v rovnaký čas. Dávkovací interval má byť podľa možnosti čo najbližšie k 12 hodinám.

  Odporúčaná dávka kapsúl dabigatran-etexilátu vychádza z telesnej hmotnosti a veku pacienta, ako je uvedené v tabuľke 3. Dávka sa má v priebehu liečby upravovať podľa telesnej hmotnosti a veku.

  Pre kombinácie telesnej hmotnosti a veku, ktoré nie sú uvedené v tabuľke dávkovania, nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie na dávkovanie.

  Tabuľka 3: Jednotlivá dávka a celková denná dávka dabigatran-etexilátu v miligramoch (mg)

  podľa pacientovej telesnej hmotnosti (kg) a veku uvádzaného v rokoch.

  Kombinácie telesnej hmotnosti/veku		Jednotlivá dávka v mg	Celková denná dávka v mg
  Telesná hmotnosť v kg	Vek v rokoch
  11 až < 13	8 až < 9	75	150
  13 až < 16	8 až < 11	110	220
  16 až < 21	8 až < 14	110	220
  21 až < 26	8 až < 16	150	300
  26 až < 31	8 až < 18	150	300
  31 až < 41	8 až < 18	185	370
  41 až < 51	8 až < 18	220	440
  51 až < 61	8 až < 18	260	520
  61 až < 71	8 až < 18	300	600
  71 až < 81	8 až < 18	300	600
  > 81	10 až < 18	300	600

  Jednotlivé dávky vyžadujúce kombinácie viac ako jednej kapsuly:

  300 mg: dve 150 mg kapsuly alebo

  štyri 75 mg kapsuly

  260 mg: jedna 110 mg a jedna 150 mg kapsula alebo jedna 110 mg a dve 75 mg kapsuly

  220 mg: dve 110 mg kapsuly

  185 mg: jedna 75 mg a jedna 110 mg kapsula 150 mg: jedna 150 mg kapsula alebo

  dve 75 mg kapsuly

  Vyhodnotenie funkcie obličiek pred liečbou a počas liečby

  Pred začatím liečby sa má stanoviť odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) použitím Schwartzovho vzorca (metóda použitá na posúdenie hladiny kreatinínu sa má konzultovať s miestnym laboratóriom).

  Liečba dabigatran-etexilátom u pediatrických pacientov s eGFR < 50 ml/min/1,73 m² je

  kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

  Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² majú byť liečení dávkou podľa tabuľky 3.

  Počas liečby sa má vyhodnotiť funkcia obličiek pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (ako je hypovolémia, dehydratácia a pri určitých súbežne používaných liekoch, atď.).

  Dĺžka používania

  Dĺžka liečby sa má posúdiť individuálne na základe vyhodnotenia prínosu a rizika.

  Vynechaná dávka

  Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou

  dávkou.

  Ak je čas do nasledujúcej plánovanej dávky kratší ako 6 hodín, zabudnutá dávka sa má vynechať. Nikdy sa nesmie užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradili jednotlivé vynechané dávky.

  Vysadenie dabigatran-etexilátu

  Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá ukončiť bez odporúčania lekára. Pacientov alebo ich opatrovateľov je potrebné poučiť, aby sa v prípade, že sa u pacienta vyskytnú gastrointestinálne príznaky ako je dyspepsia, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).

  Zmena liečby

  Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:

  Pred zmenu liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).

  Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:

  Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a liečba dabigatran-etexilátom začať 0 – 2 hodiny pred časom, kedy by sa mala podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej ukončenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri časť 4.5).

  Dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):

  Pacienti majú začať liečbu VKA 3 dni pred vysadením dabigatran-etexilátu.

  Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia užívania dabigatran-etexilátu.

  Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.

  VKA na dabigatran-etexilát:

  VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát je možné podať hneď, ako je INR < 2,0.

  Spôsob podávania

  Tento liek je určený na perorálne použitie.

  Kapsuly sa môžu užiť s jedlom alebo bez jedla. Kapsuly sa majú prehltnúť v celku a zapiť pohárom vody, aby sa uľahčil prechod do žalúdka.

  Pacienti majú byť poučení, aby neotvárali kapsulu, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časti

  5.2 a 6.6).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) u dospelých pacientov

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² u pediatrických pacientov

• Aktívne klinicky signifikantné krvácanie

• Lézie alebo stavy, ak sa považujú za významný rizikový faktor veľkého krvácania. Toto môže zahŕňať súčasné alebo nedávne gastrointestinálne vredy, prítomnosť zhubných nádorov

  s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo miechy, nedávny chirurgický výkon na mozgu, mieche alebo očiach, nedávna intrakraniálna hemorágia, známe ezofagálne varixy alebo pri podozrení na ne, arteriovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.

• Súbežná liečba akýmikoľvek inými antikoagulanciami napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxabán, apixabán atď.)

  s výnimkou špecifických situácií. Sú to zmeny antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) v prípade podávania takých dávok UFH, aké sú potrebné na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra, alebo v prípade podávania UFH počas katétrovej ablácie

  pri fibrilácii predsiení (pozri časť 4.5).

• Porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene s očakávaným vplyvom na prežitie

• Súbežná liečba nasledovnými silnými inhibítormi P-gp: systémovo podávaným ketokonazolom, cyklosporínom, itrakonazolom, dronedarónom a fixnou kombináciou glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5)

• Pacienti s umelými náhradami srdcových chlopní vyžadujúci antikoagulačnú liečbu (pozri časť

  5.1).

Riziko hemorágie

Dabigatran-etexilát sa má používať pri stavoch so zvýšeným rizikom krvácania alebo pri súbežnom užívaní liekov ovplyvňujúcich hemostázu inhibíciou agregácie trombocytov s opatrnosťou. Počas liečby sa môže krvácanie vyskytnúť na akomkoľvek mieste. Neobjasniteľný pokles hemoglobínu a/alebo hematokritu či krvného tlaku má viesť k hľadaniu miesta krvácania.

V prípadoch život ohrozujúceho alebo nekontrolovaného krvácania u dospelých pacientov, keď je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je k dispozícii špecifické antidotum idarucizumab.

Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu neboli u pediatrických pacientov stanovené.

Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou. Pre dospelých pacientov sú ďalšími možnosťami podanie čerstvej plnej krvi alebo čerstvej zmrazenej plazmy, koncentrátu koagulačného faktora (aktivovaného alebo neaktivovaného), koncentrátov rekombinantného faktora VIIa alebo trombocytov (pozri tiež časť 4.9).

V klinických skúšaniach sa dabigatran-etexilát spájal so zvýšeným výskytom veľkých gastrointestinálnych (GI) krvácaní. Zvýšené riziko bolo pozorované u starších pacientov (≥ 75 rokov) pri dávkovacom režime 150 mg dvakrát denne. Ďalšie rizikové faktory (pozri tiež tabuľku 4) zahŕňajú súbežnú liečbu inhibítormi agregácie trombocytov ako sú klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (acetylsalicylic acid, ASA) alebo nesteroidové protizápalové lieky (non steroidal antiinflammatory drugs, NSAID), ako aj prítomnosť ezofagitídy, gastritídy alebo gastroezofágového refluxu.

Rizikové faktory

Tabuľka 4 sumarizuje faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania.

Tabuľka 4: Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania

• Stredne závažná porucha funkcie obličiek

• Silné inhibítory P-gp (pozri časť 4.3 a 4.5)

• Súbežná liečba miernym až stredne silným inhibítorom P-gp (napr. amiodarón, verapamil, chinidín a tikagrelor, pozri časť 4.5)

• Nízka telesná hmotnosť (< 50 kg) u dospelých pacientov

• ASA a iné inhibítory agregácie trombocytov, napr. klopidogrel

• NSAID

• Selektívny inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake

• Iné lieky, ktoré môžu narušiť hemostázu

• Vrodené alebo získané poruchy zrážavosti

• Trombocytopénia alebo funkčné poruchy

• Nedávna biopsia, rozsiahla trauma

• Bakteriálna endokarditída

• Ezofagitída, gastritída alebo gastroezofágový reflux

U dospelých pacientov < 50 kg sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.2).

Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s inhibítormi P-gp sa u pediatrických pacientov neskúmalo,

môže to však zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.5).

Bezpečnostné opatrenia a liečba hemoragického rizika

Ohľadne informácií o liečbe krvácavých komplikácií, pozri aj časť 4.9.

Posúdenie prínosu a rizika

Prítomnosť lézií, stavov, procedúr a/alebo farmakologickej liečby (ako sú NSAID, antiagreganciá, SSRI a SNRI, pozri časť 4.5), ktoré významne zvyšujú riziko veľkého krvácania, si vyžaduje dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosu oproti rizikám. Dabigatran-etexilát možno podať len vtedy, ak prínos preváži riziko krvácania.

U pediatrických pacientov s rizikovými faktormi vrátane pacientov s aktívnou meningitídou, encefalitídou a intrakraniálnym abscesom (pozri časť 5.1) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. U týchto pacientov sa má dabigatran-etexilát podať len vtedy, ak očakávaný prínos preváži riziko krvácania.

Dôsledné klinické sledovanie

Počas celej liečby sa odporúča dôsledné sledovanie prejavov krvácania alebo anémie, najmä pri kombinácii rizikových faktorov (pozri tabuľku 4 vyššie). Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s verapamilom, amiodarónom, chinidínom alebo klaritromycínom (inhibítory P-gp), obzvlášť v prípade výskytu krvácania u pacientov so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 4.5).

Dôsledné sledovanie prejavov krvácania sa odporúča u pacientov, ktorí sa súbežne liečia NSAID (pozri časť 4.5).

Vysadenie dabigatran-etexilátu

Pacienti, u ktorých sa vyvinie akútne zlyhanie obličiek, musia ukončiť užívanie dabigatran-etexilátu (pozri tiež časť 4.3).

Ak sa vyskytne závažné krvácanie, liečba sa musí prerušiť, je potrebné zistiť príčinu krvácania a u dospelých pacientov sa môže zvážiť použitie špecifického antidota idarucizumabu. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu neboli u pediatrických pacientov stanovené. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Použitie inhibítorov protónovej pumpy

Na prevenciu gastrointestinálneho krvácania je možné zvážiť podávanie inhibítora protónovej pumpy (proton-pump inhibitor, PPI). V prípade pediatrických pacientov sa musia dodržiavať odporúčania uvedené v informáciách o lieku pre príslušný inhibítor protónovej pumpy.

Laboratórne koagulačné parametre

Aj keď vo všeobecnosti sa pri tomto lieku nevyžaduje rutinné monitorovanie antikoagulácie, meranie

antikoagulácie súvisiacej s dabigatranom môže byť prospešné pre stanovenie nadmerne vysokej expozície dabigatranu v prítomnosti ďalších rizikových faktorov.

Dilučný trombínový čas (diluted thrombin time, dTT), ekarínový koagulačný čas (ecarin clotting time, ECT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT) môžu poskytnúť užitočné informácie, no vzhľadom na variabilitu medzi testami sa výsledky majú interpretovať opatrne (pozri časť 5.1).

U pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát je test medzinárodného normalizovaného pomeru (INR)

nespoľahlivý a hlásili sa falošne pozitívne zvýšenia INR. Preto sa testy INR nemajú vykonávať.

Tabuľka 5 znázorňuje hraničné hodnoty testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania. Príslušné hraničné hodnoty pre pediatrických pacientov nie sú známe (pozri časť 5.1).

Tabuľka 5: Hraničné hodnoty testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u dospelých

pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania

Použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody

Môže sa zvážiť použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody vtedy, ak pacient vykazuje také dTT, ECT alebo aPTT, ktorých hladiny podľa lokálneho referenčného rozsahu neprevyšujú hornú hranicu normy (upper limit of normal, ULN).

Chirurgický výkon a zákroky

Pacienti, ktorí užívajú dabigatran-etexilát a podstupujú chirurgický výkon alebo invazívne zákroky, majú zvýšené riziko krvácania. Preto sa pri chirurgických výkonoch môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby dabigatran-etexilátom.

Počas kardioverzie môžu pacienti pokračovať v liečbe dabigatran-etexilátom. Liečba dabigatran-etexilátom (150 mg dvakrát denne) sa u pacientov podstupujúcich katétrovú abláciu pri fibrilácii predsiení nemusí prerušiť (pozri časť 4.2).

Opatrnosť je potrebná pri dočasnom prerušení liečby z dôvodu zákrokov a vyžaduje sa kontrola antikoagulácie. U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť klírens dabigatranu dlhší (pozri časť 5.2). Toto sa má pred akýmikoľvek zákrokmi zohľadniť. V takýchto prípadoch môže na zistenie, či je hemostáza ešte narušená, pomôcť koagulačný test (pozri časti 4.4 a 5.1).

Akútne chirurgické výkony alebo akútne vyšetrenia

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Keď je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku, je pre dospelých pacientov k dispozícii špecifické antidotum dabigatranu (idarucizumab). Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu neboli u pediatrických pacientov stanovené. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.

Zvrátenie účinku liečby dabigatranom vystavuje pacientov trombotickému riziku, ktoré spôsobuje ich základné ochorenie. Liečba dabigatran-etexilátom sa môže opätovne začať 24 hodín od podania idarucizumabu, ak je pacient klinicky stabilný a ak sa dosiahla adekvátna hemostáza.

Subakútny chirurgický výkon/zákrok

Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Ak je to možné, chirurgický výkon/zákrok sa má odložiť najmenej o 12 hodín od podania poslednej dávky. Ak sa chirurgický výkon odložiť nedá, môže sa zvýšiť riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má posúdiť v porovnaní s nutnosťou

zákroku.

Elektívne chirurgické výkony

Ak je to možné, podávanie dabigatran-etexilátu sa má prerušiť aspoň na 24 hodín pred invazívnymi alebo chirurgickými výkonmi. U pacientov s vyšším rizikom krvácania alebo pri závažných chirurgických výkonoch, pri ktorých môže byť potrebná úplná hemostáza, zvážte ukončenie podávania dabigatran-etexilátu 2 – 4 dni pred chirurgickým výkonom.

Tabuľka 6 sumarizuje zásady prerušenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým

výkonom u dospelých pacientov.

Tabuľka 6: Zásady prerušenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom u dospelých pacientov

Zásady prerušenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom u pediatrických pacientov sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Zásady prerušenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom u pediatrických pacientov

Spinálna anestézia/epidurálna anestézia/lumbálna punkcia

Výkon, ako je spinálna anestézia, si môže vyžadovať úplnú funkciu hemostázy.

Riziko spinálnych alebo epidurálnych hematómov sa môže zvýšiť v prípadoch traumatických alebo opakovaných punkcií a predĺženým používaním epidurálnych katétrov. Po odstránení katétra má pred podaním prvej dávky dabigatran-etexilátu uplynúť interval minimálne 2 hodín. Títo pacienti si vyžadujú častejšie sledovanie neurologických prejavov a príznakov spinálnych alebo epidurálnych hematómov.

Pooperačná fáza

Po invazívnom zákroku alebo chirurgickom výkone sa má dabigatran-etexilát opäť začať podávať čo

najskôr za predpokladu, že to umožňuje klinický stav a bola dosiahnutá adekvátna hemostáza.

Pacienti s rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom nadmernej expozície, najmä pacienti so zníženou funkciou obličiek (pozri tiež tabuľku 4) sa majú liečiť s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikom mortality po chirurgickom výkone a s vnútornými rizikovými faktormi tromboembolických príhod

U týchto pacientov sú dostupné obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu, preto

sa majú liečiť s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov > 2-násobok ULN boli z hlavných klinických skúšaní vylúčení. V tejto podskupine pacientov nie sú dostupné skúsenosti s liečbou, a preto sa použitie dabigatran-etexilátu v tejto skupine pacientov neodporúča. Pri poruche funkcie pečene alebo ochorení pečene, pri ktorých sa predpokladá akýkoľvek vplyv na prežitie, je použitie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Interakcia s induktormi P-gp

Predpokladá sa, že súbežné podávanie induktorov P-gp vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií

dabigatranu a má sa mu vyhnúť (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) ako je dabigatran-etexilát sa neodporúčajú u pacientov s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I), môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Infarkt myokardu (IM)

Vo fáze III štúdie RE-LY (SPAF, pozri časť 5.1) bola celková miera výskytu IM 0,82; 0,81 a 0,64 %

/rok pre dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne, dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne a warfarín, v uvedenom poradí, zvýšenie relatívneho rizika pre dabigatran bolo 29 % a 27 %

v porovnaní s warfarínom. Bez ohľadu na liečbu sa v nasledovných podskupinách s podobným relatívnym rizikom pozorovalo najvyššie absolútne riziko IM: pacienti s IM v anamnéze, pacienti ≥ 65 rokov s diabetom mellitus alebo koronárnym arteriálnym ochorením, pacienti s ejekčnou frakciou ľavej komory < 40 % a pacienti so stredne závažnou dysfunkciou obličiek. Ďalej sa zvýšené riziko IM pozorovalo u pacientov, ktorí súbežne užívali ASA plus klopidogrel alebo samotný klopidogrel.

V troch aktívne kontrolovaných štúdiách DVT/PE fázy III sa hlásila vyššia miera výskytu IM

u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát, ako u tých, ktorí dostávali warfarín: 0,4 % oproti 0,2 % v krátkodobých štúdiách RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % oproti 0,1 % v dlhodobom klinickom skúšaní RE-MEDY. V tejto štúdii bolo zvýšenie štatisticky významné (p = 0,022).

V štúdii RE-SONATE, ktorá porovnávala dabigatran-etexilát s placebom, bola miera výskytu IM 0,1 % u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát a 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti s aktívnym nádorovým ochorením (DVT/PE, pediatrickí pacienti s VTE)

U pacientov s DVT/PE a aktívnym nádorovým ochorením neboli účinnosť a bezpečnosť stanovené. Údaje o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientov s aktívnym nádorovým ochorením sú obmedzené.

Pediatrická populácia

U niektorých veľmi špecifických pediatrických pacientov, napr. pacientov s ochorením tenkého čreva, pri ktorom môže byť ovplyvnená absorpcia, sa má zvážiť používanie antikoagulancia podávaného parenterálnou cestou.

Interakcie s transportérmi

Dabigatran-etexilát je substrát pre efluxný transportér P-gp. Predpokladá sa, že súbežné podávanie inhibítorov P-gp (pozri tabuľku 8) bude mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie dabigatranu.

Ak nie je inak špecificky popísané, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie), ak sa dabigatran podáva súbežne so silnými inhibítormi P-gp. Pri kombinácii s niektorými inhibítormi P-gp sa môže vyžadovať zníženie dávky (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabuľka 8: Interakcie s transportérmi

Antikoagulanciá a antiagregačné lieky

Neexistuje žiadna alebo len obmedzená skúsenosť s nasledujúcimi liečbami, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania v prípade, že sa podávajú súbežne s dabigatran-etexilátom: antikoagulanciá ako je nefrakcionovaný heparín (UFH), nízkomolekulárne heparíny (low molecular weight heparins, LMWH) a deriváty heparínu (fondaparinux, dezirudín), trombolytické lieky a antagonisty vitamínu K, rivaroxabán alebo iné perorálne antikoagulanciá (pozri časť 4.3) a antiagregačné lieky, ako sú antagonisty receptorov GPIIb/IIIa, tiklopidín, prasugrel, tikagrelor, dextrán a sulfinpyrazón (pozri časť 4.4).

Z údajov získaných v štúdii RE-LY fázy III (pozri časť 5.1) sa zistilo, že súbežná liečba ďalšími perorálnymi alebo parenterálnymi antikoagulanciami zvyšuje mieru výskytu veľkého krvácania v prípade dabigatran-etexilátu, ako aj v prípade warfarínu približne 2,5-násobne, čo sa vzťahuje

prevažne na situácie zmeny jedného antikoagulancia na druhé (pozri časť 4.3). Súbežné používanie antiagregancií, ASA alebo klopidogrelu navyše približne dvojnásobne zvyšuje mieru výskytu veľkého krvácania v prípade dabigatran-etexilátu, ako aj v prípade warfarínu (pozri časť 4.4).

UFH možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra, alebo počas katétrovej ablácie pri fibrilácii predsiení (pozri časť 4.3).

Tabuľka 9: Interakcie s antikoagulanciami a antiagregačnými liekmi

Ďalšie interakcie

Tabuľka 10: Ďalšie interakcie

Interakcie súvisiace s dabigatran-etexilátom a metabolickým profilom dabigatranu

Dabigatran-etexilát a dabigatran sa nemetabolizujú cez systém cytochrómu P450 a nemajú in vitro účinky na enzýmy cytochrómu P450 u ľudí. Preto sa v súvislosti s dabigatranom neočakávajú interakcie s inými liekmi.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku sa majú vyhnúť gravidite počas liečby Dabigatranom etexilate SaneXcel.

Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Dabigatranu etexilate SaneXcel u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Dabigatran etexilate SaneXcel sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Dojčenie

Neexistujú klinické údaje týkajúce sa účinku dabigatranu u detí počas dojčenia. Laktácia má byť počas liečby Dabigatranom etexilate SaneXcel ukončená.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje u ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa pri 70 mg/kg (predstavujúcich 5-násobne vyššiu plazmatickú hladinu expozície v porovnaní s pacientmi) pozoroval účinok na plodnosť samíc vo forme znížených implantácií a zvýšených preimplantačných strát. Žiadne iné účinky na plodnosť samíc sa nepozorovali. Plodnosť samcov nebola ovplyvnená. Pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (predstavujúcich 5- až 10-násobne vyššiu plazmatickú hladinu expozície v porovnaní s pacientmi), sa pri potkanoch

a králikoch pozorovala znížená telesná hmotnosť plodov a znížená embryofetálna životaschopnosť popri zvýšených fetálnych zmenách. V pre- a postnatálnej štúdii sa pozorovala zvýšená mortalita plodov pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (dávka zodpovedajúca plazmatickej hladine expozície 4-násobne vyššej ako sa pozorovala u pacientov).

Dabigatran-etexilát nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Dabigatran-etexilát sa hodnotil v klinických skúšaniach celkovo u približne 64 000 pacientov, z ktorých približne 35 000 pacientov bolo liečených dabigatran-etexilátom.

Celkovo 22 % pacientov s fibriláciou predsiení liečených na prevenciu cievnej mozgovej príhody

a systémovej embolizácie (dlhodobá liečba do 3 rokov), 14 % pacientov liečených z dôvodu DVT/PE

a 15 % pacientov liečených na prevenciu DVT/PE malo nežiaduce reakcie.

Najčastejšie hlásené udalosti sú krvácania vyskytujúce sa u približne 16,6 % pacientov s fibriláciou

predsiení dlhodobo liečených na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie a u 14,4 % dospelých pacientov liečených z dôvodu DVT/PE. Krvácanie sa okrem toho vyskytlo

u 19,4 % pacientov v klinickom skúšaní prevencie DVT/PE RE-MEDY (dospelí pacienti) a u 10,5 % pacientov v klinickom skúšaní prevencie DVT/PE RE-SONATE (dospelí pacienti).

Keďže skupiny pacientov liečených v troch indikáciách nie sú porovnateľné a príhody krvácania sú rozložené naprieč mnohými triedami orgánových systémov (System Organ Classes, SOC), súhrnný popis veľkých a akýchkoľvek krvácaní je rozdelený podľa indikácie a uvedený v tabuľkách 12 až 15 nižšie.

Hoci v klinických skúšaniach bola frekvencia nízka, môže sa vyskytnúť veľké alebo závažné krvácanie, ktoré bez ohľadu na miesto výskytu môže viesť k poškodeniu zdravia, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 11 sa uvádzajú nežiaduce reakcie identifikované zo štúdií a údajov získaných po uvedení lieku na trh v indikáciách prevencie tromboembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení, liečby DVT/PE a prevencie DVT/PE. Sú zatriedené podľa triedy orgánových systémov (SOC) a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 11: Nežiaduce reakcie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácavé reakcie

Vzhľadom na farmakologický spôsob účinku môže byť použitie dabigatran-etexilátu spojené so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane smrteľného následku) sa líšia v závislosti od miesta a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie. V klinických štúdiách bolo krvácanie slizníc (napr. gastrointestinálne, urogenitálne) pozorované častejšie počas dlhodobej liečby dabigatran-etexilátom v porovnaní s liečbou VKA. Na zistenie skrytého krvácania je preto okrem primeraného klinického

sledovania veľmi dôležité aj laboratórne vyšetrenie hemoglobínu/hematokritu. Riziko krvácania môže byť zvýšené v určitých skupinách pacientov, napr. u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a/alebo pri súbežnej liečbe ovplyvňujúcej hemostázu alebo súbežnej liečbe silnými inhibítormi P-gp (pozri časť 4.4 „Riziko hemorágie“). Hemoragické komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo opuch z neznámej príčiny, dyspnoe a neobjasnený

šok.

Pre dabigatran-etexilát boli hlásené známe krvácavé komplikácie, ako je kompartment syndróm a akútne zlyhanie obličiek spôsobené hypoperfúziou a nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami

u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi. Preto sa má pri posudzovaní stavu u každého pacienta dostávajúceho antikoagulačnú liečbu zvážiť možnosť krvácania. V prípade nekontrolovateľného krvácania je pre dospelých pacientov k dispozícii špecifické antidotum dabigatranu, idarucizumab (pozri časť 4.9).

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (SPAF)

Tabuľka 12 ukazuje príhody krvácania rozdelené na veľké a akékoľvek krvácanie v pivotnej štúdii

skúmajúcej prevenciu tromboembolickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení.

Tabuľka 12: Príhody krvácania v štúdii skúmajúcej prevenciu tromboembolickej cievnej

mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s fibriláciou predsiení

Randomizované osoby s dabigatran-etexilátom 110 mg dvakrát denne alebo 150 mg dvakrát denne

mali významne nižšie riziko život ohrozujúcich krvácaní a intrakraniálneho krvácania v porovnaní

s warfarínom [p < 0,05]. Obe dávkované sily dabigatran-etexilátu mali aj štatisticky významne nižšiu celkovú mieru krvácania. Randomizované osoby so 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne mali významne nižšie riziko veľkých krvácaní v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 0,81 [p = 0,0027]). Randomizované ososby so 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne mali významne vyššie riziko veľkých gastrointestinálnych krvácaní v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 1,48 [p = 0,0005]).

Tento účinok sa pozoroval primárne u pacientov ≥ 75 rokov.

Klinický prínos dabigatranu z hľadiska prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie a zníženého rizika intrakraniálneho krvácania v porovnaní s warfarínom je zachovaný naprieč jednotlivými podskupinami, napr. porucha funkcie obličiek, vek, súbežné používanie liekov, ako sú antiagreganciá alebo inhibítory P-gp. Zatiaľ čo v určitých podskupinách pacientov je zvýšené riziko veľkých krvácaní, ak sa liečia antikoagulanciom, zvýšené riziko krvácania pri dabigatrane je

v dôsledku gastrointestinálneho krvácania, spravidla pozorovaného v priebehu prvých 3 – 6 mesiacov

po začatí liečby dabigatran-etexilátom.

Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (liečba DVT/PE)

Tabuľka 13 ukazuje príhody krvácania v súhrne pivotných štúdií RE-COVER a RE-COVER II sledujúcich liečbu DVT a PE. V súhrne štúdií boli primárne koncové ukazovatele bezpečnosti veľké krvácanie, veľké alebo klinicky významné krvácanie a akékoľvek krvácanie, významne nižšie ako pri warfaríne pri nominálnej alfa hladine 5 %.

Tabuľka 13: Príhody krvácania v štúdiách RE-COVER a RE-COVER II sledujúcich liečbu

DVT a PE

Príhody krvácania pre obe liečby sa počítali od prvého užitia dabigatran-etexilátu alebo warfarínu po ukončení parenterálnej liečby (iba perorálne obdobie liečby). Toto zahŕňa všetky príhody krvácania, ktoré sa vyskytli počas liečby dabigatran-etexilátom. Zahrnuté sú všetky príhody krvácania, ktoré sa vyskytli počas liečby warfarínom okrem tých, ktoré sa vyskytli počas prekrývajúceho sa obdobia medzi warfarínom a parenterálnou liečbou.

Tabuľka 14 ukazuje príhody krvácania v pivotnej štúdii RE-MEDY sledujúcej prevenciu DVT a PE. Niektoré príhody krvácania (major bleeding events/clinically-relevant bleeding events, MBE/CRBE, akékoľvek krvácanie) boli významne nižšie pri nominálnej alfa hladine 5 % u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v porovnaní s tými, ktorí dostávali warfarín.

Tabuľka 14: Príhody krvácania v štúdii RE-MEDY sledujúcej prevenciu DVT a PE

* Pomer rizika nie je stanovený, pretože sa nevyskytla príhoda ani v jednej kohorte (skupine)/liečbe

Tabuľka 15 ukazuje príhody krvácania v pivotnej štúdii RE-SONATE sledujúcej prevenciu DVT a PE. Miera výskytu kombinácie MBE/CRBE a miera výskytu akéhokoľvek krvácania bola významne nižšia pri nominálnej alfa hladine 5 % pacientov, ktorí dostávali placebo v porovnaní s tými, ktorí dostávali dabigatran-etexilát.

Tabuľka 15: Príhody krvácania v štúdii RE-SONATE sledujúcej prevenciu DVT a PE

* Pomer rizika nie je stanovený, pretože sa nevyskytla príhoda ani v jednej liečbe

Agranulocytóza a neutropénia

Počas užívania dabigatran-etexilátu po uvedení na trh boli veľmi zriedkavo hlásené agranulocytóza

a neutropénia. Pretože hlásené nežiaduce reakcie zo sledovania po uvedení lieku na trh boli

z populácie neurčitej veľkosti, nie je možné spoľahlivo určiť ich frekvenciu. Frekvencia hlásenia bola odhadovaná na 7 udalostí na 1 milión pacientorokov pre agranulocytózu a 5 udalostí na 1 milión pacientorokov pre neutropéniu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť dabigatran-etexilátu pri liečbe VTE a prevencii rekurentných VTE u pediatrických pacientov sa skúmala v dvoch skúšaniach fázy III (DIVERSITY a 1160.108). Dabigatran-etexilátom sa liečilo celkom 328 pediatrických pacientov. Pacienti dostávali dávky upravené podľa veku

a telesnej hmotnosti vo vhodnej liekovej forme dabigatran-etexilátu pre ich vek.

Vo všeobecnosti sa u detí očakáva rovnaký bezpečnostný profil ako u dospelých.

Nežiaduce reakcie sa vyskytli celkovo u 26 % pediatrických pacientov liečených dabigatran-etexilátom na VTE a na prevenciu rekurentných VTE.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 16 sa uvádzajú nežiaduce reakcie identifikované zo štúdií liečby VTE a prevencie rekurentných VTE u pediatrických pacientov. Sú zatriedené podľa triedy orgánových systémov (SOC) a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 16: Nežiaduce reakcie

Krvácavé reakcie

V dvoch skúšaniach fázy III v indikácii liečby VTE a prevencie rekurentných VTE u pediatrických pacientov malo celkom 7 pacientov (2,1 %) príhodu veľkého krvácania, 5 pacientov (1,5 %) malo príhodu klinicky významného, nie veľkého krvácania a 75 pacientov (22,9 %) malo príhodu malého krvácania. Frekvencia príhod krvácania bola celkovo vyššia v najstaršej vekovej skupine (12 až < 18 rokov: 28,6 %) v porovnaní s mladšími vekovými skupinami (narodenie až < 2 roky: 23,3 %; 2 až

< 12 rokov: 16,2 %). Veľké alebo závažné krvácanie bez ohľadu na miesto výskytu môže viesť

k poškodeniu zdravia, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Vyššie ako odporúčané dávky dabigatran-etexilátu vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania.

V prípade podozrenia na predávkovanie môžu pri stanovení rizika krvácania pomôcť koagulačné testy (pozri časti 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitatívny dTT test alebo opakujúce sa dTT merania umožňujú predpovedať čas, kedy sa dosiahnu určité hladiny dabigatranu (pozri časť 5.1), aj v prípade, ak sa zaviedli ďalšie opatrenia, napr. po začatí dialýzy.

Nadmerná antikoagulácia si môže vyžadovať prerušenie liečby dabigatran-etexilátom. Keďže dabigatran sa vylučuje prednostne renálnou cestou, musí sa udržovať adekvátna diuréza. Keďže je väzba na proteíny nízka, dabigatran môže byť dialyzovaný. K dispozícii sú len obmedzené klinické skúsenosti z klinických štúdií, ktoré preukazujú prínos tohto prístupu (pozri časť 5.2).

Liečba krvácavých komplikácií

V prípade hemoragických komplikácií sa musí liečba dabigatran-etexilátom prerušiť a zistiť zdroj krvácania. V závislosti od klinického stavu sa podľa uváženia ošetrujúceho lekára má aplikovať vhodná podporná liečba, ako je chirurgická hemostáza a náhrada objemu krvi.

V prípadoch, kedy je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, je pre dospelých pacientov k dispozícii špecifické antidotum (idarucizumab), ktoré antagonizuje farmakodynamický účinok dabigatranu. Účinnosť a bezpečnosť idarucizumabu neboli u pediatrických pacientov stanovené (pozri časť 4.4).

Môžu sa zvážiť koncentráty koagulačného faktora (aktivované alebo neaktivované) alebo rekombinantný faktor VIIa. Existuje niekoľko experimentálnych dôkazov podporujúcich úlohu týchto liekov pri zvrátení antikoagulačného účinku dabigatranu, no údaje o ich prospešnosti v klinickej praxi a aj o možnom riziku opätovného výskytu („rebound effect“) tromboembólie sú veľmi obmedzené. Po podaní navrhovaných koncentrátov koagulačných faktorov sa koagulačné testy môžu stať nespoľahlivými. Pri interpretácii týchto testov je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kde je prítomná trombocytopénia alebo sa použili antitrombotiká s dlhodobým účinkom, je možné zvážiť aj podanie koncentrátov trombocytov. Každá symptomatická liečba sa má podať podľa úsudku lekára.

V závislosti od lokálnych dostupných možností sa má v prípade veľkého krvácania zvážiť konzultácia

s odborníkom na koaguláciu.