Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a) v monoterapii na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu u dospelých. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne
b) v monoterapii na liečbu pokročilého karcinómu z renálnych buniek u dospelých po predchádzajúcej liečbe. Podmienkou hradenej liečby je svetlobunkový podtyp RCC a dobrý výkonnostný stav pacienta charakterizovaný na ECOG škále ako skóre 0-1. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
c) v kombinácii s ipilimumabom dospelým pacientom so stredným/s vysokým rizikom pokročilého karcinómu z renálnych buniek podľa škály IMDC v prvej línii liečby. Pod…
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - OPDIVO 4 ml/40 mg
Melanóm
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na adjuvantnú liečbu melanómu v štádiu IIB alebo IIC alebo melanómu s postihnutím lymfatických uzlín alebo s metastatickým ochorením, ktorí podstúpili úplnú resekciu (pozri časť 5.1).
OPDIVO ako monoterapia alebo v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým
a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu.
V porovnaní s nivolumabom v monoterapii, predĺženie prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) a celkového prežívania (overall survival, OS) kombinácie nivolumabu s ipilimumabom sa potvrdilo iba u pacientov s nízkou expresiou PD-L1 v nádore (pozri časti 4.4 a 5.1).
Nemalobunkový karcinóm pľúc (Non-small cell lung cancer, NSCLC)
OPDIVO v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine je indikované dospelým
pacientom, ktorých nádory exprimujú PD-L1 ≥ 1 % (pozri časť 5.1 kritériá výberu), na neoadjuvantnú liečbu resekovateľného nemalobunkového karcinómu pľúc s vysokým rizikom recidívy.
OPDIVO v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine ako neoadjuvantná liečba, po ktorej nasleduje OPDIVO v monoterapii ako adjuvantná liečba, je indikované dospelým pacientom, ktorých nádory exprimujú PD-L1 ≥ 1 % (pozri časť 5.1, kritériá výberu), na liečbu resekovateľného nemalobunkového karcinómu pľúc s vysokým rizikom recidívy.
OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine je indikované dospelým v prvej línii liečby metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc, ktorých tumory nemajú senzitizujúce mutácie EGFR alebo translokáciu ALK.
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc po predchádzajúcej chemoterapii.
Malígny mezotelióm pleury (Malignant pleural mesothelioma, MPM)
OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým pacientom s neresekovateľným malígnym mezoteliómom pleury v prvej línii liečby.
Karcinóm z renálnych buniek (Renal cell carcinoma, RCC)
OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým pacientom so stredným/s vysokým rizikom pokročilého karcinómu z renálnych buniek v prvej línii liečby (pozri časť 5.1).
OPDIVO v kombinácii s kabozantinibom je indikované dospelým pacientom s pokročilým karcinómom z renálnych buniek v prvej línii liečby (pozri časť 5.1).
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu pokročilého karcinómu z renálnych buniek po predchádzajúcej liečbe.
Klasický Hodgkinov lymfóm (Classical Hodgkin lymphoma, cHL)
OPDIVO v kombinácii s doxorubicínom, vinblastínom a dakarbazínom (AVD) je indikované dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším s predtým neliečeným klasickým Hodgkinovým lymfómom v štádiu III alebo IV.
OPDIVO v kombinácii s brentuximab vedotínom je indikované na liečbu detí vo veku 5 rokov a starších, dospievajúcich a dospelých vo veku do 30 rokov s relabujúcim alebo refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom po jednej predchádzajúcej línii liečby (pozri časť 5.1).
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým pacientom na liečbu relabujúceho alebo refraktérneho klasického Hodgkinovho lymfómu po autológnej transplantácii kmeňových buniek (autologous stem cell transplant, ASCT) a liečbe brentuximab vedotínom.
Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku (Squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN)
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu recidivujúceho alebo metastatického progredujúceho skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku alebo po liečbe na báze platiny (pozri časť 5.1).
Uroteliálny karcinóm (urothelial carcinoma, UC)
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na adjuvantnú liečbu svalovinu infiltrujúceho uroteliálneho karcinómu (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) s expresiou PD-L1
v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí majú vysoké riziko recidívy po podstúpení radikálnej resekcie MIUC (pozri časť 5.1).
OPDIVO v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom je určené na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov s neresektovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom.
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu lokálne pokročilého neresekovateľného alebo metastatického uroteliálneho karcinómu po zlyhaní predchádzajúcej liečby obsahujúcej platinu.
Kolorektálny karcinóm (colorectal cancer, CRC) s deficitom opravy chybne spárovaných báz (mismatch repair deficient, dMMR) alebo s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (microsatellite instability-high, MSI-H)
OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované na liečbu dospelých pacientov s kolorektálnym karcinómom s deficitom opravy chybne spárovaných báz alebo s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou v nasledovných prípadoch:
-
prvá línia liečby neresekovateľného alebo metastatického kolorektálneho karcinómu;
-
liečba metastatického kolorektálneho karcinómu po predchádzajúcej kombinovanej chemoterapii na báze fluórpyrimidínu (pozri časť 5.1).
Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek (Oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)
OPDIVO je v kombinácii s ipilimumabom indikované dospelým na liečbu prvej línie neresekovateľného, pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %.
OPDIVO je v kombinácii s kombinovanou chemoterapiou založenou na fluoropyrimidíne a platine indikované dospelým na liečbu prvej línie neresekovateľného, pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %.
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým pacientom na liečbu neresekovateľného pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek po predchádzajúcej kombinovanej chemoterapii založenej na fluoropyrimidíne a platine.
Adjuvantná liečba karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia (oesophageal cancer, OC alebo gastro-oesophageal junction cancer, GEJC)
OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým pacientom na adjuvantnú liečbu karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia, ktorí majú reziduálne patologické ochorenie po predchádzajúcej neoadjuvantnej chemorádioterapii (pozri časť 5.1).
Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia (gastro-oesophageal junction, GEJ) alebo pažeráka
OPDIVO je v kombinácii s kombinovanou chemoterapiou založenou na fluoropyrimidíne a platine indikované na liečbu prvej línie pokročilého alebo metastatického adenokarcinómu žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka negatívneho na HER-2 u dospelých pacientov, ktorých nádory exprimujú PD-L1 s kombinovaným pozitívnym skóre (combined positive score, CPS) ≥ 5.
Hepatocelulárny karcinóm (hepatocellular carcinoma, HCC)
OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým pacientom s neresekovateľným alebo pokročilým hepatocelulárnym karcinómom v prvej línii liečby.
Liečbu musia začať a viesť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny.
Testovanie PD-L1
Ak je to stanovené v indikácii, výber pacienta na liečbu OPDIVOM na základe expresie PD-L1 v nádore sa má posúdiť pomocou in vitro testu s diagnostickou zdravotníckou pomôckou (in vitro disagnostics, IVD) s označením CE. Ak IVD s označením CE nie je dostupná, má sa použiť alternatívny validovaný test (pozri časti 4.1, 4.4, a 5.1).
Testovanie MSI/MMR
Ak je to stanovené v indikácii, výber pacienta na liečbu OPDIVOM na základe stavu MSI-H/dMMR v nádore sa má posúdiť pomocou in vitro diagnostickej zdravotníckej pomôcky (in vitro disagnostics, IVD) s označením CE so zodpovedajúcim účelom určenia. Ak IVD s označením CE nie je dostupná, má sa použiť alternatívny validovaný test (pozri časti 4.1, 4.4, a 5.1).
Dávkovanie
OPDIVO ako monoterapia
Odporúčaná dávka OPDIVA je buď 240 mg nivolumabu každé 2 týždne, alebo 480 mg každé 4 týždne v závislosti od indikácie a populácie (pozri časti 5.1 a 5.2), ako je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčaná dávka a čas infúzie na intravenózne podávanie monoterapie nivolumabom
| Indikácia* | Odporúčaná dávka a čas infúzie |
| Melanóm (pokročilý alebo adjuvantná** liečba) |
Dospelí a dospievajúci (vo veku 12 rokov a starší s telesnou hmotnosťou minimálne 50 kg): 240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 60 minút alebo počas 30 minút (adjuvantná liečba melanómu, pozri časť 5.1) |
|
Dospievajúci (vo veku 12 rokov a starší s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg): 3 mg/kg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 6 mg/kg každé 4 týždne počas 60 minút |
|
| Karcinóm z renálnych buniek Svalovinu infiltrujúci uroteliálny karcinóm (MIUC) (adjuvantná** liečba) |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 60 minút |
| Karcinóm ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia (adjuvantná** liečba) |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút počas prvých16 týždňov, po ktorých nasleduje 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút |
|
Nemalobunkový karcinóm pľúc Relabujúci alebo refraktérny klasický Hodgkinov lymfóm Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku Uroteliálny karcinóm Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút |
*Podľa indikácie v monoterapii v časti 4.1.
**Pri adjuvantnej liečbe je maximálna dĺžka liečby OPDIVOM 12 mesiacov.
Ak musia byť pacienti s melanómom, RCC, OC, GEJC alebo MIUC (adjuvantná liečba) prestavení zo schémy 240 mg každé 2 týždne na schému 480 mg každé 4 týždne, prvá dávka 480 mg sa má podať dva týždne po poslednej dávke 240 mg. Naopak, ak musia byť pacienti prestavení zo schémy 480 mg každé 4 týždne na schému 240 mg každé 2 týždne, prvá dávka 240 mg sa má podať štyri týždne po poslednej dávke 480 mg.
OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom
Melanóm
Tabuľka 2: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom pri melanóme (pozri časti 5.1 a 5.2)
| Fáza kombinácie počas4 cyklov podávania | Fáza monoterapie | |
| Nivolumab | Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší: (bez ohľadu na telesnú hmotnosť) 1 mg/kg každé 3 týždnepočas 30 minút |
Dospelí a dospievajúci (vo veku 12 rokov a starší s telesnou hmotnosťou minimálne 50 kg): 240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 60 minút Prvá dávka sa má podať:
Dospievajúci (vo veku 12 rokov a starší s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg): 3 mg/kg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 6 mg/kg každé 4 týždne počas 60 minút Prvá dávka sa má podať:
|
| Ipilimumab | Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší (bez ohľadu na telesnú hmotnosť):3 mg/kg každé 3 týždnepočas 30 minút |
- |
Malígny mezotelióm pleury (MPM)
Tabuľka 3: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom pri MPM
| Kombinovaná liečba* | |
| Nivolumab | 360 mg každé 3 týždne počas 30 minút |
| Ipilimumab | 1 mg/kg každých 6 týždňov počas 30 minút |
*U pacientov bez progresie ochorenia sa v liečbe pokračuje až do 24 mesiacov.
Karcinóm z renálnych buniek (RCC)
Tabuľka 4: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom pri RCC
| Fáza kombinácie počas4 cyklov podávania | Fáza monoterapie | |
| Nivolumab | 3 mg/kg každé 3 týždne počas 30 minút |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo480 mg každé 4 týždne počas 60 minút Prvá dávka sa má podať:
|
| Ipilimumab | 1 mg/kg každé 3 týždne počas 30 minút |
- |
Kolorektálny karcinóm (CRC) s dMMR alebo s MSI-H
Tabuľka 5: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom pri CRC s dMMR alebo MSI-H
| Fáza kombináciepočasnajviac 4 cyklov podávania | Fáza monoterapie | ||
| Nivolumab | Prvá línia liečby | 240 mg každé 3 týždne počas 30 minút |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minútalebo 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút Prvá dávka sa má podať 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu. Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov. |
| Liečba po predchádzajúcej kombinovanej chemoterapii na báze fluórpyrimidínu | 3 mg/kg každé 3 týždnepočas 30 minút |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút Prvá dávka nivolumabu sa má podať3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu. |
|
| Ipilimumab | 1 mg/kg každé 3 týždnepočas 30 minút |
- |
|
Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek (OSCC)
Tabuľka 6: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom pri OSCC
| Kombinovaná liečba* | |
| Nivolumab |
3 mg/kg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 360 mg každé 3 týždne počas 30 minút |
| Ipilimumab | 1 mg/kg každé 6 týždne počas 30 minút |
*Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.
Hepatocelulárny karcinóm (HCC)
Tabuľka 7: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom pri HCC (pozri časti 5.1 a 5.2)
| Fáza kombinácie počas najviac 4 cyklov podávania | Fáza monoterapie* | |
| Nivolumab | 1 mg/kg každé 3 týždne počas 30 minút |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút Prvá dávka sa má podať 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu. |
| Ipilimumab | 3 mg/kg každé 3 týždne počas 30 minút |
- |
*Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov.
OPDIVO v kombinácii s kabozantinibom
Karcinóm z renálnych buniek (RCC)
Tabuľka 8: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s perorálne podávaným kabozantinibom pri RCC
| Kombinovaná liečba* | |
| Nivolumab |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 60 minú |
| Kabozantinib | 40 mg jedenkrát denne, perorálne |
*V liečbe OPDIVOM v kombinácii s kabozantinibom sa má u pacientov bez progresie ochorenia pokračovať až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba kabozantinibom má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Prečítajte si súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) kabozantinibu.
OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
Tabuľka 9: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine, po ktorých nasleduje nivolumab v kombinácii s ipilimumabom pri NSCLC
| Kombinovaná fáza počas 2 cyklov chemoterapie založenej na platine | Kombinovaná fáza nivolumabu s ipilimumabom* | |
| Nivolumab | 360 mg každé 3 týždne počas 30 minút | 360 mg každé 3 týždne počas 30 minút |
| Ipilimumab | 1 mg/kg každé 6 týždne počas 30 minút | 1 mg/kg každých 6 týždňov počas 30 minút |
| Chemoterapia založená na platine | Každé 3 týždne |
- |
*Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.
OPDIVO v kombinácii s chemoterapiou
Neoadjuvantná liečba NSCLC
Tabuľka 10: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine pri neoadjuvantnej liečbe NSCLC (pozri časť 5.1)
| Kombinovaná liečba počas 3 cyklov | |
| Nivolumab | 360 mg každé 3 týždne počas 30 minút |
| Chemoterapia založená na platine | Každé 3 týždne |
Neoadjuvantná a adjuvantná liečba NSCLC
Tabuľka 11: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine pri neoadjuvantnej liečbe, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom pri adjuvantnej liečbe NSCLC
|
Fáza kombinácie Neoadjuvantná fáza počas 4 cyklov |
Fáza monoterapie* Adjuvantná fáza |
|
| Nivolumab | 360 mg každé 3 týždne počas 30 minút | 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút |
| Chemoterapia založená na platine | Každé 3 týždne | - |
*Liečba sa odporúča až do progresie alebo recidívy ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do 13 cyklov (pozri časť 5.1).
Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek (OSCC)
Tabuľka 12: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na fluórpyrimidíne a platine pri OSCC (pozri časť 5.1)*
| Kombinovaná liečba | |
| Nivolumab |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút |
| Chemoterapia založená na fluórpyrimidíne a platine | Každé 4 týždne |
*Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.
Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia (GEJ) alebo pažeráka
Tabuľka 13: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na fluórpyrimidíne a platine pri adenokarcinóme žalúdka, GEJ alebo pažeráka (pozri časť 5.1)*
| Kombinovaná liečba | |
| Nivolumab |
360 mg každé 3 týždne počas 30 minút alebo 240 mg každé 2 týždne počas 30 minút |
| Chemoterapia založená na fluórpyrimidíne a platine | Každé 2 alebo každé 3 týždne, v závislosti od režimu |
*Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.
Uroteliálny karcinóm (UC)
Tabuľka 14: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom pri UC (pozri časť 5.1)
| Kombinovaná fáza, až do 6 cyklov | Fáza monoterapie* | |
| Nivolumab | 360 mg každé 3 týždne počas 30 minút |
240 mg každé 2 týždne počas 30 minút alebo 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút |
| Cisplatinaa gemcitabín | Každé 3 týždne |
- |
*Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov od prvej dávky, podľa toho, čo nastane skôr.
Predtým neliečený klasický Hodgkinov lymfóm (cHL) v štádiu III alebo IV
Tabuľka 15: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou AVD pri predtým neliečenom cHL (pozri časť 5.1)
| Fáza kombinácie počas 6 cyklov podávania* | ||
| Nivolumab | Dospelí a dospievajúci (vo veku 12 rokov a starší s telesnou hmotnosťou minimálne 80 kg) | 240 mg každé 2 týždne počas 30 minút |
| Nivolumab | Dospievajúci (vo veku 12 rokov a starší s telesnou hmotnosťou nižšou ako 80 kg) | 3 mg/kg každé 2 týždne počas 30 minút |
| Doxorubicín, vinblastín a dakarbazín (AVD) | Každé 2 týždne |
*Jeden cyklus podávania nivolumabu v kombinácii s AVD je 28 dní
OPDIVO v kombinácii s brentuximab vedotínom
Relabujúci alebo refraktérny cHL
Tabuľka 16: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom pri relabujúcom alebo refraktérnom cHL
| Kombinovaná liečba* | |
| Nivolumab |
3 mg/kg každé 3 týždne počas 30 minút Iba v cykle 1 sa má nivolumab podať v 8. deň cyklu. V cykloch 2 – 6 sa má nivolumab podať 30 minút po ukončení podávania brentuximab vedotínu v rovnaký deň. |
| Brentuximab vedotín |
1,8 mg/kg až do maximálnej dávky 180 mg, každé 3 týždne počas 30 minút V cykloch 1 – 6 sa má brentuximab vedotín podať v 1. deň cyklu. |
*Liečba je založená na riziku a prispôsobená reakcii. Informácie o stratifikácii rizika nájdete v časti 5.1. Pacienti majú podstúpiť hodnotenie nádoru po každých 2 cykloch a v prípade progresie ochorenia v ktoromkoľvek bode hodnotenia liečbu prerušiť:
- nízke riziko relapsu: až 6 cyklov kombinovanej liečby a v prípade dosiahnutia kompletnej odpovede pokračovať v konsolidačnej liečbe,
- štandardné riziko relapsu: až 4 cykly kombinovanej liečby a v prípade dosiahnutia kompletnej odpovede pokračovať v konsolidačnej liečbe.
V prípade suboptimálnej odpovede na 4 cykly kombinovanej liečby majú pacienti pred prechodom na konsolidačnú liečbu po dosiahnutí kompletnej odpovede podstúpiť intenzifikačnú liečbu (pozri časť 5.1).
Dĺžka liečby
V liečbe OPDIVOM, buď v monoterapii alebo v kombinácii s ipilimumabom alebo inými terapeutickými látkami, sa má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým je liečba tolerovaná pacientom (a až do maximálnej dĺžky liečby, ak je pre indikáciu špecifikovaná).
Pozorovali sa atypické odpovede (t.j. úvodné prechodné zväčšenie veľkosti nádoru alebo malé nové lézie v priebehu prvých niekoľkých mesiacov po zmrštení nádoru). V liečbe nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa odporúča pokračovať u klinicky stabilných pacientov s dokázanou progresiou ochorenia na začiatku liečby, až kým sa nepotvrdí progresia ochorenia.
Zvyšovanie alebo znižovanie dávky sa neodporúča pri OPDIVE v monoterapii ani v kombinácii s inými terapeutikami. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné dávkovanie oddialiť alebo prerušiť. Pokyny na trvalé ukončenie liečby alebo prerušenie podávania dávok sú opísané v tabuľke 17. Podrobné pokyny liečby imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú opísané v časti 4.4. Ak sa nivolumab podáva v kombinácii s inými terapeutikami, ich dávkovanie si prečítajte v SPC daného terapeutika.
Tabuľka 17: Odporúčané modifikácie liečby OPDIVOM alebo OPDIVA v kombinácii
| Imunitne podmienená nežiaduca reakcia | Závažnosť | Modifikácia liečby |
| Imunitne podmienená pneumonitída | Pneumonitída 2. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú, nezlepšia sa rádiografické abnormality a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená |
| Pneumonitída 3. alebo 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienená kolitída | Hnačka alebo kolitída 2. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená, ak bola potrebná |
| Hnačka alebo kolitída 3. stupňa - OPDIVO monoterapia |
Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená | |
| - OPDIVO+ipilimumaba | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Hnačka alebo kolitída 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
|
Imunitne podmienená hepatitída bez HCC POZNÁMKA: u pacientov s RCC liečených OPDIVOM v kombináciis kabozantinibom so zvýšenými hodnotami pečeňových enzýmov, pozri pokyny dávkovania uvedené za touto tabuľkou. |
Vzostup aspartátaminotransferázy (AST), alanínaminotransferázy (ALT) alebo celkového bilirubínu 2. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým sa laboratórne hodnoty nevrátia na východiskové a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená, ak bola potrebná |
| Vzostup AST, ALT alebo celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienená hepatitída s HCC |
Ak je hodnota AST/ALT pri východiskovom stave v rámci normálnych limitov a zvýši sa na > 3-násobok a ≤ 10-násobok ULN alebo Východisková hodnota AST/ALT je > 1- a ≤ 3-násobok ULN a zvýši sa na > 5- a ≤ 10-násobok ULN alebo Východisková hodnota AST/ALT je > 3- a ≤ 5-násobok ULN a zvýši sa na > 8- a ≤ 10-násobok ULN |
Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým sa laboratórne hodnoty nevrátia na východiskové a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená, ak bola potrebná |
|
Hodnota AST/ALT sa zvýši na > 10-násobok ULN alebo Celkový bilirubín sa zvýši na > 3-násobok ULN |
Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek | Vzostup kreatinínu 2. alebo 3. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým sa kreatinín nevráti na východiskovú hodnotu a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená |
| Vzostup kreatinínu 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienené endokrinopatie | Symptomatický hypotyreoidizmus, hypertyreoidizmus, hypofyzitída 2. alebo 3. stupňa nedostatočnosť nadobličiek 2. stupňa, cukrovka 3. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená (ak bola potrebná z dôvodu príznakov akútneho zápalu) .Liečba má počas hormonálnej substitučnej liečbyb pokračovať dovtedy, kým nie sú prítomné príznaky |
|
hypotyreoidizmus 4. stupňa hypertyreoidizmus 4. stupňa hypofyzitída 4. stupňa nedostatočnosť nadobličiek 3. alebo 4. stupňa cukrovka 4. stupňa |
Natrvalo ukončite liečbu | |
| Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie | Vyrážka 3. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená |
| Vyrážka 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) alebo toxická epidermálna nekrolýza (TEN) | Natrvalo ukončite liečbu (pozri časť 4.4) | |
| Imunitne podmienená myokarditída | Myokarditída 2. stupňa | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmic nie je ukončená |
| Myokarditída 3. alebo 4. stupňa | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie | 3. stupeň (prvý výskyt) | Prerušte podávanie dávky (dávok) |
| 4. stupeň alebo opätovný výskyt 3. stupňa; pretrvávajúci 2. stupeň alebo 3. stupeň napriek modifikácii liečby; nemožnosť znížiť dávku kortikosteroidu na 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu na deň | Natrvalo ukončite liečbu | |
| Syndróm prekrytia myokarditída-myozitíd a-myasténia gravis d |
2. stupeň syndrómu prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis | Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená |
| 3. alebo 4. stupeň syndrómu prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis | Natrvalo ukončite liečbu |
Poznámka: Stupne toxicity sú v súlade so všeobecnými terminologickými kritériami pre nežiaduce účinky Národného inštitútu pre výskum rakoviny Verzia 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)).
aPočas podávania druhej fázy liečby (monoterapie nivolumabom) po kombinácii liečby, natrvalo ukončite liečbu, ak sa vyskytne hnačka alebo kolitída 3. stupňa.
bOdporučenie na použitie hormonálnej substitučnej liečby sa nachádza v časti 4.4
cBezpečnosť opätovného začatia liečby nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom u pacientov s predchádzajúcim výskytom imunitne podmienenej myokarditídy nie je známa.
dPrejavuje sa ako prekrytie dvoch alebo všetkých troch stavov. Pri posudzovaní odporúčanej úpravy liečby sa má
zohľadniť najzávažnejší stupeň CTCAE jednotlivých udalostí.
Liečba OPDIVOM v monoterapii alebo v kombinácii s inými terapeutikami sa má natrvalo ukončiť z dôvodu:
- nežiaducich reakcií 4. stupňa alebo opätovného výskytu 3. stupňa;
- pretrvávajúcich nežiaducich reakcií 2. alebo 3. stupňa napriek úprave liečby.
Pacienti liečení OPDIVOM musia dostať kartu pacienta a musia byť informovaní o rizikách OPDIVA (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).
Keď sa OPDIVO podáva v kombinácii s ipilimumabom, a ak je podávanie jednej látky prerušené, podávanie druhej látky sa má tiež prerušiť. Ak sa podávanie po oddialení obnoví, na základe individuálneho vyhodnotenia pacienta sa môže obnoviť buď kombinovaná liečba alebo monoterapia OPDIVOM.
Keď sa OPDIVO podáva v kombinácii s chemoterapiou, dávkovanie si prečítajte v SPC ostatných liekov kombinovanej liečby. Ak sú podávania akýchkoľvek látok prerušené, v podávaní ostatných látok sa môže pokračovať. Ak sa podávanie po oddialení obnoví, na základe individuálneho vyhodnotenia pacienta sa môže obnoviť buď kombinovaná liečba, monoterapia OPDIVOM alebo chemoterapia.
OPDIVO v kombinácii s kabozantinibom pri RCC
Ak sa OPDIVO používa v kombinácii s kabozantinibom, vyššie uvedené modifikácie liečby v tabuľke 17 sa vzťahujú aj na zložku OPDIVA. Okrem toho pri zvýšených hodnotách pečeňových enzýmov u pacientov s RCC liečených OPDIVOM v kombinácii s kabozantinibom zohľadnite:
- Ak je ALT alebo AST > 3-násobok ULN ale ≤ 10-násobok ULN bez súbežného celkového bilirubínu ≥ 2-násobku ULN, podávanie OPDIVA aj kabozantinibu sa má prerušiť až kým sa tieto nežiaduce reakcie nezlepšia na stupeň 0.-1. Možno zvážiť liečbu kortikosteroidom. Po zlepšení sa má zohľadniť možnosť „rechallenge” (opätovné začatie liečby) jedným liekom alebo „rechallenge” oboma liekmi. Ak dôjde k „rechallenge” kabozantinibom, prečítajte si SPC kabozantinibu.
- Ak je ALT alebo AST > 10-násobok ULN alebo > 3-násobok ULN so súbežným celkovým bilirubínom ≥ 2-násobku ULN, liečba OPDIVOM aj kabozantinibom sa má natrvalo ukončiť a možno zvážiť liečbu kortikosteroidom.
Osobitné populácie
Starší ľudia
U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Na základe výsledkov populačnej farmakokinetiky (PK) nie je u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populáciu.
Porucha funkcie pečene
Na základe výsledkov populačnej PK nie je u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii. OPDIVO sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou (celkový bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek AST) poruchou funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť OPDIVA u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené s výnimkou dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s melanómom alebo predtým neliečeným cHL a pediatrických pacientov vo veku 5 rokov a starších s relabujúcim alebo refraktérnym cHL. V súčasnosti dostupné údaje o OPDIVE ako monoterapii, v kombinácii s ipilimumabom, v kombinácii s brentuximab vedotínom alebo v kombinácii s AVD sú opísané v častiach 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2.
Spôsob podávania
OPDIVO je len na intravenózne použitie. Musí sa podávať vo forme intravenóznej infúzie počas obdobia 30 alebo 60 minút v závislosti od dávky (pozri tabuľky 1 až 16). Infúzia sa musí podávať cez sterilný, nepyrogénny, in-line filter s nízkou afinitou k bielkovinám s veľkosťou pórov 0,2-1,2 μm.
OPDIVO sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani bolusovej injekcie.
Celkovú požadovanú dávku OPDIVA možno podať priamo ako 10 mg/ml roztok alebo ho možno nariediť 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy (pozri časť 6.6).
Ak sa podáva v kombinácii s ipilimumabom a/alebo chemoterapiou, OPDIVO sa má podať prvé, po ňom bude nasledovať podanie ipilimumabu (ak sa to vzťahuje) a potom chemoterapia v ten istý deň, s výnimkou podania v kombinácii s AVD u pacientov s predtým neliečeným cHL. Ak sa podáva v kombinácii s AVD, doxorubicín, vinblastín a dakarbazín sa majú podať ako prvé a potom OPDIVO v ten istý deň. Pri podávaní v kombinácii s brentuximab vedotínom sa v cykle 1 má brentuximad vedotín podať v 1. deň a OPDIVO na 8. deň. V cykloch 2 – 6 sa má OPDIVO podať minimálne 30 minút po ukončení infúzie brentuximab vedotínu v rovnaký deň. Pre každú infúziu použite osobitné infúzne vaky a filtre.
Pokyny na prípravu a spôsob zaobchádzania s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Hodnotenie stavu PD-L1
Na hodnotenie stavu PD-L1 v nádore je dôležité použiť dobre validovanú a robustnú metodológiu. Hodnotenie stavu MSI/MMR
Na hodnotenie stavu MSI-H a dMMR v nádore je dôležité použiť dobre validovanú a robustnú metodológiu.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Ak sa nivolumab podáva v kombinácii, pred začatím liečby si prečítajte SPC ostatných liekov kombinovanej liečby. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli s vyššími frekvenciami, ak sa nivolumab podával v kombinácii s ipilimumabom, v porovnaní s nivolumabom v monoterapii.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli v podobných frekvenciách, ak sa OPDIVO podávalo v kombinácii s kabozantinibom, v kombinácii s brentuximab vedotínom alebo v kombinácii s AVD v porovnaní s nivolumabom v monoterapii. Nižšie odporúčanie pre imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa preto vzťahuje aj na OPDIVO podávané v kombinácii, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak. Väčšina imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa zlepšila alebo odznela vhodnou liečbou vrátane začatia liečby kortikosteroidmi a modifikácií liečby (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden telesný systém sa môžu vyskytnúť súčasne.
Pri kombinovanej liečbe sa hlásili aj kardiálne a pľúcne nežiaduce reakcie vrátane pľúcnej embólie. Pred liečbou a pravidelne počas liečby majú byť pacienti nepretržite sledovaní z dôvodu kardiálnych a pulmonálnych nežiaducich reakcií, ako aj z dôvodu klinických prejavov, príznakov a laboratórnych abnormalít indikujúcich poruchy elektrolytov a dehydratáciu. Liečba nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom sa má ukončiť z dôvodu život ohrozujúcich alebo opakujúcich sa závažných kardiálnych a pulmonálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).
Pacienti majú byť neustále sledovaní (minimálne 5 mesiacov od poslednej dávky), pretože nežiaduca reakcia po nivolumabe alebo po nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby alebo po ukončení liečby.
Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má vykonať zodpovedajúce posúdenie na potvrdenie etiológie alebo na vylúčenie iných príčin. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Ak sa na liečbu nežiaducej reakcie použije imunosupresia kortikosteroidmi, po zlepšení sa má začať postupné znižovanie dávky s trvaním minimálne 1 mesiac. Náhle zníženie dávky môže viesť k zhoršeniu alebo opätovnému výskytu nežiaducej reakcie. Ak aj napriek používaniu kortikosteroidov nastane zhoršenie alebo nedochádza k zlepšeniu, má sa pridať nekortikosteroidná imunosupresívna liečba.
Údaje z observačných štúdií naznačujú, že u pacientov s už existujúcim autoimunitným ochorením (autoimmune disease, AID) sa po liečbe inhibítorom imunitného kontrolného bodu môže zvýšiť riziko imunitne podmienených nežiaducich reakcií v porovnaní s rizikom u pacientov bez existujúceho AID.
Okrem toho, sa vyskytli časté vzplanutia základného AID, no väčšina z nich bola mierna
a zvládnuteľná.
Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa nemá obnoviť dovtedy, kým pacient dostáva imunosupresívne dávky kortikosteroidov alebo inú imunosupresívnu liečbu. Antibiotiká sa majú profylakticky použiť na zabránenie vzniku oportúnnych infekcií u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu.
Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená pneumonitída
Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná pneumonitída alebo intersticiálne ochorenie pľúc vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov pneumonitídy, ako sú
rádiografické zmeny (napr. fokálne „ground glass“ opacity, škvrnité infiltráty), dyspnoe a hypoxia.
Infekcie a etiológie súvisiacich ochorení sa majú vylúčiť.
Pri pneumonitíde 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň.
Pri (symptomatickej) pneumonitíde 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu
v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu na 2 až 4 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená kolitída
Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná hnačka alebo kolitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu hnačky a ďalších príznakov kolitídy, ako je bolesť brucha a hlien alebo krv v stolici. Infekcia/reaktivácia cytomegalovírusu (CMV) sa hlásila u pacientov s imunitne podmienenou kolitídou refraktérnou na kortikosteroidy. Majú sa vylúčiť infekčné a iné etiológie hnačky, preto sa musia vykonať príslušné laboratórne testy a ďalšie vyšetrenia. Ak sa potvrdí diagnóza imunitne podmienenej kolitídy refraktérnej na kortikosteroidy, má sa zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva ku kortikosteroidovej liečbe alebo nahradenie kortikosteroidovej liečby.
Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.
Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 3. stupňa sa má prerušiť monoterapia nivolumabom a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže monoterapia nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, monoterapia nivolumabom sa musí natrvalo ukončiť. Hnačka alebo kolitída 3. stupňa pozorované pri nivolumabe v kombinácii
s ipilimumabom si vyžaduje trvalé ukončenie liečby a začatie liečby kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.
Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 2. stupňa sa má prerušiť podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom. Ak hnačka alebo kolitída pretrvávajú majú sa liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa
môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu stavu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená hepatitída
Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná hepatitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov hepatitídy, ako sú vzostupy transaminázy a celkového bilirubínu. Majú sa vylúčiť infekcie a etiológie súvisiacich ochorení.
Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.
Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť. Pretrvávajúce zvýšenia v týchto laboratórnych hodnotách sa majú liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až
-
mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek
Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovali závažná nefritída a dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov nefridíty alebo dysfunkcie obličiek. U väčšiny pacientov sú prítomné asymptomatické zvýšenia kreatinínu v sére. Majú sa vylúčiť etiológie súvisiacich ochorení.
Z dôvodu vzostupu kreatinínu v sére 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.
Z dôvodu vzostupu kreatinínu v sére 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až
-
mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.
Imunitne podmienené endokrinopatie
Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovali závažné endokrinopatie zahŕňajúce hypotyreózu, hypertyreózu, nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej insuficiencie), hypofyzitídu (vrátane hypopituitarizmu), diabetes mellitus a diabetickú ketoacidózu (pozri časť 4.8).
Pacienti majú byť monitorovaní z dôvodu klinických prejavov a príznakov endokrinopatií a z dôvodu hyperglykémie a zmien vo funkcii štítnej žľazy (na začiatku liečby, periodicky počas liečby a podľa toho, ako je indikované na základe klinického hodnotenia). U pacientov sa môže vyskytnúť únava, bolesť hlavy, zmeny duševného stavu, bolesť brucha, nezvyčajné prejavy čriev a hypotenzia alebo nešpecifické príznaky, ktoré môžu pripomínať iné príčiny, ako sú metastázy v mozgu alebo základné ochorenie. Pokiaľ sa nezistila iná etiológia, príznaky alebo prejavy endokrinopatií sa majú považovať za imunitne podmienené.
Z dôvodu symptomatického hypotyreoidizmu sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie tyreoidného hormónu. Z dôvodu symptomatickej hypertyreózy sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať tyreostatická liečba. Pri podozrení akútneho zápalu štítnej žľazy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. V sledovaní funkcie štítnej žľazy sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcom hypertyreoidizme alebo hypotyreoidizme.
Z dôvodu symptomatickej nedostatočnosti nadobličiek 2. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie fyziologického kortikosteroidu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri závažnej (3. stupeň) alebo život ohrozujúcej (4. stupeň) nedostatočnosti nadobličiek. V sledovaní funkcie nadobličiek a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie kortikosteroidu.
Z dôvodu symptomatickej hypofyzitídy 2. alebo 3. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie hormónu. Pri podozrení akútneho zápalu hypofýzy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcej (4. stupeň) hypofyzitíde. V sledovaní funkcie hypofýzy a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu.
Z dôvodu symptomatického diabetu sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie inzulínu. V sledovaní cukru v krvi sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie inzulínu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcej cukrovke.
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
Pri liečbe nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a menej často pri nivolumabe monoterapii sa pozorovala závažná vyrážka (pozri časť 4.8). Pri vyrážke 3. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a pri vyrážke 4. stupňa sa má ukončiť. Závažná vyrážka sa má liečiť vysokými dávkami kortikosteroidu v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.
Pozorovali sa zriedkavé prípady SJS a TEN, niektoré z nich so smrteľným následkom. Ak sa objavia príznaky alebo prejavy SJS alebo TEN, liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom sa má ukončiť a pacient sa má poslať na špecializovanú jednotku na posúdenie
a liečbu. Ak sa u pacienta pri používaní nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom vyvinul SJS alebo TEN, odporúča sa trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2).
Ak sa zvažuje použitie nivolumabu u pacientov, ktorí mali v minulosti pri predchádzajúcej liečbe inými imunostimulačnými protinádorovými látkami závažnú alebo život ohrozujúcu kožnú nežiaducu reakciu, je potrebná opatrnosť.
Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
V klinických skúšaniach pri rôznych dávkach a typoch nádorov sa u menej ako 1 % pacientov liečených nivolumabom v monoterapii alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom hlásili nasledovné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: pankreatitída, uveitída, demyelinizácia, autoimunitná neuropatia (zahŕňajúca parézu tvárového a odťahujúceho nervu), Guillainov-Barrého syndróm, myasténia gravis, syndróm prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis, myastenický syndróm, aseptická meningitída, encefalitída, gastritída, sarkoidóza, duodenitída, myozitída, myokarditída, rabdomyolýza a myelitída. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady
Vogtovho-Koyanagiho-Haradovho syndrómu, hypoparatyreózy a neinfekčnej cystitídy (pozri časti 4.2
a 4.8).
Z dôvodu podozrenia imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa má vykonať zodpovedajúce vyhodnotenie, aby sa potvrdila etiológia alebo aby sa vylúčili iné príčiny. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu.
Z dôvodu akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie, ktorá sa opakovane vyskytne a z dôvodu akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom musí natrvalo ukončiť.
Po nivolumabe alebo nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa hlásili prípady myotoxicity (myozitída, myokarditída a rabdomyolýza), niektoré so smrteľným následkom. Ak sa u pacienta vyvinú prejavy a príznaky myotoxicity, má sa vykonať dôkladné sledovanie a pacient sa má bez omeškania odoslať špecialistovi na posúdenie a liečbu. Na základe závažnosti myotoxicity sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť alebo ukončiť (pozri časť 4.2) a má sa začať vhodná liečba.
Diagnóza myokarditídy si vyžaduje vysoký index podozrenia. Pacienti s kardiálnymi alebo kardiopulmonárnymi príznakmi sa majú posúdiť z dôvodu možnej myokarditídy. Ak je podozrenie na myokarditídu, má sa okamžite začať podávať vysoká dávka steroidov (prednizón v dávke 1 až
2 mg/kg/deň alebo metylprednizolón v dávke 1 až 2 mg/kg/deň) a okamžite sa má začať konzultácia na kardiológii so začatím diagnostického vyšetrenia podľa súčasných klinických postupov. Po potvrdení diagnózy myokarditídy sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii
s ipilimumabom prerušiť alebo natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Pri liečbe nivolumabom a nivolumabom v kombinácii s inými terapeutickými látkami sa hlásili prípady syndrómu prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis (prejavujúceho sa ako prekrytie dvoch alebo všetkých troch stavov), niektoré s fatálnym následkom. Včasná diagnostika a agresívna liečba sú nevyhnutné na riešenie súvisiacej morbidity a rizika mortality.
V prípade syndrómu prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť
(pozri časť 4.2). Liečba kortikosteroidmi sa má začať podľa klinických indikácií.
V prípade syndrómu prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi podľa klinických indikácií (pozri časť 4.2). Po zlepšení stavu možno po postupnom znížení dávky kortikosteroidu zvážiť obnovenie podávania nivolumabu. Ak napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu stavu alebo nedôjde k zlepšeniu, dávka kortikosteroidu sa má upraviť podľa klinických indikácií a podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii
s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.
U pacientov liečených inhibítormi PD-1 bola po uvedení lieku na trh hlásená rejekcia transplantovaného solídneho orgánu. Liečba nivolumabom môže u príjemcov transplantovaného solídneho orgánu zvýšiť riziko rejekcie. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby nivolumabom v porovnaní s rizikom možnej rejekcie orgánu.
Hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (HLH) bola pozorovaná pri použití nivolumabu v monoterapii a pri použití nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom. Je potrebná opatrnosť v prípade, ak je nivolumab podávaný v monoterapii alebo v kombinácii s ipilimumabom. Ak je HLH potvrdená, podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom sa má ukončiť a má sa začať s liečbou HLH.
Reakcie na infúziu
V klinických skúšaniach s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom alebo
s inými terapeutickými látkami sa hlásili reakcie na infúziu vrátane závažných reakcií na infúziu (pozri časť 4.8). V prípade závažnej alebo život ohrozujúcej reakcie na infúziu sa musí infúzia nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom alebo inou terapeutickou látkou ukončiť a musí sa podať zodpovedajúca medicínska liečba. Pacientom s miernou alebo stredne závažnou reakciou na infúziu sa nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo inými terapeutickými látkami môže podávať pri dôkladnom sledovaní a po použití premedikácie v súlade s lokálnymi liečebnými postupmi profylaxie reakcií na infúziu.
Opatrenia špecifické pre ochorenie
Pokročilý melanóm
Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, autoimunitným ochorením a pacienti, ktorí dostali systémové imunosupresíva pred zaradením do štúdie boli z pivotných klinických skúšaní s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pacienti
s okulárnym/uveálnym melanómom boli z pivotných klinických skúšaní s melanómom vylúčení. Navyše zo štúdie CA209037 boli vyradení pacienti, ktorí mali nežiaducu reakciu 4. stupňa, ktorá súvisela s liečbou proti CTLA-4 (pozri časť 5.1). Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu 2, liečenými leptomeningeálnymi metastázami, okulárnym/uveálnym melanómom, autoimunitným ochorením a pacienti, ktorí mali 3. - 4. stupeň nežiaducej reakcie, ktorá súvisela
s predchádzajúcou liečbou anti-CTLA-4 boli zaradení do štúdie CA209172 (pozri časť 5.1). V prípade chýbajúcich údajov u pacientov, ktorí dostávali systémové imunosupresíva pred vstupom do štúdie
a u pacientov s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami sa má
u týchto populácií nivolumab použiť s opatrnosťou po starostlivom posúdení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
V porovnaní s monoterapiou nivolumabom sa predĺženie PFS pre kombináciu nivolumabu s ipilimumabom potvrdilo iba u pacientov s nízkou expresiou PD-L1 v nádore. U pacientov s vysokou expresiou PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %) v nádore bolo zlepšenie OS podobné medzi nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom a nivolumabom v monoterapii. Pred začatím liečby kombináciou, sa lekárom odporúča starostlivo vyhodnotiť každého pacienta a charakteristiky nádoru so zohľadnením pozorovaných prínosov a toxicity kombinácie v porovnaní s nivolumabom monoterapiou (pozri časti 4.8 a 5.1).
Použitie nivolumabu u pacientov s melanómom s rýchlo progredujúcim ochorením
Pred začatím liečby u pacientov s rýchlo progredujúcim ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu (pozri časť 5.1).
Adjuvantná liečba melanómu
K dispozícii nie sú údaje o adjuvantnej liečbe pacientov s melanómom s nasledovnými rizikovými faktormi (pozri časti 4.5 a 5.1):
-
pacienti s predchádzajúcim autoimunitným ochorením a akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne) alebo inými imunosupresívnymi liekmi,
-
pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu (okrem pacientov s chirurgickým výkonom, s adjuvantnou rádioterapiou po neurochirurgickej resekcii z dôvodu lézií v centrálnom nervovom systéme a s predchádzajúcou adjuvantnou liečbou interferónom ukončenou
≥ 6 mesiacov pred randomizáciou),
-
pacienti liečení predchádzajúcou liečbou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, alebo anti CTLA-4 (vrátane ipilimumabu alebo akejkoľvek inej protilátky alebo liečiva špecificky zameranému na súbežnú stimuláciu T-buniek alebo kontrolný bod dráh),
-
jedinci vo veku do 18 rokov.
Pri absencii údajov sa má v týchto populáciách nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení možného prínosu oproti riziku.
Nemalobunkový karcinóm pľúc Prvá línia liečby NSCLC
Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, s aktívnymi (neliečenými) metastázami v mozgu, ktorí dostali predchádzajúcu systémovú liečbu z dôvodu pokročilého ochorenia, alebo ktorí mali citlivosť na mutácie EGFR alebo translokácie ALK boli z pivotného klinického skúšania prvej línie liečby NSCLC vyradení (pozri časti 4.5 a 5.1). U starších pacientov (≥ 75 rokov) sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1). U týchto pacientov sa má nivolumab v kombinácii
s ipilimumabom a chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.
Liečba NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii
Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc a pacienti, ktorí dostali systémové imunosupresíva pred zaradením do štúdie boli z pivotných klinických skúšaní s NSCLC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu 2 boli zaradení do štúdie CA209171 (pozri časť 5.1). V prípade chýbajúcich údajov u pacientov s autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnymi metastázami v mozgu
a u pacientov, ktorí dostávali systémové imunosupresíva pred vstupom do štúdie sa má u týchto populácií nivolumab použiť s opatrnosťou po starostlivom posúdení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Pri neskvamóznom NSCLC sa pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 3 mesiacov pri nivolumabe v porovnaní s docetaxelom. Faktory spojené so skorými úmrtiami boli horšie prognostické faktory a/alebo agresívnejšie ochorenie v kombinácii
s nízkou expresiou PD-L1 v nádore alebo bez jeho expresie (pozri časť 5.1).
Neoadjuvantná liečba NSCLC
Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, zdravotným stavom vyžadujúcim systémovú imunosupresiu, neresekovateľným alebo metastatickým ochorením, ktorí predtým dostali protinádorovú liečbu resekovateľného ochorenia alebo ktorí mali známe mutácie EGFR alebo translokácie ALK, boli z pivotného skúšania zahŕňajúceho neoadjuvantnú liečbu resekovateľného NSCLC vylúčení (pozri časť 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab
v kombinácii s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.
Neoadjuvantná a adjuvantná liečba nemalobunkového karcinómu pľúc
Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, neresekovateľným alebo metastatickým ochorením, ktorí predtým dostali protinádorovú liečbu resekovateľného ochorenia, mutáciou EGFR alebo so známymi translokáciami ALK alebo ktorí mali metastázy v mozgu boli
z pivotného skúšania zahŕňajúceho neoadjuvantnú a adjunavtnú liečbu NSCLC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii
s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.
Malígny mezotelióm pleury
Pacienti s nerozvinutým mezoteliómom peritonea, perikardu, semenníkov alebo steny pošvy, intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu a metastázami v mozgu (pokiaľ neboli chirurgicky odstránené alebo liečené stereotaxickou rádioterapiou a boli bez rozvoja do 3 mesiacov pred zaradením do štúdie) boli vylúčení z pivotného skúšania v liečbe prvej línie MPM (pozri časti 4.5 a 5.1). Vzhľadom na chýbajúce údaje sa má nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať
v týchto populáciách s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Karcinóm z renálnych buniek
Nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom
Pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli
z klinických skúšaní s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pri nedostupnosti údajov sa má v týchto populáciách nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom
Pacienti s akýmikoľvek aktívnymi metastázami v mozgu, autoimunitným ochorením, alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli z klinických skúšaní
s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pri nedostupnosti údajov sa má v týchto populáciách nivolumab v kombinácii s kabozantinibom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Ak sa nivolumab podával s kabozantinibom, u pacientov s pokročilým RCC sa hlásili vyššie miery výskytu zvýšených hladín ALT a AST 3. a 4. stupňa v porovnaní s monoterapiou nivolumabom (pozri časť 4.8). Pečeňové enzýmy sa majú monitorovať pred začatím liečby a pravidelne počas liečby. Pri oboch liekoch sa má postupovať podľa medicínskych pokynov liečby (pozri časť 4.2 a prečítajte si SPC kabozantinibu).
Klasický Hodgkinov lymfóm Monoterapia nivolumabom
Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením a symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc boli z klinických skúšaní s cHL vylúčení (pozri časť 5.1). Pri absencii údajov sa má nivolumab používať v týchto populáciách s opatrnosťou po dôkladnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnej báze.
Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou AVD
Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, u ktorých sa v priebehu posledných 2 rokov vyžadovala systémová liečba, pacienti s periférnou neuropatiou > 2. stupňa, s lymfómom CNS a pacienti s aktívnou intersticiálnou pneumonitídou alebo intersticiálnym ochorením pľúc boli
vylúčení z klinického skúšania nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou AVD. V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s chemoterapiou AVD používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Ak sa nivolumab podával v kombinácii s AVD u pacientov s klasickým Hodgkinovým lymfómom, hlásili sa vyššie frekvencie neutropénie 3. a 4. stupňa. Pred každým cyklom a podľa klinických indikácií sa má vykonať kompletný krvný obraz. Pacienti so zvýšeným rizikom febrilnej neutropénie vrátane starších dospelých majú byť starostlivo sledovaní a podľa miestnych klinických postupov sa má zvážiť profylaktické použitie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G CSF).
Nivolumab v kombinácii s brentuximab vedotínom
Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, s nodulárnym Hodgkinovým lymfómom s prevahou lymfocytov, a ktorí boli predtým vystavení anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 protilátke alebo akejkoľvek inej protilátke alebo lieku špecificky zameranému na súbežnú stimuláciu T-buniek alebo kontrolné body, boli vylúčení z klinického skúšania nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom pri liečbe cHL (pozri časť 5.1).
Komplikácie alogénnej transplantácie hematopoietických kmeňových buniek (Haematopoietic stem cell transplant, HSCT) pri klasickom Hodgkinovom lymfóme
Prípady akútnej reakcie štepu proti hostiteľovi (acute graft-versus-host-disease, aGVHD) a mortality súvisiacej s transplantáciou (transplant-related mortality, TRM) sa pozorovali pri následnom sledovaní pacientov s cHL podstupujúcich alogénnu HSCT po predchádzajúcej expozícii nivolumabu. Od prípadu k prípadu sa má vykonať dôkladné zváženie možných prínosov HSCT a možného zvýšenia rizika komplikácií súvisiacich s transplantáciou (pozri časť 4.8).
Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených nivolumabom po alogénnej HSCT hlásil náhly nástup a závažná GVHD, niektoré so smrteľným následkom. Liečba nivolumabom môže zvýšiť riziko závažnej GVHD a úmrtia u pacientov, ktorí predtým podstúpili alogénnu HSCT, najmä u tých, ktorí majú prechádzajúcu GVHD v anamnéze. U týchto pacientov sa má zvážiť prínos liečby nivolumabom oproti možnému riziku (pozri časť 4.8).
Karcinóm hlavy a krku
Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, alebo s karcinóm nosohltana alebo slinnej žľazy ako primárnych nádorových miest boli z klinického skúšania s SCCHN vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Pri karcinóme hlavy a krku sa pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 3 mesiacov pri nivolumabe v porovnaní s docetaxelom. Faktory spojené so skorými úmrtiami boli výkonnostný stav podľa ECOG, rýchlo progredujúce ochorenie po predchádzajúcej liečbe platinou a vysoká nádorová záťaž.
Uroteliálny karcinóm
Liečba pokročilého uroteliálneho karcinómu
Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinických skúšaní s uroteliálnym karcinómom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Adjuvantná liečba uroteliálneho karcinómu
Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2 (okrem pacientov s východiskovým stavom výkonnostného skóre 2, ktorí nedostali neoadjuvantnú chemoterapiu založenú na cisplatine a sú považovaní za nevhodných na adjuvantnú chemoterapiu cisplatinou), dokázaným ochorením po
chirurgickom výkone, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinického skúšania adjuvantnej liečby uroteliálneho karcinómu vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať
s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H
Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinického skúšania s metastatickým CRC s dMMR alebo s MSI-H vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek
Prvá línia liečby OSCC
Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, akýmikoľvek súbežnými metastázami
v mozgu v anamnéze, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s vysokým rizikom krvácania alebo fistuly v dôsledku zjavnej invázie nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti nádoru pažeráka, boli z klinického skúšania s OSCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov, nivolumab
v kombinácii s ipilimumabom alebo chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.
V klinickom skúšaní prvej línie liečby OSCC sa po nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom
v porovnaní s chemoterapiou pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 4 mesiacov. Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom (pozri časť 5.1).
Liečba OSCC po predchádzajúcej prvej línii chemoterapie
Väčšina klinických údajov dostupných pre karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek je od pacientov ázijského pôvodu (pozri časť 5.1).
Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, s metastázami v mozgu, ktoré boli symptomatické alebo si vyžadovali terapiu, so zjavnou inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti ezofágu (napr. aorta alebo dýchací trakt), s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli z klinickej štúdie s OSCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.
Pred začatím liečby u pacientov s OSCC majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Vyšší počet úmrtí v priebehu 2,5 mesiaca po randomizácii sa pozoroval pri nivolumabe v porovnaní s chemoterapiou. Žiadny špecifický faktor (faktory) spojený so skorými úmrtiami nebolo možné identifikovať (pozri časť 5.1).
Adjuvantná liečba karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia
Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, ktorí pred chirurgickým výkonom nepodstúpili súbežnú chemorádioterapiu (CRT), s resekovateľným ochorením v štádiu IV, aktívnym autoimunitným ochorením alebo so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s karcinómom ezofágu a gastroezofageálneho spojenia vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.
Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka
Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, neliečené metastázy v centrálnom nervovom systéme, aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie alebo zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, boli
z klinickej štúdie s adenokarcinómom žalúdka, GEJ alebo pažeráka vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.
Zo štúdie CA209649 boli vylúčení pacienti so známym pozitívnym stavom na HER2. Do štúdie mohli vstúpiť pacienti s neurčeným stavom a predstavovali 40,3 % pacientov (pozri časť 5.1).
Hepatocelulárny karcinóm
Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, predchádzajúcu transplantáciu pečene, ochorenie pečene v štádiu C podľa Childa-Pugha, anamnézu súbežných metastáz v mozgu, anamnézu hepatálnej encefalopatie (do 12 mesiacov od randomizácie), klinicky významné ascity, infekciu vírusom HIV alebo aktívnu koinfekciu vírusom hepatitídy B (hepatitis B virus, HBV) a vírusom hepatitídy C (hepatitis C virus, HCV) alebo vírusom HBV a vírusom hepatitídy D (hepatitis D virus, HDV), aktívne autoimunitné ochorenie alebo zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s HCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). U pacientov s HCC so štádiom ochorenia B podľa Childa-Pugha sú k dispozícii obmedzené údaje.
V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s ipilimumabom nasledovaný nivolumabom používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.
Pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s lenvatinibom alebo sorafenibom sa v priebehu 6 mesiacov pozoroval v prípade HCC vyšší počet úmrtí. Vyššie riziko úmrtia sa môže spájať so zlými prognostickými faktormi. Pred začatím liečby nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom u pacientov s horšími prognostickými faktormi musia lekári zvážiť toto riziko.
Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka
Každý ml tohto lieku obsahuje 0,1 mmol (alebo 2,5 mg) sodíka. Tento liek obsahuje 10 mg sodíka v 4 ml injekčnej liekovke, 25 mg sodíka v 10 ml injekčnej liekovke, 30 mg sodíka v 12 ml injekčnej liekovke alebo 60 mg sodíka v 24 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % alebo 3 %, v uvedenom poradí, WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Príjem sodíka sa môže líšiť v prípade, že sa v krokoch riedenia použije chlorid sodný.
OPDIVO obsahuje polysorbát 80 (E433)
Tento liek obsahuje 0,94 mg polysorbátu 80 v každej 4 ml injekčnej liekovke; 2,14 mg polysorbátu 80 v každej 10 ml injekčnej liekovke; 2,6 mg polysorbátu 80 v každej 12 ml injekčnej liekovke a 5,0 mg polysorbátu 80 v každej 24 ml injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Karta pacienta
Všetci lekári predpisujúci OPDIVO musia byť oboznámení s informáciami pre lekára a pokynmi liečby. Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby OPDIVOM. Pri každom predpísaní lieku dostane pacient Kartu pacienta.
Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka, preto sa takéto farmakokinetické štúdie interakcií nevykonali. Keďže monoklonálne protilátky nie sú metabolizované prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP) ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá, nepredpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov pri súbežnom podávaní liekov ovplyvní farmakokinetiku nivolumabu.
Iné formy interakcie
Systémová imunosupresia
Je potrebné sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroidov a iných imunosupresív na začiatku, pred začatím liečby nivolumabom, pretože majú potenciál zasahovať do farmakodynamickej aktivity. Systémové kortikosteroidy a iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby nivolumabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Podľa predbežných výsledkov sa zdá, že systémová imunosupresia po začatí liečby nivolumabom nezabraňuje reakcii na nivolumab.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití nivolumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský IgG4 prechádza placentárnou bariérou
a nivolumab je IgG4; preto prichádza do úvahy, že nivolumab sa bude prenášať z matky na vyvíjajúci sa plod. Nivolumab sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom. Po poslednej dávke nivolumabu sa má počas minimálne 5 mesiacov používať účinná antikoncepcia.
Dojčenie
Nie je známe, či sa nivolumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže sa veľa liekov vrátane protilátok môže vylučovať do materského mlieka u ľudí, riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či prerušiť liečbu nivolumabom sa musí urobiť po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie na hodnotenie účinku nivolumabu na fertilitu neboli vykonané. Preto účinok nivolumabu na fertilitu u mužov a žien nie je známy.
Nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo inými terapeutickými látkami môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie, ako je únava (pozri časť 4.8), majú byť pacienti upozornení na to, aby boli obozretní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, pokiaľ si nie sú istí, že na nich nivolumab nepôsobí nepriaznivo.
Nivolumab ako monoterapia (pozri časť 4.2)
Súhrn profilu bezpečnosti
V spojenom súbore údajov o nivolumabe ako monoterapii pokrývajúcej rôzne typy nádorov
(n = 4 646) s minimálnym následným sledovaním v rozmedzí od 2,3 do 28 mesiacov boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) únava (44 %), muskuloskeletálna bolesť (28 %), hnačka (26 %), vyrážka (24 %), kašeľ (22 %), nauzea (22 %), svrbenie (19 %), znížená chuť do jedla (17 %), artralgia (17 %), zápcha (16 %), dyspnoe (16 %), bolesť brucha (15 %), infekcia horných dýchacích ciest (15 %), pyrexia (13 %), bolesť hlavy (13 %), anémia (13 %) a vracanie (12 %). Väčšina nežiaducich reakcií
bolo miernych až stredne závažných (1. alebo 2. stupňa). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol 44 %, skúšanému liečivu bolo pripísaných 0,3 % smrteľných nežiaducich reakcií. Pri minimálne
63-mesačnom následnom sledovaní sa pri NSCLC nezistili žiadne nové bezpečnostné signály.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie hlásené v zhromaždenom súbore údajov u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom (n = 4 646) sú uvedené v tabuľke 18. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 18: Nežiaduce reakcie pri monoterapii nivolumabom
| Nivolumab monoterapia | |
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciest |
| Časté | pneumóniaa, bronchitída |
| Zriedkavé | aseptická meningitída |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (vrátane cýst a polypov) | |
| Zriedkavé | histiocytová nekrotizujúca lymfadenitída (Kikuchiho lymfadenitída) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | lymfopéniab, anémiab,i, leukopéniab, neutropéniaa,b, trombocytopéniab |
| Menej časté | eozinofília |
| Neznáme | hemofagocytujúca lymfohistiocytóza |
| Poruchy imunitného systému | |
| Časté | reakcie spojené s infúziou (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov), precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie) |
| Menej časté | sarkoidóza |
| Neznáme | rejekcia transplantovaného solídneho orgánuf |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Časté | hypotyreóza, hypertyreóza, tyreoiditída |
| Menej časté | nedostatočnosť nadobličiekj, hypopituitarizmus, hypofyzitída, diabetes mellitus |
| Zriedkavé | diabetická ketoacidóza, hypoparatyreóza |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | znížená chuť do jedla, hyperglykémiab |
| Časté | dehydratácia, úbytok telesnej hmotnosti, hypoglykémiab |
| Menej časté | metabolická acidóza |
| Neznáme | syndróm z rozpadu nádorug |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | bolesť hlavy |
| Časté | periférna neuropatia, závrat |
| Menej časté | polyneuropatia, autoimunitná neuropatia (zahŕňajúca parézu tvárovéhoa odťahujúceho nervu), syndróm prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravism |
| Zriedkavé | Guillainov-Barrého syndróm, demyelinizácia, myastenický syndróm, encefalitídaa,k, zápal zrakového nervu |
| Neznáme | myelitída (vrátane transverzálnej myelitídy) |
| Poruchy oka | |
| Časté | rozmazané videnie, suché oko |
| Menej časté | uveitída |
| Neznáme | Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndrómf |
| Nivolumab monoterapia | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Časté | tachykardia, atriálna fibrilácia |
| Menej časté | myokarditídaa, perikardiálne ochoreniah, arytmia (vrátane ventrikulárnej arytmie) |
| Poruchy ciev | |
| Časté | hypertenzia |
| Zriedkavé | vaskulitída |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | dyspnoea, kašeľ |
| Časté | pneumonitídaa, pleurálna efúzia |
| Menej časté | infiltrácia pľúc |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha |
| Časté | kolitídaa, stomatitída, sucho v ústach |
| Menej časté | pankreatitída, gastritída |
| Zriedkavé | dvanástnikový vred, exokrinná pankreatická insuficiencia, celiakia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Menej časté | hepatitída, cholestáza |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | vyrážkac, pruritus |
| Časté | vitiligo, suchá koža, erytém, alopécia |
| Menej časté | psoriáza, rosacea, multiformný erytém, urtikária |
| Zriedkavé | toxická epidermálna nekrolýzaa,d, Stevensov-Johnsonov syndróma |
| Neznáme | sklerotický lišajg, iné lišajové ochorenia |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | muskuloskeletálna bolesťe, artralgia |
| Časté | artritída |
| Menej časté | reumatická polymyalgia |
| Zriedkavé | Sjögrenov syndróm, myopatia, myozitída (vrátane polymyozitídy)a, rabdomyolýzaa,d |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Časté | zlyhanie obličiek (vrátane akútneho poškodenia obličiek)a |
| Zriedkavé | tubulointersticiálna nefritída, neinfekčná cystitída |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | únava, pyrexia |
| Časté | bolesť, bolesť na hrudi, edéml |
| Laboratórne a funkčné vyšetreniab | |
| Veľmi časté | zvýšená AST, hyponatriémia, hypoalbuminémia, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšený kreatinín, zvýšená ALT, zvýšená lipáza, hyperkaliémia, zvýšená amyláza, hypokalciémia, hypomagneziémia, hypokaliémia, hyperkalciémia |
| Časté | zvýšený celkový bilirubín, hypernatriémia, hypermagneziémia |
Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 18 sa nemusia úplne pripisovať samotnému nivolumabu, ale môžu obsahovať prejavy základného ochorenia.
a V ukončených alebo prebiehajúcich klinických štúdiách sa hlásili smrteľné prípady.
b Frekvencie laboratórnych termínov vyjadrujú podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo zhoršenie v laboratórnych meraniach oproti východiskovým hodnotám. Pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií; Laboratórne abnormality“.
c Vyrážka je kompozitný názov, ktorý zahŕňa makulopapulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, svrbivú vyrážku, folikulárnu vyrážku, makulárnu vyrážku, morbiliformnú vyrážku, papulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, exfoliatívnu vyrážku, dermatitídu, akneiformnú dermatitídu, alergickú dermatitídu, atopickú dermatitídu, bulóznu dermatitídu, exfoliatívnu dermatitídu, psoriaziformnú dermatitídu, liekovú vyrážku a pemfigoid.
d Hlásené tiež v štúdiách mimo súhrnného súboru údajov. Frekvencia sa zakladá na expozícii v rámci programu.
e Muskuloskeletálna bolesť je kompozitný názov, ktorý zahŕňa bolesť chrbta, bolesť kosti, muskuloskeletálnu bolesť na hrudi, muskuloskeletalnu ťažkosť, myalgiu, interkostálnu myalgiu, bolesť šije, bolesť v končatine a bolesť chrbtice.
f Udalosť po uvedení lieku na trh (pozri tiež časť 4.4)
g Hlásený v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.
h Perikardiálne ochorenia je kompozitný názov, ktorý zahŕňa perikarditídu, perikardiálnu efúziu, kardiálnu tamponádu
a Dresslerov syndróm.
i Anémia je kompozitný názov, ktorý okrem iného zahŕňa hemolytickú anémiu a autoimunitnú anémiu, zníženú hladinu hemoglobínu, anémiu z nedostatku železa a znížený počet červených krviniek.
j Zahŕňa insuficienciu nadobličiek, akútnu adrenokortikálnu insuficienciu a sekundárnu adrenokortikálnu insuficienciu.
k Zahŕňa encefalidítu a limbickú encefalidítu.
l Edém je kompozitný názov, ktorý zahŕňa generalizovaný edém, periférny edém, periférny opuch a opuch.
m Pri liečbe nivolumabom a nivolumabom v kombinácii s inými terapeutickými látkami sa hlásili prípady syndrómu prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis (prejavujúceho sa ako prekrývanie dvoch alebo všetkých troch stavov), niektoré s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).
Nivolumab v kombinácii s inými terapeutickými látkami (pozri časť 4.2)
Súhrn bezpečnostného profilu
Ak sa nivolumab podáva v kombinácii, pred začatím liečby si prečítajte SPC iných terapeutických látok s ďalšími informáciami týkajúcimi sa bezpečnostného profilu.
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej)
V spojenom súbore údajov o nivolumabe podávanom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) pri rôznych typoch nádorov (n = 2 626) s minimálnym následným sledovaním
v rozmedzí od 6 do 47 mesiacov boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) únava (47 %), hnačka (35 %), vyrážka (37 %), nevoľnosť (27 %), pruritus (29 %), muskuloskeletálna bolesť (26 %), pyrexia (23 %), znížená chuť do jedla (22 %), kašeľ (21 %), bolesť brucha (18 %), vracanie (18 %), zápcha (18 %), artralgia (18 %), dyspnoe (17 %), hypotyreóza (16 %), bolesť hlavy (15 %), infekcia horných dýchacích ciest (13 %), edém (13 %) a závrat (10 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol 66 % po nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej), pričom skúšanému liečivu bolo pripísaných 1,0 % smrteľných nežiaducich reakcií. U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg sa pri melanóme hlásila únava (62 %), vyrážka (57 %), hnačka (52 %), nevoľnosť (42 %), pruritus (40 %), pyrexia
(36 %) a bolesť hlavy (26 %) s mierou výskytu vyššou o ≥ 10 % v porovnaní s mierami výskytu hlásenými v spojenom súbore údajov o nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 360 mg v kombinácii s ipilimumabom
v dávke 1 mg/kg a chemoterapiou sa pri NSCLC hlásila anémia (32 %) a neutropénia (15 %) s mierou výskytu vyššou o ≥ 10 % v porovnaní s mierami výskytu hlásenými v spojenom súbore údajov
o nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej).
Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou
V súhrnom súbore údajov o nivolumabe v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou pri rôznych typoch nádorov (n = 1 800) s minimálnym následným sledovaním v rozmedzí od 7,4 do 23,6 mesiacov alebo po 3 cykloch liečby resekovateľného NSCLC, najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) boli nauzea (48 %), únava (40 %), periférna neuropatia (33 %), znížená chuť do jedla (31 %), zápcha (31 %), hnačka (28 %), vracanie (24 %), vyrážka (19 %), bolesť brucha (18 %), stomatitída (18 %), muskuloskeletálna bolesť (18 %), pyrexia (16 %), kašeľ (13 %), edém (vrátane periférneho edému) (12 %) a pruritus (11 %). Incidencie nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa boli 69 % pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou, s 1,2 % fatálnych nežiaducich reakcií pripisovaných nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou. Medián dĺžky liečby bol 6,14 mesiacov (95 % CI: 5,78; 6,60) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou.
V prípade resekovateľného NSCLC dostalo 3 cykly nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou deväťdesiattri percent (93 %) pacientov.
Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou AVD
V súbore údajov o nivolumabe v dávke 240 mg alebo 3 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii
s chemoterapiou AVD ako liečba prvej línie pri cHL (n = 490) s minimálnym následným sledovaním 30,4 mesiacov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 10 %) nevoľnosť (70,4 %), neutropénia (61 %), únava (59,0 %), anémia (52 %), zápcha (49,2 %), leukopénia (45,1 %), muskuloskeletálna
bolesť (42,7 %), zvýšená hladina transaminázy (41,2 %), periférna neuropatia (41 %), vracanie
(33,5 %), stomatitída (30,6 %), hyperglykémia (29,8 %), hnačka (27,6 %), lymfopénia (25,9 %), kašeľ
(25,7 %), vyrážka (24,7 %), bolesť hlavy (23,9 %), alopécia (22,7 %), bolesť brucha (21,8 %), dyspnoe (21,6 %), pyrexia (21,6 %), dyspepsia (20,4 %), hypoalbuminémia (18 %), zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi (17,6 %), pruritus (17,6 %), hypertenzia (16,3 %), znížená chuť do jedla (16,3 %), bolesť (15,7 %), hypokalciémia (13,3 %), trombocytopénia (12 %), hyponatriémia (12 %), závrat (12 %), hypokaliémia (11 %), tachykardia (10,8 %), bolesť na hrudníku (10,8 %) a dysgeúzia (10 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol 71,2 %, nivolumabu v kombinácii s AVD bolo pripísaných 0,6 % smrteľných nežiaducich reakcií.
Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom
V súbore údajov o nivolumabe v dávke 240 mg každé 2 týždne v kombinácii s kabozantinibom
v dávke 40 mg jedenkrát denne pri RCC (n = 320), s následným sledovaním minimálne
16,0 mesiacov, boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) hnačka (64,7 %), únava (51,3 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (40,0 %), stomatitída (38,8 %), muskuloskeletálna bolesť (37,5 %), hypertenzia (37,2 %), vyrážka (36,3 %), hypotyreóza (35,6 %), znížená chuť do jedla (30,3 %), nauzea (28,8 %), bolesť brucha (25,0 %), dysgeúzia (23,8 %), infekcia horných dýchacích ciest (20,6 %), kašeľ (20,6 %), pruritus (20,6 %), artralgia (19,4 %), vracanie (18,4 %), dysfónia
(17,8 %), bolesť hlavy (16,3 %), dyspepsia (15,9 %), závrat (14,1 %), zápcha (14,1 %), pyrexia
(14,1 %), edém (13,4 %),svalové kŕče (12,2 %), dyspnoe (11,6 %), proteinúria (10,9 %)
a hypertyreóza (10,0 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol 78 %, skúšanému liečivu bolo pripísaných 0,3 % smrteľných nežiaducich reakcií.
Nivolumab v kombinácii s brentuximab vedotínom
V súbore údajov o podávaní nivolumabu v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s brentuximab vedotínom v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne u všetkých liečených pacientov s relapsom alebo refraktérnym cHL (n = 72) s minimálnym následným sledovaním 40,7 mesiacov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 10 %) nauzea (50,0 %), vyrážka (29,2 %), pyrexia (26,4 %), bolesť hlavy (25,0 %), hnačka (25,0 %), bolesť kostí a svalov (25,0 %), bolesť brucha (22,2 %), precitlivenosť (20,8 %), reakcia súvisiaca s infúziou (18,1 %), vracanie (18,1 %), únava (18,1 %), zvýšené transaminázy (13,9 %) a zápcha (11,1 %). Výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3 až 5 bol 36,1 %.
Neboli hlásené žiadne smrteľné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie hlásené v spojenom súbore údajov u pacientov liečených nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) (n = 2 626), nivolumabom
v kombinácii s chemoterapiou (n = 1 800) a nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom (n = 320) sú uvedené v tabuľke 19. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov po uvedení lieku na trh). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 19: Nežiaduce reakcie pri nivolumabe v kombinácii s inými terapeutickými látkami
| Kombinácias ipilimumabom(s chemoterapiou alebo bez nej) | Kombinácia s chemoterapiou | Kombinácias kabozantinibom | |
| Infekcie a nákazy | |||
| Veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciest | infekcia horných dýchacích ciest | |
| Časté | pneumónia, bronchitída, konjunktivitída | infekcia horných dýchacích ciest, pneumóniaa | pneumónia |
| Zriedkavé | aseptická meningitída | ||
| Kombinácias ipilimumabom(s chemoterapiou alebo bez nej) | Kombinácia s chemoterapiou | Kombinácias kabozantinibom | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Veľmi časté | anémiab,j, trombocytopéniab, leukopéniab, lymfopéniab, neutropéniab | neutropéniab, anémiab,j, leukopéniab, lymfopéniab, trombocytopéniab | anémiab, trombocytopéniab, leukopéniab, lymfopéniab, neutropéniab |
| Časté | eozinofília | febrilná neutropéniaa | eozinofília |
| Menej časté | febrilná neutropénia | eozinofília | |
| Neznáme | hemofagocytujúca lymfohistiocytóza | ||
| Poruchy imunitného systému | |||
| Časté | reakcia súvisiacas infúziou (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov), precitlivenosť | precitlivenosť, reakcia súvisiaca s infúziou (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov) | precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie) |
| Menej časté | reakcia z precitlivenosti súvisiaca s infúziou | ||
| Zriedkavé | sarkoidóza | ||
| Neznáme | rejekcia transplantovaného solídneho orgánug | ||
| Poruchy endokrinného systému | |||
| Veľmi časté | hypotyreóza | hypotyreóza, hypertyreóza | |
| Časté | hypertyreóza, tyreoiditída, nedostatočnosť nadobličiek, hypofyzitída, hypopituitarizmus, diabetes mellitus | hypotyreóza, hypertyreóza, diabetes mellitus | nedostatočnosť nadobličiek |
| Menej časté | diabetická ketoacidóza | nedostatočnosť nadobličiek, tyreoiditída, hypopituitarizmus, hypofyzitída | hypofyzitída, tyreoiditída |
| Zriedkavé | hypoparatyreóza | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Veľmi časté | znížená chuť do jedla, hyperglykémiab, hypoglykémiab | znížená chuť do jedla, hyperglykémiab, hypoglykémiab | znížená chuť do jedla, hypoglykémiab, hyperglykémiab, úbytok telesnej hmotnosti |
| Časté | dehydratácia, hypoalbuminémia, hypofosfatémia, úbytok telesnej hmotnosti | hypoalbuminémia, hypofosfatémia | dehydratácia |
| Menej časté | metabolická acidóza | ||
| Zriedkavé | syndróm z rozpadu nádoru | ||
| Neznáme | syndróm z rozpadu nádoruh | ||
| Kombinácias ipilimumabom(s chemoterapiou alebo bez nej) | Kombinácia s chemoterapiou | Kombinácias kabozantinibom | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Veľmi časté | bolesť hlavy | periférna neuropatia | dysgeúzia, závrat, bolesť hlavy |
| Časté | závrat, periférna neuropatia | parestézia, závrat, bolesť hlavy | periférna neuropatia |
| Menej časté | polyneuropatia, ochrnutie lýtkového nervu, autoimunitná neuropatia (vrátane parézy tvárového a odťahujúceho nervu), encefalitída, myasténia gravis, syndróm prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravisl | Guillainov-Barrého syndróm | autoimunitná encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm, myastenický syndróm |
| Zriedkavé | Guillainov-Barrého syndróm, neuritída, myelitída (vrátane transverzálnej myelitídy), zápal zrakového nervu | encefalitída, syndróm prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravisl | |
| Neznáme | myelitída (vrátane transverzálnej myelitídy), zápal zrakového nervu | syndróm prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravisl | |
| Poruchy ucha a labyrintu | |||
| Časté | tinitus | ||
| Poruchy oka | |||
| Časté | rozmazané videnie, suchéoko | suché oko, rozmazané videnie | suché oko, rozmazané videnie |
| Menej časté | uveitída, episkleritída | uveitída | uveitída |
| Zriedkavé | Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |||
| Časté | tachykardia, atriálna fibrilácia | tachykardia, atriálna fibrilácia | atriálna fibrilácia, tachykardia |
| Menej časté | myokarditídaa, arytmia (vrátane ventrikulárnej arytmie)a, bradykardia | myokarditída | myokarditída |
| Neznáme | perikardiálne ochoreniai | ||
| Poruchy ciev | |||
| Veľmi časté | hypertenzia | ||
| Časté | hypertenzia | trombózaa,k, hypertenzia, vaskulitída | trombózak |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Veľmi časté | kašeľ, dyspnoe | kašeľ | dysfónia, dyspnoe, kašeľ |
| Časté | pneumonitídaa, pľúcna embóliaa, pleurálna efúzia | pneumonitídaa, dyspnoe | pneumonitída, pľúcna embólia, pleurálna efúzia, epistaxa |
| Kombinácias ipilimumabom(s chemoterapiou alebo bez nej) | Kombinácia s chemoterapiou | Kombinácias kabozantinibom | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Veľmi časté | hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha | hnačkaa, stomatitída, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha | hnačka, vracanie, nevoľnosť, zápcha, stomatitída, bolesť brucha, dyspepsia |
| Časté | kolitídaa, pankreatitída, stomatitída, gastritída, sucho v ústach | kolitída, sucho v ústach | kolitída, gastritída, bolesť úst, suchov ústach, hemoroidy |
| Menej časté | duodenitída | pankreatitída | pankreatitída, perforácia tenkého črevaa, glosodýnia |
| Zriedkavé | perforácia črevaa, exokrinná pankreatická insuficiencia, celiakia | ||
| Neznáme | exokrinná pankreatická insuficiencia, celiakia | exokrinná pankreatická insuficiencia, celiakia | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||
| Časté | hepatitída | hepatitída | |
| Menej časté | hepatitída | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Veľmi časté | vyrážkac, pruritus | vyrážkac, pruritus | syndrómpalmárno-plantárnej erytrodyzestézie, vyrážkac, pruritus |
| Časté | alopécia, vitiligo, urtikária, suchá koža, erytém | syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, hyperpigmentácia kože, alopécia, suchá koža, erytém | alopécia, suchá koža, erytém, zmena sfarbenia vlasov |
| Menej časté | Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, psoriáza, iné lišajové ochoreniad | psoriáza, urtikária | |
| Zriedkavé | toxická epidermálna nekrolýzaa,e, sklerotický lišaj | ||
| Neznáme | sklerotický lišaj, iné lišajové ochorenia | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Veľmi časté | muskuloskeletálna bolesťf,artralgia | muskuloskeletálna bolesťf | muskuloskeletálna bolesťf, artralgia, svalové kŕče |
| Časté | svalové kŕče, svalová slabosť, artritída | artralgia, svalová slabosť | artritída |
| Menej časté | reumatická polymyalgia, myopatia, myozitída (vrátane polymyozitídy)a | myopatia, osteonekróza čeľuste, fistula | |
| Zriedkavé | spondyloartropatia, Sjögrenov syndróm, rabdomyolýzaa | ||
| Kombinácias ipilimumabom(s chemoterapiou alebo bez nej) | Kombinácia s chemoterapiou | Kombinácias kabozantinibom | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |||
| Veľmi časté | proteinúria | ||
| Časté | zlyhanie obličiek (vrátane akútneho poškodenia obličiek)a | zlyhanie obličieka | zlyhanie obličiek, akútne poškodenie obličiek |
| Menej časté | tubulointersticiálna nefritída, nefritída | neinfekčná cystitída, nefritída | nefritída |
| Zriedkavé | neinfekčná cystitída | neinfekčná cystitídah | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Veľmi časté | únava, pyrexia, edém (vrátane periférneho edému) | únava, pyrexia, edém (vrátane periférneho edému) | únava, pyrexia, edém |
| Časté | bolesť na hrudi, bolesť, triaška | malátnosť | bolesť, bolesť na hrudi |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Veľmi časté | zvýšená alkalická fosfatázab, zvýšená ASTb, zvýšená ALTb, zvýšený celkový bilirubínb, zvýšený kreatinínb, zvýšená amylázab, zvýšená lipázab, hyponatriémiab, hyperkaliémiab, hypokaliémiab, hyperkalciémiab, hypokalciémiab, hypomagneziémiab | hypokalciémiab, zvýšená ASTb, zvýšená ALTb, hyponatriémiab, zvýšená amylázab, hypomagneziémiab, zvýšená alkalická fosfatázab, hypokaliémiab, zvýšený kreatinínb, zvýšená lipázab, hyperkaliémiab, zvýšený celkový bilirubínb | zvýšená alkalická fosfatázab, zvýšená ALTb, zvýšená ASTb, zvýšený celkový bilirubínb, zvýšený kreatinínb, zvýšená amylázab, zvýšená lipázab, hypokaliémiab, hypomagneziémiab, hyponatriémiab, hypokalciémiab, hyperkalciémiab, hypofosfatémiab, hyperkaliémiab, hypermagneziémiab, hypernatriémiab |
| Časté | hypernatriémiab, hypermagneziémiab, zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu, zvýšená hladinagama-glutamyltransferázy | hypernatriémiab, hyperkalciémiab, hypermagneziémiab | zvýšená hladina cholesterolu v krvi, hypertriglyceridémia |
Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 19 nemusia byť úplne pripisované samotnému nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s inými terapeutickými látkami, ale môže k nim prispievať základné ochorenie alebo liek používaný v kombinácii.
a V ukončených alebo prebiehajúcich klinických štúdiách sa hlásili smrteľné prípady.
b Frekvencie laboratórnych parametrov vyjadrujú podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo zhoršenie v laboratórnych vyšetreniach oproti východiskovým hodnotám. Pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií; Laboratórne abnormality“.
c Vyrážka je kompozitný názov, ktorý zahŕňa makulopapulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, svrbivú vyrážku, folikulárnu vyrážku, makulárnu vyrážku, morbiliformnú vyrážku, papulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku, papuloskvamóznu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, exfoliatívnu vyrážku, dermatitídu, akneiformnú dermatitídu, alergickú dermatitídu, atopickú dermatitídu, bulóznu dermatitídu, exfoliatívnu dermatitídu, psoriaziformnú dermatitídu, liekovú vyrážku, nodulárnu vyrážku a pemfigoid.
d Lišajové ochorenia je kompozitný názov, ktorý zahŕňa lišajníkovú keratózu a lichen planus.
e Hlásené aj v štúdiách mimo spojeného súboru údajov. Frekvencia sa zakladá na expozícii v rámci programu.
f Muskuloskeletálna bolesť je kompozitný názov, ktorý zahŕňa bolesť chrbta, bolesť kosti, muskuloskeletálnu bolesť na hrudi, muskuloskeletálny diskomfort, myalgiu, interkostálnu myalgiu, bolesť šije, bolesť v končatine a bolesť chrbtice.
g Udalosť po uvedení lieku na trh (pozri tiež časť 4.4).
h Hlásený v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.
i Perikardiálne ochorenia je kompozitný názov, ktorý zahŕňa perikarditídu, perikardiálnu efúziu, kardiálnu tamponádu
a Dresslerov syndróm.
j Anémia je kompozitný názov, ktorý okrem iného zahŕňa hemolytickú anémiu a autoimunitnú anémiu, zníženú hladinu hemoglobínu, anémiu z nedostatku železa a znížený počet červených krviniek.
k Trombóza je kompozitný názov, ktorý zahŕňa trombózu portálnej žily, pľúcnu žilovú trombózu, pľúcnu trombózu, aortálnu trombózu, arteriálnu trombózu, hlbokú žilovú trombózu, trombózu panvovej žily, trombózu dutej žily, žilovú trombózu, žilovú trombózu v končatinách.
l Pri liečbe nivolumabom a nivolumabom v kombinácii s inými terapeutickými látkami sa hlásili prípady syndrómu prekrytia myokarditída-myozitída-myasténia gravis (prejavujúceho sa ako prekrytie dvoch alebo všetkých troch stavov), niektoré s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom (n = 72) a nivolumabom v kombinácii s AVD (n = 490) sú uvedené v tabuľke 20. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabuľka 20: Nežiaduce reakcie pri nivolumabe v kombinácii s inými terapeutickými látkami
| Kombinácia s brentuximabom vedotínom | Kombinácia s AVD | |
| Infekcie a nákazy | ||
| Veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciest | |
| Časté | infekcia horných dýchacích ciest, pneumónia | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Veľmi časté | neutropéniaa, anémia, leukopéniab, lymfopéniac, trombocytopénia | |
| Časté | neutropénia, anémia, lymfopénia, febrilná neutropénia, leukopénia, trombocytopénia | febrilná neutropénia, eozinofília |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Veľmi časté | precitlivenosťd, reakcia súvisiaca s infúziou | |
| Časté | reakcia súvisiaca s infúziou, precitlivenosťd | |
| Menej časté | sarkoidóza | |
| Poruchy endokrinného systému | ||
| Časté | hypertyreóza, hypotyreóza | hypotyreóza, hypertyreóza |
| Menej časté | tyreoiditída, nedostatočnosť nadobličiek, hypoparatyreóza | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Veľmi časté | znížená chuť do jedla, hyperglykémia, hypokalémia, hypernatriémia | hyperglykémia, hypoalbuminémia, znížená chuť do jedla, hypokalciémia, hyponatriémia, hypokaliémia |
| Časté | hypoglykémia, dehydratácia, hypofosfatémia, hyperkaliémia, hyperkalciémia, hypomagneziémia, hypernatriémia, hypermagneziémia | |
| Menej časté | syndróm z rozpadu nádoru, diabetes mellitus | |
| Poruchy nervového systému | ||
| Veľmi časté | bolesť hlavy | periférna neuropatia, bolesť hlavy, závraty, dysgeúzia |
| Časté | periférna neuropatia, závraty | |
| Menej časté | encefalitída | |
| Kombinácia s brentuximabom vedotínom | Kombinácia s AVD | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||
| Veľmi časté | tachykardia | |
| Časté | perikardiálny výpotok | |
| Menej časté | atriálna fibrilácia, perikarditída | |
| Poruchy oka | ||
| Časté | rozmazané videnie, suché oko | |
| Menej časté | uveitída | |
| Poruchy ciev | ||
| Veľmi časté | hypertenzia | |
| Časté | trombóza | trombóza |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Veľmi časté | kašeľ | kašeľ, dyspnoe |
| Časté | pneumonitída, dýchavičnosť | pneumonitída, pleurálny výpotok |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Veľmi časté | hnačka, vracanie, nauzea, bolesť brucha, zápcha | nevoľnosť, zápcha, vracanie, stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia |
| Časté | stomatitída | sucho v ústach, gastritída, kolitída |
| Menej časté | pankreatitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Menej časté | imunitne podmienená hepatitída | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Veľmi časté | vyrážkae | vyrážkae, alopécia, svrbenie |
| Časté | alopécia, svrbenie, suchá koža, erytém, urtikária | suchá koža, hyperpigmentácia kože |
| Menej časté | syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Veľmi časté | muskuloskeletálna bolesťf | muskuloskeletálna bolesťf |
| Časté | svalové kŕče, svalová slabosť | |
| Menej časté | artritída, myozitída | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||
| Časté | zlyhanie obličiek | |
| Menej časté | zlyhanie obličiek | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Veľmi časté | pyrexia, únava | únava, pyrexia, bolesť, bolesť na hrudníku |
| Časté | edém | edém, triaška |
| Kombinácia s brentuximabom vedotínom | Kombinácia s AVD | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Veľmi časté | zvýšená transaminázag | zvýšené transaminázyg, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi |
| Časté | zvýšený celkový bilirubín, zvýšená amyláza, zvýšená lipáza | zvýšený kreatinín v krvi, úbytok telesnej hmotnosti, zvýšený bilirubín v krvi |
| Menej časté | zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina amylázy | |
Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 20 nemusia byť úplne pripisované samotnému nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s inými terapeutickými látkami, ale môže k nim prispievať základné ochorenie alebo liek používaný v kombinácii.
a Neutropénia zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov.
b Leukopénia zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek.
c Lymfopénia zahŕňa lymfopéniu a znížený počet lymfocytov.
d Precitlivenosť je kompozitný názov, ktorý zahŕňa anafylaktickú reakciu.
e Vyrážka je kompozitný názov, ktorý zahŕňa makulopapulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, svrbivú vyrážku, papulárnu vyrážku, aknéiformnú dermatitídu a alergickú dermatitídu.
f Muskuloskeletálna bolesť je kompozitný názov, ktorý zahŕňa bolesť chrbta, bolesť kosti, muskuloskeletálnu bolesť na hrudi, myalgiu, bolesť šije, bolesť v končatine, bolesť chrbtice, artralgiu a bolesť čeľuste.
g Zvýšené transaminázy je kompozitný názov, ktorý zahŕňa zvýšenú alanínaminotransferázu a zvýšenú aspartátaminotransferázu.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s inými terapeutikami sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Vo väčšine prípadov imunitne podmienené nežiaduce reakcie odzneli po vhodnej medicínskej liečbe. Trvalé ukončenie liečby bolo vo všeobecnosti potrebné u väčšej časti pacientov, ktorí dostávali nivolumab v kombinácii s inými látkami, ako u tých, ktorí dostávali monoterapiu nivolumabom. V tabuľke 21 je uvedené percento pacientov s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami, pri ktorých došlo pri dávkovacích režimoch k trvalému ukončeniu liečby.
Navyše, u pacientov, u ktorých sa vyskytla udalosť, je v tabuľke 21 uvedené percento pacientov, u ktorých boli pri dávkovacích režimoch potrebné vysoké dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce minimálne 40 mg prednizónu denne). Postupy liečby týchto nežiaducich reakcií sú uvedené
v časti 4.4.
Tabuľka 21: Imunitne podmienené nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby alebo vyžadujúce si vysoké dávky kortikosteroidov pri dávkovacom režime (monoterapia nivolumabom, nivolumab v kombinácii s ipilimumabom
(s chemoterapiou alebo bez nej), nivolumab v kombinácii s chemoterapiou alebo nivolumab v kombinácii s kabozantinibom)
| Monoterapianivolumabom% | Nivolumabv kombináciis ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej)% | Nivolumabv kombináciis chemoterapiou% | Nivolumabv kombináciis kabozantinibom% | |
| Imunitne podmienená nežiaduca reakcia vedúca k trvalému ukončeniu liečby | ||||
| Pneumonitída | 1,4 | 2,1 | 2,0 | 2,5 |
| Kolitída | 1,2 | 6 | 1,8 | 2,5 |
| Hepatitída | 1,1 | 5 | 0,7 | 4,1 |
| Nefritída a dysfunkcia obličiek | 0,3 | 1,1 | 3,1 | 0,6 |
| Endokrinopatie | 0,5 | 2,2 | 0,6 | 1,3 |
| Koža | 0,8 | 1,0 | 0,9 | 2,2 |
| Precitlivenosť/reakcia súvisiaca s infúziou | 0,1 | 0,3 | 1,7 | 0 |
| Imunitne podmienená nežiaduca reakcia vyžadujúca si vysoké dávky kortikosteroidova,b | ||||
| Pneumonitída | 65 | 59 | 59 | 56 |
| Kolitída | 14 | 32 | 9 | 8 |
| Hepatitída | 21 | 39 | 7 | 23 |
| Nefritída a dysfunkcia obličiek | 22 | 27 | 9 | 9 |
| Endokrinopatie | 5 | 18 | 4,3 | 4,2 |
| Koža | 3,3 | 8 | 6 | 8 |
| Precitlivenosť/reakcia súvisiaca s infúziou | 18 | 18 | 22 | 0 |
a zodpovedajúce minimálne 40 mg prednizónu denne
b frekvencia je založená na počte pacientov, u ktorých sa vyskytla imunitne podmienená nežiaduca reakcia
Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc a infiltrácie pľúc 3,3 % (155/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola
1. stupňa závažnosti u 0,9 % (42/4 646) alebo 2. stupňa u 1,7 % (77/4 646) pacientov. Prípady
3. stupňa sa hlásili u 0,7 % (33/4 646) a 4. stupňa u < 0,1 % (1/4 646) pacientov. U šiestich pacientov (0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 15,1 týždňa (rozsah: 0,7 – 85,1). K vyriešeniu došlo u 107 pacientov (69,0 %) s mediánom času do vyriešenia 6,7 týždňov (rozsah: 0,1+ – 109,1+); + označuje cenzorované sledovanie.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc 6,0 % (157/2 626). Prípady
2. stupňa sa hlásili u 3,0 % (78/2 626), 3. stupňa u 1,0 % (27/2 626) a 4. stupňa u 0,3 % (8/2 626) pacientov. U štyroch pacientov (0,2 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 2,7 mesiacov (rozsah: 0,1 – 56,8). K vyriešeniu došlo u 129 pacientov (82,2 %) s mediánom času do vyriešenia 6,1 týždňov (rozsah: 0,1+ – 149,3+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc 4,4 % (80/1 800). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 2,2 %
(40/1 800), 3. stupňa u 0,9 % (17/1 800) a 4. stupňa u 0,2 % (3/1 800) pacientov. U troch pacientov (0,2 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 24,6 týždňov (rozsah: 0,6 –
96,9). K vyriešeniu došlo u 58 pacientov (72,5 %) s mediánom času do vyriešenia 10,4 týždňa (rozsah: 0,3+ – 171,4+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc 5,6 % (18/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 1,9 % (6/320) a 3. stupňa u 1,6 % (5/320) pacientov. Medián času do nástupu bol 26,9 týždňov (rozsah:
12,3-74,3 týždňov). K vyriešeniu došlo u 14 pacientov (77,8 %) s mediánom času do vyriešenia 7,5 týždňov (rozsah: 2,1-60,7+ týždňov).
Imunitne podmienená kolitída
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia hnačky, kolitídy alebo častých pohybov čriev 15,4 % (716/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 9,9 % (462/4 646) alebo 2. stupňa u 4,0 % (186/4 646) pacientov. Prípady 3. stupňa sa hlásili u 1,4 % (67/4 646) pacientov a 4. stupňa u < 0,1 % (1/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol
8,3 týždňa (rozsah: 0,1 – 115,6). K vyriešeniu došlo u 639 pacientov (90,3 %) s mediánom času do vyriešenia 2,9 týždňa (rozsah: 0,1 – 124,4+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia hnačky alebo kolitídy 26,0 % (682/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 8,1 %
(212/2 626), 3. stupňa u 6,4 % (167/2 626) a 4. stupňa u 0,2 % (4/2 626) pacientov. U dvoch pacientov (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 1,4 mesiaca (rozsah: 0,0 – 48,9). K vyriešeniu došlo u 618 pacientov (91 %) s mediánom času do vyriešenia 2,9 týždňov (rozsah: 0,1 – 170,0+). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom
v dávke 3 mg/kg bola v prípade melanómu incidencia hnačky alebo kolitídy 46,7 % vrátane prípadov
2. stupňa (13,6 %), 3. stupňa (15,8 %) a 4. stupňa (0,4 %).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia hnačky alebo kolitídy 22,5 % (405/1 800). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 7,2 % (130/1 800), 3. stupňa u 3,1 % (56/1 800) a 4. stupňa u 0,3 % (6/1 800) pacientov. U jedného pacienta (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 4,4 týždňa (rozsah: 0,1 – 93,6). K vyriešeniu došlo u 357 pacientov (88,6 %) s mediánom času do vyriešenia 1,6 týždňa (rozsah: 0,1 – 212,3+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia hnačky, kolitídy, častého vyprázdňovania alebo enteritídy 59,1 % (189/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 25,6 % (82/320) a 3. stupňa u 6,3 % (20/320) pacientov. Prípady 4. stupňa sa hlásili u 0,6 % (2/320). Medián času do nástupu bol 12,9 týždňov (rozsah: 0,3-110,9 týždňov). K vyriešeniu došlo u 143 pacientov (76,1 %) s mediánom času do vyriešenia 12,9 týždňov (rozsah: 0,1-139,7+ týždňov).
Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 8,0 % (371/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 4,3 % (200/4 646) alebo
2. stupňa u 1,8 % (82/4 646) pacientov. Prípady 3. stupňa sa hlásili u 1,6 % (74/4 646) a 4. stupňa u 0,3 % (15/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol 10,6 týždňa (rozsah: 0,1 – 132,0).
K vyriešeniu došlo u 298 pacientov (81,4 %) s mediánom času do vyriešenia 6,1 týždňa (rozsah: 0,1 –
126,4+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 21,2 % (556/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili
u 5,0 % (132/2 626), 3. stupňa u 8,3 % (218/2 626) a 4. stupňa u 1,3 % (34/2 626) pacientov.
U siedmich pacientov (0,3 %) sa zaznamenal fatálny následok. Medián času do nástupu bol
1,5 mesiaca (rozsah: 0,0 – 36,6). K vyriešeniu došlo u 482 pacientov (87,0 %) s mediánom času do vyriešenia 5,9 týždňov (rozsah: 0,1 – 175,9+). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg
v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bola v prípade melanómu incidencia abnormalít testov funkcie pečene 30,1 % vrátane prípadov 2. stupňa (6,9 %), 3. stupňa (15,8 %) a 4. stupňa (1,8 %). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bola v prípade HCC incidencia abnormalít testov funkcie pečene 34,3 % vrátane prípadov 2. stupňa (8,4 %), 3. stupňa (14,2 %) a 4. stupňa (2,7 %).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 18 % (322/1 800). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 5,1 % (92/1 800), 3. stupňa u 2,6 % (47/1 800) a 4. stupňa u < 0,1 % (1/1 800) pacientov. Medián času do nástupu bol 7,0 týždňov (rozsah: 0,1 – 99,0). K vyriešeniu došlo u 258 pacientov (81,1 %) s mediánom času do vyriešenia 7,4 týždňa (rozsah: 0,4 – 240,0+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s AVD bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 41,2 % (202/490). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 6,1 % (30/490), 3. stupňa u 4,7 % (23/490) a 4. stupňa u 0,6 % (3/490) pacientov.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 41,6 % (133/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 14,7 % (47/320), 3. stupňa u 10,3 % (33/320) a 4. stupňa u 0,6 % (2/320) pacientov. Medián času do nástupu bol 8,3 týždňov (rozsah:
0,1-107,9 týždňov). K vyriešeniu došlo u 101 pacientov (75,9 %) s mediánom času do vyriešenia 9,6 týždňov (rozsah: 0,1-89,3+ týždňov).
Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia nefritídy alebo dysfunkcie obličiek 2,6 % (121/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 1,5 % (69/4 646)
a 2. stupňa u 0,7 % (32/4 646) pacientov. Prípady 3. stupňa sa hlásili u 0,4 % (18/4 646) a 4. stupňa u < 0,1 % (2/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol 12,1 týždňa (rozsah: 0,1 – 79,1).
K vyriešeniu došlo u 80 pacientov (69,0 %) s mediánom času do vyriešenia 8,0 týždňa (rozsah: 0,3 –
79,1+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia nefritídy alebo dysfunkcie obličiek 5,4 % (141/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili
u 2,0 % (52/2 626), 3. stupňa u 0,8 % (21/2 626) a 4. stupňa u 0,4 % (11/2 626) pacientov. U dvoch pacientov (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 2,6 mesiacov (rozsah: 0,0 – 34,8). K vyriešeniu došlo u 110 pacientov (78,0 %) s mediánom času do vyriešenia 5,9 týždňov (rozsah: 0,1 – 172,1+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia nefritídy alebo dysfunkcie obličiek 10,9 % (196/1 800). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 3,7 % (66/1 800), 3. stupňa
u 1,4 % (25/1 800) a 4. stupňa u 0,2 % (3/1 800) pacientov. U dvoch pacientov (0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 6,7 týždňov (rozsah: 0,1 – 60,7). K vyriešeniu došlo u 133 pacientov (67,9 %) s mediánom času do vyriešenia 9,1 týždňa (rozsah: 0,1 – 226,0+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia nefritídy, imunitne podmienenej nefritídy, zlyhania obličiek, akútneho poškodenia obličiek, zvýšeného kreatinínu v krvi alebo zvýšenej močoviny v krvi 10,0 % (32/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 3,4 % (11/320) a 3. stupňa u 1,3 % (4/320) pacientov. Medián času do nástupu bol 14,2 týždňov (rozsah:
2,1-87,1 týždňov). K vyriešeniu došlo u 18 pacientov (58,1 %) s mediánom času do vyriešenia 10,1 týždňov (rozsah: 0,6-90,9+ týždňov).
Imunitne podmienené endokrinopatie
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia ochorení štítnej žľazy vrátane hypotyreózy alebo hypertyreózy 13,0 % (603/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 6,6 % (305/4 646) alebo 2. stupňa u 6,2 % (290/4 646) pacientov. Ochorenia štítnej žľazy
3. stupňa sa hlásili u 0,2 % (8/4 646) pacientov. Hlásila sa hypofyzitída (3 1. stupňa; 7 2. stupňa,
9 3. stupňa a 1 4. stupňa), hypopituitarizmus (6 2. stupňa a 1 3. stupňa), nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej nedostatočnosti, akútnej adrenokortikálnej nedostatočnosti
a zníženia kortikotropínu v krvi) (2 1. stupňa; 23 2. stupňa a 11 3. stupňa), diabetes mellitus (vrátane
diabetu mellitus 1. typu a diabetickej ketoacidózy) (1 1. stupňa, 3 2. stupňa, 8 3. stupňa a 2 4. stupňa). Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 11,1 týždňa (rozsah: 0,1–126,7). K vyriešeniu došlo u 323 pacientov (48,7 %). Medián času do vyriešenia bol 48,6 týždňa (rozsah: 0,4 – 204,4+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia ochorení štítnej žľazy 23,2 % (608/2 626). Ochorenia štítnej žľazy 2. stupňa sa hlásili u 12,7 % (333/2 626) a 3. stupňa u 1,0 % (27/2 626) pacientov. Hypofyzitída (vrátane lymfocytárnej hypofyzitídy) 2. stupňa sa vyskytla u 1,9 % (49/2 626) a 3. stupňa u 1,5 % (40/2 626) pacientov.
Hypopituitarizmus 2. stupňa sa vyskytol u 0,6 % (16/2 626) a 3. stupňa u 0,5 % (13/2 626) pacientov. Nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej nedostatočnosti, akútnej adrenokortikálnej nedostatočnosti, zníženej hladiny kortikotropínu v krvi a imunitne podmienenej nedostatočnosti nadobličiek) 2. stupňa sa vyskytla u 2,7 % (72/2 626), 3. stupňa u 1,6 % (43/2 626)
a 4. stupňa u 0,2 % (4/2 626) pacientov. Diabetes mellitus (vrátane diabetu mellitus 1. typu
a diabetickej ketoacidózy) 1. stupňa sa vyskytol u < 0,1 % (1/2 626), 2. stupňa u 0,3 % (8/2 626),
3. stupňa u 0,3 % (7/2 626) a 4. stupňa u 0,2 % (6/2 626) pacientov. Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 2,1 mesiacov (rozsah: 0,0 – 28,1). K vyriešeniu došlo u 297 pacientov (40,0 %). Čas do vyriešenia bol v rozmedzí od 0,3 do 257,1+ týždňov.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia ochorení štítnej žľazy 12,8 % (230/1 800). Ochorenia štítnej žľazy 2. stupňa sa hlásilo u 6,3 % (114/1 800) a 3. stupňa u 0,1 % (2/1 800) pacientov. Hypofyzitída 3. stupňa sa vyskytla u 0,1 % (2/1 800) pacientov.
Hypopituitarizmus 2. a 3. stupňa sa vyskytol u 0,2 % (4/1 800) pacientov pre oba stupne. Nedostatočnosť nadobličiek 2. stupňa sa vyskytla u 0,6 % (11/1 800), 3 stupňa u 0,2 % (3/1 800) a 4. stupňa u < 0,1 % (1/1 800) pacientov. U jedného pacienta (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný
následok v dôsledku nedostatočnosti nadobličiek. Hlásil sa diabetes mellitus vrátane diabetu mellitus
1. typu a fulminantného diabetu mellitus 1. typu (4 2. stupňa, 2 3. stupňa a 1 4. stupňa) a diabetickej ketoacidózy (1 2. stupňa a 1 4. stupňa). Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 15,3 týždňa (rozsah: 1,1 – 124,3). K vyriešeniu došlo u 101 pacientov (40,1 %). Čas do vyriešenia bol v rozmedzí od 0,3+ do 233,6+ týždňa.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia ochorení štítnej žľazy 43,1 % (138/320). Prípady 2. stupňa ochorení štítnej žľazy sa hlásili u 23,1 % (74/320)
a 3. stupňa u 0,9 % (3/320) pacientov. Hypofyzitída sa vyskytla u 0,6 % (2/320) pacientov, všetko prípady 2. stupňa. Nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej nedostatočnosti) sa vyskytla u 4,7 % (15/320) pacientov. Prípady 2. stupňa nedostatočnosti nadobličiek sa hlásili u 2,2 % (7/320) a 3. stupňa u 1,9 % (6/320) pacientov. Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 12,3 týždňov (rozsah: 2,0-89,7 týždňov). K vyriešeniu došlo u 50 pacientov (35,2 %). Čas do vyriešenia bol v rozmedzí od 0,9 do 132,0+ týždňov.
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia vyrážky 30,0 % (1 396/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 22,8 % (1 060/4 646) pacientov. Prípady
2. stupňa sa hlásili u 5,9 % (274/4 646) a 3. stupňa u 1,3 % (62/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol 6,7 týždňov (rozsah: 0,1 – 121,1). K vyriešeniu došlo u 896 pacientov (64,6 %)
s mediánom času do vyriešenia 20,1 týždňov (0,1 – 192,7+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia vyrážky 46,1 % (1 210/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 14,3 % (375/2 626),
3. stupňa u 4,6 % (120/2 626) a 4. stupňa u 0,1 % (3/2 626) pacientov. Medián času do nástupu bol 0,7 mesiaca (rozsah: 0,0 – 33,8). K vyriešeniu došlo u 843 pacientov (70 %) s mediánom času do vyriešenia 12,1 týždňov (rozsah: 0,1 – 268,7+). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bola v prípade melanómu incidencia vyrážky 65,2 % vrátane prípadov 2. stupňa (20,3 %) a 3. stupňa (7,8 %).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia vyrážky 25,4 % (457/1 800). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 6,2 % (111/1 800) a 3. stupňa u 2,3 % (42/1 800) pacientov. Medián času do nástupu bol 6,4 týždňov (rozsah: 0,1 – 97,4). K vyriešeniu došlo u 320 pacientov (70,2 %) s mediánom času do vyriešenia 12,1 týždňa (rozsah: 0,1 – 258,7+).
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia vyrážky 62,8 %
(201/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 23,1 % (74/320) a 3. stupňa u 10,6 % (34/320) pacientov.
Medián času do nástupu bol 6,14 týždňov (rozsah: 0,1-104,4 týždňov). K vyriešeniu došlo
u 137 pacientov (68,2 %) s mediánom času do vyriešenia 18,1 týždňov (rozsah: 0,1-130,6+ týždňov).
Pozorovali sa zriedkavé prípady SJS a TEN, niektoré z nich so smrteľným následkom (pozri časti 4.2
a 4.4).
Reakcie na infúziu
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia precitlivenosti/reakcií na infúziu 4,0 % (188/4 646) vrátane 9 prípadov 3. stupňa a 3 4. stupňa.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 4,5 % (118/2 626). Prípady 1. stupňa sa hlásili u 1,9 % (49/2 626), 2. stupňa u 2,4 % (62/2 626), 3. stupňa u 0,2 % (6/2 626) a 4. stupňa
u < 0,1 % (1/2 626) pacientov. U pacientov s MPM liečených nivolumabom v dávke 3 mg/kg
v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 12 %.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 8,2 % (148/1 800). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 4,6 % (83/1 800), 3. stupňa u 1,1 % (20/1 800) a 4. stupňa u 0,2 % (3/1 800) pacientov.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 2,5 % (8/320). Všetci 8 pacienti mali 1. alebo 2. stupeň závažnosti. Prípady 2. stupňa sa hlásili u 0,3 % (1/320) pacientov.
Komplikácie alogénnej HSCT pri klasickom Hodgkinovom lymfóme
Po použití nivolumabu pred alogénnou HSCT a po nej sa hlásil náhly nástup GVHD (pozri časť 4.4).
U 62 hodnotených pacientov z dvoch štúdií s cHL hodnotiacich liečbu dospelých pacientov
s relabujúcim alebo refraktérnym cHL po ASCT, ktorí podstúpili alogénnu HSCT po ukončení monoterapie nivolumabom sa hlásili akútne GVHD 3. alebo 4. stupňa u 17/62 pacientov (27,4 %). Hyperakútne GVHD, definované ako akútne GVHD vyskytujúce sa v priebehu 14 dní po infúzii kmeňových buniek, sa hlásili u štyroch pacientov (6 %). Febrilný syndróm vyžadujúci si liečbu steroidom bez identifikovaného dôvodu infekcie sa hlásil u šiestich pacientov (12 %) počas prvých
6 týždňov po transplantácii. Steroidy sa použili u štyroch pacientov a traja pacienti reagovali na liečbu steroidmi. Hepatovenózne okluzívne ochorenie sa vyskytlo u dvoch pacientov, jeden z nich zomrel na GVHD a multiorgánové zlyhanie. Devätnásť zo 62 pacientov (30,6 %) zomrelo na komplikácie alogénnej HSCT po podaní nivolumabu. 62 pacientov malo medián následných návštev z dodatočných alogénnych HSCT 38,5 mesiaca (rozsah: 0 – 68 mesiacov).
Zvýšené pečeňové enzýmy, ak sa nivolumab kombinuje s kabozantinibom pri RCC
V klinickej štúdii s predtým neliečenými pacientmi s RCC liečenými nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom sa pozoroval vyšší výskyt zvýšenej ALT (10,1 %) a zvýšenej AST (8,2 %)
3. a 4. stupňa v porovnaní s monoterapiou nivolumabom u pacientov s pokročilým RCC. U pacientov s ≥ 2. stupňom zvýšenej ALT alebo AST (n = 85): medián času do nástupu bol 10,1 týždňov (rozsah: 2 až 106,6 týždňov), 26 % dostalo kortikosteroidy s mediánom trvania 1,4 týždňov (rozsah: 0,9 až 75,3 týždňov) a k úprave na 0.-1. stupeň došlo u 91 % s mediánom času do úpravy 2,3 týždňov (rozsah: 0,4 až 108,1+ týždňov). Medzi 45 pacientmi so zvýšenou ALT alebo AST ≥ 2. stupňa,
u ktorých došlo k „rechallenge” (k opätovnému výskytu nežiaducej reakcie) po nivolumabe (n = 10) alebo kabozantinibe (n = 10) podanými samostatne alebo pri kombinácii (n = 25), sa opätovný výskyt zvýšenej ALT alebo AST ≥ 2. stupňa pozoroval u 3 pacientov liečených nivolumbom, u 4 pacientov liečených kabozantinibom a u 8 pacientov liečených nivolumabom aj kabozantinibom.
Laboratórne abnormality
U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bol podiel pacientov, u ktorých došlo k posunu laboratórnych abnormalít do 3. alebo 4. stupňa od východiskového stavu, nasledovný: 3,4 % z dôvodu anémie (všetky 3. stupňa), 0,7 % z dôvodu trombocytopénie, 0,7 % z dôvodu leukopénie, 8,7 %
z dôvodu lymfopénie, 0,9 % z dôvodu neutropénie, 1,7 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy,
2,6 % z dôvodu zvýšenej AST, 2,3 % z dôvodu zvýšenej ALT, 0,8 % z dôvodu zvýšeného celkového bilirubínu, 0,7 % z dôvodu zvýšeného kreatinínu, 2,0 % z dôvodu hyperglykémie, 0,7 % z dôvodu hypoglykémie, 3,8 % z dôvodu zvýšenej amylázy, 6,9 % z dôvodu zvýšenej lipázy, 4,7 % z dôvodu hyponatriémie, 1,6 % z dôvodu hyperkaliémie, 1,3 % z dôvodu hypokaliémie, 1,1 % z dôvodu hyperkalciémie, 0,6 % z dôvodu hypermagneziémie, 0,4 % z dôvodu hypomagneziémie, 0,6 %
z dôvodu hypokalciémie, 0,6 % z dôvodu hypoalbuminémie a < 0,1 % z dôvodu hypernatriémie.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zhoršeniu laboratórnych abnormalít na 3. alebo 4. stupeň od východiskového stavu nasledovný: 4,8 % z dôvodu anémie; 1,8 % z dôvodu trombocytopénie; 2,2 % z dôvodu leukopénie; 6,9 % z dôvodu lymfopénie; 3,3 % z dôvodu neutropénie; 2,7 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy; 9,8 % z dôvodu zvýšenej AST; 9,3 % z dôvodu zvýšenej ALT; 2,3 % z dôvodu zvýšeného celkového bilirubínu; 1,8 % z dôvodu zvýšeného kreatinínu; 1,4 % z dôvodu hypoalbuminémie, 7,1 % z dôvodu hyperglykémie; 0,7 % z dôvodu hypoglykémie; 7,8 % z dôvodu
zvýšenej amylázy; 16,3 % z dôvodu zvýšenej lipázy; 0,8 % z dôvodu hypokalciémie, 0,2 % z dôvodu hypernatriémie; 0,8 % z dôvodu hyperkalciémie; 2,0 % z dôvodu hyperkaliémie; 0,8 %
z dôvodu hypermagneziémie; 0,4 % z dôvodu hypomagneziémie; 3,0 % z dôvodu hypokaliémie
a 8,7 % z dôvodu hyponatriémie.
U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bol v prípade melanómu vyšší podiel pacientov (15,3 %), u ktorých došlo k zhoršeniu zvýšenej ALT na 3. alebo 4 stupeň od východiskového stavu.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zhoršeniu východiskového stavu laboratórnych abnormalít na 3. alebo 4. stupeň, nasledovný: 14,7 % z dôvodu anémie, 6,2 % z dôvodu trombocytopénie, 11,7 % z dôvodu leukopénie, 13,6 %
z dôvodu lymfopénie, 26,3 % z dôvodu neutropénie, 2,0 % z dôvodu zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy, 3,3 % z dôvodu zvýšenej AST, 2,6 % z dôvodu zvýšenej hladiny ALT, 1,9 % z dôvodu zvýšeného bilirubínu, 1,3 % z dôvodu zvýšenej hladiny kreatinínu, 4,5 % z dôvodu zvýšenej amylázy, 5,2 % z dôvodu zvýšenej lipázy, 0,4 % z dôvodu hypernatriémie, 8,1 % z dôvodu hyponatriémie,
1,8 % z dôvodu hyperkaliémie, 5,1 % z dôvodu hypokaliémie, 0,7 % z dôvodu hyperkalciémie, 1,8 % z dôvodu hypokalciémie, 1,5 % z dôvodu hypermagneziémie, 2,9 % z dôvodu hypomagneziémie,
3,7 % z dôvodu hyperglykémie a 0,6 % z dôvodu hypoglykémie.
U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zhoršeniu laboratórnych abnormalít na 3. alebo 4. stupeň od východiskového stavu nasledovný: 3,5 % z dôvodu anémie (všetky 3. stupňa), 0,3 % z dôvodu trombocytopénie, 0,3 %
z dôvodu leukopénie, 7,5 % z dôvodu lymfopénie, 3,5 % z dôvodu neutropénie, 3,2 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy, 8,2 % z dôvodu zvýšenej AST, 10,1 % z dôvodu zvýšenej ALT, 1,3 % z dôvodu zvýšeného celkového bilirubínu, 1,3 % z dôvodu zvýšeného kreatinínu, 11,9 % z dôvodu zvýšenej amylázy, 15,6 % z dôvodu zvýšenej lipázy, 3,5 % z dôvodu hyperglykémie, 0,8 % z dôvodu hyporglykémie, 2,2 % z dôvodu hypokalciémie, 0,3 % z dôvodu hyperkalciémie, 5,4 % z dôvodu hyperkaliémie, 4,2 % z dôvodu hypermagneziémie, 1,9 % z dôvodu hypomagneziémie, 3,2 %
z dôvodu hypokaliémie, 12,3 % z dôvodu hyponatriémie a 21,2 % z dôvodu hypofosfatémie.
Imunogenita
Z 3 529 pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v monoterapii 3 mg/kg alebo 240 mg každé 2 týždne
a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti lieku bolo 328 pacientov (9,3 %) pozitívne testovaných na vznik protilátok proti lieku pri liečbe a 21 pacientov (0,6 %) bolo pozitívne testovaných na neutralizujúce protilátky.
Súbežné podávanie s chemoterapiou neovplyvnilo imunogenitu nivolumabu. U 1 407 pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo v dávke 360 mg každé 3 týždne
v kombinácii s chemoterapiou a u pacientov, u ktorých sa hodnotila prítomnosť protilátok proti lieku, bolo 7,2 % pozitívne testovaných na vznik protilátok proti lieku pri liečbe a 0,5 % bolo pozitívne testovaných na neutralizujúce protilátky.
U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti nivolumabu bola incidencia protilátok proti nivolumabu 26,0 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne, 24,9 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 37,8 % po nivolumabe v dávke 1 mg/kg a ipilimumabe v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne. Incidencia neutralizujúcich protilátok proti nivolumabu bola 0,8 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg
a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne, 1,5 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne
a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 4,6 % po nivolumabe v dávke 1 mg/kg
a ipilimumabe v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne. U pacientov hodnotených na prítomnosť protilátok proti ipilimumabu bola incidencia protilátok proti ipilimumabu v rozsahu od 6,3 do 13,7 %
a neutralizujúcich protilátok proti ipilimumabu v rozsahu od 0 do 0,4 %.
U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti nivolumabu alebo neutralizujúcich protilátok proti nivolumabu bola incidencia protilátok proti nivolumabu 33,8 % a incidencia neutralizujúcich protilátok bola 2,6 %. U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom
a chemoterapiou a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti ipilimumabu alebo neutralizujúcich protilátok proti ipilimumabu bola incidencia protilátok proti ipilimumabu 7,5 % a neutralizujúcich protilátok bola 1,6 %.
U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti nivolumabu, bola incidencia protilátok proti nivolumabu u pacientov
s nízkym rizikom relapsu 36 % a u pacientov so štandardným rizikom relapsu 12,5 %. Žiaden pacient nebol pozitívny na protilátky neutralizujúce nivolumab.
U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti brentuximab vedotínu, bola incidencia protilátok proti brentuximab vedotínu u pacientov s nízkym rizikom relapsu 95,8 % a u pacientov so štandardným rizikom relapsu 58,5 %. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinuli protilátky proti brentuximab vedotínu, boli pozitívni aj na neutralizujúce protilátky proti brentuximab vedotínu.
Hoci sa v prítomnosti protilátok proti nivolumabu zvýšil klírens nivolumabu o 20 %, na základe
farmakokinetiky a analýzy odpovede pri expozícii ako pri monoterapii, tak aj pri kombinácii sa
v prítomnosti protilátok proti nivolumabu nezistil žiaden dôkaz straty účinnosti alebo zmeneného profilu toxicity.
Pediatrická populácia
Nivolumab v monoterapii alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom
Bezpečnosť nivolumabu ako monoterapie (v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne) a v kombinácii s ipilimumabom (nivolumab v dávke 1 mg/kg alebo 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v
dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, po ktorých nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne) sa hodnotila v klinickej štúdii CA209070
u 97 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 rok až < 18 rokov (vrátane 53 pacientov vo veku 12 až
< 18 rokov) s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi alebo hematologickými nádormi vrátane pokročilého melanómu. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol vo všeobecnosti podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých liečených nivolumabom ako monoterapiou alebo v kombinácii s ipilimumabom. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné signály. Údaje o dlhodobej bezpečnosti týkajúce sa používania nivolumabu u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších nie sú dostupné.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (hlásenými u minimálne 20 % pediatrických pacientov liečených monoterapiou nivolumabom) boli únava (35,9 %) a znížená chuť do jedla (21,9 %).
Závažnosť väčšiny nežiaducich reakcií hlásených pri monoterapii nivolumabom bola 1. alebo
2. stupňa. U dvadsaťjeden pacientov (33 %) sa hlásila jedna alebo viac nežiaducich reakcií 3. alebo
4. stupňa.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (hlásenými u minimálne 20 % pediatrických pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom) boli únava (33,3 %) a makulopapulárna vyrážka (21,2 %). Závažnosť väčšiny nežiaducich reakcií hlásených pri nivolumabe v kombinácii
s ipilimumabom bola 1. alebo 2. stupňa. U desiatich pacientov (30 %) sa hlásila jedna alebo viac nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa.
Bezpečnosť nivolumabu v monoterapii (3 mg/kg každé 2 týždne) a v kombinácii s ipilimumabom (3 mg/kg nivolumabu nasledované 1 mg/kg ipilimumabu, každé 3 týždne v 4 dávkach, nasledované
nivolumabom v monoterapii 3 mg/kg každé 2 týždne) bola hodnotená u 151 pediatrických pacientov vo veku ≥ 6 mesiacov až < 18 rokov s vysokým stupňom primárnych malignít CNS. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné signály (pozri časť 5.1) v porovnaní s údajmi dostupnými zo štúdií
s rôznymi indikáciami s dospelými.
Nivolumab v kombinácii s brentuximab vedotínom
Bezpečnosť nivolumabu (3 mg/kg každé 3 týždne) v kombinácii s brentuximab vedotínom (1,8 mg/kg každé 3 týždne) sa hodnotila u 49 pediatrických pacientov vo veku ≥ 5 až < 18 rokov s relabujúcim alebo refraktérnym cHL v klinickej štúdii CA209744. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné signály.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u minimálne 20 % pediatrických pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom boli nauzea (57,1 %), pyrexia (30,6 %), bolesť brucha (26,5 %), vyrážka (24,5 %), bolesť hlavy (22,4 %), bolesť kostí a svalov (22,4 %), hnačka (20,4 %), vracanie (20,4 %), únava (20,4 %), reakcia súvisiaca s infúziou (20,4 %) a precitlivenosť (20,4 %). Závažnosť väčšiny nežiaducich reakcií hlásených pri nivolumabe v kombinácii
s brentuximab vedotínom bola 1. alebo 2. stupňa. U 17 pacientov (34,7 %) boli hlásené nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa.
Nivolumab v kombinácii s AVD
Bezpečnosť nivolumabu v kombinácii s AVD sa hodnotila u 120 pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších s predtým neliečeným cHL v štádiu III alebo IV v klinickej štúdii CA2098UT (pozri časť 5.1). Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol vo všeobecnosti podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou AVD.
Starší ľudia
Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi (< 65 rokov) sa nehlásili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti. Údaje od pacientov so SCCHN, adjuvantným melanómom a adjuvantným OC alebo GEJC vo veku 75 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii
(pozri časť 5.1). Údaje od pacientov s CRC s dMMR alebo MSI H vo veku 75 rokov alebo starších sú obmedzené (pozri časť 5.1). Údaje od pacientov s cHL vo veku 65 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov o tejto populácii (pozri časť 5.1).
U pacientov s MPM vo veku 75 rokov alebo starších bol vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií
a výskyt prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií (68 % a 35 %, v uvedenom poradí)
v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (54 %
a 28 %, v uvedenom poradí). U pacientov s HCC vo veku 75 rokov alebo starších boli vyššie miery výskytu závažných nežiaducich reakcií a ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií (67 %
a 35 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostali nivolumab s ipilimumabom (53 % a 27 %, v uvedenom poradí).
Údaje od pacientov s RCC vo veku 75 rokov alebo starších liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov o tejto populácii (pozri časť 5.1).
Z tridsiatich pacientov vo veku ≥ 65 rokov, ktorí dostávali nivolumab v kombinácii s AVD, 70 % (21/30) dostávalo G-CSF v porovnaní s 56,1 % (258/460) u pacientov < 65 rokov. Hlásená incidencia neutropénie bola číselne nižšia u pacientov, ktorí dostávali G-CSF (52,4 %), v porovnaní s tými, ktorí ho nedostávali (66,7 %). Výskyt febrilnej neutropénie bol vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (16,7 %) v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov (5,9 %).
Porucha funkcie pečene alebo obličiek
V štúdii s neskvamóznym NSCLC (CA209057) bol bezpečnostný profil u pacientov s východiskovou poruchou funkcie obličiek alebo pečene porovnateľný s tým, ktorý bol v celkovej populácii. Z dôvodu malej veľkosti vzorky v podskupinách sa majú tieto výsledky interpretovať s opatrnosťou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - OPDIVO 4 ml/40 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín 1 programovanej bunkovej smrti a ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1). ATC kód: L01FF01.
Mechanizmus účinku
Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka (human monoclonal antibody, HuMAb) immunoglobulín G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej smrti-1 (programmed death-1, PD-1) a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívny regulátor aktivity
T-buniek, pre ktorý je preukázané, že sa podieľa na kontrole imunitných odpovedí T-buniek. Spojenie PD-1 s ligandmi PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v bunkách, obsahujúcich antigén, a môžu byť exprimované nádorovými alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru, má za následok inhibíciu proliferácie T-buniek a sekréciu cytokínov. Nivolumab zosilňuje odpovede T-buniek vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády PD-1 väzby ligandov PD-L1 a PD-L2. Na syngénnych modeloch myší viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.
Kombinovaná inhibícia sprostredkovaná nivolumabom (anti-PD-1) a ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatickom melanóme mala za následok zlepšenie protinádorovej odpovede. Na syngénnych modeloch nádorov myší viedla duálna blokáda PD-1 a CTLA-4 k synergickej protinádorovej aktivite.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Na základe modelovania dávky/expozície vo vzťahoch k účinnosti a bezpečnosti neexistujú žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti a bezpečnosti medzi dávkou nivolumabu 240 mg každé
2 týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne. Navyše, pri adjuvantnej liečbe melanómu, pri pokročilom melanóme a pokročilom RCC sa na základe týchto vzťahov nezistili žiadne klinicky významné rozdiely medzi dávkou nivolumabu 480 mg každé 4 týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne.
Melanóm
Adjuvantná liečba melanómu
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti placebu (CA20976K)
Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v dávke 480 mg na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA20976K).Štúdia zahŕňala pacientov so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, ktorí mali histologicky potvrdený melanóm štádia IIB alebo IIC podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 8. vydanie, ktorý bol kompletne chirurgicky resekovaný. Podmienkou zaradenia do štúdie bola kompletná resekcia primárneho melanómu
s negatívnymi okrajmi a negatívna biopsia sentinelovej lymfatickej uzliny v priebehu 12 týždňov pred randomizáciou. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s okulárnym/uveálnym alebo mukozálnym melanómom, aktívnym autoimunitným ochorením, akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne), alebo inými imunosupresívami, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu s výnimkou chirurgického výkonu.
Celkovo bolo randomizovaných 790 pacientov (2:1), ktorí dostávali buď nivolumab (n = 526) podávaný intravenózne počas 30 minút v dávke 480 mg každé 4 týždne, alebo placebo (n = 264) počas obdobia až do 1 roka alebo do rekurencie ochorenia, alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa T-kategórie (T3b oproti T4a oproti T4b) AJCC 8. vydanie. Hodnotenie nádoru sa vykonávalo každých 26 týždňov počas 1 – 3 rokov a každých 52 týždňov od 3 rokov do 5 rokov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez rekurencie ochorenia (recurrence-free survival, RFS). RFS hodnotené skúšajúcim bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo sa vyskytlo prvé.
Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali OS a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS).
Východiskové charakteristiky boli medzi obomi skupinami celkovo vyvážené. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 19 – 92), 61 % bolo mužov a 98 % bolo belochov. Východiskové skóre
výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (94 %) alebo 1 (6 %). Šesťdesiat percent malo štádium IIB a 40 % malo štádium IIC.
V primárnej vopred špecifikovanej priebežnej analýze (minimálne následné sledovanie 7,8 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s placebom s HR 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS (minimálne následné sledovanie 15,6 mesiacov) nivolumab naďalej preukazoval zlepšenie RFS s HR 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). OS nebolo dosiahnuté. V dodatočnej deskriptívnej analýze RFS (minimálne následné sledovanie 26,9 mesiacov) nivolumab naďalej preukazoval zlepšenie RFS s HR 0,62 (95 % CI: 0,47 – 0,80).
Medián následného sledovania bol 34,25 mesiacov pre skupinu s nivolumabom a 33,92 mesiacov pre skupinu s placebom. Výsledky boli konzistentné s formálnou predbežnou analýzou. Výsledky hlásené z analýz s minimálnym následným sledovaním 15,6 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 22 a na obrázku 1.
Tabuľka 22: Výsledky účinnosti (CA20976K)
| nivolumab (n = 526) | placebo(n = 264) | |
| Prežívanie bez rekurencie ochorenia s minimálnym následným sledovaním 15,6 mesiacov | ||
| Prežívanie bez rekurencie ochorenia | ||
| Udalosti | 102 (19,4 %) | 84 (31,8 %) |
| Miera rizikaa | 0,53 | |
| 95 % CI | (0,40; 0,71) | |
| Medián (95 % CI) mesiace | NR | 36,14 (24,77; NR) |
| Miera (95 % CI) po 12 mesiacochb | 88,8 (85,6; 91,2) | 81,1 (75,7; 85,4) |
| Miera výskytu (95 % CI) po 18 mesiacochb | 83,9 (80,3; 86,9) | 70,7 (64,5; 76,1) |
a Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
b Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
Prínos RFS bol konzistentný vo všetkých kľúčových podskupinách vrátane štádia ochorenia, T-kategórie a veku.
Pravdepodobnosť prežívania bez rekurencie ochorenia
Obrázok 1: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA20976K)
Prežívanie bez rekurencie ochorenia podľa skúšajúceho (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab | |||||||||||||
| 526 | 492 | 474 | 456 | 422 | 386 | 291 | 210 | 122 | 74 | 40 | 22 | 13 | 0 |
| Placebo | |||||||||||||
| 264 | 244 | 224 | 208 | 193 | 165 | 120 | 77 | 44 | 25 | 12 | 7 | 4 | 0 |
| | Nivolumab (udalosti: 102/526), medián a 95 % CI: NR |
| - - -- - - | Placebo (udalosti: 84/264), medián a 95 % CI: 36,14 (24,77; NR) |
| Nivolumab oproti placebu − HR (95 % CI): 0,53 (0,40; 0,71) |
Na základe údajov uzatvorených: 21. februára 2023, minimálne následné sledovanie 15,6 mesiacov
Údaje o expresii PD-L1 v nádore boli k dispozícii pre 302/790 (38,2 %) randomizovaných pacientov (36,3 % v prípade skupiny s nivolumabom a 42,0 % v prípade skupiny s placebom), keďže expresia PD-L1 nebola stratifikačným faktorom pri randomizácii. Prieskumné analýzy RFS podľa expresie
PD-L1 preukázali HR pre nivolumab oproti placebu 0,43 (95 % CI: 0,22, 0,84) u pacientov (N = 167) s expresiou PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44, 1,54) u pacientov (N = 135) s expresiou PD-L1 < 1 %
a 0,50 (95 % CI: 0,34, 0,73) u pacientov (N = 488) s neurčenou/nehlásenou/nehodnotiteľnou expresiou
PD-L1.
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (CA209238) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jednej látky na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209238). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, ktorí mali histologicky potvrdený melanóm štádia IIIB/C alebo štádia IV podľa AJCC,
-
vydanie, ktorý bol kompletne chirurgicky resekovaný. Podľa AJCC 8. vydania to zodpovedalo pacientom s postihnutím lymfatickej uzliny alebo metastázami. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s predchádzajúcim autoimunitným ochorením a akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne), alebo inými imunosupresívami, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu (okrem pacientov s chirurgickým výkonom, adjuvantnou rádioterapiou po neurochirurgickej resekcii z dôvodu lézií v centrálnom nervovom systéme a s predchádzajúcou adjuvantnou liečbou interferónom ukončenou ≥ 6 mesiacov pred randomizáciou), s predchádzajúcou liečbou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 (vrátane ipilimumabu alebo akejkoľvek inej protilátky, alebo liečiva špecificky zameraného na súbežnú stimuláciu T-buniek alebo kontrolného bodu dráh) boli zo štúdie vyradení.
Celkovo bolo randomizovaných 906 pacientov na podávanie buď nivolumabu v dávke 3 mg/kg (n = 453) každé 2 týždne, alebo ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (n = 453) každé 3 týždne počas
4 dávok, potom každých 12 týždňov so začiatkom na 24. týždeň až do 1 roka. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (≥ 5 % oproti < 5 %/nestanovená) a stavu ochorenia podľa systému štádií AJCC. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 12 týždňov počas prvých
2 rokov, potom od tohto času každých 6 mesiacov. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez rekurencie ochorenia (recurrence-free survival, RFS). RFS, hodnotené skúšajúcim, bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z dôvodu akejkoľvek príčiny, podľa toho čo sa vyskytlo prvé.
Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 55 rokov (rozsah: 18 – 86), 58 % bolo mužov a 95 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (90 %) alebo 1 (10 %). Väčšina pacientov mala podľa AJCC ochorenie v štádiu III (81 %) a 19 % malo ochorenie v štádiu IV. Štyridsaťosem percent
pacientov malo makroskopické lymfatické uzliny a 32 % malo ulceráciu nádoru. Štyridsaťdva percent pacientov malo pozitívnu mutáciu BRAF V600, zatiaľ čo 45 % malo divý typ BRAF a 13 % malo neznámy stav BRAF. Čo sa týka expresie PD-L1 v nádore, podľa stanovenia pomocou metódy
v klinickom skúšaní malo 34 % pacientov expresiu PD-L1 ≥ 5 % a 62 % malo < 5 %. U pacientov s merateľnou expresiou PD-L1 v nádore bolo rozdelenie pacientov do liečených skupín vyvážené. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená použitím metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
V primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze (minimálne následné sledovanie 18 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s ipilimumabom
s HR 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifikovaný log-rank p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS s minimálnym následným sledovaním 24 mesiacov sa potvrdilo zlepšenie RFS s HR 0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) a OS nebolo dosiahnuté. Výsledky účinnosti s minimálnym následným sledovaním 36 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza RFS) a 48 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza OS) sú uvedené v tabuľke 23 a na obrázkoch 2 a 3 (všetky randomizované populácie).
Tabuľka 23: Výsledky účinnosti (CA209238)
nivolumab (n = 453) ipilimumab 10 mg/kg(n = 453) Finálna vopred špecifikovaná analýzaPrežívanie bez rekurencie ochorenia s minimálnym následným sledovaním 36 mesiacov Udalosti 188 (41,5 %) 239 (52,8 %) Miera rizikaa 0,68 95 % CI (0,56; 0,82) p-hodnota p < 0,0001 Medián (95 % CI) mesiace NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12) Prežívanie bez rekurencie ochorenia s minimálnym následným sledovaním 48 mesiacov Udalosti 212 (46,8 %) 253 (55,8 %) Miera rizikaa 0,71 95 % CI (0,60; 0,86) Medián (95 % CI) mesiace 52,37 (42,51; NR) 24,08 (16,56; 35,09) Miera výskytu (95 % CI) po12 mesiacoch 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5) Miera výskytu (95 % CI) po 18 mesiacoch 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6) Miera výskytu (95 % CI) po24 mesiacoch 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8) Miera výskytu (95 % CI) po36 mesiacoch 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1) Miera výskytu (95 % CI) po48 mesiacoch 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9) Finálna vopred špecifikovaná analýzaCelkové prežívanie s minimálnym následným sledovaním 48 mesiacov Udalosti 100 (22,1 %) 111 (24,5 %) Miera rizikaa 0,87 95,03 % CI (0,66; 1,14) p-hodnota 0,3148 Medián (95 % CI) mesiace Nedosiahnutý Nedosiahnutý Miera (95 % CI) po12 mesiacoch 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9) Miera výskytu (95 % CI) po 18 mesiacoch 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0) Miera výskytu (95 % CI) po24 mesiacoch 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6) Miera výskytu (95 % CI) po36 mesiacoch 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0) Miera výskytu (95 % CI) po48 mesiacoch 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3) a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
Po minimálnom následnom sledovaní 36 mesiacov sa v skúšaní preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS u pacientov randomizovaných do skupiny s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom s dávkou 10 mg/kg. Prínos RFS bol preukázaný konzistentne vo všetkých podskupinách vrátane expresie PD-L1 v nádore, stavu BRAF a štádia ochorenia. Po minimálnom následnom sledovaní 48 mesiacov, ako je znázornené na obrázku 2, sa v skúšaní preukázalo pokračujúce zlepšovanie RFS v skupine s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom. Prínos RFS sa zachoval vo všetkých podskupinách.
Pravdepodobnosť prežívania bez rekurencie ochorenia
Obrázok 2: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA209238)
Prežívanie bez rekurencie ochorenia (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0 - - -△- - - Nivolumab Ipilimumab Pravdepodobnosť celkového prežívania
Obrázok 3: Celkové prežívanie (CA209238)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0 - - -△- - - Nivolumab Ipilimumab Po minimálnom následnom sledovaní 48 mesiacov, je znázornené na obrázku 3, sa medián OS nedosiahol ani v jednej skupine (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-hodnota: 0,3148). Údaje celkového prežívania sú ovplyvnené účinkami účinných následných protinádorových terapií. Následnú systémovú terapiu dostalo 33 % pacientov v skupine s nivolumabom a 42 % v skupine
s ipilimumabom. Následnú imunoterapiu (vrátane anti-PD-1 liečby, protilátok proti CTLA-4 alebo inej imunoterapie) dostalo 23 % pacientov v skupine s nivolumabom a 34 % v skupine s ipilimumabom.
Kvalita života (quality of life, QoL) s nivolumabom zostala počas liečby stabilná a podobná východiskovým hodnotám, čo sa hodnotilo pomocou validovaných a spoľahlivých škál, ako sú
QLQ-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) a index užitočnosti EQ-5D a vizuálna analógová škála (visual analogue scale, VAS).
Liečba pokročilého melanómu
Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti dakarbazínu (CA209066)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209066). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18 roční alebo starší) s potvrdeným predtým neliečeným melanónom v štádiu III alebo IV s divokým typom BRAF a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom
alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo s leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení.
Celkovo bolo randomizovaných 418 pacientov buď na intravenózne podávanie nivolumabu
(n = 210) v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne alebo na dakarbazín (n = 208) v dávke
1000 mg/m2 každé 3 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádore a štádia M (M0/M1a/M1b oproti M1c). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Liečba po progresii ochorenia bola povolená u pacientov, ktorí mali klinický prínos a nemali podľa posúdenia skúšajúceho významné nežiaduce udalosti pri študovanom liečive.
Hodnotenia nádoru pomocou kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka a potom neskôr každých 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS hodnotené skúšajúcim a miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR).
Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vyvážené. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 18-87), 59 % bolo mužov a 99,5 % bolo belochov. Väčšina pacientov mala skóre výkonnostného stavu ECOG 0 (64 %) alebo 1 (34 %). Pri vstupe do štúdie malo šesťdesiatjeden percent pacientov stupeň ochorenia M1c. Sedemdesiatštyri percent pacientov malo kožný melanóm
a 11 % malo mukózny melanóm; 35 % pacientov malo PD-L1 pozitívny melanóm (≥ 5 % expresia na membráne nádorovej bunky). Šestnásť percent pacientov predtým dostalo adjuvantnú liečbu; najčastejšou adjuvantnou liečbou bol interferón (9 %). Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 37 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu než ULN.
Kaplanove-Meierove krivky OS sú zobrazené na obrázku 4.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209066)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazín 208 177 123 82 22 3 0 △ Nivolumab (udalosti: 50/210), medián a 95 % CI: N.A. - - -- - - Dakarbazín (udalosti: 96/208), medián a 95 % CI: 10,84 (9,33; 12,09) Pozorovaný prínos OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, štádia M, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Prínos prežívania sa pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako
PD-L1 negatívne alebo PD-L1 pozitívne (hraničná expresia na membráne nádorovej bunky 5 % alebo
10 %).
Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2-3 mesiace.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 24.
Tabuľka 24: Výsledky účinnosti (CA209066)
nivolumab (n = 210) dakarbazín (n = 208) Celkové prežívanie Udalosti 50 (23,8 %) 96 (46,2 %) Pomer rizika 0,42 99,79 % CI (0,25, 0,73) 95 % CI (0,30; 0,60) p-hodnota < 0,0001 Medián (95 % CI) Nedosiahnutý 10,8 (9,33; 12,09) Výskyt (95 % CI) Pri 6 mesiacoch 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6) Pri 12 mesiacoch 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9) Prežívanie bez progresie Udalosti 108 (51,4 %) 163 (78,4 %) Pomer rizika 0,43 95 % CI (0,34; 0,56) p-hodnota < 0,0001 Medián (95 % CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Výskyt (95 % CI) Pri 6 mesiacoch 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6) Pri 12 mesiacoch 41,8 (34,0; 49,3) N.A. Objektívna odpoveď 84 (40,0 %) 29 (13,9 %) (95 % CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Pomer šancí (95 % CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-hodnota < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR) 16 (7,6 %) 2 (1,0 %) Parciálna odpoveď (PR) 68 (32,4 %) 27 (13,0 %) Stabilizované ochorenie (SD) 35 (16,7 %) 46 (22,1 %) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) Nedosiahnuté (0+– 12,5+) 6,0 (1,1 – 10,0+) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,1 (1,2 – 7,6) 2,1 (1,8 – 3,6) „+“ označuje cenzorované sledovanie.
Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti chemoterapii (CA209037)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg v liečbe pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209037). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí mali progresívne ochorenie alebo boli po liečbe ipilimumabom
a ak mali pozitívnu mutáciu BRAF V600 taktiež s progresívnych ochorením alebo po liečbe inhibítorom BRAF kinázy. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami alebo so známymi predchádzajúcimi nežiaducimi reakciami vysokého stupňa v súvislosti s ipilimumabom v anamnéze (4. stupeň podľa CTCAE v4.0) s výnimkou vyriešenej nauzey, únavy, reakcií na infúziu endokrinopatií boli zo štúdie vyradení.
Celkovo bolo randomizovaných 405 pacientov, ktorí dostávali buď nivolumab (n = 272) podávaný intravenózne počas 60 minút v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne alebo chemoterapiu (n = 133), ktorou bola podľa voľby skúšajúceho buď dakarbazín (1000 mg/m2 každé 3 týždne) alebo karboplatina (AUC 6 každé 3 týždne) a paklitaxel (175 mg/m2 každé 3 týždne). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu BRAF a PD-L1 v nádore a najlepšej odpovede na predchádzajúcu liečbu ipilimumabom.
Súbežnými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli potvrdená ORR u prvých
120 pacientov liečených nivolumabom, meraná nezávislou rádiologickou hodnotiacou komisiou (independent radiology review committee, IRRC) pomocou RECIST, verzia 1.1 a porovnanie OS pri nivolumabe a chemoterapii. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňajú trvanie a čas odpovede.
Medián veku bol 60 rokov (rozsah:23-88). Šesťdesiatštyri percent pacientov bolo mužov a 98 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 malo 61 % pacientov a 1 39 % pacientov.
Väčšina (75 %) pacientov mala pri vstupe do štúdie štádium ochorenia M1c. Sedemdesiattri percent pacientov malo kožný melanóm a 10 % malo mukózny melanóm. Počet predchádzajúcich systémových terapeutických režimov bol u 27 % pacientov 1, u 51 % pacientov 2 a u 21 % pacientov > 2. Dvadsaťdva percent pacientov malo nádory, ktoré mali testom potvrdenú pozitívnu mutáciu BRAF a 50 % pacientov malo nádory, ktoré boli považované za PD-L1 pozitívne.
Šesťdesiatštyri percent pacientov nemalo predchádzajúci klinický prínos (CR/PR alebo SD) po liečbe ipilimumabom. Východiskové charakteristiky medzi skupinami boli vyvážené s výnimkou počtov pacientov, ktorí mali metastázy v mozgu v anamnéze (19 % v skupine s nivolumabom a 13 %
v skupine s chemoterapiou) a pacienti s východiskovým stavom LDH vyššou než ULN (51 % a 35 %,
v uvedenom poradí).
V čase tejto finálnej analýzy ORR sa analyzovali výsledky od 120 pacientov liečených nivolumabom
a 47 pacientov liečených chemoterapiou, ktorí mali minimálne 6 mesačné následné sledovanie. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 25.
Tabuľka 25: Najlepšia celková odpoveď, čas a trvanie odpovede (CA209037)
nivolumab (n = 120) chemoterapia (n = 47) Potvrdená objektívna odpoveď (IRRC) 38 (31,7 %) 5 (10,6 %) (95 % CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1) Kompletná odpoveď (CR) 4 (3,3 %) 0 Parciálna odpoveď (PR) 34 (28,3 %) 5 (10,6 %) Stabilizované ochorenie (SD) 28 (23,3 %) 16 (34,0 %) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) Nedosiahnutý 3,6 (Nedostupný) nivolumab (n = 120) chemoterapia (n = 47) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1) Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2-3 mesiace.
Aktualizovaná analýza (24-mesačné následné sledovanie)
U všetkých randomizovaných pacientov bolo ORR v skupine s nivolumabom 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) a v skupine s chemoterapiou 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1). Mediány trvaní odpovedí boli
31,9 mesiaca (rozsah: 1,4+-31,9) a 12,8 mesiaca (rozsah: 1,3+-13,6+), v uvedenom poradí. PFS HR pre nivolumab oproti chemoterapii bol 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR a PFS boli hodnotené IRRC podľa RECIST, verzia 1.1.
V záverečnej analýze OS nebol štatisticky významný rozdiel medzi nivolumabom a chemoterapiou.
Primárna analýza OS nebola upravená tak, aby zahŕňala následné terapie, 54 (40,6 %) pacientov
v skupine s chemoterapiou následne dostávalo anti-PD1 liečbu. OS mohlo byť ovplyvnené z dôvodu úbytku pacientov zo štúdie, nevyváženosti následných terapií a rozdielov vo východiskových faktoroch. V skupine s nivolumabom malo viac pacientov horšie prognostické faktory (zvýšené LDH a metastázy v mozgu) ako v skupine s chemoterapiou.
Účinnosť podľa stavu BRAF: Objektívne odpovede na nivolumab (podľa definície súbežného primárneho koncového ukazovateľa) sa pozorovali u pacientov s melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF alebo bez nej. ORR v podskupine s pozitívnou mutáciou BRAF bolo 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) po nivolumabe a 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) po chemoterapii a v podskupine s divokým typom BRAF bolo 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) a 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7), v uvedenom poradí.
PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) u pacientov s divokým typom BRAF. OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) u pacientov s divokým typom BRAF.
Účinnosť pomocou expresie PD-L1 v nádore: Objektívne odpovede na nivolumab sa pozorovali bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Úloha tohto biomarkera (expresia PD-L1 v nádore) však nie je úplne objasnená.
U pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % bolo ORR 33,5 % po nivolumabe (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) a 13,5 % po chemoterapii (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). U pacientov s expresiou PD-L1
v nádore < 1 % bolo ORR podľa IRRC 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) a 12,0 % (n = 25; 95 % CI:
2,5; 31,2), v uvedenom poradí.
PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) u pacientov s expresiou
PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %.
OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) u pacientov s expresiou
PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %.
Tieto analýzy podskupín sa majú interpretovať s opatrnosťou so zohľadnením malej veľkosti podskupín a absencie štatisticky významného rozdielu OS v celej randomizovanej populácii.
Otvorená štúdia fázy 1 so zvyšovaním dávky (MDX1106-03)
Bezpečnosť a znášanlivosť nivolumabu sa skúmali v otvorenej štúdii fázy 1 so zvyšovaním dávky na rôznych typoch nádorov vrátane malígneho melanómu. Z 306 predtým liečených pacientov zaradených do štúdie malo 107 melanóm a dostalo nivolumab v dávke 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg maximálne 2 roky. V tejto populácii pacientov sa hlásila objektívna odpoveď u 33 pacientov (31 %) s mediánom trvania odpovede 22,9 mesiaca (95 % CI: 17,0; NR). Medián PFS
bol 3,7 mesiaca (95 % CI: 1,9; 9,3). Medián OS bol 17,3 mesiaca (95 % CI: 12,5; 37,8) a odhadované
pomery OS boli 42 % (95 % CI: 32; 51) pri 3 rokoch, 35 % (95 % CI: 26, 44) pri 4 rokoch a 34 %
(95 % CI: 25, 43) pri 5 rokoch (minimálne následné sledovanie 45 mesiacov).
Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209172)
Štúdia CA209172 bola otvorená štúdia s monoterapiou nivolumabom s pacientmi v III. štádiu (neresekovateľným) alebo v IV. štádiu metastatického melanómu po predchádzajúcej liečbe obsahujúcej monoklonálnu protilátku anti-CTLA-4 s jednou skupinou. Bezpečnosť bola primárny koncový ukazovateľ a účinnosť bola sekundárny koncový ukazovateľ. Z 1 008 liečených pacientov malo 103 (10 %) okulárny/uveálny melanóm, 66 (7 %) malo ECOG skóre výkonnostného stavu 2, 165 (16 %) malo asymptomatické liečené a neliečené metastázy v CNS, 13 (1,3 %) malo liečené leptomeningeálne metastázy, 25 (2 %) malo autoimunitné ochorenie a 84 (8 %) malo 3. - 4. stupeň imunitne podmienenej nežiaducej reakcie (irAE, immune-related adverse event) po predchádzajúcej liečbe anti-CTLA-4. U žiadneho z liečených pacientov sa neidentifikovali nové bezpečnostné signály a celkový bezpečnostný profil nivolumabu bol medzi podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na mierach odpovedí posúdených skúšajúcim v 12. týždni sú uvedené nižšie v tabuľke 26.
Tabuľka 26: Miera odpovede v 12. týždni - odpoveď všetkých hodnotených pacientov
a v podskupine (CA209172)
Celkovo Okulárny/ uveálny melanóm ECOG PS 2 Metastázyv CNS Autoimunit-né ochorenie 3. - 4. stupeňirAE po anti-CTLA-4 N (%)a 161/588 (27,4) 4/61 (6,6) 4/20 (20,0) 20/73 (27,4) 3/16 (18,8) 13/46 (28,3) a Odpovede sa hodnotili pomocou RECIST, verzia 1.1, u 588/1 008 (58,3 %) pacientov, ktorí pokračovali v liečbe až do 12. týždňa a mali následné vyšetrenie v 12. týždni.
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom alebo nivolumab ako monoterapia oproti ipilimumabu ako monoterapii (CA209067)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg alebo monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg oproti ipilimumabu v dávke 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209067). Rozdiely medzi dvoma skupinami obsahujúcimi nivolumab sa hodnotili popisne. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti s potvrdeným neresekovateľným III. štádiom alebo IV. štádiom melanómu. Pacienti mali mať skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Boli zaradení pacienti, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na neresekovateľný alebo metastatický melanóm. Predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba bola povolená, ak sa ukončila minimálne 6 týždňov pred randomizáciou. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym/uveálnym melanómom alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo aktívnymi leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení.
Celkovo bolo randomizovaných 945 pacientov, aby dostávali nivolumab v kombinácii
s ipilimumabom (n = 314), nivolumab v monoterapii (n = 316) alebo ipilimumab v monoterapii
(n = 315). Pacienti v skupine s kombináciou dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg počas 60 minút a ipilimumab 3 mg/kg počas 90 minút, ktoré sa podávali intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, potom nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne. Pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne.
Pacienti v skupine s komparátorom dostávali ipilimumab v dávke 3 mg/kg a placebo v súlade
s dávkovaním nivolumabu intravenózne každé 3 týždne 4 dávky, potom nasledovalo placebo každé 2 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (≥ 5 % oproti < 5 % expresia na
membráne nádorových buniek), stavu BRAF a štádia M podľa systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo pokým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom každých 6 týždňov počas prvého roka a potom každých
12 týždňov. Merané primárne koncové ukazovatele boli prežívanie bez progresie a OS. Hodnotili sa aj ORR a trvanie odpovede.
Východiskové charakteristiky boli medzi troma liečenými skupinami vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 18 až 90 rokov), 65 % pacientov bolo mužov a 97 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (73 %) alebo 1 (27 %). Pri vstupe do štúdie mala väčšina pacientov podľa AJCC IV. štádium ochorenia (93 %); 58 % malo ochorenie v štádiu M1c.
Dvadsaťdva percent pacientov dostalo predchádzajúcu adjuvantnú liečbu. Tridsaťdva percent pacientov malo pri melanóme pozitívnu mutáciu BRAF; 26,5 % pacientov malo expresiu PD-L1 na membráne nádorových buniek ≥ 5 %. Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 36 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu ako ULN. Pacienti s kvantifikovateľnou expresiou PD-L1 v nádore boli rovnomerne distribuovaní v troch liečených skupinách. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
V primárnej analýze (minimálne následné sledovanie 9 mesiacov) bol medián PFS 6,9 mesiacov v skupine s nivolumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS bol 11,5 mesiacov v skupine s nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).
Výsledky PFS z deskriptívnej analýzy (s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov) sú uvedené na obrázku 5 (všetky randomizované populácie), obrázku 6 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 %) a obrázku 7 (hladina PD-L1 v nádore pod 1 %).
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
Obrázok 5: Prežívanie bez progresie (CA209067)
Prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 189/314), medián a 95 % CI: 11,50 (8,90; 20,04).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 49 % (44; 55). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 36 % (32; 42).Miera PFS po 90 mesiacoch a 95 % CI: 33 % (27; 39). △ Nivolumab (udalosti: 208/316), medián a 95 % CI: 6,93 (5,13; 10,18).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 42 % (36; 47). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 29 % (24; 35).Miera PFS po 90 mesiacoch a 95 % CI: 27 % (22; 33). - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 261/315), medián a 95 % CI: 2,86 (2,79; 3,09).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 18 % (14; 23). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 8 % (5; 12).Miera PFS po 90 mesiacoch a 95 % CI: 7 % (4; 11). Nivolumab+ipilimumab oproti ipilimumabu - miera rizika a 95 % CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab oproti ipilimumabu - miera rizika a 95 % CI: 0,53 (0,44; 0,64); Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − miera rizika a 95 % CI: 0,79 (0,65; 0,97) Obrázok 6: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067)
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
expresia PD-L1 < 5 %Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 127/210), medián a 95 % CI: 11,17 (7,98; 17,51) △ Nivolumab (udalosti: 139/208), medián a 95 % CI: 5,39 (2,96; 7,13) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 171/202), medián a 95 % CI: 2,79 (2,76; 3,02) Nivolumab+ipilimumab oproti ipilimumabu - pomer rizika a 95 % CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab oproti ipilimumabu - pomer rizika a 95 % CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,77 (0,61; 0,98) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
expresia PD-L1 ≥ 5 %Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 36/68), medián a 95 % CI: 22,11 (9,72; 82,07) ----△---- Nivolumab (udalosti: 48/80), medián a 95 % CI: 22,34 (9,46; 39,13) - - -- - - I pilimumab (udalosti: 60/75), medián a 95 % CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,89 (0,58; 1,35) Obrázok 7: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067)
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
expresia PD-L1 < 1 %Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 76/123), medián a 95 % CI: 11,17 (6,93; 22,18) △ Nivolumab (udalosti: 85/117), medián a 95 % CI: 2,83 (2,76; 5,62) - - -- - - I pilimumab (udalosti: 94/113), medián a 95 % CI: 2,73 (2,66; 2,83) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,66 (0,48; 0,90) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
PD-L1 expresia ≥ 1 %Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 90/155), medián a 95 % CI: 16,13 (8,90; 45,08) ----△---- Nivolumab (udalosti: 102/171), medián a 95 % CI: 16,20 (8,11; 27,60) - - -- - - I pilimumab (udalosti: 137/164), medián a 95 % CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,92 (0,69; 1,22) Finálna (primárna) analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 28 mesiacov. Po 28 mesiacoch sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v porovnaní
s 19,98 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-hodnota: < 0,0001). Medián OS sa nedosiahol v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom (HR = 0,55; 98 % CI: 0,42; 0,72; p-hodnota: < 0,0001).
Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonané pri minimálnom následnom sledovaní 90 mesiacov ukázali zhodné výsledky s pôvodnou primárnou analýzou. Výsledky OS z tejto analýzy následného sledovania sú uvedené na obrázku 8 (všetci randomizovaní), na obrázku 9 a 10 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 % a 1 %).
Analýza OS nebola upravená tak, aby zohľadnila následne podané terapie. Následné systémové terapie boli podané 36,0 % pacientov s kombinovanou liečbou, 49,1 % s nivolumabom v monoterapii
a 66,3 % v skupinách s ipilimumabom. Následné imunoterapie (vrátane anti-PD1 liečby, protilátkou anti-CTLA-4 alebo iné imunoterapie) boli podané 19,1 % pacientov s kombinovanou liečbou, 34,2 % s nivolumabom v monoterapii a 48,3 % v skupinách s ipilimumabom.
Pravdepodobnosť celkového prežívania
Obrázok 8: Celkové prežívanie (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 162/314), medián a 95 % CI: 72,08 (38,18; N.A.)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 73 % (68; 78), 24 mesiacoch: 64 % (59; 69), 36 mesiacoch: 58 % (52;63), 60 mesiacoch: 52 % (46; 57) a 90 mesiacoch: 48 % (42; 53) △ Nivolumab (udalosti: 182/316), medián a 95 % CI: 36,93 mesiacov (28,25; 58,71)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 74 % (69; 79), 24 mesiacoch: 59 % (53; 64), 36 mesiacoch: 52 % (46;57), 60 mesiacoch: 44 % (39; 50) a 90 mesiacoch: 42 % (36; 47) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 235/315), medián a 95 % CI: 19,94 mesiacov (16,85; 24,61)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 67% (61; 72), 24 mesiacoch: 45 % (39; 50), 36 mesiacoch: 34 % (29;39), 60 mesiacoch: 26 % (22; 31) a 90 mesiacoch: 22 % (18; 27) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,53 (0,44; 0,65) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,63 (0,52; 0,77) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,84 (0,68; 1,04) Obrázok 9: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 %
(CA209067) − Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov
Pravdepodobnosť celkového prežívania
expresia PD-L1 < 5 %Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 109/210), medián a 95 % CI: 65,94 (32,72; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 121/208), medián a 95 % CI: 35,94 mesiacov (23,06; 60,91) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 157/202), medián a 95 % CI: 18,40 mesiacov (13,70; 22,51) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab oproti ipilimumabu - HR (95 % CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,83 (0,64; 1,07) Pravdepodobnosť celkového prežívania
PD-L1 expresia ≥ 5%Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 33/68), medián a 95 % CI: N.A. (39,06; N.A.) ----△---- Nivolumab (udalosti: 41/80), medián a 95 % CI: 64,28 mesiacov (33,64; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 51/75), medián a 95 % CI: 28,88 mesiacov (18,10; 44,16) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,99 (0,63; 1,57) Obrázok 10: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067) –
Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov
Pravdepodobnosť celkového prežívania
expresia PD-L1 < 1 %Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 66/123), medián a 95 % CI: 61,44 (26,45; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 76/117), medián a 95 % CI: 23,46 mesiacov (13,01; 36,53) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 87/113), medián a 95 % CI: 18,56 mesiacov (13,67; 23,20) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,71 (0,51; 0,99) Pravdepodobnosť celkového prežívania
PD-L1 expresia ≥ 1 %Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 76/155), medián a 95 % CI: 82,30 (39,06; N.A.) ----△---- Nivolumab (udalosti: 86/171), medián a 95 % CI: 85,09 mesiacov; (39,00; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 121/164), medián a 95 % CI: 21,49 mesiacov (16,85; 29,08) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 1,01 (0,74; 1,37) Minimálne následné sledovanie pre analýzu ORR bolo 90 mesiacov. Odpovede sú zhrnuté
v tabuľke 27.
Tabuľka 27: Objektívna odpoveď (CA209067)
nivolumab + ipilimumab (n = 314) nivolumab (n = 316) ipilimumab (n = 315) Objektívna odpoveď 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %) (95 % CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) 14,9 (23,8) Pomer šancí (oproti ipilimumabu) 6,35 3,5 (95 % CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Kompletná odpoveď (CR) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) Parciálna odpoveď (PR) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) Stabilizované ochorenie (SD) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %) Trvanie odpovede Medián (rozsah) mesiace N.A. (69,1 – N.A.) 90,8(45,7 – N.A.) 19,3(8,8 – 47,4) Rozsah trvania ≥ 12 mesiacov 68 % 73 % 44 % Rozsah trvania ≥ 24 mesiacov 58 % 63 % 30 % ORR (95 % CI) pomocou expresie PD-L1 v nádore < 5 % 56 % (48,7; 62,5)n = 210 43 % (36; 49,8)n = 208 18 % (12,8; 23,8)n = 202 ≥ 5 % 72 % (59,9; 82,3)n = 68 59 % (47,2; 69,6)n = 80 21 % (12,7; 32,3)n = 75 < 1 % 54 % (44,4; 62,7)n = 123 36 % (27,2; 45,3)n = 117 18 % (11,2; 26,0)n = 113 ≥ 1 % 65 % (56,4; 72)n = 155 55 % (47,2; 62,6)n = 171 20 % (13,7; 26,4)n = 164 Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali signifikantný prínos PFS a OS a väčšiu ORR
v porovnaní so samotným ipilimumabom. Pozorované výsledky PFS po 18 mesiacoch následného sledovania a výsledky ORR a OS po 28 mesiacoch následného sledovania boli zhodne potvrdené v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, stavu BRAF,
štádia M, veku, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Toto pozorovanie sa zachovalo vo výsledkoch OS s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov.
U 131 pacientov, ktorí prerušili liečbu kombináciou z dôvodu nežiaducej reakcie po 28 mesiacoch následného sledovania bola ORR 71 % (93/131) s dosiahnutím kompletnej odpovede u 20 % (26/131) a medián OS sa nedosiahol.
Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali vyššie miery objektívnej odpovede ako ipilimumab bez ohľadu na hladiny expresie PD-L1. Pri všetkých hladinách expresie PD-L1 v nádore boli ORR vyššie pri kombinácii nivolumabu a ipilimumabu v porovnaní s nivolumabom v monoterapii (tabuľka 27) po 90 mesiacoch následného sledovania s najlepšou celkovou reakciou kompletnej odpovede korelujúcou so zlepšenou mierou prežívania.
Po 90 mesiacoch následného sledovania bol medián trvaní odpovede u pacientov s hladinou expresie
PD-L1 ≥ 5 % v nádore 78,19 mesiacov (rozsah: 18,07 – N.A.) v skupine s kombináciou,
77,21 mesiacov (rozsah: 26,25 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 31,28 mesiacov (rozsah: 6,08 – N.A.) v skupine s ipilimumabom. Pri expresii PD-L1 < 5 % v nádore sa nedosiahol medián trvaní odpovede u pacientov (rozsah: 61,93 – N.A.) v skupine s kombináciou, bol
90,84 mesiacov (rozsah: 50,43 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 19,25 mesiacov (rozsah: 5,32 – 47,44) v skupine s monoterapiou ipilimumabom.
Jasnú hraničnú hladinu expresie PD-L1 nemožno spoľahlivo stanoviť, ak zohľadňujme príslušné koncové ukazovatele odpovede nádoru a PFS a OS. Výsledky z objasňujúcej multivariantnej analýzy identifikovali pacienta a charakteristiky nádoru (výkonnostný stav ECOG, štádium M, východisková hladina LDH, stav mutácie BRAF, stav PD-L1 a pohlavie), ktoré môžu prispievať ku výsledku prežívania.
Účinnosť pomocou stavu BRAF:
Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF V600 a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom medián PFS
16,76 mesiacov (95 % CI: 8,28; 32,0) a 11,7 mesiacov (95 % CI: 7,0; 19,32), zatiaľ čo pacienti
v skupine s nivolumabom v monoterapii mali medián PFS 5,62 mesiacov (95 % CI: 2,79; 9,46)
a 8,18 mesiacov (95 % CI: 5,13; 19,55), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF V600 a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali medián PFS 3,09 mesiacov (95 % CI: 2,79; 5,19) a 2,83 mesiacov (95 % CI: 2,76; 3,06), v uvedenom poradí.
Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF V600 a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom ORR 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) a 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211), zatiaľ čo pacienti v skupine
s nivolumabom v monoterapii mali ORR 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) a 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF V600 a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali ORR 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) a 17,2% (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215).
Po 90 mesiacoch následného sledovania pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF V600 nedosiahli medián OS v skupine s kombináciou a v skupine s monoterapiou nivolumabom bol 45,5 mesiacov.
Medián OS u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF V600 v skupine s monoterapiou
s ipilimumabom bol 24,6 mesiacov. U pacientov s divokým typom BRAF bol medián OS
39,06 mesiacov v skupine s kombináciou, 34,37 mesiacov v skupine s monoterapiou nivolumabom
a 18,5 mesiacov v skupine s monoterapiou ipilimumabom. Pomery rizík OS pre nivolumab
v kombinácii s ipilimumabom oproti nivolumabu v monoterapii boli 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98)
u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF V600 a 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22) u pacientov s divokým typom BRAF.
Randomizovaná štúdia fázy 2 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti ipilimumabu (CA209069)
Štúdia CA209069 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 2 porovnávajúca kombináciu nivolumabu a ipilimumabu so samotným ipilimumabom u 142 pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom s podobným kritériom na zaradenie ako do štúdie CA209067 a s primárnou analýzou u pacientov s melanómom s divokým typom BRAF
(77 % pacientov). Skúšajúcim hodnotené ORR bolo 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) v skupine
s kombináciou (n = 72) oproti 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) v skupine s ipilimumabom (n = 37). Odhadované miery OS v 2. a 3. roku boli pre kombináciu (n = 73) 68 % (95 % CI: 56; 78) a 61 %
(95 % CI: 49; 71), v uvedenom poradí a pre ipilimumab (n = 37) 53 % (95 % CI: 36; 68) a 44 %
(95 % CI: 28; 60), v uvedenom poradí. Nemalobunkový karcinóm pľúc Neoadjuvantná liečba NSCLC
Randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine oproti chemoterapii založenej na platine (CA209816)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine v 3 cykloch sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209816). Štúdia zahŕňala pacientov
s výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1, merateľným ochorením (podľa RECIST, verzia 1.1)
a s resekovateľnými tumormi v histologicky potvrdenom štádiu IB (≥ 4 cm), II alebo IIIA NSCLC (podľa 7. vydania kritérií k určeniu jednotlivých štádií podľa Amerického spoločného výboru pre
rakovinu [American Joint Commission on Cancer, AJCC]/Únie pre medzinárodnú kontrolu rakoviny [Union for International Cancer Control, UICC]).
Nasledovné kritériá výberu definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov s ochorením v štádiu II – IIIA podľa 7. vydania kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC: každý pacient s veľkosťou nádoru ≥ 5 cm; každý pacient s ochorením v štádiu N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru); pacienti s viacerými tumoróznymi nodulmi v rovnakom alebo v inom ipsilaterálnom laloku; pacienti
s nádormi, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, hrudnú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, návratný hrtanový nerv, pažerák, telo stavca, karinu); alebo s nádormi, ktoré postihujú hlavný bronchus; alebo s nádormi, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilárnej oblasti alebo postihuje celé pľúca.
Štúdia nezahŕňala pacientov, ktorí mali štádium N2 s nádormi prenikajúcimi aj do mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, návratného hrtanového nervu, pažeráka, tela stavca, kariny, alebo
s oddeleným tumoróznym nodulom (s oddelenými tumoróznymi nodulmi) v inom ipsilaterálnom laloku.
Pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým NSCLC, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK (testovanie na mutácie EGFR alebo translokácie ALK nebolo povinné pri vstupe do štúdie), periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom vyžadujúcim systémové imunosupresíva boli zo štúdie vylúčení.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo nekvantifikovateľné), štádia ochorenia (IB/II oproti IIIA) a pohlavia (muži oproti ženám). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Celkovo bolo randomizovaných 358 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii
s chemoterapiou založenou na platine (n = 179) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 179). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou dostali nivolumab v dávke 360 mg, ktorý bol podaný intravenózne počas 30 minút, v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine každé 3 týždne až v 3 cykloch. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu založenú na platine, ktorá bola podávaná každé 3 týždne až v 3 cykloch. Chemoterapia založená na platine sa podľa voľby skúšajúceho skladala zo 175 mg/m2 alebo 200 mg/m2 paklitaxelu a karboplatiny AUC 5 alebo AUC 6 (akákoľvek histológia), z 500 mg/m2 pemetrexedu a 75 mg/m2 cisplatiny (neskvamózna histológia) alebo z 1 000 mg/m2 alebo 1 250 mg/m2 gemcitabínu a 75 mg/m2 cisplatiny (skvamózna histológia). Skupina s chemoterapiou zahŕňala dve ďalšie možnosti liečebného režimu 25 mg/m2 alebo 30 mg/m2 vinorelbínu a 75 mg/m2 cisplatiny alebo 60 mg/m2 alebo 75 mg/m2 docetaxelu a 75 mg/m2 cisplatiny (akákoľvek histológia).
Hodnotenia nádorov sa vykonali na začiatku, v priebehu 14 dní od zákroku, každých 12 týždňov po zákroku počas 2 rokov, potom každých 6 mesiacov počas 3 rokov a každý rok počas 5 rokov do recidívy alebo progresie ochorenia. Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez výskytu udalostí (event-free survival, EFS) podľa zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (Blinded Independent Central Review, BICR) a miera patologickej kompletnej odpovede (pathological complete response rate, pCR) podľa zaslepeného nezávislého hodnotenia patológie (blinded-independent pathology review, BIPR). Meraným kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo OS a exploratórne koncové ukazovatele zahŕňali uskutočniteľnosť zákroku.
Východiskové charakteristiky v populácii ITT boli vo všeobecnosti vyvážené naprieč liečebnými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 34 – 84), pričom 51 % pacientov bolo vo veku
≥ 65 rokov a 7 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 50 % pacientov bolo Ázijcov, 47 % bolo belochov a 71 % bolo mužov. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (67 %) alebo 1 (33 %), 50 % pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 43 % s PD-L1 < 1 %, 5 % malo ochorenie v štádiu IB, 17 %
v štádiu IIA, 13 % v štádiu IIB a 64 % v štádiu IIIA, 51 % malo skvamóznu a 49 % malo
neskvamóznu histológiu a 89 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Definitívny chirurgický zákrok sa vykonal
u 83 % pacientov v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a u 75 % pacientov v skupine s chemoterapiou. Adjuvantnú systémovú liečbu dostalo 14,8 % pacientov v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 25 % pacientov v skupine s chemoterapiou.
Pri konečnej analýze pCR a vopred špecifikovanej predbežnej analýze EFS (minimálne následné sledovanie počas 21 mesiacov) u všetkých randomizovaných pacientov bolo štatisticky významné zlepšenie v súvislosti s pCR a EFS preukázané u pacientov randomizovaných na nivolumab
v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou. Miera odpovede pCR bola 24 % v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 2,2 % v skupine s chemoterapiou (rozdiel pCR 21,6, 99 % CI: 13,0; 30,3; pomer šancí pCR 13,9; 99 % CI: 3,49; 55,75; stratifikovaná p-hodnota < 0,0001). Medián EFS bol 31,6 mesiaca v skupine s nivolumabom v kombinácii
s chemoterapiou a 20,8 mesiaca v skupine s chemoterapiou (HR = 0,63; 97,38 % CI: 0,43; 0,91; stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0052). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze bol HR pre OS (minimálne následné sledovanie 21 mesiacov) 0,57 (99,67 % CI: 0,30; 1,07) pre nivolumab
v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii.
Vo finálnej analýze OS s minimálnym následným sledovaním 59,9 mesiacov bol HR pre OS 0,72 (95,18 % CI: 0,52; 1,00) so štatisticky významnou p-hodnotou 0,0479 (stratifikovaný log-rank test) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii.
Prieskumná analýza podskupín podľa expresie PD-L1 v nádore a štádia ochorenia
Kľúčové výsledky účinnosti pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA z prieskumnej analýzy s minimálnym sledovaním 32,9 mesiacov sú zhrnuté
v tabuľke 28.
Tabuľka 28: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA* (CA209816)
nivolumab + chemoterapia (n = 81) chemoterapia (n = 86) Prežívanie bez výskytu udalostí podľa BICR Udalosti 22 (27,2 %) 39 (45,3 %) Pomer rizikaa(95 % CI) 0,49(0,29; 0,83) Medián (mesiace)b (95 % CI) NR (44,42; NR) 26,71(13,40; NR) Patologická kompletná odpoveď podľa BIPR Odpovede 26 (32,1 %) 2 (2,3 %) 95 % CIc (22,2; 43,4) (0,3; 8,1) Rozdiel pCR (95 % CI)d 29,8 % (19,0; 40,7) a Na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
b Kaplanov-Meierov odhad.
c Na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.
d Obojstranný 95 % interval spoľahlivosti pre nevážený rozdiel bol vypočítaný pomocou Newcombovej metódy.
* 7. vydanie kritérií na určenie jednotlivých štádií AJCC/UICC.
Minimálne následné sledovanie v súvislosti s EFS bolo 32,9 mesiacov. Ukončenie zberu údajov: 6. septembra 2022 Ukončenie zberu údajov pCR: 28. júla 2020
Kaplanove-Meierove krivky pre EFS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA s minimálnym sledovaním 32,9 mesiaca sú zhrnuté v obrázku 11.
Pravdepodobnosť prežívania bez výskytu udalostí podľa BICR
Obrázok 11: Kaplanove-Meierove krivky EFS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA (CA209816)
Prežívanie bez výskytu udalostí podľa BICR (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + chemoterapia 81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Chemoterapia 86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0 Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 22/81), medián a 95 % CI: NR (44,42; NR) - - -△- - - Chemoterapia (udalosti: 39/86), medián a 95 % CI: 26,71 (13,40; NR) Na základe ukončenia zberu údajov: 6. septembra 2022, minimálne následné sledovanie 32,9 mesiaca
V čase aktualizovanej analýzy EFS sa uskutočnila predbežná analýza OS (minimálne následné sledovanie 32,9 mesiacov). Exploratívny, deskriptívny HR pre OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA bol 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,83) pre nivolumab
v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii.
Pri finálnej analýze (minimálne následné sledovanie 59,9 mesiacov) bol HR pre OS u pacientov
s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA 0,59 (95 % CI: 0,35; 0,98) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii. Príslušné Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 12.
Pravdepodobnosť celkového prežívania
Obrázok 12: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA (CA209816)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + chemoterapia 81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0 Chemoterapia 86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0 Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 24/81), medián a 95 % CI: NR (71,59; NR) - - -△- - - Chemoterapia (udalosti: 38/86), medián a 95 % CI: 73,72 (47,34; NR) Na základe ukončenia zberu údajov: 23. januára 2025, minimálne následné sledovanie 59,9 mesiacov
Neoadjuvantná a adjuvantná liečba NSCLC
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 3 s neoadjuvantným nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine oproti chemoterapii založenej na platine a adjuvantnému nivolumabu v monoterapii oproti placebu (CA20977T).
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine v 4 cykloch po ktorej nasledovala monoterapia nivolumabom, sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (CA20977T). Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1, ktorých tumory boli resekovateľné, v suspektnom alebo histologicky potvrdenom štádiu IIA (> 4 cm) až IIIB (T3 – T4 N2) NSCLC (podľa 8. vydania systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC)). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore.
Nasledovné kritériá výberu definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov s ochorením v štádiu IIA – IIIB podľa
-
vydania kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC: každý pacient s veľkosťou nádoru > 4 cm; každý pacient s ochorením v štádiu N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru); pacienti s viacerými tumoróznymi nodulmi v rovnakom alebo v inom ipsilaterálnom laloku; pacienti s nádormi, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, hrudnú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, návratný hrtanový nerv, pažerák, telo stavca, karinu); alebo s nádormi, ktoré postihujú hlavný bronchus; alebo s nádormi, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilárnej oblasti alebo postihuje celé pľúca.
Pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým NSCLC, mutáciami EGFR alebo známymi translokáciami ALK (testovanie na transalokácie ALK nebolo povinné pri vstupe do štúdie), metastázami v mozgu, periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, intersticiálnym ochorením pľúc alebo aktívnou neinfekčnou pneumonitídou (symptomatickou a/alebo vyžadujúcou si liečbu), aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vylúčení.
Celkovo bolo randomizovaných 461 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii
s chemoterapiou založenou na platine po ktorej nasledovala monoterapia nivolumabom (n = 229), alebo chemoterapia založená na platine, po ktorej nasledovalo placebo (n = 232). V neoadjuvantnej fáze dostávali pacienti buď nivolumab v dávke 360 mg podávaný intravenózne počas 30 minút
a chemoterapiu založenú na platinovom dublete podávanú každé 3 týždne, alebo placebo
a chemoterapiu založenú na platinovom dublete podávanú každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity počas maximálne 4 cyklov. Pacienti v oboch liečených skupinách mohli dostať pooperačnú rádioterapiu (post-operative radiation therapy, PORT) v rámci štandardnej starostlivosti. V adjuvantnej fáze dostávali pacienti do 90 dní po operácii buď nivolumab v dávke 480 mg podávaný intravenózne počas 30 minút každé 4 týždne, alebo placebo podávané každé
4 týždne až do progresie ochorenia, recidívy alebo neprijateľnej toxicity počas maximálne 13 cyklov. Chemoterapia založená na platine sa skladala z paklitaxelu v dávke 175 mg/m2 alebo karboplatiny v dávke 200 mg/m2 AUC 5 alebo AUC 6 (akákoľvek histológia); z pemetrexedu v dávke 500 mg/m2
a cisplatiny v dávke 75 mg/m2 alebo karboplatiny AUC 5 alebo AUC 6 (neskvamózna histológia); alebo z cisplatiny v dávke 75 mg/m2 a docetaxelu v dávke 75 mg/m2 (skvamózna histológia).
Stratifikačné faktory randomizácie boli hladina expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % oproti nestanovená/nehodnotená), štádium ochorenia (štádium II oproti štádium III) a histológia nádoru (skvamózna oproti neskvamózna). Hladiny expresie PD-L1 v nádore sa hodnotili pomocou testu
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Hodnotenia nádoru sa vykonali na začiatku, do 14 dní po poslednej dávke neoadjuvantnej liečby a pred operáciou, do 7 dní pred začatím adjuvantnej liečby po operácii, každých 12 týždňov po prvej dávke adjuvantnej liečby počas 2 rokov, potom každých 24 týždňov až do
5 rokov, kým sa nepotvrdila recidíva alebo progresia ochorenia pomocou BICR.
Zo 442 pacientov v štúdii CA20977T malo 256 (58 %) expresiu PD-L1 v nádore ≥ 1 % na základe testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Medián veku bol 66 rokov (rozpätie: 35 až 86), pričom 55 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 7 % pacientov malo ≥ 75 rokov, 69 % bolo belochov, 28 % bolo Aziatov, 2 % bolo černochov a 75 % bolo mužov. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (59 %) alebo 1 (41 %); 36 % malo ochorenie v štádiu II a 63 % v štádiu III; 24 % malo ochorenie N1 a 39 % N2;
25 % malo postihnutú jednu uzlinu a 14 % malo postihnutých viacero uzlín; 61 % malo nádory so skvamóznou histológiou a 39 % malo nádory s neskvamóznou histológiou; a 91 % pacientov bolo bývalých/súčasných fajčiarov.
Sedemdesiatosem percent pacientov v skupine s neoadjuvantným nivolumabom v kombinácii
s chemoterapiou založenou na platinovom dublete a následnou adjuvantnou liečbou nivolumabom podstúpilo definitívny chirurgický výkon v porovnaní so 77 % pacientov v skupine s neoadjuvantným placebom a chemoterapiou založenou na platinovom dublete a následnou liečbou placebom. Približne 5 % pacientov v každej liečenej skupine dostávalo PORT.
Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez výskytu udalosti (event-free survival, EFS) na základe hodnotenia BICR. Ďalšie merané koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), patologickú kompletnú odpoveď (pCR) a hlavnú patologickú odpoveď podľa zaslepeného nezávislého hodnotenia patológie (BIPR).
Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze u všetkých randomizovaných pacientov s mediánom následného sledovania 25,4 mesiacov (rozsah: 15,7 – 44,2 mesiacov) štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie EFS. Medián EFS sa nedosiahol (95 % CI: 28,94, NE) v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou/nivolumabom a 18,43 mesiacov (95 % CI: 13,63; 28,06) v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom (HR = 0,58, 97,36 % CI: 0,42; 0,81; stratifikovaná log rank p-hodnota 0,00025). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze u všetkých
randomizovaných pacientov s mediánom následného sledovania 41 mesiacov (rozsah: 31,3 –
59,8 mesiacov) sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v kombinácii
s chemoterapiou/nivolumabom ani v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom (HR = 0,85, 97,63 % CI: 0,58; 1,25).
Prieskumná analýza podskupín podľa expresie PD-L1 v nádore
EFS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % s mediánom následného sledovania 41 mesiacov (rozsah: 31,3 – 59,8 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 29 a na obrázku 13.
Tabuľka 29: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % (CA20977T)
| nivolumab v kombináciis chemoterapiou/nivolumab (n = 128) | placebo v kombináciis chemoterapiou/placebo (n = 128) | |
| Prežívanie bez výskytu udalostí (EFS) podľa BICR | ||
| Udalosti (%) | 47 (37 %) | 70 (55 %) |
| Medián (mesiace)a | 46,55 | 15,08 |
| (95 % CI) | (35,81; NE) | (9,33; 31,41) |
| Miera rizikab | 0,53 | |
| (95 % CI) | (0,36; 0,76) | |
NE = nestanoviteľné
Minimálne následné sledovanie v súvislosti s EFS bolo 31,3 mesiacov. Ukončenie zberu údajov: 11. november 2024.
a Kaplanov-Meierov odhad.
b Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
Obrázok 13: Kaplanove-Meierove krivky EFS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 %
Pravdepodobnosť prežívania bez výskytu udalostí podľa BICR
(CA20977T)
Prežitie bez výskytu udalosti podľa BICR (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia/nivolumab | ||||||||||||||||||||
| 128 | 119 | 95 | 89 | 83 | 80 | 78 | 75 | 73 | 70 | 61 | 55 | 44 | 35 | 17 | 11 | 2 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Placebo + chemoterapia/placebo | ||||||||||||||||||||
| 128 | 110 | 87 | 68 | 57 | 54 | 46 | 44 | 42 | 42 | 40 | 36 | 23 | 20 | 9 | 8 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + chemoterapia/nivolumab (udalosti: 47/128), medián a 95 % CI: 46,55 (35,81, NE) |
| - - -- - - | Placebo + chemoterapia/placebo (udalosti: 70/128), medián a 95 % CI: 15,08 (9,33; 31,41) |
Na základe údajov uzatvorených: 11. novembra 2024, minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov
V čase aktualizovanej analýzy EFS sa vykonala predbežná analýza OS (minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov). Exploratívna, deskriptívna HR OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % bola 0,61 (95 % CI: 0,39; 0,97) pre skupinu s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou/nivolumabom oproti skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom. Kaplanove-Meierove krivky OS pre podskupinu pacientov s expresiou PD L1 v nádore ≥ 1 % sú znázornené na obrázku 14.
Obrázok 14: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 %
Pravdepodobnosť celkového prežívania
(CA20977T)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia/nivolumab | ||||||||||||||||||||
| 128 | 123 | 114 | 108 | 103 | 99 | 96 | 94 | 92 | 90 | 90 | 80 | 67 | 55 | 42 | 26 | 15 | 4 | 2 | 1 | 0 |
| Placebo + chemoterapia/placebo | ||||||||||||||||||||
| 128 | 126 | 116 | 106 | 101 | 96 | 88 | 86 | 77 | 77 | 73 | 65 | 54 | 36 | 25 | 17 | 10 | 5 | 4 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + chemoterapia/nivolumab (udalosti: 31/128), medián a 95 % CI: NR |
| - - -- - - | Placebo + chemoterapia/placebo (udalosti: 46/128), medián a 95 % CI: NR (38,08; NE) |
Na základe údajov uzatvorených: 11. novembra 2024, minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov
Prvá línia liečby NSCLC
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie
založenej na platine oproti 4 cyklom chemoterapie založenej na platine (CA2099LA)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom
v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine sa hodnotili
v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099LA). Štúdia zahŕňala pacientov (18 ročných alebo starších) s histologicky potvrdeným neskvamóznym alebo skvamóznym NSCLC v štádiu IV alebo rekurentným NSCLC (podľa klasifikácie 7. Medzinárodnej asociácie pre štúdium pľúcneho karcinómu), so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej protinádorovej liečby (zahŕňajúcej inhibítory EGFR a ALK). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore.
Pacienti s citlivosťou na mutácie EGFR alebo translokáciou ALK, aktívnymi (neliečenými) metastázami v mozgu, karcinomatóznou meningitídou, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na
východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne.
Randomizácia bola stratifikovaná pomocou histológie (skvamózny verzus neskvamózny), úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 %) a pohlavia (muži oproti ženám).
Celkovo bolo randomizovaných 719 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii
s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine (n = 361) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 358). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine dostali nivolumab v dávke 360 mg podaný intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podaným intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov a chemoterapiou založenou na platine podanou každé 3 týždne v 2 cykloch.
Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu založenú na platine podanú každé 3 týždne v 4 cykloch. Pacienti s neskvamóznou formou mohli dostať voliteľnú udržiavaciu liečbu pemetrexedom.
Chemoterapia založená na platine pozostávala z karboplatiny (AUC 5 alebo 6) a pemetrexedu
500 mg/m2, alebo z cisplatiny 75 mg/m2 a pemetrexedu 500 mg/m2 pri neskvamóznom NSCLC; alebo
z karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu 200 mg/m2 pri skvamóznom NSCLC.
Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba mohla pokračovať po progresii ochorenia, ak bol pacient klinicky stabilný a bolo vyhodnotené skúšajúcim, že sa dosiahne klinický prínos. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v monoterapii nivolumabom. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 6 týždňov po prvej dávke skúšanej liečby počas prvých
12 mesiacov, potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo do ukončenia skúšanej liečby.
V štúdii CA2099LA boli východiskové charakteristiky celkovo vyvážené medzi všetkými liečenými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 26-86) s 51 % vo veku ≥ 65 rokov a 10 % vo
veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (89 %) a muži (70 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (31 %) alebo 1 (68 %), 57 % pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 37 % s PD-L1 < 1 %, 31 % malo skvamóznu a 69 % malo neskvamóznu histológiu, 17 % malo metastázy v mozgu a 86 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Žiadny pacienti nedostali predchádzajúcu imunoterapiu.
V štúdii CA2099LA bola primárna miera výsledku účinnosti OS. Dodatočné koncové ukazovatele účinnosti boli PFS, ORR a dĺžka odpovede podľa hodnotenia pomocou BICR.
Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS, PFS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine v porovnaní so samotnou chemoterapiou založenou na platine pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, kde sa pozorovalo 351 udalostí (87 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Minimálne následné sledovanie pre OS bolo 8,1 mesiaca.
Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 15 (aktualizovaná analýza OS s minimálnym následným sledovaním 12,7 mesiacov) a v tabuľke 30 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 8,1 mesiacov).
Aktualizovaná analýza účinnosti sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 12,7 mesiacov (pozri obrázok 15). V čase tejto analýzy bola miera rizika pre OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) a miera rizika pre PFS bola 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82).
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 15: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099LA)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + ipilimumab + chemoterapia | ||||||||||
| 361 | 326 | 292 | 250 | 227 | 153 | 86 | 33 | 10 | 1 | 0 |
| Chemoterapia | ||||||||||
| 358 | 319 | 260 | 208 | 166 | 116 | 67 | 26 | 11 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + ipilimumab + chemoterapia (udalosti: 190/361), medián a 95 % CI: 15,64 (13,93; 19,98) |
| - - -- - - | Chemoterapia (udalosti: 242/358), medián a 95 % CI: 10,91 (9,46; 12,55) |
Tabuľka 30: Výsledky účinnosti (CA2099LA)
| nivolumab + ipilimumab + chemoterapia(n = 361) | chemoterapia (n = 358) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 156 (43,2 %) | 195 (54,5 %) |
| Miera rizika(96,71 % CI)a | 0,69(0,55; 0,87) | |
| Stratifikovaná log-rank p-hodnotab | 0,0006 | |
| Medián (mesiace) (95 % CI) | 14,1(13,24; 16,16) | 10,7(9,46; 12,45) |
| Miera (95 % CI) po6 mesiacoch | 80,9 (76,4;84,6) | 72,3 (67,4;76,7) |
| nivolumab + ipilimumab + chemoterapia(n = 361) | chemoterapia (n = 358) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti | 232 (64,3 %) | 249 (69,6 %) |
| Miera rizika(97,48 % CI)a | 0,70(0,57; 0,86) | |
| Stratifikovaná log-rank p-hodnotac | 0,0001 | |
| Medián (mesiace)d (95 % CI) | 6,83(5,55; 7,66) | 4,96(4,27; 5,55) |
| Miera (95 % CI) po6 mesiacoch | 51,7 (46,2; 56,8) | 35,9 (30,5; 41,3) |
| Celková miera odpovedee | 136 (37,7 %) | 90 (25,1 %) |
| (95 % CI) | (32,7; 42,9) | (20,7; 30,0) |
| Stratifikovaný CMH testp-hodnotaf | 0,0003 | |
| Kompletná odpoveď (CR) | 7 (1,9 %) | 3 (0,8 %) |
| Parciálna odpoveď (PR) | 129 (35,7 %) | 87 (24,3 %) |
| Trvanie odpovede | ||
| Medián (mesiace) (95 % CI)d | 10,02(8,21; 13,01) | 5,09(4,34; 7,00) |
| % s trvaním ≥ 6 mesiacovg | 74 | 41 |
a Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
b p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,0329 pre túto predbežnú analýzu.
c p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,0252 pre túto predbežnú analýzu.
d Odhadnuté pomocou Kaplana-Meiera.
e Podiel s kompletnou alebo parciálnou odpoveďou; CI na základe metódy Cloppera a Pearsona.
f p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,025 pre túto predbežnú analýzu.
g Na základe Kaplanových-Meierových odhadov trvania odpovede. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Následná systémová liečba bola podaná 28,8 % pacientov v skupine s kombináciou a 41,1 % pacientov v skupine s chemoterapiou. Následná imunoterapia (vrátane anti-PD-1, anti-PD-L1
a anti-CTLA4) bola podaná 3,9 % pacientov v skupine s kombináciou a 27,9 % pacientov v skupine s chemoterapiou.
V štúdii CA2099LA deskriptívna analýza podskupiny súvisiacej s chemoterapiou preukázala prínos OS u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou so skvamóznou histológiou (HR [95 % CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) a u pacientov s neskvamóznou histológiou (HR [95 % CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).
Tabuľka 31 uvádza súhrn výsledkov účinnosti OS, PFS a ORR pomocou expresie PD-L1 v nádore vo vopred špecifikovanej analýze podskupín.
Tabuľka 31: Výsledky účinnosti pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA2099LA)
| nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia | chemo-terapia | nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia | chemo-terapia | nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia | chemo-terapia | nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia | chemo-terapia | |
| PD-L1 < 1 %(n = 264) | PD-L1 ≥ 1 %(n = 406) | PD-L1 ≥ 1 %až 49 %(n = 233) | PD-L1 ≥ 50 %(n = 173) | |||||
| Miera rizika OS (95 % CI)a | 0,65(0,46; 0,92) | 0,67(0,51; 0,89) | 0,69(0,48; 0,98) | 0,64(0,41; 1,02) | ||||
| Miera rizika PFS (95 % CI)a | 0,77(0,57; 1,03) | 0,67(0,53; 0,85) | 0,71(0,52; 0,97) | 0,59(0,40; 0,86) | ||||
| ORR % | 31,1 | 20,9 | 41,9 | 27,6 | 37,8 | 24,5 | 48,7 | 30,9 |
a Miera rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
Celkovo bolo do štúdie CA2099LA zaradených 70 pacientov s NSCLC vo veku ≥ 75 rokov
(37 pacientov v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou
a 33 pacientov v skupine s chemoterapiou). Pre nivolumab v kombinácii s ipilimumabom
a chemoterapiou oproti chemoterapii sa medzi podskupinami v tejto štúdii pozorovala HR OS 1,36 (95 %CI: 0,74; 2,52) a HR PFS 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96). ORR bola 27,0 % v skupine
s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou a 15,2 % v skupine s chemoterapiou.
Štyridsaťtri percent pacientov vo veku ≥ 75 rokov ukončilo liečbu nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou. V tejto populácii pacientov sú obmedzené údaje účinnosti a bezpečnosti nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou.
V analýze podskupín sa znížený prínos prežívania pozoroval pri nivolumabe v kombinácii
s ipilimumabom a chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou u pacientov, ktorí nikdy nefajčili.
Z dôvodu malého počtu pacientov však nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Liečba NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii
Skvamózny NSCLC
Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti docetaxelu (CA209017)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého alebo metastatického skvamózneho NSCLC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209017). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po jednom predchádzajúcom chemoterapeutickom režime založenom na platinovom dublete a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc alebo s aktívnymi metastázami v mozgu boli zo štúdie vyradení.
Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne.
Celkovo bolo randomizovaných 272 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu
v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 135) alebo na docetaxel (n = 137) 75 mg/m2 každé 3 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru pomocou RECIST, verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa hodnotili príznaky zlepšenia a celkového zdravotného stavu pomocou škály symptómov pri karcinóme pľúc (Lung cancer symptom score, LCSS) indexom priemerných
symptómov po záťaži a EQ-5D vizuálnej analógovej škály (Visual Analogue Scale, EQ-VAS),
v uvedenom poradí.
Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol
63 rokov (rozsah: 39-85) s vekom 44 % ≥ 65 rokov a 11 % ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (93 %) a muži (76 %). Tridsaťjeden percent malo progresívne ochorenie hlásené ako najlepšia odpoveď na ich posledný predchádzajúci režim a 45 % dostalo nivolumab počas 3 mesiacov po ukončení ich posledného predchádzajúceho režimu. Východiskové skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (24 %) alebo 1 (76 %).
Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 16.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 16: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209017)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab 3 mg/kg | ||||||||
| 135 | 113 | 86 | 69 | 52 | 31 | 15 | 7 | 0 |
| Docetaxel | ||||||||
| 137 | 103 | 68 | 45 | 30 | 14 | 7 | 2 | 0 |
| △ | Nivolumab 3 mg/kg (udalosti: 86/135), medián a 95 % CI: 9,23 (7,33; 13,27) |
| - - -- - - | Docetaxel (udalosti: 113/137), medián a 95 % CI: 6,01 (5,13; 7,33) |
Pozorovaný prínos OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov. Prínos prežívania sa pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako PD-L1 negatívne alebo PD-L1 pozitívne (hraničná hodnota expresie na membráne nádorovej bunky 1 %, 5 % alebo 10 %). Úloha tohto biomarkera (expresia PD-L1 v nádore), však nie je úplne objasnená. Pri minimálne
62,6 mesačnom následnom sledovaní zostal prínos OS trvalo potvrdený medzi podskupinami.
Štúdia CA209017 zahŕňala obmedzený počet pacientov ≥ 75 rokov (11 v skupine s nivolumabom a 18 v skupine s docetaxelom). Nivolumab preukázal numericky nižší účinok na OS (HR 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95 %-CI: 0,77; 4,05) a ORR (9,1 % oproti 16,7 %). Z dôvodu malej
veľkosti vzorky, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 32.
Tabuľka 32: Výsledky účinnosti (CA209017)
| nivolumab (n = 135) | docetaxel(n = 137) | |
| Primárna analýzaMinimálne následné sledovanie: 10,6 mesiacov | ||
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 86 (63,7 %) | 113 (82,5 %) |
| Pomer rizika | 0,59 | |
| 96,85 % CI | (0,43; 0,81) | |
| p-hodnota | 0,0002 | |
| Medián (95 % CI) mesiace | 9,23 (7,33; 13,27) | 6,01 (5,13, 7,33) |
| Výskyt (95 % CI) pri12 mesiacoch | 42,1 (33,7; 50,3) | 23,7 (16,9, 31,1) |
| Potvrdená objektívna odpoveď | 27 (20,0 %) | 12 (8,8 %) |
| (95 % CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
| Pomer šancí (95 % CI) | 2,64 (1,27; 5,49) | |
| p- hodnota | 0,0083 | |
| Kompletná odpoveď (CR) | 1 (0,7 %) | 0 |
| Parciálna odpoveď (PR) | 26 (19,3 %) | 12 (8,8 %) |
| Stabilizované ochorenie (SD) | 39 (28,9 %) | 47 (34,3 %) |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | Nedosiahnuté (2,9 – 20,5+) | 8,4 (1,4+ – 15,2+) |
| Medián času do odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 2,2 (1,6 – 11,8) | 2,1 (1,8 – 9,5) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti | 105 (77,8 %) | 122 (89,1 %) |
| Pomer rizika | 0,62 | |
| 95 % CI | (0,47; 0,81) | |
| p-hodnota | < 0,0004 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | 3,48 (2,14; 4,86) | 2,83 (2,10; 3,52) |
| Výskyt (95 % CI) pri12 mesiacoch | 20,8 (14,0; 28,4) | 6,4 (2,9; 11,8) |
| Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 24,2 mesiacov | ||
| Celkové prežívaniea | ||
| Udalosti | 110 (81,4 %) | 128 (93,4 %) |
| Pomer rizika | 0,62 | |
| 95 % CI | (0,47; 0,80) | |
| Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacoch | 22,9 (16,2; 30,3) | 8 (4,3; 13,3) |
| Potvrdená objektívna odpoveď | 20,0 % | 8,8 % |
| (95 % CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
| nivolumab (n = 135) | docetaxel(n = 137) | |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 25,2 (2,9–30,4) | 8,4 (1,4+ – 18,0+) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacoch | 15,6 (9,7; 22,7) | Všetci pacienti mali buď progresiu, boli cenzorovaní, alebo sa stratili pri následnom sledovaní |
| Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 62,6 mesiacov | ||
| Celkové prežívaniea | ||
| Udalosti | 118 (87,4 %) | 133 (97,1 %) |
| Pomer rizika | 0,62(0,48; 0,79) | |
| 95 % CI | ||
| Výskyt (95 % CI) pri60 mesiacoch | 12,3 (7,4; 18,5) | 3,6 (1,4; 7,8) |
| Potvrdená objektívna odpoveď | 20,0 % | 8,8 % |
| (95 % CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 25,2 (2,9 – 70,6+) | 7,5 (0,0+–18,0+) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Výskyt (95 % CI) pri60 mesiacoch | 9,4 (4,8; 15,8) | Všetci pacienti mali buď progresiu, boli cenzorovaní, alebo sa stratili pri následnom sledovaní |
a Šesť pacientov (4 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom.
“+” Označuje cenzorované pozorovanie.
Výskyt zlepšenia príznakov súvisiacich s ochorením podľa meraní LCSS bol medzi skupinou s nivolumabom (18,5 %) a skupinou s docetaxelom (21,2 %) podobný. Priemerné EQ-VAS sa
v priebehu času zvýšilo pre obe liečené skupiny, čo poukazuje na lepší celkový zdravotný stav pre pacientov, ktorí sa naďalej liečia.
Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209063)
Štúdia CA209063 bola otvorená štúdia s jednou skupinou, ktorá sa vykonala so 117 pacientmi
s lokálne pokročilým alebo metastatickým skvamóznym NSCLC po dvoch alebo viacerých líniách liečby; inak boli použité rovnaké kritériá na zaradenie ako do štúdie CA209017. Nivolumab v dávke
3 mg/kg preukázal ORR u 14,5 % (95 % CI: 8,7; 22,2), medián OS 8,21 mesiaca (95 % CI: 6,05; 10,9)
a medián PFS 1,87 mesiaca (95 % CI 1,77; 3,15). PFS sa hodnotilo pomocou RECIST, verzia 1.1.
Odhadovaná 1-ročná miera prežívania bola 41 %.
Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209171)
Štúdia CA209171 bola otvorená štúdia s monoterapiou nivolumabom s pacientmi predtým liečenými na pokročilý alebo metastatický skvamózny NSCLC s jednou skupinou. Bezpečnosť bola primárny koncový ukazovateľ a účinnosť bola sekundárny koncový ukazovateľ. Z 811 liečených pacientov malo 103 (13 %) ECOG skóre výkonnostného stavu 2, 686 (85 %) bolo vo veku < 75 rokov a 125 (15 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. U žiadneho z liečených pacientov sa neidentifikovali nové bezpečnostné signály a celkový bezpečnostný profil nivolumabu bol medzi podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na ORR posúdenej skúšajúcim sú uvedené nižšie v tabuľke 33.
Tabuľka 33: ORR na základe odpovede hodnotených pacientov – celkovo a v podskupine
(CA209171)
| Výsledky | Celkovo | ECOG PS 2 | < 75 rokov | ≥ 75 rokov |
| N reagujúci/ N hodnotenía(%)95 % CIb | 66/671 (9,8)(7,7; 12,3) | 1/64 (6,1)(0,0; 8,4) | 55/568 (9,7)(7,4; 12,4) | 11/103 (10,7)(5,5; 18,3) |
a zahŕňa potvrdené a nepotvrdené odpovede, vyšetrenia boli povinné len v 8./9. týždni a v 52. týždni.
b CR+PR, interval spoľahlivosti založený na Clopperovej a Pearsonovej metóde
Neskvamózny NSCLC
Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti docetaxelu (CA209057)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého alebo metastatického neskvamózneho NSCLC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209057). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu založeného na platinovom dublete alebo po ňom, ktorý mohol zahŕňať udržiavaciu liečbu a ktorí mali skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. U pacientov so známou EGFR mutáciou alebo translokáciou ALK bola povolená ďalšia línia liečby TKI (inhibítor tyrozínkinázy). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc alebo s aktívnymi metastázami v mozgu boli zo štúdie vyradení.
Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne.
Celkovo bolo randomizovaných 582 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 292) alebo na docetaxel (n = 290) 75 mg/m2 každé
3 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádorov sa vykonali pomocou RECIST, verzia 1.1. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore v preddefinovaných hladinách 1 %, 5 % a 10 %. Hodnotenie podľa jednotlivých intervalov expresie PD-L1 nebolo zahrnuté do vopred špecifikovanej analýzy z dôvodu malých veľkostí vzoriek v intervaloch.
Vzorky tkanív nádoru pred štúdiou boli pred randomizáciou systematicky zbierané na to, aby sa vykonali vopred naplánované analýzy účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 21 až 85) s vekom ≥ 65 rokov u 34 % a s vekom ≥ 75 rokov u 7 %. Väčšina pacientov boli belosi (92 %) a muži (55 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (31 %) alebo 1 (69 %). Sedemdesiatdeväť percent pacientov boli bývalí/súčasní fajčiari.
Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 17.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 17: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209057)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab 3 mg/kg | |||||||||
| 292 | 232 | 194 | 169 | 146 | 123 | 62 | 32 | 9 | 0 |
| Docetaxel | |||||||||
| 290 | 244 | 194 | 150 | 111 | 88 | 34 | 10 | 5 | 0 |
| △ | Nivolumab 3 mg/kg (udalosti: 190/292), medián a 95 % CI: 12,19 (9,66; 14,98) |
| - - -- - - | Docetaxel (udalosti: 223/290), medián a 95 % CI: 9,36 (8,05; 10,68) |
Skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s docetaxelom pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, pri ktorej sa pozorovalo 413 udalostí (93 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 34.
Tabuľka 34: Výsledky účinnosti (CA209057)
| nivolumab (n = 292) | docetaxel(n = 290) | |
| Vopred špecifikovaná predbežná analýzaMinimálne následné sledovanie: 13,2 mesiacov | ||
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 190 (65,1 %) | 223 (76,9 %) |
| Pomer rizikaa | 0,73 | |
| (95,92 % CI) | (0,59; 0,89) | |
| p-hodnotab | 0,0015 | |
| Medián (95 % CI) mesiace | 12,19 (9,66; 14,98) | 9,36 (8,05; 10,68) |
| Výskyt (95 % CI) pri 12 mesiacoch | 50,5 (44,6; 56,1) | 39,0 (33,3; 44,6) |
| Potvrdená objektívna odpoveď | 56 (19,2 %) | 36 (12,4%) |
| (95 % CI) | (14,8; 24,2) | (8,8; 16,8) |
| Pomer šancí (95% CI) | 1,68 (1,07; 2,64) | |
| p-hodnota | 0,0246 | |
| nivolumab (n = 292) | docetaxel(n = 290) | |
| Kompletná odpoveď (CR) | 4 (1,4 %) | 1 (0,3 %) |
| Parciálna odpoveď (PR) | 52 (17,8 %) | 35 (12,1 %) |
| Stabilizované ochorenie (SD) | 74 (25,3 %) | 122 (42,1 %) |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 17,15 (1,8–22,6+) | 5,55 (1,2+–15,2+) |
| Medián času do odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 2,10 (1,2–8,6) | 2,61 (1,4–6,3) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti | 234 (80,1 %) | 245 (84,5 %) |
| Pomer rizika | 0,92 | |
| 95 % CI | (0,77; 1,11) | |
| p-hodnota | 0,3932 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | 2,33 (2,17; 3,32) | 4,21 (3,45; 4,86) |
| Výskyt (95 % CI) pri 12 mesiacoch | 18,5 (14,1; 23,4) | 8,1 (5,1; 12,0) |
| Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 24,2 mesiacov | ||
| Celkové prežívaniec | ||
| Udalosti | 228 (78,1 %) | 247 (85,1 %) |
| Pomer rizikaa | 0,75 | |
| (95 % CI) | (0,63; 0,91) | |
| Výskyt (95 % CI) pri 24 mesiacoch | 28,7 (23,6; 34,0) | 15,8 (11,9; 20,3) |
| Potvrdená objektívna odpoveď | 19,2 % | 12,4 % |
| (95 % CI) | (14,8; 24,2) | (8,8; 16,8) |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 17,2 (1,8–33,7+) | 5,6 (1,2+ –16,8) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Výskyt (95 % CI) pri 24 mesiacoch | 11,9 (8,3; 16,2) | 1,0 (0,2; 3,3) |
| Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 62,7 mesiacov | ||
| Celkové prežívanied | ||
| Udalosti | 250 (85,6 %) | 279 (96,2 %) |
| Pomer rizikaa | 0,70 | |
| (95 % CI) | (0,58; 0,83) | |
| Výskyt (95 % CI) pri 60 mesiacoch | 14,0 (10,2; 18,3) | 2,1 (0,9; 4,4) |
| Potvrdená objektívna odpoveď | 19,5 % | 12,4 % |
| (95 % CI) | (15,1; 24,5) | (8,8; 16,8) |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 17,2 (1,8 – 70,4+) | 5,6 (0,0+ –33,4) |
| nivolumab (n = 292) | docetaxel(n = 290) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Výskyt (95 % CI) pri 60 mesiacoch | 7,5 (4,5; 11,4) | Všetci pacienti mali buď progresiu, boli cenzorovaní, alebo sa stratili pri následnom sledovaní |
a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
b P-hodnota je získaná z log-rank testu stratifikovaného pomocou prechádzajúcej udržiavacej liečby a línie liečby; zodpovedajúca účinnosť podľa O’Brienovej-Flemingovej hranice hladiny významnosti je 0,0408.
c Šestnásť pacientov (6 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom.
d Sedemnásť pacientov (6 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom.
“+” Označuje cenzorované sledovanie.
Kvantifikovateľná expresia PD-L1 v nádore sa merala u 79 % pacientov v skupine s nivolumabom a u 77 % pacientov v skupine s docetaxelom. Hladiny expresie PD-L1 v nádore boli medzi dvoma liečenými skupinami (nivolumab oproti docetaxelu) v rovnováhe pri všetkých preddefinovaných
hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 % (53 % oproti 55 %), ≥ 5 % (41 % oproti 38 %) alebo ≥ 10 %
(37 % oproti 35 %).
Pacienti s expresiou PD-L1 v nádore pomocou všetkých preddefinovaných hladín expresie v skupine
s nivolumabom preukázali väčšiu pravdepodobnosť zlepšeného prežívania v porovnaní s docetaxelom, zatiaľ čo u pacientov s nízkou expresiou PD-L1 v nádore alebo bez jeho expresie bolo prežívanie podobné ako pri docetaxele. Z hľadiska ORR sa zvyšovanie expresie PD-L1 spájalo s väčšou ORR.
V porovnaní s celkovou populáciou bol medián trvania odpovede predĺžený s nivolumabom oproti docetaxelu u pacientov bez expresie PD-L1 (18,3 mesiaca oproti 5,6 mesiacov) a u pacientov
s expresiou PD-L1 (16,0 mesiacov oproti 5,6 mesiacov).
Tabuľka 35 sumarizuje výsledky ORR a OS pomocou expresie PD-L1 v nádore.
Tabuľka 35: ORR a OS pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA209057)
| Expresia PD-L1 | nivolumab | docetaxel | |
| ORR pomocou expresie PD-L1 v nádoreMinimálne následné sledovanie: 13,2 mesiacov | |||
| Pomer šancí (95 % CI) | |||
| < 1 % | 10/108 (9,3 %)95 % CI: 4,5; 16,4 | 15/101 (14,9 %)95 % CI: 8,6; 23,3 | 0,59 (0,22; 1,48) |
| ≥ 1 % | 38/123 (30,9 %)95 % CI: 22,9; 39,9 | 15/123 (12,2 %)95 % CI: 7,0; 19,3 | 3,22 (1,60; 6,71) |
| ≥ 1 % až < 10 %a | 6/37 (16,2 %)95 % CI: 6,2; 32,0 | 5/ 44 (11,4 %)95 % CI: 3,8; 24,6 | 1,51 (0,35; 6,85) |
| ≥ 10 % až < 50 %a | 5/20 (25,0 %)95 % CI: 8,7; 49,1 | 7/33 (21,2 %)95 % CI: 9,0; 38,9 | 1,24 (0,26; 5,48) |
| ≥ 50 %a | 27/66 (40,9 %)95 % CI: 29,0; 53,7 | 3/46 (6,5 %)95 % CI: 1,4; 17,9 | 9,92 (2,68; 54,09) |
| OS pomocou expresie PD-L1 v nádore | |||
| Minimálne následné sledovanie: 13,2 mesiacov | |||
| Počet udalostí (počet pacientov) | Nestratifikovaný pomer rizík (95 % CI) | ||
| < 1 % | 77 (108) | 75 (101) | 0,90 (0,66; 1,24) |
| ≥ 1 % | 68 (123) | 93 (123) | 0,59 (0,43; 0,82) |
| ≥ 1 % až < 10 %a | 27 (37) | 30 (44) | 1,33 (0,79; 2,24) |
| ≥ 10 % až < 50 %a | 11 (20) | 26 (33) | 0,61 (0,30; 1,23) |
| ≥ 50 %a | 30 (66) | 37 (46) | 0,32 (0,20; 0,53) |
| Expresia PD-L1 | nivolumab | docetaxel | |
| Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 24,2 mesiacov | |||
| < 1 % | 91 (108) | 86 (101) | 0,91 (0,67; 1,22) |
| ≥ 1 % | 87 (123) | 103 (123) | 0,62 (0,47; 0,83) |
| Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 62,7 mesiacov | |||
| < 1 % | 100 (109) | 96 (101) | 0,87 (0,66; 1,16) |
| ≥ 1 % | 96 (122) | 119 (123) | 0,55 (0,42; 0,73) |
a Post-hoc analýza; výsledky sa majú interpretovať s opatrnosťou, pretože veľkosti vzoriek podskupín sú malé a v čase analýzy nebola metóda PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analyticky validovaná pri hladinách expresie 10 % alebo 50 %.
Vyšší podiel pacientov zomrel v priebehu prvých 3 mesiacov v skupine s nivolumabom (59/292, 20,2 %) v porovnaní so skupinou s docetaxelom (44/290, 15,2 %). Výsledky post-hoc výskumnej multivariantnej analýzy poukazujú na to, že pacienti liečení nivolumabom s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením, ak sú v kombinácii s nižšou expresiou PD-L1 v nádore (napr.
< 50 %) alebo sú bez jeho expresie, môžu mať vyššie riziko úmrtia v priebehu prvých 3 mesiacov.
V analýze podskupiny sa nedokázal prínos prežívania v porovnaní s docetaxelom u pacientov, ktorí nikdy neboli fajčiarmi alebo ktorých nádory ukrývali EGFR aktivujúce mutácie; no z dôvodu malého počtu pacientov nemožno z týchto údajov vyvodiť žiadne definitívne závery.
Malígny mezotelióm pleury
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii (CA209743)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209743). Štúdia zahŕňala pacientov (18 ročných alebo starších) s histologicky potvrdeným
a v minulosti neliečeným malígnym mezoteliómom pleury s epiteloidnou alebo neepiteloidnou histológiou, so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a bez paliatívnej rádioterapie počas 14 dní prvého podania liečby. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore.
Pacienti s nerozvinutým mezoteliómom peritonea, perikardu, semenníkov alebo steny pošvy, intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu a metastázami v mozgu (pokiaľ neboli chirurgicky odstránené alebo liečené stereotaxickou rádioterapiou a boli bez rozvoja v priebehu 3 mesiacov pred zaradením do štúdie) boli zo skúšania vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou histológie (epiteloidný verzus sarkomatoidný alebo podtypy so zmiešanou histológiou) a pohlavia (muži oproti ženám).
Celkovo bolo randomizovaných 605 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii
s ipilimumabom (n = 303) alebo chemoterapie (n = 302). Pacienti v skupine s nivolumabom
v kombinácii s ipilimumabom dostali nivolumab v dávke 3 mg/kg podaný intravenóznou infúziou počas 30 minút každé 2 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podaným intravenóznou infúziou počas 30 minút každých 6 týždňov až do 2°rokov. Pacienti v skupine
s chemoterapiou dostali chemoterapiu až do 6 cyklov (každý cyklus bol 21 dní). Chemoterapia sa skladala z cisplatiny 75 mg/m2 a pemetrexedu 500 mg/m2 alebo karboplatiny AUC 5 a pemetrexedu 500 mg/m2.
Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba mohla pokračovať po progresii ochorenia, ak bol pacient klinicky stabilný a bolo vyhodnotené skúšajúcim, že sa dosiahne klinický prínos. Pacienti, u ktorých došlo k prerušeniu kombinovanej liečby z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v monoterapii nivolumabom. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 6 týždňov po prvej dávke skúšanej liečby
počas prvých 12 mesiacov, potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo do ukončenia podávania skúšanej liečby.
Východiskové charakteristiky medzi všetkými liečenými skupinami boli v štúdii CA209743 vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 69 rokov (rozsah: 25-89) so 72 % vo veku ≥ 65 rokov
a 26 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (85 %) a muži (77 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (40 %) alebo 1 (60 %), 80 % pacientov malo PD-L1 ≥ 1 % a 20 % malo PD-L1 < 1 %, 75 % malo epiteloidnú a 25 % malo neepiteloidnú histológiu.
V štúdii CA209743 bolo primárnym meraným koncovým ukazovateľom účinnosti OS. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS, ORR a trvanie odpovede, ktoré sa hodnotili pomocou hodnotenia BICR s využitím modifikovaných kritérií RECIST pre mezotelióm pleury. Deskriptívne analýzy pre tieto sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke 36.
Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s chemoterapiou vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze, kde sa pozorovalo 419 udalostí (89 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Minimálne následné sledovanie OS bolo 22 mesiacov.
Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 18 a v tabuľke 36.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 18: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209743)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||
| 303 | 273 | 251 | 226 | 200 | 173 | 143 | 124 | 101 | 65 | 30 | 11 | 2 | 0 |
| Chemoterapia | |||||||||||||
| 302 | 268 | 233 | 190 | 162 | 136 | 113 | 95 | 62 | 38 | 20 | 11 | 1 | 0 |
| | Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 200/303), medián a 95 % CI: 18,07 (16,82; 21,45) |
| - - -🞡- - - | Chemoterapia (udalosti: 219/302), medián a 95 % CI: 14,09 (12,45; 16,23) |
Tabuľka 36: Výsledky účinnosti (CA209743)
| nivolumab + ipilimumab (n = 303) | chemoterapia (n = 302) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 200 (66 %) | 219 (73 %) |
| Pomer rizika(96,6 % CI)a | 0,74(0,60; 0,91) | |
| Stratifikovaný log-rank p-hodnotab | 0,002 | |
| Medián (mesiace)c (95 % CI) | 18,1(16,8; 21,5) | 14,1(12,5; 16,2) |
| Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacochc | 41 % (35,1; 46,5) | 27 % (21,9; 32,4) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti | 218 (72 %) | 209 (69 %) |
| Pomer rizika(95 % CI)a | 1,0(0,82; 1,21) | |
| Medián (mesiace)c (95 % CI) | 6,8(5,6; 7,4) | 7,2(6,9; 8,1) |
| Celková miera odpovede | 40 % | 43 % |
| (95 % CI) | (34,1; 45,4) | (37,1; 48,5) |
| Kompletná odpoveď (CR) | 1,7 % | 0 |
| Parciálna odpoveď (PR) | 38 % | 43 % |
| Trvanie odpovede | ||
| Medián (mesiace)c (95 % CI) | 11,0(8,1; 16,5) | 6,7(5,3; 7,1) |
a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík.
b Pre túto predbežnú analýzu je p-hodnota porovnaná s alokovanou alfa 0,0345.
c Kaplanove-Meierove odhady.
Následnú systémovú liečbu dostalo 44,2 % pacientov v skupine s kombinovanou liečbou a 40,7 % pacientov v skupine s chemoterapiou. Následnú imunoterapiu (vrátane anti-PD-1, anti-PD-L1
a anti-CTLA-4) dostalo 3,3 % v skupine s kombinovanou liečbou a 20,2 % pacientov v skupine s chemoterapiou.
V tabuľke 37 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS, PFS a ORR podľa histológie vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín.
Tabuľka 37: Výsledky účinnosti podľa histológie (CA209743)
| Epiteloidný (n = 471) | Neepiteloidný (n = 134) | |||
| nivolumab+ipilimumab (n = 236) | chemoterapia (n = 235) | nivolumab+ipilimumab (n = 67) | chemoterapia (n = 67) | |
| Celkové prežívanie | ||||
| Udalosti | 157 | 164 | 43 | 55 |
| Pomer rizika(95 % CI)a | 0,85(0,68; 1,06) | 0,46(0,31; 0,70) | ||
| Medián (mesiace) (95 % CI) | 18,73(17,05; 21,72) | 16,23(14,09; 19,15) | 16,89(11,83; 25,20) | 8,80(7,62; 11,76) |
| Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacoch | 41,2(34,7; 47,6) | 31,8(25,7; 38,1) | 39,5(27,5; 51,2) | 9,7(3,8; 18,9) |
| Prežívanie bez progresie | ||||
| Pomer rizika(95 % CI)a | 1,14(0,92; 1,41) | 0,58(0,38; 0,90) | ||
| Medián (mesiace) (95 % CI) | 6,18(5,49; 7,03) | 7,66(7,03; 8,31) | 8,31(3,84; 11,01) | 5,59(5,13; 7,16) |
| Celková miera odpovede | 38,6 % | 47,2 % | 43,3 % | 26,9 % |
| (95 % CI)b | (32,3; 45,1) | (40,7; 53,8) | (31,2; 56,0) | (16,8; 39,1) |
| Trvanie odpovede | 8,44 | 6,83 | 24,02 | 4,21 |
| Medián (mesiace) (95 % CI)c | (7,16; 14,59) | (5,59; 7,13) | (8,31; N.A.) | (2,79; 7,03) |
a Pomer rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
b Interval spoľahlivosti na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy
c Medián vypočítaný pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy
V tabuľke 38 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS, PFS a ORR podľa východiskovej hodnoty expresie
PD-L1 v nádore vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín.
Tabuľka 38: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore (CA209743)
| PD-L1 < 1 %(n = 135) | PD-L1 ≥ 1 %(n = 451) | |||
| nivolumab+ipilimumab (n = 57) | chemoterapia (n = 78) | nivolumab+ipilimumab (n = 232) | chemoterapia (n = 219) | |
| Celkové prežívanie | ||||
| Udalosti | 40 | 58 | 150 | 157 |
| Pomer rizika | 0,94 | 0,69 | ||
| (95 % CI)a | (0,62; 1,40) | (0,55; 0,87) | ||
| Medián (mesiace) | 17,3 | 16,5 | 18,0 | 13,3 |
| (95 % CI)b | (10,1; 24,3) | (13,4; 20,5) | (16,8; 21,5) | (11,6; 15,4) |
| Výskyt (95 % CI) pri | 38,7 | 24,6 | 40,8 | 28,3 |
| 24 mesiacoch | (25,9; 51,3) | (15,5; 35,0) | (34,3; 47,2) | (22,1; 34,7) |
| PD-L1 < 1 %(n = 135) | PD-L1 ≥ 1 %(n = 451) | |||
| nivolumab+ipilimumab (n = 57) | chemoterapia (n = 78) | nivolumab+ipilimumab (n = 232) | chemoterapia (n = 219) | |
| Prežívanie bez progresie | ||||
| Pomer rizika | 1,79 | 0,81 | ||
| (95 % CI)a | (1,21; 2,64) | (0,64; 1,01) | ||
| Medián (mesiace) | 4,1 | 8,3 | 7,0 | 7,1 |
| (95 % CI)b | (2,7; 5,6) | (7,0; 11,1) | (5,8; 8,5) | (6,2; 7,6) |
| Celková miera odpovede | 21,1 % | 38,5 % | 43,5 % | 44,3 % |
| (95 % CI)c | (11,4; 33,9) | (27,7; 50,2) | (37,1; 50,2) | (37,6; 51,1) |
a Pomer rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
b Medián vypočítaný pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.
c Interval spoľahlivosti na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.
Celkovo 157 pacientov s MPM vo veku ≥ 75 rokov bolo zaradených do štúdie CA209743 (78
v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 79 v skupine s chemoterapiou). V tejto podskupine štúdie sa pre nivolumab v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii pozoroval HR 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) v OS. Preukázal sa vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií
a výskyt prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostávali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (pozri časť 4.8). Z dôvodu exploratívnej povahy tejto analýzy podskupiny nemožno vyvodiť žiadne definitívne závery.
Karcinóm z renálnych buniek (RCC)
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti sunitinibu (CA209214)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg na liečbu pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209214). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s predtým neliečeným, pokročilým alebo metastatickým karcinómom z renálnych buniek s prítomným komponentom
s jasnými bunkami. Populácia s primárnou účinnosťou zahŕňala pacientov so stredným/s vysokým rizikom s minimálne 1 alebo viacerými zo 6 prognostických rizikových faktorov podľa kritérií medzinárodného združenia IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (kratšie ako jeden rok od času úvodnej diagnózy karcinómu z renálnych buniek až po randomizáciu, stav výkonnosti podľa Karnofského < 80 %, hemoglobín nižší ako dolná hranica normy, upravený vápnik vyšší ako 10 mg/dl, počet trombocytov vyšší ako horná hranica normy a absolútny počet neutrofilov vyšší ako horná hranica normy). Táto štúdia zahŕňala pacientov bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti so stavom výkonnosti podľa Karnofského < 70 % a pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli zo štúdie vyradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa IMDC prognostického skóre a oblasti.
Celkovo bolo v skúšaní randomizovaných 1 096 pacientov, z nich 847 pacientov malo stredné/vysoké riziko RCC a dostávalo buď nivolumab v dávke 3 mg/kg (n = 425) podávaný intravenózne počas
60 minút v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podávaným intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne počas 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne alebo sunitinibom (n = 422) v dávke 50 mg denne, podávaným perorálne počas
4 týždňov, po ktorých pri každom cykle nasledovali 2 týždne bez liečby. Liečba pokračovala dovtedy kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka
a potom každých 12 týždňov až do progresie alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej
progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. U pacientov so stredným/vysokým rizikom boli meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti OS, ORR a PFS podľa stanovenia pomocou BICR.
Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol
61 rokov (rozsah: 21-85) s vekom ≥ 65 rokov u 38 % a s vekom ≥ 75 rokov u 8 %. Väčšina pacientov boli muži (73 %) a belosi (87 %) a 31 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 % a 69 % malo 90 až 100 %. Medián dĺžky času od stanovenia počiatočnej diagnózy do randomizácie bol 0,4 roka
v obidvoch skupinách s nivolumabom v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke
-
mg/kg aj so sunitinibom. Medián trvania liečby bol 7,9 mesiaca (rozsah: 1 deň – 21,4+ mesiaca)
u pacientov liečených nivolumabom s ipilimumabom a 7,8 mesiaca (rozsah: 1 deň – 20,2+ mesiaca) u pacientov liečených sunitinibom. Nivolumab s ipilimumabom sa podávali do progresie u 29 % pacientov.
Výsledky účinnosti u pacientov so stredným/vysokým rizikom sú uvedené v tabuľke 39 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 17,5 mesiaca a s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov) a na obrázku 19 (minimálne následné sledovanie 60 mesiacov).
Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonanej pri minimálnom následnom sledovaní 60 mesiacov preukazujú výsledky, ktoré sú zhodné s pôvodnou primárnou analýzou.
Tabuľka 39: Výsledky účinnosti u pacientov so stredným/vysokým rizikom (CA209214)
nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib(n = 422) Primárna analýzaminimálne následné sledovanie: 17,5 mesiaca Celkové prežívanie Udalosti 140 (33 %) 188 (45 %) Miera rizikaa 0,63 99,8 % CI (0,44, 0,89) p-hodnotab,c < 0,0001 Medián (95 % CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1) po 12 mesiacoch 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2) Prežívanie bez progresie Udalosti 228 (53,6 %) 228 (54,0 %) Pomer rizikaa 0,82 99,1 % CI (0,64; 1,05) p-hodnotab,h 0,0331 Medián (95 % CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 177 (41,6 %) 112 (26,5 %) (95 % CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) Rozdiel v ORR (95 % CI)d 16,0 (9,8; 22,2) p-hodnotae,f < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %) Parciálna odpoveď (PR) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %) Stabilizované ochorenie (SD) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib(n = 422) Medián trvania odpovedeg Mesiace (rozsah) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) Aktualizovaná analýza*minimálne následné sledovanie: 60 mesiacov Celkové prežívanie Udalosti 242 (57 %) 282 (67 %) Miera rizikaa 0,68 95 % CI (0,58; 0,81) Medián (95 % CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Výskyt (95 % CI) po 24 mesiacoch 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1) po 36 mesiacoch 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5) po 48 mesiacoch 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5) po 60 mesiacoch 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9) Prežívanie bez progresie Udalosti 245 (57,6 %) 253 (60,0 %) Miera rizikaa 0,73 95 % CI (0,61; 0,87) Medián (95 % CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 179 (42,1 %) 113 (26,8 %) (95 % CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Rozdiel v ORR (95 % CI)d,e 16,2 (10,0; 22,5) Kompletná odpoveď (CR) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %) Parciálna odpoveď (PR) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) Stabilizované ochorenie (SD) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %) Medián trvania odpovedeg Mesiace (rozsah) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Na základe modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
b Na základe stratifikovaného log-rank testu.
c p-hodnota je porovnaná k alfa 0,002 na dosiahnutie štatistickej významnosti.
d Trieda upraveného rozdielu.
e Na základe stratifikovaného DerSimonianovho-Lairdovho testu.
f p-hodnota je porovnaná k alfa 0,001 na dosiahnutie štatistickej významnosti.
g Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.
h p-hodnota je porovnaná k alfa 0,009 na dosiahnutie štatistickej významnosti.
“+” označuje cenzurované sledovanie. NE = nestanoviteľné
* Deskriptívna analýza na základe ukončenia zberu údajov: 26. február 2021.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 19: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov so stredným/vysokým rizikom (CA209214) – Minimálne následné sledovanie 60 mesiacov
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 △ Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 242/425), medián a 95,0 % CI: 46,95 (35,35; 57,43) - - -- - - Sunitinib (udalosti: 282/422), medián a 95,0 % CI: 26,64 (22,08; 33,54) Aktualizovaná deskriptívna analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 24 mesiacov. V čase tejto analýzy bol pomer rizika 0,66 (99,8 % CI 0,48-0,91) so 166/425 udalosťami v skupine s kombináciou a 209/422 udalosťami v skupine so sunitinibom. U pacientov so stredným/vysokým rizikom sa pozoroval prínos OS v skupine s nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián OS pri expresii
PD-L1 v nádore ≥ 1 % sa nedosiahol pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom a bol
19,61 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián OS 34,7 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom
a 32,2 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).
V štúdii CA209214 bolo randomizovaných aj 249 pacientov s priaznivým rizikom podľa kritérií IMDC na nivolumab plus ipilimumab (n = 125) alebo na sunitinib (n = 124). Títo pacienti neboli hodnotení ako súčasť populácie s primárnou účinnosťou. Pri minimálne 24-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS u pacientov s priaznivým rizikom, ktorí dostávali nivolumab plus ipilimumab v porovnaní so sunitinibom 1,13 (95 % CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Pri minimálne
60-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).
K dispozícii nie sú údaje o použití nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom u pacientov v prvej línii RCC s iba histologicky nejasnými bunkami.
V štúdii CA209214 predstavovali pacienti vo veku ≥ 75 rokov 8 % zo všetkých pacientov so stredným/s vysokým rizikom a kombinácia nivolumabu a ipilimumabu preukázala číselne nižší účinok na OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) v tejto podskupine oproti celkovej populácii pri minimálnom následnom sledovaní 17,5 mesiaca. Z dôvodu malého počtu pacientov v tejto podskupine, nemožno
z týchto údajov vyvodiť definitívne závery.
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu
(CA2099ER)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg v kombinácii s kabozantinibom v dávke 40 mg v prvej línii liečby pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099ER). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s pokročilým alebo metastatickým RCC s komponentom s jasnými bunkami, so stavom výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 % a merateľným ochorením podľa RECIST, verzia 1.1, bez ohľadu na ich stav PD-L1 alebo rizikovej skupiny podľa IMDC. Pacienti s autoimunitným ochorením alebo inými zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, pacienti
s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 protilátkami, so slabo kontrolovanou hypertenziou napriek liečbe antihypertenzívami, s aktívnymi metastázami v mozgu a nekontrolovanou nedostatočnosťou nadobličiek boli zo štúdie vylúčení.
Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre IMDC, expresie PD-L1 v nádore a oblasti.
Celkovo 651 pacientov bolo randomizovaných na liečbu nivolumabom v dávke 240 mg (n = 323) podávaného intravenózne každé 2 týždne v kombinácii s kabozantinibom v dávke 40 mg perorálne jedenkrát denne alebo sunitinibom (n = 328) v dávke 50 mg denne podávaného perorálne počas
4 týždňov s následnou 2-týždňovou prestávkou. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity, pričom nivolumab bol podávaný až do 24 mesiacov. Liečba po progresii, ktorá bola na začiatku zadefinovaná na základe hodnotenia skúšajúcim podľa RECIST, verzia 1.1, bola dovolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Prvé hodnotenie nádoru od východiskového stavu sa vykonalo 12 týždňov (± 7 dní) po randomizácii. Následné hodnotenia nádoru sa do 60. týždňa vykonávali každých
6 týždňov (± 7 dní), potom každých 12 týždňov (± 14 dní) do rádiograficky stanovenej progresie potvrdenej BICR. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe stanovenia BICR. Dodatočné ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR ako kľúčové sekundárne koncové ukazovatele.
Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 28 – 90) s 38,4 % vo veku ≥ 65 rokov a 9,5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli muži (73,9 %) a belosi (81,9 %). Osem percent pacientov boli Aziati, východiskový KPS 70 % až 80 % malo 23,2 % pacientov a 90 % až 100 % malo 76,5 % pacientov. Rozdelenie pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bolo 22,6 % s priaznivým rizikom, 57,6 %
s intermediálnym rizikom a 19,7 % s nepriaznivým rizikom. Pri expresii PD-L1 v nádore malo 72,5 %
pacientov expresiu PD-L1 < 1 % alebo neurčitú a 24,9 % pacientov malo expresiu PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % pacientov malo nádory so sarkomatoidnými znakmi. Medián dĺžky liečby bol 14,26 mesiacov (rozsah: 0,2 – 27,3 mesiacov) u pacientov liečených nivolumabom s kabozantinibom a 9,23 mesiacov (rozsah: 0,8 – 27,6 mesiacov) u pacientov liečených sunitinibom.
V štúdii sa preukázal štatisticky významný prínos v PFS, OS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s kabozantinibom v porovnaní so sunitinibom. Výsledky účinnosti
z primárnej analýzy (následné sledovanie minimálne 10,6 mesiacov; medián následného sledovania 18,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 40.
Tabuľka 40: Výsledky účinnosti (CA2099ER)
nivolumab + kabozantinib (n = 323) sunitinib(n = 328) Prežívanie bez progresie Udalosti 144 (44,6 %) 191 (58,2 %) Pomer rizikaa 0,51 95 % CI (0,41; 0,64) p-hodnotab,c < 0,0001 Medián (95 % CI)d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69) Celkové prežívanie Udalosti 67 (20,7 %) 99 (30,2 %) Pomer rizikaa 0,60 98,89 % CI (0,40; 0,89) p-hodnotab,c,e 0,0010 Medián (95 % CI) N.E. N.E. (22,6; N.E.) Výskyt (95 % CI) po 6. mesiacoch 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 180 (55,7 %) 89 (27,1 %) (95% CI)f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) Rozdiel v ORR (95 % CI)g 28,6 (21,7; 35,6) p-hodnotah < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR) 26 (8,0 %) 15 (4,6 %) Parciálna odpoveď (PR) 154 (47,7 %) 74 (22,6 %) Stabilizované ochorenie (SD) 104 (32,2 %) 138 (42,1 %) Medián trvania odpoveded Mesiace (rozsah) 20,17 (17,31; N.E.) 11,47 (8,31; 18,43) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,83 (1,0 – 19,4) 4,17 (1,7 – 12,3) a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. Pomer rizika je daný nivolumabom a kabozantinibom
k sunitinibu.
b Log-rank test stratifikovaný na základe prognostického rizikového skóre podľa IMDC (0, 1-2, 3-6), expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčitej) a oblasti (USA/Kanada/západná Európa/severná Európa, zvyšok sveta) ako bolo zadané v IRT.
c 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu.
d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
e Hraničné pre štatistickú významnosť hodnoty p < 0,0111.
f CI na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.
g Vrstva s upraveným rozdielom v objektívnej miere odpovede (nivolumab+kabozantinib - sunitinib) na základe DerSimoniana a Lairda
h 2-stranná hodnota p z testu CMH. NE = nestanoviteľné
Primárna analýza PFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu (tabuľka 40). Výsledky PFS s cenzorovaním pre novú protinádorovú liečbu alebo bez neho boli konzistentné.
Prínos pre PFS sa pozoroval v skupine s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu bez ohľadu na rizikovú kategóriu podľa IMDC. Medián PFS v skupine s priaznivým rizikom sa pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom nedosiahol a v skupine so sunitinibom bol 12,81 mesiacov (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Medián PFS v skupine s intermediálnym rizikom bol 17,71 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 8,38 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73). Medián PFS v skupine s nepriaznivým rizikom bol
12,29 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 4,21 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).
Prínos pre PFS sa pozoroval v skupine s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián PFS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % bol 13,08 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 4,67 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián PFS 19,84 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 9,26 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65).
Po dosiahnutí následného sledovania minimálne 16 mesiacov a mediánu následného sledovania 23,5 mesiaca u všetkých pacientov sa vykonala aktualizovaná analýza PFS a OS (pozri obrázok 20 a 21). Pomer rizika PFS bol 0,52 (95 % CI: 0,43; 0,64). Pomer rizika OS bol 0,66 (95 % CI: 0,50 –
0,87). Aktualizované údaje účinnosti (PFS a OS) v podskupinách pre rizikové kategórie podľa IMDC a hladín expresie PD-L1 potvrdili pôvodné výsledky. V aktualizovanej analýze sa dosiahol medián PFS v skupine s priaznivým rizikom.
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
Obrázok 20: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA2099ER)
Prežívanie bez progresie podľa BICR (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + kabozantinib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 △ Nivolumab + kabozantinib (príhody: 175/323), medián a 95,0 % CI: 16,95 (12,58; 19,38) - - -- - - Sunitinib (príhody: 206/328), medián a 95,0 % CI: 8,31 (6,93; 9,69) Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 21: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099ER)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + kabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 △ Nivolumab + kabozantinib (udalosti: 86/323), medián a 95 % CI: NE - - -- - - Sunitinib (udalosti: 116/328), medián a 95 % CI: 29,47 (28,35; NE) Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom ako monoterapiou oproti everolimu (CA209025) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého RCC so svetlou zložkou bunky sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209025). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas 1 alebo
-
predchádzajúcich antiangiogénnych liečebných režimov alebo po nich a nemali viac ako 3 celkové predchádzajúce systémové liečebné režimy. Pacienti museli mať stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Score, KPS) ≥ 70 %. Do tejto štúdie boli pacienti zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, s predchádzajúcou liečbou inhibítorom cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu (mammalian target of rapamycin inhibitor, mTOR), s aktívnym autoimunitným ochorením či zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli zo štúdie vyradení.
Celkovo bolo randomizovaných 821 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu
v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 410) alebo na everolimus (n = 411) 10 mg denne podávaných perorálne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 8 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 8 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov do progresie alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. V hodnoteniach nádoru sa pokračovalo po ukončení liečby u pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než progresia. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1 definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným
primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Sekundárne hodnotenia účinnosti zahŕňali ORR a PFS hodnotené skúšajúcim.
Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli celkovo vyvážené. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 18 – 88) s vekom ≥ 65 rokov u 40 % a s vekom ≥ 75 rokov u 9 %. Väčšina pacientov boli muži (75 %) a belosi (88 %), podľa onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) boli zastúpené všetky rizikové skupiny, a 34 % pacientov malo
východiskové KPS 70 až 80 % a 66 % pacientov malo KPS 90 až 100 %. Väčšina pacientov (72 %) sa liečila jednou predchádzajúcou antiangiogénnou liečbou. Medián času trvania od stanovenia počiatočnej diagnózy do randomizácie bol v oboch skupinách s nivolumabom aj everolimom 2,6 roka. Medián trvania liečby bol 5,5 mesiaca (rozsah: 0 – 29,6+ mesiaca) u pacientov liečených nivolumabom a 3,7 mesiaca (rozsah: 6 dní – 25,7+ mesiaca) u pacientov liečených everolimom.
U 44 % pacientov sa po progresii pokračovalo v liečbe nivolumabom.
Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 22.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 22: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209025)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab | |||||||||||
| 410 | 389 | 359 | 337 | 305 | 275 | 213 | 139 | 73 | 29 | 3 | 0 |
| Everolimus | |||||||||||
| 411 | 366 | 324 | 287 | 265 | 241 | 187 | 115 | 61 | 20 | 2 | 0 |
| △ | Nivolumab 3 mg/kg (udalosti: 183/410), medián a 95 % CI: 25,00 (21,75; N.A.) |
| - - -- - - | Everolimus 10 mg (udalosti: 215/411), medián a 95 % CI: 19,55 (17,64; 23,06) |
Skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab
v porovnaní s everolimom pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, pri ktorej sa pozorovalo
398 udalostí (70 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu) (tabuľka 41 a obrázok 22). Prínos OS sa pozoroval bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1 v nádore.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 41.
Tabuľka 41: Výsledky účinnosti (CA209025)
| nivolumab (n = 410) | everolimus (n = 411) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 183 (45 %) | 215 (52 %) |
| Miera rizika | 0,73 | |
| 98,52 % CI | (0,57; 0,93) | |
| p-hodnota | 0,0018 | |
| Medián (95 % CI) | 25,0 (21,7; NE) | 19,6 (17,6; 23,1) |
| Výskyt (95 % CI) | ||
| po 6 mesiacoch | 89,2 (85,7; 91,8) | 81,2 (77,0; 84,7) |
| po 12 mesiacoch | 76,0 (71,5; 79,9) | 66,7 (61,8; 71,0) |
| Objektívna odpoveď | 103 (25,1 %) | 22 (5,4 %) |
| (95 % CI) | (21,0; 29,6) | (3,4; 8,0) |
| Pomer šancí (95 % CI) | 5,98 (3,68; 9,72) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Kompletná odpoveď (CR) | 4 (1,0 %) | 2 (0,5 %) |
| Parciálna odpoveď (PR) | 99 (24,1 %) | 20 (4,9 %) |
| Stabilizované ochorenie (SD) | 141 (34,4 %) | 227 (55,2 %) |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 11,99 (0,0 – 27,6+) | 11,99 (0,0+ – 22,2+) |
| Medián času do odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 3,5 (1,4 – 24,8) | 3,7 (1,5 – 11,2) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti | 318 (77,6 %) | 322 (78,3 %) |
| Miera rizika | 0,88 | |
| 95 % CI | (0,75; 1,03) | |
| p-hodnota | 0,1135 | |
| Medián (95 % CI) | 4,6 (3,71; 5,39) | 4,4 (3,71; 5,52) |
„+“ označuje cenzurované sledovanie. NE = nestanoviteľné
Medián času do nástupu objektívnej odpovede bol 3,5 mesiacov (rozsah: 1,4 – 24,8 mesiacov) po začatí liečby nivolumabom. Štyridsaťdeväť (47,6 %) reagujúcich na liečbu malo pretrvávajúce odpovede s trvaním v rozsahu od 0,0 – 27,6+ mesiacov.
Celkové prežívanie mohlo byť sprevádzané zlepšením príznakov spojených s ochorením v priebehu času a špecifickou QoL nesúvisiacou s ochorením podľa hodnotenia pomocou validovaných
a spoľahlivých stupníc v rámci funkčného hodnotenia liečby rakoviny-indexu príznakov rakoviny obličiek-príznakov súvisiacich s ochorením (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) a pomocou hodnotenia kvality života EuroQoL EQ-5D. Očividné významné zlepšenie symptómu (MID = o 2 body zmeny v skóre
FKSI-DRS; p < 0,001) a čas do zlepšenia (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) boli signifikantne lepšie u pacientov v skupine s nivolumabom. Keďže obe skupiny štúdie dostali aktívnu liečbu, údaje QoL sa majú interpretovať v kontexte dizajnu otvorenej štúdie a z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť.
Štúdia bezpečnosti fázy 3b./4. (CA209374)
Zo štúdie CA209374, otvorenej štúdie bezpečnosti fázy 3b./4. s monoterapiou nivolumabom (liečba dávkou 240 mg každé 2 týždne) na liečbu pacientov s pokročilým alebo metastatickým RCC (n = 142) vrátane 44 pacientov s histológiou bez svetlých buniek, sú dostupné ďalšie údaje o bezpečnosti
a o deskriptívnej účinnosti.
U jedincov s histológiou bez svetlých buniek s minimálnym následným sledovaním približne 16,7 mesiacov bol ORR 13,6 % a medián trvania odpovede 10,2 mesiacov. Klinická aktivita sa pozorovala bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore.
Klasický Hodgkinov lymfóm
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s AVD v porovnaní s brentuximab vedotínom v kombinácii s AVD (CA2098UT)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s doxorubicínom, vinblastínom a dakarbazínom (AVD) pri liečbe dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s predtým neliečeným cHL v štádiu III alebo IV sa hodnotili v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3.
Celkovo bolo randomizovaných 994 pacientov v pomere 1:1 buď na podávanie nivolumabu
v kombinácii s chemoterapiou AVD (n = 496), alebo brentuximab vedotínu v kombinácii
s chemoterapiou AVD (BV + AVD) (n = 498). Stratifikačnými faktormi na randomizáciu boli vek (12 – 17 rokov vs. 18 – 60 rokov vs. > 60 rokov), medzinárodné prognostické skóre (0 – 3 vs. 4 – 7)
a vopred špecifikovaná reziduálna PET rádioterapia (áno vs. nie). Hodnotenia nádorov sa vykonali 4 - 8 týždňov po ukončení podávania 6. cyklu alebo po prerušení skúšanej liečby. Primárnym sledovaným koncovým ukazovateľom účinnosti bolo PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalšie sledované koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali OS, EFS a mieru kompletnej metabolickej odpovede na konci liečby.
Populáciu štúdie tvorili osoby s histologicky potvrdeným novo diagnostikovaným doteraz neliečeným cHL v štádiu III alebo IV (nodulárny sklerotizujúci, so zmiešanou celularitou, bohatý na lymfocyty, alebo s depléciou lymfocytov alebo inak nešpecifikovaný) a s dvojrozmerne merateľným ochorením (minimálne jedna lézia s najdlhším priemerom > 1,5 cm). Osoby s nodulárnym Hodgkinovým lymfómom s prevahou lymfocytov neboli do štúdie zaradené. Osoby podstúpili celotelové alebo obmedzené celotelové PET -CT vyšetrenie vykonané v priebehu 42 dní pred randomizáciou. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, periférnou neuropatiou, ktorá je > 2. stupňa, aktívnou intersticiálnou pneumonitídou alebo intersticiálnym ochorením pľúc alebo lymfómom CNS boli z klinického skúšania vylúčení.
Pacienti v oboch liečených skupinách sa liečili intravenózne v 1. a 15. deň každého 28 dňového cyklu počas 6 cyklov podávania buď:
-
nivolumabom v dávke 240 mg podávaným počas 30 minút s doxorubicínom (25 mg/m2), vinblastínom (6 mg/m2) a dakarbazínom (375 mg/m2) každé 2 týždne u dospelých
a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 80 kg), alebo
-
nivolumabom v dávke 3 mg/kg podávaným počas 30 minút s doxorubicínom (25 mg/m2), vinblastínom (6 mg/m2) a dakarbazínom (375 mg/m2) každé 2 týždne u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou nižšou ako 80 kg, alebo
-
brentuximab vedotínom v dávke 1,2 mg/kg v kombinácii s doxorubicínom (25 mg/m2), vinblastínom (6 mg/m2) a dakarbazínom (375 mg/m2) podávaným každé 2 týždne u dospelých a dospievajúcich.
Východiskové charakteristiky u všetkých randomizovaných osôb boli medzi dvoma liečenými skupinami vyvážené. Medián veku populácie klinického skúšania bol 27 rokov (rozsah: 12 až 83) a 31 (6 %) malo ≥ 65 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (75 %) a 56 % boli muži. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (56 %), 1 (38 %) alebo 2 (5 %). V čase stanovenia diagnózy malo 36 % pacientov cHL v štádiu III a 64 % v štádiu IV. V skupine s nivolumabom + AVD malo
v čase stanovenia diagnózy 338 pacientov (68,1 %) medzinárodné prognostické skóre (International Prognostic Score, IPS) 0 – 3 a 158 pacientov (31,9 %) skóre IPS 4 – 7.
Pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze (minimálny čas následného sledovania 2,4 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS pri liečbe nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou AVD v porovnaní
s liečbou BV + AVD s HR 0,42 (95 % CI: 0,27; 0,67). V aktualizovanej deskriptívnej analýze
s minimálnym následným sledovaním 30,4 mesiacov nebolo OS dosiahnuté. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 42 a na obrázku 23.
Tabuľka 42 Výsledky účinnosti (CA2098UT)
| nivolumab + AVD(n = 496) | BV+ AVD(n = 498) | |
| Minimálne následné sledovanie: 2,4 mesiacov | ||
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti (%) | 28/496 (5,6) | 62/498 (12,4) |
| Miera rizika | 0,42 | |
| (95 % CI)a | (0,27; 0,67) | |
| p-hodnotab | <0,0001 | |
| Medián (mesiace)c (95 % CI) | N.A. | N.A. |
a HR predstavuje nivolumab + AVD v porovnaní s BV + AVD z Coxovho modelu proporcionálnych rizík stratifikovaného podľa veku (12 – 17 vs. 18 – 60 vs. > 60 rokov), IPS (0 – 3 vs. 4 – 7) a vopred špecifikovaného plánu použitia reziduálnej PET RT (áno vs. nie) podľa registračného systému Oncology Patient Enrollment Network (OPEN).
b Jednostranný log-rank test na superioritu stratifikovaný podľa toho istého faktora aký sa použil v Coxovom modeli proporcionálnych rizík.
c Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
Obrázok 23: Kaplanova-Meierova krivka PFS (CA2098UT)
Prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Nivolumab + AVD
| 496 | 412 | 285 | 189 | 93 | 36 | 6 | 0 |
| BV + AVD | |||||||
| 498 | 396 | 249 | 165 | 89 | 32 | 9 | 0 |
| | Nivolumab + AVD (udalosti: 28/496), medián a 95 % CI: N.A. |
| - - -- - - | BV + AVD (udalosti: 62/498), medián a 95 % CI: N.A. |
Na základe ukončenia zberu klinických údajov: 15. decembra 2022, minimálne následné sledovanie 2,4 mesiacov
Otvorená štúdia fázy 2 s nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom (CA209744) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s brentuximab vedotínom v dávke 1,8 mg/kg na liečbu relabujúceho alebo refraktérneho cHL po jednej predchádzajúcej línii liečby sa hodnotili v otvorenej štúdii fázy 2 založenej na riziku a na adaptácii odpovede. V kohorte R1 bolo zahrnutých 28 pacientov s nízkym rizikom relapsu a v kohorte R2 bolo zahrnutých 44 pacientov so štandardným rizikom relapsu. Stratifikácia rizika bola založená na štádiu pri úvodnom stanovení diagnózy, času do relapsu (od ukončenia liečby), B-symptómoch alebo extranodálnom ochorení pri relapse, rozsiahlom ochorení, pri ktorom bola rádioterapia v prípade relapsu kontraindikovaná, alebo relapse v predchádzajúcej oblasti ožiarenia, ako je uvedené v tabuľke 43. Expresia CD30 sa pred zaradením do štúdie nemerala.
Tabuľka 43: Algoritmus stratifikácie rizika v štúdii CA209744
| Štádium pri úvodnom stanovení diagnózy | Čas do relapsu (od ukončenia liečby) | B-symptómy alebo extranodálne ochorenie pri relapse, rozsiahle ochorenie, pri ktorom bola rádioterapia v prípade replapsu kontraindikovaná alebo relaps v predchádzajúcej oblasti ožiarenia | Riziková kategória relapsu |
| IA, IIA | ≥ 12 mesiacov | Nie | Kohorta R1Nízke riziko |
| 3 – 12 mesiacov(≤ 3 cykly a žiadne RT) | Nie | ||
| IB, IIB, IIIA | Nie | ||
| Všetko ostatné | Kohorta R2 Štandardné riziko | ||
-
12 mesiacov
Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 6 týždňov po začatí liečby a potom pokračovali do progresie ochorenia alebo do ukončenia alebo prerušenia liečby. Spoločnými sledovanými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v kohorte R1 boli miera kompletnej metabolickej odpovede (complete metabolic response, CMR) podľa BICR kedykoľvek pred rádioterapiou a miera EFS podľa BICR po 3 rokoch. Primárnym sledovaným koncovým ukazovateľom účinnosti v kohorte R2 bola miera CMR podľa BICR kedykoľvek pred vysokodávkovou chemoterapiou a ASCT (high-dose chemotherapy, HDCT/ASCT). Dodatočné sledované koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR podľa BICR po 4 cykloch nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom a mieru PFS podľa BICR po 3 rokoch. Pacienti s predchádzajúcou expozíciou protilátkam anti-PD(L) 1/2 alebo brentuximab vedotínu boli zo štúdie vylúčení.
Všetci pacienti vstúpili do indukčnej fázy a dostali liečbu s nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom. Pacienti s progresiou nádoru posúdenou skúšajúcim po dvoch cykloch boli z liečby vylúčení. Pacienti, ktorí nedosiahli CMR po 4 cykloch liečby nivolumabom v kombinácii
s brentuximab vedotínom, boli presunutí do intenzifikačnej fázy a dostávali 2 cykly (kohorta R1) alebo 2 – 4 cykly (kohorta R2) brentuximab vedotínu s dávkou 90 mg/m2/deň bendamustínu s cieľom pomôcť im dosiahnuť CMR. Pacienti, ktorí dosiahli CMR po 4 cykloch nivolumabu v kombinácii
s brentuximab vedotínom v kohorte R1, dostali pred prechodom do konsolidačnej fázy 2 ďalšie cykly nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom. Pacienti, ktorí po indukcii alebo intenzifikácii dosiahli CMR, boli presunutí do konsolidačnej fázy, v rámci ktorej im bola podávaná rádioterapia (kohorta R1) alebo HDCT/ASCT (kohorta R2).
Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli vyvážené. Väčšina pacientov
v kohorte R1 aj R2 boli vo vekovej skupine od ≥ 5 rokov do < 18 rokov (64,3 % a 70,5 %,
v uvedenom poradí). V kohorte R1 sa liečili 3 deti (5 – 11 rokov), 15 dospievajúcich (12 – 17 rokov) a 10 dospelých (18 – 30 rokov) a v kohorte R2 4 deti (5 – 11 rokov), 27 dospievajúcich (12 –
17 rokov) a 13 dospelých (18 – 30 rokov). V kohorte R1 bolo 64,3 % žien, zatiaľ čo v kohorte R2 bolo 65,9 % mužov. V kohorte R1 malo pri vstupe do štúdie 64,3 % ochorenie štádia IIA, zatiaľ čo v kohorte R2 malo pri vstupe do štúdie 25 % ochorenie štádia IIA, 22,7 % štádia IIB a 25 % štádia IVA. Priemerný výkonnostný stav podľa Karnofského a Lanského bol v oboch kohortách > 95 %. V kohorte R1 malo 82,1 % čas od ukončenia predchádzajúcej liečby do relapsu na úrovni
≥ 12 mesiacov. V kohorte R2 malo 36,4 % čas od ukončenia predchádzajúcej liečby do relapsu na
úrovni < 3 mesiacov a 40,9 % malo čas od ukončenia predchádzajúcej liečby do relapsu na úrovni
≥ 3 mesiacov až < 12 mesiacov. 96,4 % osôb v kohorte R1 malo relaps po predchádzajúcej línii liečby, zatiaľ čo v kohorte R2 sa po predchádzajúcej línii liečby relabujúca (45,5 %) a refraktérna (54,5 %) odpoveď vyskytovala vo všeobecnosti rovnomerne.
Všetci pacienti v kohortách R1 a R2 dostali predchádzajúcu protinádorovú liečbu. Najbežnejšia protinádorová liečba v kohorte R1 (42,9 %) aj v kohorte R2 (45,5 %) bola OEPA/COPDAC.
Východiskové charakteristiky a predchádzajúce protinádorové liečby u liečených pediatrických pacientov boli rovnaké ako v prípade všetkých liečených pacientov v rámci štúdie CA209744.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 44.
Tabuľka 44: Výsledky účinnosti (CA209744)
| Kohorta R1Nízke riziko relapsu | Kohorta R2Štandardné riziko relapsu | |||
| Všetci liečení pacienti (n = 28) | Liečení pediatrickípacienti(n = 18) | Všetci liečení pacienti (n = 44) | Liečení pediatrickípacienti(n = 31) | |
| Úplná metabolická odpoveď pred konsolidácioua, b | ||||
| n (%) | 26 (92,9) | 16 (88,9) | 39 (88,6) | 28 (90,3) |
| 95 % CI | (76,5; 99,1) | (65,3; 98,6) | (75,4; 96,2) | (74,2; 98,0) |
| Celková miera odpovede po 4 cykloch indukčnej liečbyc | ||||
| n (%)95 % CI | 27 (96,4)(81,7; 99,9) | 17 (94,4)(72,7; 99,9) | 41 (93,2)(81,3; 98,6) | 29 (93,5)(78,6; 99,2) |
| Úplná metabolická odpoveď, n (%) | ||||
| 23 (82,1) | 13 (72,2) | 33 (75,0) | 23 (74,2) | |
| Parciálna metabolická odpoveď, n (%) | ||||
| 4 (14,3) | 4 (22,2) | 8 (18,2) | 6 (19,4) | |
a Menovateľom je počet pacientov, u ktorých je možné vyhodnotiť odpoveď. U všetkých liečených pacientov/liečených pediatrických pacientov bolo možné vyhodnotiť odpoveď.
Šiesti pacienti v kohorte R1 a 11 pacientov v kohorte R2 dostalo pred konsolidáciou brentuximab vedotín
v kombinácii s bendamustínom ako intenzifikačnú chemoterapiu, pretože po 4 cykloch indukcie s nivolumabom
v kombinácii s brentuximab vedotínom nedosiahli CMR.
b V kohorte R1 22 pacientov pokračovalo v rámci štúdie do konsolidačnej fázy s RT liečbou. V kohorte R2
41 pacientov podstúpilo v rámci konsolidačnej fázy HDCT +ASCT (32 v rámci štúdie a 9 mimo štúdie podľa uváženia hlavného skúšajúceho (PI)).
c Menovateľom je počet osôb, ktoré bolo možné hodnotiť po 4 cykloch nivolumabu + brentuximab vedotínu.
Otvorená štúdia fázy 2 (CA209205) a otvorená štúdia fázy 1b (CA209039) s monoterapiou nivolumabom
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jednej látky na liečbu relabujúceho alebo refraktérneho (cHL) po ASCT sa hodnotila v dvoch multicentrických, otvorených štúdiách s jednou skupinou (CA209205 a CA209039).
CA209205 je prebiehajúca otvorená, multikohortová štúdia fázy 2 s jednou skupinou s nivolumabom na cHL. Zahŕňa 243 pacientov, ktorí mali ASCT; Kohorta A zahŕňala 63 (26 %) pacientov, ktorí sa predtým neliečili brentuximab vedotinom; Kohorta B zahŕňala 80 (33 %) pacientov, ktorí dostali brentuximab vedotin po zlyhaní ASCT a Kohorta C zahŕňala 100 (41 %) pacientov, ktorí dostali brentuximab vedotin pred a/alebo po ASCT, z ktorých 33 (14 %) pacientov dostalo brentuximab vedotin iba pred ASCT. Všetci pacienti dostali monoterapiu nivolumabom v dávke 3 mg/kg intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne. Prvé hodnotenia tumoru sa vykonali 9 týždňov po začatí liečby a potom pokračovali do progresie ochorenia alebo do ukončenia liečby. Primárnym meraným koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR podľa stanovenia IRRC. Dodatočné merania účinnosti zahŕňali trvanie odpovede, PFS a OS.
CA209039 je otvorená, multicentrická, so zvyšovaním dávky a multidávková štúdia fázy 1b
s nivolumabom na relabujúce/refraktérne hematologické malignity zahŕňajúca 23 pacientov s cHL liečených monoterapiou nivolumabom v dávke 3 mg/kg, z nich 15 pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom ako záchrannú liečbu po ASCT, podobné s Kohortou B v štúdii CA209205. Prvé hodnotenia tumoru sa vykonali 4 týždne po začatí liečby a potom pokračovali do progresie ochorenia alebo do ukončenia liečby. Hodnotenia účinnosti zahŕňali hodnotenie ORR skúšajúcim, retrospektívne vyhodnotené IRRC, a trvanie odpovede.
Údaje od 80 pacientov zo štúdie CA209205 Kohorty B a od 15 pacientov zo štúdie CA209039, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom po ASCT boli zjednotené. Dodatočné údaje od 100 pacientov zo štúdie CA209205 Kohorty C, ktorá dostala brentuximab pred a/alebo po ASCT sú
tiež poskytnuté. Východiskové charakteristiky boli medzi oboma štúdiami a kohortami podobné (pozri nižšie tabuľku 45).
Tabuľka 45: Východiskové charakteristiky pacientov v štúdii CA209205 Kohorta B,
Kohorta C a v štúdii CA209039
| CA209205Kohorta B a CA209039 | CA209205Kohorta Ba | CA209039 | CA209205Cohort Cb | |
| (n = 95) | (n = 80) | (n = 15) | (n = 100) | |
| Medián veku, roky (rozsah) | 37,0 (18 – 72) | 37,0 (18 – 72) | 40,0 (24 – 54) | 32,0 (19 - 69) |
| Pohlavie | 61 (64 %)M/34 (36 %)F | 51 (64 %)M/29 (36 %)F | 10 (67 %)M/5 (33 %)F | 56 (56 %) M44 (44 %) F |
| Stav ECOG | ||||
| 0 | 49 (52 %) | 42 (52,5 %) | 7 (47 %) | 50 (50 %) |
| 1 | 46 (48 %) | 38 (47,5 %) | 8 (53 %) | 50 (50 %) |
| ≥ 5 predchádzajúcich línií systémovej liečby | 49 (52 %) | 39 (49 %) | 10 (67 %) | 30 (30 %) |
| Predchádzajúca rádioterapia | 72 (76 %) | 59 (74 %) | 13 (87 %) | 69 (69 %) |
| Predchádzajúca ASCT | ||||
| 1 | 87 (92 %) | 74 (92,5 %) | 13 (87 %) | 100 (100 %) |
| ≥ 2 | 8 (8 %) | 6 (7,5 %) | 2 (13 %) | 0 (0 %) |
| Roky od poslednej transplantácie do prvej dávky skúšanej liečby, medián(min-max) | 3,5 (0,2 – 19,0) | 3,4 (0,2 – 19,0) | 5,6 (0,5 – 15,0) | 1,7 (0,2 - 17,0) |
a 18/80 (22,5 %) pacientov v štúdii CA209205 Kohorta B malo na začiatku prítomné B-symptómy.
b 25/100 (25 %) pacientov v štúdii CA209205 Kohorta C malo na začiatku prítomné B-symptómy.
Účinnosť z obidvoch štúdií hodnotila tá istá IRRC. Výsledky sú uvedené v tabuľke 46.
Tabuľka 46: Výsledky účinnosti u pacientov s relabujúcim/refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom
| CA209205Kohorta Ba a CA209039 | CA209205 Kohorta Ba | CA209039 | |
| Počet (n)/minimálne následné sledovanie (mesiace) | (n = 95/12,0) | (n = 80/12,0) | (n = 15/12,0) |
| Objektívna odpoveď, n (%); (95 % CI) | 63 (66 %); (56; 76) | 54 (68 %); (56; 78) | 9 (60 %); (32;84) |
| Úplná remisia (CR), n (%); (95 % CI) | 6 (6 %); (2; 13) | 6 (8 %); (3; 16) | 0 (0 %); (0; 22) |
| Čiastočná remisia (PR), n (%); (95 % CI) | 57 (60 %); (49; 70) | 48 (60 %); (48; 71) | 9 (60 %); (32;84) |
| Stabilné ochorenie, n (%) | 22 (23) | 17 (21) | 5 (33) |
| Trvanie odpovede (mesiace)b | |||
| Medián (95 % CI) | 13,1 (9,5; NE) | 13,1 (8,7; NE) | 12,0 (1,8; NE) |
| Rozsah | 0,0+ - 23,1+ | 0,0+ - 14,2+ | 1,8 - 23,1+ |
| Medián času do odpovede | |||
| Mesiace (rozsah) | 2,0 (0,7 - 11,1) | 2,1 (1,6 - 11,1) | 0,8 (0,7 - 4,1) |
| Medián trvania následných návštev | |||
| Mesiace (rozsah) | 15,8 (1,9 - 27,6) | 15,4 (1,9 - 18,5) | 21,9 (11,2 - 27,6) |
| Prežívanie bez progresie | |||
| Miera (95 % CI) po 12 mesiacoch | 57 (45; 68) | 55 (41; 66) | 69 (37; 88) |
“+” označuje cenzurované sledovanie.
a Následná návšteva prebiehala v čase podávania údajov.
b Údaje sú nestabilné z dôvodu obmedzeného trvania odpovede pre Kohortu B následkom cenzorovania. NE = nestanoviteľné
Aktualizované výsledky účinnosti z údajov z dlhšieho následného sledovania z Kohorty B (minimálne
68,7 mesiaca) a Kohorty C (minimálne 61,9 mesiaca) zo štúdie CA209205 sú uvedené nižšie
v tabuľke 47.
Tabuľka 47: Aktualizované výsledky účinnosti u pacientov s relabujúcim/refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom z dlhšieho následného sledovania štúdie
CA209205
| CA209205 Kohorta B | CA209205 Kohorta C | |
| Počet (n)/minimálne následné sledovanie (mesiace) | (n = 80/68,7) | (n = 100/61,9)a |
| Objektívna odpoveď, n (%); (95 % CI) | 57 (71 %); (60; 81) | 75 (75 %); (65; 83) |
| Úplná remisia (CR), n (%); (95 % CI) | 11 (14 %); (7; 23) | 21 (21 %); (14; 30) |
| Čiastočná remisia (PR), n (%); (95 % CI) | 46 (58 %); (46; 69) | 54 (54 %); (44; 64) |
| Stabilné ochorenie, n (%) | 14 (18 %) | 12 (12 %) |
| Trvanie odpovede u všetkých pacientov reagujúcich na liečbu (mesiace)b | ||
| Medián (95 % CI) | 16,6 (9,3; 25,7) | 18,2 (11,6; 30,9) |
| Rozsah | 0,0+-71,0+ | (0,0+-59,8+) |
| Trvanie odpovede pri CR (mesiace) | ||
| Medián (95 % CI) | 30,3 (2,4; NE) | 26,4 (7,1; NE) |
| Rozsah | 0,7+-50,0+ | (0,0+-55,7+) |
| Trvanie odpovede pri PR (mesiace) | ||
| Medián (95 % CI) | 10,6 (7,5; 25,3) | 14,7 (9,4; 30,4) |
| Rozsah | 0,0+ - 67,9+ | (0,0+ - 55,9+) |
| Medián času do odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 2,2 (1,6 - 11,1) | 2,1 (0,8; 17,9) |
| Medián trvania následných návštev | ||
| Mesiace (rozsah) | 58,5 (1,9-74,3) | 53,5 (1,4; 70,4) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Medián (95 % CI) | 14,8 (11,0; 19,8) | 15,1 (11,1; 19,1) |
| Miera (95 % CI) po 12 mesiacoch | 52 (39; 63) | 53 (42; 64) |
| Miera (95 % CI) po 24 mesiacoch | 36 (24; 48) | 37 (25; 48) |
| Miera (95 % CI) po 60 mesiacoch | 16 (6; 29) | 15 (6; 28) |
| Celkové prežívanie | ||
| Medián | Nedosiahnutý | Nedosiahnutý |
| Miera (95 % CI) po 12 mesiacoch | 95 (87; 98) | 90 (82; 94) |
| Miera (95 % CI) po 24 mesiacoch | 87 (77; 93) | 86 (77; 91) |
| Miera (95 % CI) po 60 mesiacoch | 72 (60; 81) | 67 (56; 75) |
“+” označuje cenzorované sledovanie.
a Pacienti v Kohorte C (n = 33), ktorí dostali brentuximab vedotin iba pred ASCT mali ORR 73 % (95 % CI: 55; 87), CR 21 % (95 % CI: 9; 39), PR 52 % (95 % CI: 34; 69). Medián trvania odpovede bol 13,5 mesiaca (95 % CI:
9,4; 30,9).
b Stanovené pre jedincov s CR alebo PR. NE = nestanoviteľné
Na začiatku štúdie boli B-symptómy prítomné u 22 % (53/243) pacientov v štúdii CA209205. Liečba nivolumabom mala za následok rýchle vyriešenie B-symptómov u 88,7 % (47/53) pacientov
s mediánom času do vyriešenia 1,9 mesiaca.
V post-hoc analýze z 80 pacientov v štúdii CA209205 Kohorte B 37 nereagovalo na predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom. U týchto 37 pacientov mala liečba nivolumabom za následok ORR 62,2 % (23/37). Medián trvania odpovede je 25,6 mesiacov (10,6; 56,5) u 23 pacientov reagujúcich na liečbu nivolumabom, u ktorých zlyhalo dosiahnutie odpovede na predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom.
Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu metastatického alebo recidivujúceho SCCHN sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209141). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s histologicky potvrdenou rekurenciou ochorenia alebo metastatickým SCCHN (ústna dutina, hltan, hrtan), so štádiom III/IV a s ochorením neprístupným pre lokálnu liečbu s kuratívnym zámerom (chirurgický výkon alebo rádioterapia s chemoterapiou alebo bez nej) a ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo v priebehu 6 mesiacov podávania režimu liečby na báze platiny a mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1. Predchádzajúca liečba na báze platiny sa podávala buď ako adjuvantná, neoadjuvantná, primárna, liečba recidivujúceho alebo metastatického ochorenia. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore alebo stav ľudského papilomavírusu (human papilloma virus, HPV). Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si imunosupresiu, recidivujúcim alebo metastatickým karcinómom nosohltana, skvamocelulárnym karcinóm s neznámymi primárnymi histológiami, slinnej žľazy alebo s neskvamóznymi histológiami (napr. mukózny melanóm) alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne.
Celkovo bolo randomizovaných 361 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu
v dávke 3 mg/kg (n = 240) počas 60 minút každé 2 týždne alebo podľa voľby skúšajúceho buď na cetuximab (n = 15) v nasycovacej dávke 400 mg/m2, po ktorej nasledovala dávka 250 mg/m2 týždenne alebo na metotrexát (n = 52) 40 až 60 mg/m2 týždenne alebo na docetaxel (n = 54)
30 až 40 mg/m2 týždenne. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou predchádzajúcej liečby cetuximabom. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádorov, podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej progresie bola povolená u pacientov, ktorí dostávali nivolumab, ak
mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Merané kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hodnotené skúšajúcim boli PFS a ORR. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore v preddefinovaných hladinách 1 %, 5 % a 10 %.
Vzorky tkanív nádoru pred štúdiou boli pred randomizáciou systematicky zbierané na to, aby sa vykonali vopred naplánované analýzy účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 60 rokov (rozsah: 28–83) 31 % s vekom ≥ 65 rokov a 5 % s vekom ≥ 75 rokov, 83 % bolo mužov
a 83 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (20 %) alebo
1 (78 %), 77 % bolo bývalých/súčasných fajčiarov, 90 % malo IV. štádium ochorenia, 66 % malo dve alebo viac lézií, 45 %, 34 % a 20 % dostalo 1, 2, alebo 3 alebo viac predchádzajúcich línií systémovej liečby, v uvedenom poradí, a 25 % malo pozitívny stav HPV-16.
S minimálnym následným sledovaním 11,4 mesiaca skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s voľbou skúšajúceho.
Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 24. Výsledky účinnosti sú uvedené
v tabuľke 48.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 24: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209141)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab | ||||||||
| 240 | 169 | 132 | 98 | 76 | 45 | 27 | 12 | 3 |
| Voľba skúšajúceho | ||||||||
| 121 | 88 | 51 | 32 | 22 | 9 | 4 | 3 | 0 |
| ■ | Nivolumab 3 mg/kg (príhody: 184/240), medián a 95 % CI: 7,72 (5,68; 8,77) |
| - - -▲- - - | Voľba skúšajúceho (príhody: 105/121), medián a 95 % CI: 5,06 (4,04; 6,24) |
Tabuľka 48: Výsledky účinnosti (CA209141)
| nivolumab (n = 240) | voľba skúšajúceho (n = 121) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 184 (76,7 %) | 105 (86,8 %) |
| Pomer rizikaa | 0,71 | |
| (95 % CI) | (0,55; 0,90) | |
| p-hodnotab | 0,0048 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | 7,72 (5,68; 8,77) | 5,06 (4,04; 6,24) |
| Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch | 56,5 (49,9; 62,5) | 43,0 (34,0; 51,7) |
| Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch | 34,0 (28,0; 40,1) | 19,7 (13,0; 27,3) |
| Výskyt (95 % CI) po 18 mesiacoch | 21,5 (16,2; 27,4) | 8,3 (3,6; 15,7) |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti | 204 (85,0 %) | 104 (86,0 %) |
| Pomer rizika | 0,87 | |
| 95 % CI | (0,69; 1,11) | |
| p-hodnota | 0,2597 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | 2,04 (1,91; 2,14) | 2,33 (1,97; 3,12) |
| Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch | 21,0 (15,9; 26,6) | 11,1 (5,9; 18,3) |
| Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch | 9,5 (6,0; 13,9) | 2,5 (0,5; 7,8) |
| nivolumab (n = 240) | voľba skúšajúceho (n = 121) | |
| Potvrdená objektívna odpoveďc | 32 (13,3 %) | 7 (5,8 %) |
| (95 % CI) | (9,3; 18,3) | (2,4; 11,6) |
| Pomer šancí (95 % CI) | 2,49 (1,07; 5,82) | |
| Kompletná odpoveď (CR) | 6 (2,5 %) | 1 (0,8 %) |
| Parciálna odpoveď (PR) | 26 (10,8 %) | 6 (5,0 %) |
| Stabilizované ochorenie (SD) | 55 (22,9 %) | 43 (35,5 %) |
| Medián času do odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 2,1 (1,8 – 7,4) | 2,0 (1,9 – 4,6) |
| Medián trvania odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 9,7 (2,8 – 20,3+) | 4,0 (1,5+ – 8,5+) |
a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
b P-hodnota je získaná z log-rank testu stratifikovaného pomocou predchádzajúcej liečby cetuximabom; zodpovedajúca účinnosť podľa O’Brienovej-Flemingovej hranice hladiny významnosti je 0,0227.
c V skupine s nivolumabom boli dvaja pacienti s CR a sedem pacientov s PR, ktorí mali expresiu PD-L1 v nádore
< 1 %.
Kvantifikovateľná expresia PD-L1 v nádore sa merala u 67 % pacientov v skupine s nivolumabom a u 82 % pacientov v skupine s voľbou skúšajúceho. Hladiny expresie PD-L1 v nádore boli medzi dvoma liečenými skupinami (nivolumab oproti voľbe skúšajúceho) vyrovnané pri
všetkých preddefinovaných hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 % (55 % oproti 62 %), ≥ 5 %
(34 % oproti 43 %), alebo ≥ 10 % (27 % oproti 34 %).
Pacienti s expresiou PD-L1 v nádore pri všetkých preddefinovaných hladinách expresie v skupine s nivolumabom preukázali vyššiu pravdepodobnosť zlepšeného prežívania v porovnaní s voľbou skúšajúceho. Miera prínosu OS bola zhodná pri hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 %, ≥ 5 % alebo ≥ 10 % (pozri tabuľku 49).
Tabuľka 49: OS pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA209141)
| Expresia PD-L1 | nivolumab | voľba skúšajúceho | |
| OS pomocou expresie PD-L1 v nádore | |||
| Počet udalostí (počet pacientov) | Nestratifikovaný pomer rizika (95 % CI) | ||
| < 1 % | 56 (73) | 32 (38) | 0,83 (0,54; 1,29) |
| ≥ 1 % | 66 (88) | 55 (61) | 0,53 (0,37; 0,77) |
| ≥ 5 % | 39 (54) | 40 (43) | 0,51 (0,32; 0,80) |
| ≥ 10 % | 30 (43) | 31 (34) | 0,57 (0,34; 0,95) |
V prieskumnej post-hoc analýze s použitím nevalidovaného testu bola expresia PD-L1 v nádorových bunkách aj expresia PD-L1 v imunitných bunkách súvisiacich s nádorom (tumour-associated immune cell, TAIC) analyzovaná vo vzťahu k miere účinku liečby nivolumabom v porovnaní s voľbou skúšajúceho. Táto analýza ukázala, že nie iba expresia PD-L1 v nádorových bunkách, ale aj expresia PD-L1 v TAIC sa javí súvisiaca s prínosom liečby nivolumabom v porovnaní s voľbou skúšajúceho (pozri tabuľku 50). Z dôvodu malého počtu pacientov v podskupinách a prieskumného charakteru analýzy, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery.
Tabuľka 50: Účinnosť pomocou expresie PD-L1 v nádorových bunkách a v TAIC (CA209141)
| Medián OSa (mesiace) | Medián PFSa (mesiace) | ORR (%) | ||||
| HRb (95 % CI) | HRb (95 % CI) | (95 % CI)c | ||||
| nivolumab | voľba skúšajúceho | nivolumab | voľba skúšajúceho | nivolumab | voľba skúšajúceho | |
| PD-L1 ≥ 1 %,PD-L1+ TAICvýdatnád(61 nivolumab,47 voľba skúšajúceho) | 9,10 | 4,60 | 3,19 | 1,97 | 19,7 | 0 |
| 0,43 (0,28; 0,67) | 0,48 (0,31; 0,75) | (10,6; 31,8) | (0; 7,5) | |||
| PD-L1 ≥ 1 %,PD-L1+ TAICzriedkavád(27 nivolumab,14 voľba skúšajúceho) | 6,67 | 4,93 | 1,99 | 2,04 | 11,1 | 7,1 |
| 0,89 (0,44; 1,80) | 0,93 (0,46; 1,88) | (2,4; 29,2) | (0,2; 33,9) | |||
| PD-L1 < 1 %,PD-L1+ TAICvýdatnád(43 nivolumab,25 voľba skúšajúceho) | 11,73 | 6,51 | 2,10 | 2,73 | 18,6 | 12,0 |
| 0,67 (0,38; 1,18) | 0,96 (0,55; 1,67) | (8,4; 33,4) | (2,5; 31,2) | |||
| PD-L1 < 1 %,PD-L1+ TAICzriedkavád(27 nivolumab,10 voľba skúšajúceho) | 3,71 | 4,85 | 1,84 | 2,12 | 3,7 | 10,0 |
| 1,09 (0,50; 2,36) | 1,91 (0,84; 4,36) | (< 0,1; 19,0) | (0,3; 44,5) | |||
a OS a PFS boli odhadnuté použitím Kaplanovej-Meierovej metódy.
b Pomer rizika v každej podskupine odvodený z Coxovho modelu proporcionálnych rizík s liečbou iba ako kovarianciou.
c Interval spoľahlivosti pre ORR vypočítaný použitím Clopperovej-Pearsonovej metódy.
d PD-L1+ TAIC v mikroprostredí nádoru boli stanovené kvalitatívne a charakterizované ako “početná”, “stredne početná”, a “zriedkavá” na základe patologických vyhodnotení. Skupiny “početná” a “stredne početná” boli skombinované na skupinu definovanú ako “výdatná”.
Pacienti s nádorom nosohltanu vyhodnoteným skúšajúcim ako primárnym miestom boli testovaní na HPV (stanovenie pomocou p16 imunohistochémie [IHC]). Prínos OS sa pozoroval bez ohľadu na stav HPV (HPV-pozitívny: HR = 0,63; 95 % CI: 0,38; 1,04, HPV-negatívny: HR = 0,64; 95 % CI:
0,40; 1,03 a HPV-neznámy: HR = 0,78; 95 % CI: 0,55; 1,10).
Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO) sa hodnotili použitím EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 a 3-úrovňovým EQ-5D. Po 15 týždňoch následného sledovania
pacienti liečení nivolumabom vykazovali stabilné PRO, zatiaľ čo tí, ktorí sa liečili pridelenou voľbou skúšajúcim vykazovali signifikantný pokles vo fungovaní (napr. fyzickom, funkčnom, spoločenskom) a v zdravotnom stave ako aj zvýšenú symptomatológiu (napr. únavu, dýchavičnosť, stratu chuti do jedla, bolesť, problémy so zmyslami, problémy so sociálnymi kontaktmi). Údaje PRO sa majú interpretovať v kontexte dizajnu otvorenej štúdie, a preto sa majú zohľadniť s opatrnosťou.
Pokročilý uroteliálny karcinóm
Adjuvantná liečba uroteliálneho karcinómu
Randomizovaná štúdia fázy 3 adjuvantnej liečby nivolumabom oproti placebu (CA209274) Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v adjuvantnej liečbe uroteliálneho karcinómu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209274). Do štúdie boli zaradení pacienti (18-roční alebo starší), ktorí podstúpili radikálnu resekciu svalovinu infiltrujúceho uroteliálneho karcinómu (MIUC) s pôvodom v močovom mechúre
alebo horných močových cestách (renálna panvička alebo močovod) a majú vysoké riziko recidívy. Kritériá patologickej klasifikácie stagingu MIUC, ktoré definujú pacientov s vysokým rizikom, boli ypT2-ypT4a alebo ypN+ pre dospelých pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou, a pT3-pT4a alebo pN+ pre dospelých pacientov, ktorí nedostávali neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou a neboli vhodní alebo odmietli adjuvantnú chemoterapiu cisplatinou. Do štúdie boli zaradení pacienti bez ohľadu na ich stav PD-L1, ktorí mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 (u pacientov nevhodných na neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou bola povolená hodnota ECOG PS 2). Expresia PD L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacienti, ktorí mali aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie, pacienti, ktorí sa liečili akoukoľvek chemoterapiou, rádioterapiou, biologickými liekmi na liečbu nádoru, intravezikálnou liečbou alebo liečbou
v klinickom skúšaní v priebehu 28 dní od prvého podania skúšanej liečby, boli zo štúdie vylúčení.
Celkovo bolo randomizovaných 709 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg
(n = 353) každé 2 týždne, alebo placeba (n = 356) každé 2 týždne až do recidívy alebo neprijateľnej toxicity počas maximálnej dĺžky trvania liečby 1 rok. Z nich 282 pacientov malo expresiu PD-L1
v nádorových bunkách ≥ 1 %; 140 v skupine s nivolumabom a 142 v skupine s placebom.
Randomizácia sa stratifikovala pomocou patologického stavu uzlín (N+ oproti N0/x
s < 10 odstránenými uzlinami oproti N0 s ≥ 10 odstránenými uzlinami), expresiou PD-L1
v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 %/neurčité) a použitím neoadjuvantnej chemoterapie cisplatinou. Zobrazovacie vyšetrenia nádorov sa vykonávali každých 12 týždňov od dátumu prvej dávky do 96. týždňa, potom každých 16 týždňov od 96. týždňa do 160. týždňa, potom každých 24 týždňov až do recidívy mimo uroteliálneho traktu alebo do ukončenia liečby (podľa toho, čo
nastalo neskôr) maximálne do 5 rokov. Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) u všetkých randomizovaných pacientov a DFS
u randomizovaných pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. DFS bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej dokumentovanej recidívy hodnotenej skúšajúcim (v lokálne uroteliálnom trakte, mimo lokálneho uroteliálneho traktu alebo vzdialená recidíva) alebo smrťou (z akejkoľvek príčiny), podľa toho, čo nastalo skôr. Merané sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS).
Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov
s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % bol medián veku 66 rokov (rozsah: 34 – 92 rokov), 76 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Osemdesiatdva percent malo svalový invazívny uroteliálny karcinóm, 18 % malo uroteliálny karcinóm horného traktu (renálna panvička a močovod), 42 % pacientov dostalo predtým cisplatinu v neoadjuvantnom režime, 45 % pacientov malo N+ po radikálnej resekcii, pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 (61 %), 1 (37 %) alebo 2 (2 %)
a 7 % pacientov malo hemoglobín < 10 g/dl.
U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (minimálne následné sledovanie 6,3 mesiaca a medián sledovania 22,1 mesiaca v skupine s nivolumabom) sa v primárnej vopred
špecifikovanej predbežnej analýze štúdie preukázalo štatisticky významné zlepšenie DFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s placebom. Medián DFS stanovený skúšajúcim sa nedosiahol (95 % CI: 21,19; N.R.) pri nivolumabe oproti 8,41 mesiacov (95 % CI: 5,59; 21,19) pri
placebe, HR 0,55 (98,72 % CI: 0,35; 0,85), p-hodnota = 0,0005. Primárna analýza DFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky DFS s cenzorovaním alebo bez neho pre novú protinádorovú liečbu boli zhodné.
U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (minimálne následné sledovanie 11,4 mesiacov a medián sledovania 25,5 mesiacov v skupine s nivolumabom) sa v aktualizovanej deskriptívnej analýze DFS potvrdilo zlepšenie DFS.
Výsledky účinnosti z tejto deskriptívnej aktualizovanej analýzy sú uvedené v tabuľke 51 a na
obrázku 25.
Tabuľka 51: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %
(CA209274)
| nivolumab(n = 140) | placebo(n = 142) | |
| Prežívanie bez ochorenia | Minimálne následné sledovanie 11,4 mesiacov | |
| Udalosti (%) | 56 (40,0) | 85 (59,9) |
| Pomer rizika (95 % CI)a | 0,53 (0,38; 0,75) | |
| Medián (95 % CI) (mesiace)b | N.R. (22,11; N.E.) | 8,41 (5,59; 20,04) |
| Miera výskytu (95 % CI) po 6 mesiacoch | 74,5 (66,2; 81,1) | 55,7 (46,8; 63,6) |
| Miera výskytu (95 % CI) po 12 mesiacoch | 67,6 (59,0; 74,9) | 46,3 (37,6; 54,5) |
| Miera výskytu (95 % CI) po 24 mesiacoch | 58,6 (49,3; 66,9) | 37,4 (29,0; 45,8) |
N.R. nedosiahnuté, N.E. neodhadnuteľné.
a Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika. Pomer rizika je nivolumab k placebu.
b Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia
Obrázok 25: Kaplanove-Meierove krivky DFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (CA209274)
Prežívanie bez ochorenia (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Placebo | |||||||||||||||||||
| 142 | 90 | 74 | 62 | 57 | 53 | 49 | 44 | 36 | 29 | 23 | 21 | 18 | 14 | 9 | 5 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Nivolumab | |||||||||||||||||||
| 140 | 113 | 99 | 96 | 85 | 75 | 67 | 58 | 50 | 38 | 33 | 30 | 29 | 22 | 19 | 8 | 3 | 1 | 0 | 0 |
| - - -△- - - | Placebo (udalosti: 85/142), medián a 95 % CI: 8,41 (5,59; 20,04) |
| | Nivolumab (udalosti: 56/140), medián a 95 % CI: N.A. (22,11; N.A.) |
Minimálne následné sledovanie 11,4 mesiacov
V priebežnej analýze OS boli údaje o OS ešte nedostatočné s HR = 0,63; (99,26 % CI: 0,38 až 1,02; p-hodnota = 0,0099). V skupine s nivolumabom sa nedosiahol medián OS, zatiaľ čo v kontrolnej skupine bol medián OS 59,43 mesiacov (95 % CI: 29,14, NA) (pozri obrázok 26).
U pacientov s predchádzajúcou liečbou cisplatinou v neoadjuvantnom režime sa vykonali exploratívne vopred špecifikované deskriptívne analýzy podskupiny.
V podskupine pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí predtým dostali cisplatinu v neoadjuvantnom režime (n = 118), bol DFS HR 0,37 (95 % CI: 0,22; 0,64)
s nedosiahnutým mediánom DFS v skupine s nivolumabom a 8,41 mesiacov v skupine s placebom. V podskupine pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí predtým nedostávali cisplatinu v neoadjuvantnom režime (n = 164), bol DFS HR 0,69 (95 % CI: 0,44; 1,08) s mediánom DFS 29,67 mesiacov v skupine s nivolumabom a 11,37 mesiacov v skupine s placebom.
Pravdepodobnosť celkového prežívania
Obrázok 26: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
Placebo Nivolumab
| - - -△- - - | Placebo |
| | Nivolumab |
Minimálne následné sledovanie 52,9 mesiacov
Randomizovaná otvorená štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii (CA209901)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom a následnej monoterapie nivolumabom boli vyhodnotené v randomizovanej otvorenej štúdii CA209901
u pacientov s neresektovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, pre ktorých bola cisplatina vhodná. Do štúdie boli zaradené osoby (vo veku 18 rokov alebo staršie) s histologickým alebo cytologickým dôkazom metastatického alebo chirurgicky neresektovateľného karcinómu
z prechodných buniek (TCC) urotelu, ktorý zahŕňa obličkovú panvičku, močovod, močový mechúr alebo močovú trubicu, u ktorých bola liečba cisplatinou a gemcitabínom vhodná. Menšie histologické varianty (celkovo < 50 %) boli prijateľné (TCC musel byť dominantnou histológiou). U všetkých subjektov sa vyžadovalo, aby mali merateľné ochorenie pomocou počítačovej tomografie (CT) alebo magnetickej rezonancie (MR) podľa kritérií RECIST, verzia 1.1. Žiadna predchádzajúca systémová protinádorová liečba metastatického alebo chirurgicky neresektovateľného uroteliálneho karcinómu nebola povolená. Predchádzajúca neoadjuvantná chemoterapia alebo predchádzajúca adjuvantná chemoterapia na báze platiny po radikálnej cystektómii boli povolené, pokiaľ k recidíve ochorenia došlo ≥ 12 mesiacov od ukončenia liečby. Predchádzajúca intravezikálna liečba bola povolená, ak bola ukončená najmenej 4 týždne pred začatím liečby v rámci štúdie. Rádioterapia (s chemoterapiou alebo bez nej) s kuratívnym zámerom bola povolená, ak bola liečba ukončená ≥ 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Paliatívna rádioterapia bola povolená, ak bola ukončená najmenej 2 týždne pred liečbou.
Celkovo 608 pacientov bolo randomizovaných na liečbu buď nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom (n = 304), alebo cisplatinou a gemcitabínom (n = 304). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 nádoru (≥ 1 % vs. < 1 % alebo neurčené) a metastáz v pečeni (áno vs. nie). Medián veku bol 65 rokov (rozpätie: 32 až 86), pričom 51 % pacientov malo ≥ 65 rokov
a 12 % pacientov ≥ 75 rokov, 23 % bolo ázijského pôvodu, 72 % bolo bielej pleti, 0,3 % čiernej pleti; 77 % bolo mužov, 23 % žien. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (53 %) alebo 1 (46 %). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom boli liečení nivolumabom v dávke 360 mg každé tri týždne v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom počas maximálne 6 cyklov, po ktorých pacienti dostávali monoterapiu nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne počas celkovo najviac 24 mesiacov. Pacienti dostávali gemcitabín v dávke
1 000 mg/m2 intravenózne počas 30 minút v 1. a 8. deň 3-týždňového liečebného cyklu a cisplatinu
v dávke 70 mg/m2 intravenózne počas 30 až 120 minút v 1. deň 3-týždňového liečebného cyklu. Celkovo 92 pacientov (49 v skupine s nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom a 43 v skupine s cisplatinou a gemcitabínom) prešlo z cisplatiny na karboplatinu po najmenej jednom cykle cisplatiny.
Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS a PFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom v porovnaní so samotnou cisplatinou a gemcitabínom. Výsledky účinnosti sú prezentované v tabuľke 52 a na obrázkoch 27 a 28.
Tabuľka 52: Výsledky účinnosti (CA209901)
| nivolumab a chemoterapiacisplatina-gemcitabín (n = 304) | chemoterapia cisplatina-gemcitabín(n = 304) | |
| Celkové prežívaniea | ||
| Udalosti | 172 (56,6) | 193 (63,5) |
| Medián (mesiace) (95 % CI) | 21,7(18,6; 26,4) | 18,9(14,7; 22,4) |
| Pomer rizika (95 % CI)b | 0,78(0,63; 0,96) | |
| p-hodnotac | 0,0171 | |
| Prežívanie bez progresiea | ||
| Udalosti | 211 (69,4) | 191 (62,8) |
| Medián (mesiace) (95 % CI) | 7,92(7,62; 9,49) | 7,56(6,05; 7,75) |
| Pomer rizika (95 % CI)b | 0,72(0,59; 0,88) | |
| p-hodnotac | 0,0012 | |
| Miera objektívnej odpovede | ||
| Subjekty s odpoveďou | 175 (57,6) | 131 (43,1) |
| (95 % CI) | (51,8; 63,2) | 37,5 (48,9) |
a Na základe Kaplanových‑Meierových odhadov
b Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika.
c 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 27: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209901)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina | |||||||||||||||||||||
| 304 | 286 | 264 | 228 | 196 | 167 | 142 | 119 | 97 | 84 | 69 | 58 | 48 | 36 | 25 | 20 | 15 | 12 | 7 | 4 | 2 | 0 |
| Chemoterapia gemcitabín-cisplatina | |||||||||||||||||||||
| 304 | 277 | 242 | 208 | 166 | 140 | 122 | 102 | 82 | 65 | 49 | 39 | 33 | 24 | 17 | 16 | 13 | 9 | 4 | 4 | 1 | 0 |
| ▲- | Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 172/304), medián a 95 % CI: 21,72 (18,63; 26,38) |
| - - -- - - | Chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 193/304), medián a 95 % CI: 18,85 (14,72; 22,44) |
Na základe ukončenia zberu klinických údajov: 9. mája 2023, minimálne následné sledovanie 7,4 mesiacov
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
Obrázok 28: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA209901)
Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina | ||||||||||||||||||||
| 304 | 253 | 179 | 116 | 82 | 65 | 57 | 49 | 41 | 36 | 31 | 26 | 19 | 14 | 11 | 10 | 10 | 6 | 5 | 1 | 0 |
| Chemoterapia gemcitabín-cisplatina | ||||||||||||||||||||
| 304 | 223 | 119 | 63 | 35 | 25 | 17 | 12 | 12 | 10 | 9 | 8 | 6 | 5 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ▲ | Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 211/304), medián a 95 % CI: 7,92 (7,62; 9,49) |
| - - -- - - | Chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 191/304), medián a 95 % CI: 7,56 (6,05; 7,75) |
Na základe ukončenia zberu klinických údajov: 9. mája 2023, minimálne následné sledovanie 7,4 mesiacov
Primárna analýza PFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu pred progresiou ochorenia (tabuľka 52). Výsledky PFS s cenzorovaním pre novú protinádorovú liečbu pred progresiou ochorenia alebo bez neho boli konzistentné.
Otvorená štúdia fázy 2 (CA209275)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jednou skupinou (CA209275).
Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po chemoterapii obsahujúcej platinu pri liečbe pokročilého alebo metastatického ochorenia alebo mali progresiu ochorenia v priebehu 12 mesiacov pri neoadjuvantnej alebo adjuvantnej liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu. Pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, s aktívnym autoimunitným ochorením alebo s medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Pacienti, ktorí dostali viac ako 2 predchádzajúce línie chemoterapie s metastázami v pečeni boli vylúčení.
Celkovo 270 pacientov, ktorí dostali intravenózne podávaný nivolumab v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne s minimálnym následným sledovaním 8,3 mesiaca, bolo hodnotených
z hľadiska účinnosti. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 8 týždňov po začatí liečby a potom pokračovali každých 8 týždňov až do 48. týždňa, potom každých 12 týždňov do progresie ochorenia alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. V hodnoteniach nádorov sa pokračovalo po ukončení liečby u pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako progresia. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos, nemal rýchlu progresiu ochorenia a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom bolo ORR podľa stanovenia BICR. Dodatočné merania účinnosti zahŕňali trvanie odpovede, PFS a OS.
Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 38 až 90), 55 % s vekom ≥ 65 rokov a 14 % s vekom ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (86 %) a muži (78 %). Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (54 %) alebo 1 (46 %).
Tabuľka 53: Výsledky účinnosti (CA209275)a
| nivolumab (n = 270) | ||
| Potvrdená objektívna odpoveď | 54 (20,0 %) | |
| (95 % CI) | (15,4; 25,3) | |
| Kompletná odpoveď (CR) | 8 (3,0 %) | |
| Parciálna odpoveď (PR) | 46 (17,0 %) | |
| Stabilizované ochorenie (SD) | 60 (22,2 %) | |
| Medián trvania odpovedeb | ||
| Mesiace (rozsah) | 10,4 (1,9+-12,0+) | |
| Medián času do odpovede | ||
| Mesiace (rozsah) | 1,9 (1,6; 7,2) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti (%) | 216 (80) | |
| Medián (95 % CI) mesiace | 2,0 (1,9; 2,6) | |
| Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch | 26,1 (20,9; 31,5) | |
| Celkové prežívaniec | ||
| Udalosti (%) | 154 (57) | |
| Medián (95 % CI) mesiace | 8,6 (6,05; 11,27) | |
| Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch | 41,0 (34,8; 47,1) | |
| Hladina expresie PD-L1 v nádore | ||
| < 1 % | ≥ 1 % | |
| Potvrdená objektívna odpoveď (95 % CI) | ||
| 16 % (10,3; 22,7)n = 146 | 25 % (17,7; 33,6)n = 124 | |
| Medián trvania odpovedeMesiace (rozsah) | ||
| 10,4 (3,7; 12,0+) | Nedosiahnutý (1,9+; 12,0+) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Medián (95 % CI) mesiace | 1,9 (1,8; 2,0) | 3,6 (1,9; 3,7) |
| Výskyt (95 % CI) po6 mesiacoch | 22,0 (15,6; 29,2) | 30,8 (22,7; 39,3) |
| Celkové prežívanie | ||
| Medián (95 % CI) mesiace | 5,9 (4,37; 8,08) | 11,6 (9,10; NE) |
| Výskyt (95 % CI) po12 mesiacoch | 34,0 (26,1; 42,1) | 49,2 (39,6; 58,1) |
“+” označuje cenzorované sledovanie.
a medián následného sledovania 11,5 mesiaca.
b Údaje nestabilné z dôvodu obmedzeného trvania odpovede.
c zahŕňa 4 úmrtia súvisiace s liečivom: 1 pneumonitída, 1 akútne respiračné zlyhanie, 1 respiračné zlyhanie
a 1 kardiovaskulárne zlyhanie.
NE: nestanoviteľné
Výsledky z post-hoc analýzy, prieskumnej analýzy naznačujú, že u pacientov s nízkou (napr. < 1 %) až žiadnou expresiou PD-L1 v nádore, inými charakteristikami pacienta (napr. metastázy v pečeni, viscerálne metastázy, východisková hladina hemoglobínu < 10 g/dl a výkonnostný stav podľa ECOG = 1), môžu prispievať ku klinickému výsledku.
Otvorená štúdia fázy 1/2 (CA209032)
CA209032 bola otvorená multikohortová štúdia fázy 1/2, ktorá obsahovala kohortu 78 pacientov (vrátane 18 jedincov, ktorí dostali plánovanú skríženú liečbu nivolumabom 3 mg/kg plus ipilimumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii) s podobnými kritériami na zaradenie ako štúdia CA209275, liečených nivolumabom monoterapiou v dávke 3 mg/kg na liečbu uroteliálneho karcinómu. Pri minimálnom následnom sledovaní 9 mesiacov bolo potvrdené ORR vyhodnotené skúšajúcim 24,4 % (95 % CI: 15,3; 35,4). Medián trvania odpovede sa nedosiahol
(rozsah: 4,4-16,6+ mesiacov). Medián OS bol 9,7 mesiaca (95 % CI: 7,26; 16,16) a odhadované
pomery OS boli 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) po 6 mesiacoch a 45,6 % (CI: 34,2; 56,3) po 12 mesiacoch.
Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H
Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii s pacientmi s dMMR alebo MSI-H CRC bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo metastatického CRC so známym stavom MSI-H alebo dMMR v nádore sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s viacerými skupinami (štúdia CA2098HW). Liečené skupiny v štúdii zahŕňali monoterapiu nivolumabom, nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo chemoterapiu podľa voľby skúšajúceho. Stav MSI-H alebo dMMR v nádore sa stanovil v súlade s miestnymi štandardnými postupmi pomocou testov PCR, NGS alebo IHC. Centrálne hodnotenie stavu MSI-H pomocou testu PCR (Idylla MSI) a stavu dMMR pomocou testu IHC (Omnis MMR) sa vykonalo retrospektívne na vzorkách nádorov pacientov použitých na miestne určenie stavu MSI-H/dMMR. Pacienti
s potvrdeným stavom MSI-H/dMMR pomocou ktoréhokoľvek z centrálnych testov tvorili primárnu populáciu účinnosti. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s metastázami v mozgu, ktoré boli symptomatické, s aktívnym autoimunitným ochorením, užívajúci systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva alebo ktorí sa liečili inhibítormi kontrolných bodov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie nádoru (vpravo verzus vľavo). Pacienti randomizovaní do skupiny s chemoterapiou mohli dostať kombináciu nivolumab plus ipilimumab po progresii hodnotenej podľa BICR.
Do štúdie bolo randomizovaných celkovo 303 predtým neliečených pacientov v metastatickom stave vrátane 202 pacientov na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a 101 pacientov na chemoterapiu. Z nich 255 malo centrálne potvrdený stav MSI-H/dMMR, 171 v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 84 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine s nivolumabom plus ipilimumabom dostávali nivolumab v dávke 240 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostávali: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorín a fluórouracil) buď s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich: Oxaliplatina v dávke 85 mg/m2, leukovorín v dávke 400 mg/m2 a fluóruracil v bolusovej dávke 400 mg/m2, po ktorých nasledoval fluóruracil v dávke 2 400 mg/m2 počas 46 hodín každé
2 týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m2 podávaný pred mFOLFOX6 každé 2 týždne; alebo FOLFIRI (irinotekán, leukovorín a fluórouracil) buď
s bevacizumabom, alebo cetuximabom alebo bez nich: Irinotekán v dávke 180 mg/m2, leukovorín v dávke 400 mg/m2 a fluóruracil v bolusovej dávke 400 mg/m2 a fluóruracil v dávke 2 400 mg/m2 počas 46 hodín každé 2 týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m2 podávaný pred FOLFIRI každé 2 týždne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom až do 24 mesiacov.
Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali
povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonávali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov, potom každých 8 týždňov do 96. týždňa, potom každých 16 týždňov do 146. týždňa a potom každých 24 týždňov.
Východiskové charakteristiky všetkých randomizovaných pacientov predtým neliečených na metastatické ochorenie boli: medián veku bol 63 rokov (rozsah: 21 až 87 rokov), pričom 46 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 18 % bolo vo veku ≥ 75 rokov; 46 % bolo mužov a 86 % bolo belochov.
Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (54 %) a ≥ 1 (46 %); lokalizácia nádoru bola pravostranná u 68 % a ľavostranná u 32 % pacientov a z 223 pacientov so známym stavom malo 39 pacientov potvrdený Lynchov syndróm. Východiskové charakteristiky predtým neliečených pacientov s metastatickým ochorením s centrálne potvrdeným MSI H/dMMR boli konzistentné u všetkých randomizovaných predtým neliečených pacientov. Zo 101 pacientov randomizovaných na podávanie chemoterapie dostávalo 88 pacientov chemoterapiu podľa protokolu vrátane režimov obsahujúcich oxaliplatinu (58 %) a režimov obsahujúcich irinotekán (42 %). Okrem toho 66 pacientov dostávalo cielené liečivo, buď bevacizumab (64 %), alebo cetuximab (11 %).
Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bolo PFS hodnotené podľa BICR podľa RECIST, verzia 1.1. Ďalšie merané koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR hodnotenú podľa BICR, OS a trvanie odpovede.
Štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ v plánovanej priebežnej analýze, pričom preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS hodnotenom podľa BICR u pacientov s centrálne potvrdeným MSI H/dMMR v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní so skupinou s chemoterapiou. Výsledky PFS hodnotené podľa BICR sú uvedené v tabuľke 54 a na obrázku 29. V čase tejto priebežnej analýzy sa z dôvodu hierarchie testovania netestovali ostatné koncové ukazovatele vrátane údajov zo skupiny s nivolumabom v monoterapii.
Tabuľka 54: Výsledky účinnosti prvej línie liečby pri centrálne potvrdenom CRC s
MSI-H/dMMR (štúdia CA2098HW)a
| nivolumab + ipilimumab (n = 171) | chemoterapia (n = 84) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Udalosti | 48 (28 %) | 52 (62 %) |
| Pomer rizika | 0,21 | |
| 95 % CI | (0,14; 0,32) | |
| p-hodnotab | < 0,0001 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | NR (38,4; NR) | 5,9 (4,4; 7,8) |
a Medián následného sledovania 31,5 mesiacov (rozsah: 6,1 až 48,4 mesiacov).
b Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu.
Obrázok 29: Kaplanova-Meierova krivka PFS u pacientov s prvou líniou liečby s centrálne
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
potvrdeným CRC s MSI-H/dMMR (štúdia CA2098HW)
Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + ipilimumab | ||||||||||||||||
| 171 | 144 | 132 | 122 | 108 | 95 | 92 | 77 | 64 | 53 | 42 | 37 | 22 | 10 | 9 | 1 | 0 |
| Chemoterapia | ||||||||||||||||
| 84 | 53 | 29 | 20 | 10 | 6 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 🞡 | Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 48/171), medián a 95 % CI: N.A. (38,44; N.A.) |
| - - - - - - | Chemoterapia (udalosti: 52/84), medián a 95 % CI: 5,85 (4,37; 7,79) |
Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom pri CRC s dMMR alebo MSI-H s pacientmi, ktorí dostávali predchádzajúcu kombinovanú chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg na liečbu metastatického CRC s dMMR alebo s MSI-H sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej, štúdii fázy 2 s jednou skupinou (CA209142).
Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s lokálne vyšetreným stavom dMMR alebo MSI-H, ktorí mali progresiu ochorenia počas, po predchádzajúcej liečbe fluórpyrimidínom
a oxaliplatinou alebo irinotekánom alebo boli na ňu intolerantní. Pacienti, ktorí mali ich poslednú predchádzajúcu liečbu v adjuvantnom režime, museli mať progresiu ochorenia počas liečby alebo v priebehu 6 mesiacov po ukončení adjuvantnej chemoterapie. Pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti
s aktívnymi metastázami v mozgu, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení.
Celkovo 119 pacientov bolo liečených nivolumabom v dávke 3 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 60 minút v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 90 minút každé 3 týždne v 4 dávkach, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke
3 mg/kg každé 2 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov a potom každých 12 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom bolo ORR podľa hodnotenia skúšajúceho. Meranými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli ORR a miera kontroly ochorenia podľa stanovenia BICR. Analýza ORR zahŕňala trvanie odpovede a čas do odpovede. Predbežné merané koncové ukazovatele zahŕňali PFS a OS.
Medián veku bol 58 rokov (rozsah: 21-88) s 32 % vo veku ≥ 65 rokov a 9 % vo veku ≥ 75 rokov, 59 %
bolo mužov a 92 % bolo belochov. Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (45 %) alebo
1 (55 %), 25 % pacientov malo mutácie BRAF, 37 % malo mutácie KRAS a u 12 % neboli známe. Zo 119 liečených pacientov 109 predtým dostávalo chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu
v metastatickom stave a 9 v adjuvantnom stave. Pred zaradením do štúdie zo 119 liečených pacientov dostalo 118 (99 %) fluóruracil, 111 (93 %) dostalo oxaliplatinu, 87 (73 %) dostalo irinotekán ako súčasť predchádzajúcich terapií; 82 (69 %) predtým dostalo fluórpyrimidín, oxaliplatinu a irinotekán. Dvadsaťtri percent dostalo 1, 36 % dostalo 2, 24 % dostalo 3 a 16 % dostávalo 4 alebo viac predchádzajúcich terapií a 29 % pacientov dostalo inhibítor EGFR.
Výsledky účinnosti (minimálne následné sledovanie 46,9 mesiacov; medián následných sledovaní 51,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 55.
Tabuľka 55: Výsledky účinnosti (CA209142)*
| nivolumab + ipilimumab | |
| (n = 119) | |
| Potvrdená objektívna odpoveď, n (%) | 77 (64,7) |
| (95 % CI) | (55,4; 73,2) |
| Kompletná odpoveď (CR), n (%) | 15 (12,6) |
| Parciálna odpoveď (PR), n (%) | 62 (52,1) |
| Stabilné ochorenie (SD), n (%) | 25 (21,0) |
| Trvanie odpovede | |
| Medián (rozsah) mesiace | NR (1,4; 58,0+) |
| Medián času do odpovede | |
| Mesiace (rozsah) | 2,8 (1,1; 37,1) |
* podľa hodnotenia skúšajúceho
“+” označuje cenzorované sledovanie. NR = nedosiahnuté
Podľa hodnotenia BICR bola ORR 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), vrátane miery CR 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), miery PR 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) a stabilné ochorenie sa zaznamenalo u 22,7 %.
Hodnotenia BICR boli spravidla zhodné s hodnotením skúšajúceho. Potvrdené odpovede sa pozorovali bez ohľadu na stav mutácie BRAF alebo KRAS a hladín expresie PD L1 v nádore.
Zo 119 pacientov malo 11 (9,2 %) pacientov ≥ 75 rokov. ORR hodnotená skúšajúcim u pacientov
≥ 75 rokov bola 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).
Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek
Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii
a s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii ako prvej línie liečby (CA209648)
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a nivolumabu v kombinácii
s chemoterapiou sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej, otvorenej štúdii (CA209648). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18-roční alebo starší) s predtým neliečeným neresekovateľným pokročilým, rekurentným alebo metastatickým OSCC. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore a expresia PD-L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Požadovalo sa, aby mali pacienti karcinómom skvamóznych buniek alebo karcinómom adenoskvamóznych buniek pažeráka, ktorí nie je vhodný na chemoradiáciu a/alebo chirurgický výkon. Predchádzajúca adjuvantná, neoadjuvantná alebo definitívna chemoterapia, rádioterapia alebo chemorádioterapia boli povolené, ak boli podané ako súčasť zámerného liečebného režimu pred zaradením do štúdie. Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu ≥ 2, mali metastázy v mozgu, ktoré boli symptomatické, mali aktívne autoimunitné ochorenie, užívali systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva alebo pacienti s vysokým rizikom krvácania alebo fistuly v dôsledku zjavnej invázie nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti nádoru pažeráka, boli zo štúdie vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádorových bunkách
(≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčená), regiónu (východná Ázia oproti zvyšku Ázie oproti zvyšku sveta), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) a počtu orgánov s metastázami (≤ 1 oproti ≥ 2).
Celkovo bolo randomizovaných 970 pacientov buď na podávanie nivolumabu v kombinácii
s ipilimumabom (n = 325), nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou (n = 321) alebo chemoterapie (n = 324). Z nich 473 pacientov malo expresiu PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, 158 v skupine nivolumab plus ipilimumab, 158 v skupine nivolumab plus chemoterapia a 157 v skupine
s chemoterapiou. Pacienti v skupine nivolumab plus ipilimumab dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg
každé 2 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a pacienti
v skupine nivolumab plus chemoterapia dostávali nivolumab v dávke 240 mg každé 2 týždne na 1.
a 15. deň, fluórouracil v dávke 800 mg/m2/deň intravenózne na 1. až 5. deň (počas 5 dní), a cisplatinu v dávke 80 mg/m2 intravenózne na 1. deň (v 4-týždňovom cykle). Pacienti v skupine s chemoterapiou dostávali fluórouracil v dávke 800 mg/m2/deň intravenózne v 1. až 5. deň (počas 5 dní) a cisplatinu
v dávke 80 mg/m2 intravenózne na 1. deň (v 4-týždňovom cykle). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti v skupine nivolumab plus ipilimumab, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v liečbe nivolumabom ako jedinej látky. Pacientom v skupine nivolumab plus chemoterapia, u ktorých bola prerušená liečba buď fluórouracilom a/alebo cisplatinou, bolo povolené pokračovať v liečbe inými zložkami liečebného režimu.
Východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov
s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % bol medián veku 63 rokov (rozsah: 26-85), 8,2 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 81,8 % boli muži, 73,1 % boli Aziati a 23,3 % bolo belochov. Pacienti mali histologicky potvrdený karcinómom skvamóznych buniek (98,9 %) alebo karcinóm adenoskvamóznych buniek (1,1 %) v pažeráku. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (45,2 %) alebo 1 (54,8 %).
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii
Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS (podľa BICR) a OS hodnotené
u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Sekundárne koncové ukazovatele podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania zahŕňali u všetkých randomizovaných pacientov OS, PFS (podľa BICR) a ORR (podľa BICR). Hodnotenie nádorov podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonalo každých 6 týždňov až do 48. týždňa vrátane, potom pokračovalo každých 12 týždňov.
V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 13,1 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 56.
Tabuľka 56: Výsledky účinnosti u pacientov s nádorovými bunkami PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
| nivolumab + ipilimumab (n = 158) | chemoterapiaa (n = 157) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 106 (67,1 %) | 121 (77,1 %) |
| Pomer rizika (98,6 % CI)b | 0,64 (0,46; 0,90) | |
| p-hodnotac | 0,0010 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace)d | 13,70 (11,24; 17,02) | 9,07 (7,69; 9,95) |
| Výskyt (95 % CI) po12 mesiacochd | 57,1 (49,0; 64,4) | 37,1 (29,2; 44,9) |
| Prežívanie bez progresiee | ||
| Udalosti | 123 (77,8 %) | 100 (63,7 %) |
| Pomer rizika (98,6 % CI)b | 1,02 (0,73; 1,43) | |
| p-hodnotac | 0,8958 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace)d | 4,04 (2,40; 4,93) | 4,44 (2,89; 5,82) |
| Výskyt (95 % CI) po12 mesiacochd | 26,4 (19,5; 33,9) | 10,5 (4,7; 18,8) |
| nivolumab + ipilimumab (n = 158) | chemoterapiaa (n = 157) | |
| Celková miera odpovede, n (%)e | 56 (35,4) | 31 (19,7) |
| (95 % CI) | (28,0; 43,4) | (13,8; 26,8) |
| Kompletná odpoveď | 28 (17,7) | 8 (5,1) |
| Parciálna odpoveď | 28 (17,7) | 23 (14,6) |
| Trvanie odpovedee | ||
| Medián (95 % CI) (mesiace)d | 11,83 (7,10; 27,43) | 5,68 (4,40; 8,67) |
| Výskyt | 1,4+, 34,5+ | 1,4+, 31,8+ |
a Fluórouracil a cisplatina.
b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu.
d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
e Hodnotené pomocou BICR.
Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Medián OS bol 13,70 mesiacov (95 % CI: 11,24; 17,41) pre nivolumab plus ipilimumab oproti 9,07 mesiacov (95 % CI: 7,69; 10,02) pre chemoterapiu
(HR = 0,63; 95 % CI: 0,49; 0,82). Medián PFS bol 4,04 mesiacov (95 % CI: 2,40; 4,93) pre nivolumab
plus ipilimumab oproti 4,44 mesiacov (95 % CI: 2,89; 5,82) pre chemoterapiu (HR = 1,02; 95 % CI:
0,77; 1,34). ORR bol 35,4 % (95 % CI: 28,0; 43,4) pre nivolumab plus ipilimumab oproti 19,7 %
(95 % CI: 13,8; 26,8) pre chemoterapiu.
Kaplanove-Meierove krivky pre OS s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov sú uvedené na obrázku 30.
Obrázok 30: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s nádorovými bunkami
Pravdepodobnosť prežívania
PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + ipilimumab | ||||||||||||||||
| 158 | 136 | 116 | 98 | 89 | 72 | 63 | 55 | 43 | 31 | 20 | 16 | 10 | 9 | 4 | 2 | 0 |
| Chemoterapia | ||||||||||||||||
| 157 | 137 | 107 | 73 | 53 | 40 | 30 | 21 | 15 | 12 | 8 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| | Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 119/158), medián a 95 % CI: 13,70 (11,24; 17,41) |
| - - - 🞡 - - - | Chemoterapia (udalosti: 130/157), medián a 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02) |
Na základe údajov uzatvorených: 23-augusta-2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov
Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii
U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % boli PFS (podľa BICR) a OS meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti. U všetkých randomizovaných pacientov zahŕňali merané sekundárne koncové ukazovatele podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania OS, PFS (podľa BICR) a ORR (podľa BICR). Hodnotenie nádorov podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonalo každých 6 týždňov až do 48. týždňa vrátane, potom pokračovalo každých 12 týždňov.
V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 12,9 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS a PFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 57.
Tabuľka 57: Výsledky účinnosti u pacientov s nádorovými bunkami PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
| nivolumab + chemoterapia (n = 158) | chemoterapiaa (n = 157) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 98 (62,0 %) | 121 (77,1 %) |
| Pomer rizika (99,5 % CI)b | 0,54 (0,37; 0,80) | |
| p-hodnotac | < 0,0001 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace)d | 15,44 (11,93; 19,52) | 9,07 (7,69; 9,95) |
| Výskyt (95 % CI) po12 mesiacochd | 58,0 (49,8; 65,3) | 37,1 (29,2; 44,9) |
| Prežívanie bez progresiee | ||
| Udalosti | 117 (74,1 %) | 100 (63,7 %) |
| Pomer rizika (98,5 % CI)b | 0,65 (0,46; 0,92) | |
| p-hodnotac | 0,0023 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace)d | 6,93 (5,68; 8,34) | 4,44 (2,89; 5,82) |
| Výskyt (95 % CI) po12 mesiacochd | 25,4 (18,2; 33,2) | 10,5 (4,7; 18,8) |
| Celková miera odpovede, n (%)e | 84 (53,2) | 31 (19,7) |
| (95 % CI) | (45,1; 61,1) | (13,8; 26,8) |
| Kompletná odpoveď | 26 (16,5) | 8 (5,1) |
| Parciálna odpoveď | 58 (36,7) | 23 (14,6) |
| Trvanie odpovedee | ||
| Medián (95 % CI) (mesiace)d | 8,38 (6,90; 12,35) | 5,68 (4,40; 8,67) |
| Výskyt | 1,4+, 34,6 | 1,4+, 31,8+ |
a Fluórouracil a cisplatina.
b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu.
d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
e Hodnotené pomocou BICR.
Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Medián OS bol 15,05 mesiacov (95 % CI: 11,93; 18,63) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 9,07 mesiacov (95 % CI: 7,69; 10,02) pre chemoterapiu (HR = 0,59; 95 % CI: 0,46; 0,76). Medián PFS bol 6,93 mesiacov (95 % CI: 5,68; 8,35) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 4,44 mesiacov (95 % CI: 2,89; 5,82) pre chemoterapiu (HR = 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,87). ORR bol 53,2 % (95 % CI: 45,1; 61,1) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) pre chemoterapiu.
Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov sú uvedené na obrázkoch 31 a 32.
Obrázok 31: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s nádorovými bunkami
Pravdepodobnosť prežívania
PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia | |||||||||||||||
| 158 | 143 | 129 | 105 | 88 | 76 | 66 | 52 | 38 | 32 | 19 | 15 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Chemoterapia | |||||||||||||||
| 157 | 137 | 107 | 73 | 53 | 40 | 30 | 21 | 15 | 12 | 8 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| - - -△- - - | Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 118/158), medián a 95 % CI: 15,05 (11,93; 18,63) |
| - - -🞡- - - | Chemoterapia (udalosti: 130/157), medián a 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02) |
Na základe údajov uzatvorených: 23-augusta-2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov
Obrázok 32: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s nádorovými bunkami
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia | ||||||||||||||
| 158 | 107 | 75 | 47 | 30 | 22 | 16 | 10 | 10 | 7 | 6 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| Chemoterapia | ||||||||||||||
| 157 | 68 | 36 | 17 | 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| - - -△- - - | Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 123/158), medián a 95 % CI: 6,93 (5,65; 8,35) |
| - - -🞡- - - | Chemoterapia (udalosti: 101/157), medián a 95 % CI: 4,44 (2,89; 5,82) |
Na základe údajov uzatvorených: 23-augusta-2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov
Randomizovaná štúdia fázy 3 monoterapie nivolumabom u predtým liečených pacientov
(ONO-4538-24/CA209473)
Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v dávke 240 mg na liečbu neresekovateľného pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek (OSCC) sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej otvorenej štúdii fázy 3
(ONO-4538-24/CA209473). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (20-roční alebo starší), ktorí boli refrakterní alebo netolerovali minimálne jeden kombinovaný režim založený na fluórpyrimidíne
a platine, a pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň expresie PD-L1 v nádore. Pacienti, ktorí boli refrakterní alebo netolerovali liečbu taxánom, mali metastázy v mozgu, ktoré boli symptomatické alebo si vyžadovali terapiu, mali aktívne autoimunitné ochorenie, medicínske stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, a pacienti s evidentnou inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných
v blízkosti ezofágu (napr. aorta alebo dýchací trakt), boli zo štúdie vylúčení.
Celkovo bolo v pomere 1 : 1 randomizovaných 419 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg intravenózne počas 30 minút každé 2 týždne (n = 210), alebo podľa voľby skúšajúceho na podávanie chemoterapie s taxánom: buď docetaxel (n = 65) 75 mg/m2 intravenózne každé 3 týždne, alebo paklitaxel (n = 144) 100 mg/m2 intravenózne jedenkrát týždenne počas 6 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou lokalizácie (Japonsko oproti zvyšku sveta), počtu orgánov s metastázami (≤ 1 oproti ≥ 2) a expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčené). Liečba pokračovala do progresie ochorenia, čo hodnotil skúšajúci pomocou RECIST, verzia 1.1, alebo do neakceptovateľnej toxicity. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov počas 1. roka a potom každých 12 týždňov. Liečba po úvodnej progresii vyhodnotenej skúšajúcim bola povolená u pacientov, ktorí dostávali nivolumab a nemali rýchlu progresiu, s prínosom vyhodnoteným skúšajúcim, s toleranciou k liečbe, so stabilným výkonnostným
stavom a u tých, u ktorých liečba po progresii nemohla oddialiť nevyhnutný zákrok na zabránenie vzniku závažných komplikácií spojených s progresiou ochorenia (napr. metastázy v mozgu).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore
v preddefinovanej hladine 1 %. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol
65 rokov (rozsah: 33 – 87), 53 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 10 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 87 % bolo mužov, 96 % bolo ázijského pôvodu a 4 % boli belosi. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (50 %) alebo 1 (50 %).
S minimálnym následným sledovaním 17,6 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s voľbou chemoterapie
s taxánom skúšajúcim. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 58 a na obrázku 33.
Vyšší podiel pacientov s úmrtím sa zistil počas prvého 2,5 mesiaca v skupine s nivolumabom (32/210, 15,2 %) v porovnaní so skupinou s chemoterapiou (15/209, 7,2 %). Žiadny špecifický faktor (faktory) spojené so skorými úmrtiami nebolo možné identifikovať.
Tabuľka 58: Výsledky účinnosti (ONO-4538-24/CA209473)
| nivolumab (n = 210) | voľba skúšajúceho (n = 209) | |
| Celkové prežívaniea | ||
| Udalosti | 160 (76 %) | 173 (83 %) |
| Miera rizika (95 % CI)b | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| p-hodnotac | 0,0189 | |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | 10,9 (9,2; 13,3) | 8,4 (7,2; 9,9) |
| Miera objektívnej odpoveded,e | 33 (19,3 %) | 34 (21,5 %) |
| (95 % CI) | (13,7; 26,0) | (15,4; 28,8) |
| Kompletná odpoveď | 1 (0,6 %) | 2 (1,3 %) |
| Parciálna odpoveď | 32 (18,7 %) | 32 (20,3 %) |
| Stabilizované ochorenie | 31 (18,1 %) | 65 (41,1 %) |
| Medián trvania odpovede (95 % CI) (mesiace) | 6,9 (5,4; 11,1) | 3,9 (2,8; 4,2) |
| Prežívanie bez progresiea | ||
| Udalosti | 187 (89 %) | 176 (84 %) |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | 1,7 (1,5; 2,7) | 3,4 (3,0; 4,2) |
| Miera rizika (95 % CI)b | 1,1 (0,9; 1,3) | |
a Na základe analýzy ITT.
b Na základe modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
c Na základe stratifikovaného log-rank testu.
d Na základe analýzy hodnotiteľnej skupiny odpovedí (Response Evaluable Set, RES), n = 171 v skupine s nivolumabom a n = 158 v skupine s voľbou skúšajúceho.
e Nevýznamné, p-hodnota 0,6323.
Pravdepodobnosť celkového prežívania (%)
Obrázok 33: Kaplanove-Meierove krivky OS (ONO-4538-24/CA209473)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab | ||||||||||||||||||
| 210 | 182 | 167 | 147 | 126 | 111 | 95 | 82 | 70 | 60 | 43 | 25 | 17 | 13 | 7 | 4 | 3 | 0 | 0 |
| Voľba skúšajúceho | ||||||||||||||||||
| 209 | 196 | 169 | 126 | 105 | 84 | 68 | 57 | 49 | 40 | 27 | 17 | 12 | 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| | Nivolumab | - - - - - - | Voľba skúšajúceho |
Zo 419 pacientov malo 48 % expresiu PD-L1 v nádore ≥ 1 %. Zvyšných 52 % pacientov malo expresiu PD-L1 v nádore < 1 %. V podskupine pozitívnej na PD-L1 v nádore bola miera rizika (hazard ratio, HR) pre OS 0,69 (95 % CI: 0,51; 0,94) s mediánom prežívania 10,9 mesiacov v skupine s nivolumabom a 8,1 mesiacov v skupine s voľbou chemoterapie s taxánom skúšajúcim. OSCC podskupina negatívna na PD-L1 v nádore mala HR pre OS 0,84 (95 % CI: 0,62; 1,14) s mediánom prežívania 10,9 mesiacov v skupine s nivolumabom a 9,3 mesiacov v skupine s chemoterapiou.
Adjuvantná liečba karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia
Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v adjuvantnej liečbe karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209577). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí dostali CRT, po ktorej nasledovala úplná chirurgická resekcia karcinómu v priebehu 16 týždňov pred randomizáciou a ktorí mali reziduálne patologické ochorenie potvrdené skúšajúcim, so štádiom minimálne ypN1 alebo ypT1. Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, ktorí pred chirurgickým výkonom nedostali súbežnú CRT, s resekovateľným ochorením v štádiu IV, aktívnym autoimunitným ochorením alebo so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1 v nádore.
Celkovo bolo v pomere 2:1 randomizovaných 794 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg (n = 532) alebo placeba (n = 262). Pacientom sa nivolumab podával intravenózne počas
30 minút každé 2 týždne počas 16 týždňov, po ktorých nasledovala dávka 480 mg podávaná vo forme infúzie počas 30 minút každé 4 týždne počnúc 17. týždňom. Pacientom sa podávalo placebo počas
30 minút s rovnakým dávkovacím režimom ako nivolumab. Randomizácia bola stratifikovaná podľa
stavu PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčený alebo nehodnotiteľný), patologického stavu lymfatických uzlín (pozitívne ≥ ypN1 oproti negatívne ypN0) a histológie (skvamózny oproti adenokarcinómu). Liečba pokračovala až do recidívy ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do celkovej dĺžky trvania 1 roka. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) podľa hodnotenia skúšajúcim, definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej recidívy ochorenia (lokálnej, regionálnej alebo vzdialenej od primárneho resekovaného miesta) alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastalo skôr.
Pacienti na liečbe podstúpili vyšetrenie zobrazením na recidívu nádoru každých 12 týždňov počas 2 rokov a minimálne jedno vyšetrenie každých 6 až 12 mesiacov počas 3. až 5. roka.
Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi oboma skupinami. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 26-86) s 36 % vo veku ≥ 65 rokov a 5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (82 %) a muži (85 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo
0 (58 %) alebo 1 (42 %).
Pri primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze (následné sledovanie minimálne 6,2 mesiacov a medián 24,4 mesiacov) štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie DFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s placebom. Medián DFS stanovený skúšajúcim bol 22,41 mesiacov (95 % CI: 16,62; 34,00) pre nivolumab oproti 11,04 mesiacom (95 % CI: 8,34; 14,32)
pre placebo, HR 0,69 (96,4 % CI: 0,56; 0,86), p-hodnota < 0,0003. Primárna analýza DFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky pre DFS s cenzorovaním alebo bez neho pre novú protinádorovú liečbu boli zhodné. V aktualizovanej deskriptívnej analýze DFS s následným sledovaním minimálne 14 mesiacov a mediánom 32,2 mesiacov sa potvrdilo zlepšenie DFS. Výsledky účinnosti z tejto deskriptívnej sekundárnej analýzy sú uvedené v tabuľke 59 a na obrázku 34.
Tabuľka 59: Výsledky účinnosti (CA209577)
| nivolumab (n = 532) | placebo(n = 262) | |
| Prežívanie bez ochoreniaa s následným sledovaním minimálne 14 mesiacovc | ||
| Udalosti (%) | 268 (50) | 171(65) |
| Pomer rizika 95 % CI)b | 0,67 (0,55; 0,81) | |
| Medián (95 % CI) (mesiace) | 22,4 (17,0; 33,6) | 10,4 (8,3; 13,9) |
| Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch | 72,6 (68,5; 76,3) | 61,5 (55,3; 67,1) |
| Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch | 61,8 (57,4; 65,8) | 45,5 (39,3; 51,4) |
| Výskyt (95 % CI) po 24 mesiacoch | 48,3 (43,7; 52,8) | 36,0 (29,9; 42,0) |
a Na základe všetkých randomizovaných pacientov.
b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
c Deskriptívna analýza založená na údajoch uzatvorených: 18. februára 2021.
Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia
Obrázok 34: Kaplanove-Meierove krivky DFS (CA209577)
Prežívanie bez ochorenia (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 532 | 433 | 371 | 342 | 307 | 272 | 228 | 194 | 160 | 137 | 106 | 84 | 57 | 34 | 19 | 4 | 4 | 0 |
| Placebo | |||||||||||||||||
| 262 | 211 | 158 | 134 | 114 | 107 | 88 | 73 | 62 | 50 | 33 | 30 | 18 | 11 | 5 | 3 | 1 | 0 |
| | Nivolumab (udalosti: 268/532), medián a 95 % CI: 22,41 (16,95; 33,64) |
| - - -- - - | Placebo (udalosti: 171/262), medián a 95 % CI: 10,35 (8,31; 13,93) |
Na základe údajov uzatvorených:18-feb-2021, následné sledovanie minimálne 14 mesiacov
Vo finálnej analýze OS s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov bol HR pre OS 0,85 (95,87 % CI: 0,70; 1,04), p-hodnota = 0,1064. Medián OS bol 51,71 (95 % CI: 41,03; 61,63) mesiacov
v skupine s nivolumabom v porovnaní s 35,25 (95 % CI: 30,72; 48,76) mesiacov v skupine
s placebom. Kaplanove-Meierove krivky pre OS s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov sú uvedené na obrázku 35.
Pravdepodobnosť celkového prežívania
Obrázok 35: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209577)
Celkové prežívanie (mesiace)
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 532 | 501 | 460 | 402 | 354 | 325 | 292 | 278 | 261 | 244 | 230 | 185 | 150 | 111 | 59 | 22 | 1 | 0 |
| Placebo | |||||||||||||||||
| 262 | 239 | 217 | 195 | 168 | 146 | 127 | 117 | 112 | 105 | 101 | 80 | 64 | 46 | 26 | 8 | 1 | 0 |
| | Nivolumab (udalosti: 299/532), medián a 95 % CI: 51,71 (41,03; 61,63) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Placebo (udalosti: 162/262), medián a 95 % CI: 35,25 (30,72; 48,76) | ||||||||||||||||
Na základe údajov uzatvorených: 17. decembra 2024, minimálne následné sledovanie 60 mesiacov
Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (dávka a schéma nivolumabu zvolená v závislosti od použitého režimu chemoterapie, pozri nižšie) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii
3. fázy(CA209649). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18 rokov alebo starší) s predtým neliečeným pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka, gastroezofageálneho spojenia (GEJ) alebo pažeráka, bez predchádzajúcej systémovej liečby (vrátane inhibítorov HER2)
a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádorových bunkách a expresia PD-L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Retrospektívne preskórovanie stavu PD-L1 v nádore pacienta pomocou CPS sa vykonalo s použitím vzoriek nádoru zafarbených na PD-L1 použitých na randomizáciu.
Pacienti s nádormi so známou pozitivitou na HER2, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, s neliečenými metastázami v centrálnom nervovom systéme alebo ktorí mali aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie alebo mali zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vylúčení. Do štúdie bolo zaradených celkovo 643 pacientov so stavom s neurčeným HER2 (40,3 % študovanej populácie).
Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 % alebo nezistený), oblasti (Ázia oproti USA oproti zvyšku sveta), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) a režimu chemoterapie. Chemoterapia pozostávala z FOLFOXU (fluóruracil, leukovorín a oxaliplatina) alebo CapeOXU (kapecitabín a oxaliplatina).
Na liečbu nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou alebo na chemoterapiu bolo celkovo randomizovaných 1 581 pacientov. Z nich 955 pacientov malo PD-L1 CPS ≥ 5; 473 v skupine s nivolumabom plus chemoterapiou a 482 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine
s nivolumabom plus chemoterapiou dostávali buď nivolumab v dávke 240 mg intravenóznou infúziou počas 30 minút v kombinácii s FOLFOXOM (oxaliplatina v dávke 85 mg/m2, leukovorín v dávke
400 mg/m2 a fluóruracil v dávke 400 mg/m2 intravenózne na 1. deň a fluóruracil v dávke 1 200 mg/m2
intravenózne kontinuálnou infúziou počas 24 hodín denne alebo podľa miestneho štandardu na
1. a 2. deň) každé 2 týždne alebo nivolumab v dávke 360 mg intravenóznou infúziou počas 30 minút v kombinácii s CapeOXOM (oxaliplatina v dávke 130 mg/m2 intravenózne na 1. deň a kapecitabín
v dávke 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne na 1. až 14. deň) každé 3 týždne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo iba pri nivolumabe až do 24 mesiacov.
U pacientov, ktorí dostávali nivolumab plus chemoterapiu a u ktorých bola chemoterapia prerušená, bolo povolené podávať monoterapiu nivolumabom v dávke 240 mg každé 2 týždne, 360 mg každé 3 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne až do 24 mesiacov po začatí liečby. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov a až do 48. týždňa vrátane, potom každých 12 týždňov.
Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov
s PD-L1 CPS ≥ 5 bol medián veku 62 rokov (rozsah: 18-90), 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 71 % boli muži, 25 % boli Aziati a 69 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (42 %) alebo 1 (58 %). Lokalizácie nádorov boli rozdelené nasledovne žalúdočné (70 %), GEJ (18 %) a na pažeráku (12 %).
Primárnymi hodnotami výsledkov účinnosti boli PFS (pomocou BICR) a OS hodnotené u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 na základe PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania bolo OS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 1
a u všetkých randomizovaných pacientov; ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali ORR (BICR) pri
PD-L1 CPS ≥ 5 a u všetkých randomizovaných pacientov. V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 12,1 mesiaca sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS
a PFS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5. Medián OS bol 14,4 mesiaca (95 % CI: 13,1; 16,2) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 11,1 mesiaca (95 % CI: 10,0; 12,1) pre chemoterapiu (HR = 0,71; 98,4 % CI: 0,59; 0,86; p-hodnota < 0,0001). Medián PFS bol 7,69 mesiacov (95 % CI:
7,03; 9,17) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 6,05 mesiaca (95 % CI: 5,55; 6,90) pre
chemoterapiu (HR = 0,68; 98 % CI: 0,56; 0,81; p-hodnota < 0,0001). ORR bola 60 % (95 % CI: 55; 65) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 45 % (95 % CI: 40; 50) pre chemoterapiu.
Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 19,4 mesiaca boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 60 a na obrázkoch 36 a 37.
Tabuľka 60: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
| nivolumab + chemoterapia (n = 473) | chemoterapia (n = 482) | |
| Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiacaa | ||
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 344 (73 %) | 397 (82 %) |
| Pomer rizika (95 % CI)b | 0,69 (0,60; 0,81) | |
| Medián (95 % CI) (mesiace)c Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch | 14,4 (13,1; 16,3)57,3 (52,6; 61,6) | 11,1 (10,0; 12,1)46,4 (41,8; 50,8) |
| Prežívanie bez progresied | ||
| Udalosti | 342 (72,3 %) | 366 (75,9 %) |
| Pomer rizika (95 % CI)b | 0,68 (0,59; 0,79) | |
| Medián (95 % CI) (mesiace)c Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch | 8,31 (7,03; 9,26)36,3 (31,7; 41,0) | 6,05 (5,55; 6,90)21,9 (17,8; 26,1) |
| nivolumab + chemoterapia (n = 473) | chemoterapia (n = 482) | |
| Miera objektívnej odpovede, nd,e | 227/378 (60 %) | 176/390 (45 %) |
| (95% CI) | (54,9; 65,0) | (40,1; 50,2) |
| Kompletná odpoveď | 12,2 % | 6,7 % |
| Parciálna odpoveď | 47,9 % | 38,5 % |
| Trvanie odpoveded,e | ||
| Medián (95 % CI) (mesiace)c | 9,69 (8,25; 12,22) | 6,97 (5,62; 7,85) |
a Deskriptívna analýza založená na údajoch uzatvorených: 04-januára-2021.
b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
c Kaplanov-Meierov odhad.
d Potvrdené pomocou BICR.
e Na základe pacientov s merateľným ochorením na začiatku.
Pravdepodobnosť prežívania
Obrázok 36: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia | |||||||||||||||
| 473 | 439 | 378 | 314 | 263 | 223 | 187 | 155 | 118 | 78 | 56 | 37 | 23 | 13 | 4 | 0 |
| Chemoterapia | |||||||||||||||
| 482 | 421 | 350 | 272 | 213 | 152 | 122 | 92 | 68 | 44 | 28 | 16 | 8 | 2 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 344/473), medián a 95 % CI: 14,42 (13,14; 16,26) |
| - - -- - - | Chemoterapia (udalosti: 397/482), medián a 95 % CI: 11,10 (10,02; 12,09) |
Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiaca
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie
Obrázok 37: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
Prežívanie bez progresie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + chemoterapia | ||||||||||||||
| 473 | 386 | 259 | 186 | 143 | 115 | 88 | 67 | 47 | 31 | 20 | 11 | 4 | 1 | 0 |
| Chemoterapia | ||||||||||||||
| 482 | 328 | 202 | 114 | 81 | 58 | 46 | 30 | 20 | 16 | 12 | 7 | 3 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 342/473), medián a 95 % CI: 8,31 (7,03; 9,26) |
| - - -- - - | Chemoterapia (udalosti: 397/482), medián a 95 % CI: 6,05 (5,55; 6,90) |
Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiaca
Hepatocelulárny karcinóm
Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo pokročilého hepatocelulárneho karcinómu (HCC) sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej otvorenej štúdii fázy 3 (štúdia CA2099DW). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov (18 rokov alebo starších) s histologicky potvrdeným HCC, ochorením triedy A podľa Childa-Pugha, výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Ezofagogastroduodenoskopia nebola nariadená pred zaradením. Do štúdie boli zaradení dospelí, ktorých ochorenie nebolo vhodné na chirurgickú a/alebo lokoregionálnu liečbu alebo po nich progredovalo. Predchádzajúca neoadjuvantná alebo adjuvantná systémová liečba bola povolená. Zo štúdie boli vylúčení pacienti
s aktívnym autoimunitným ochorením, metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, predchádzajúcou transplantáciou pečene, hepatálnou encefalopatiou v anamnéze (do 12 mesiacov od randomizácie), klinicky významnými ascitmi, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, infekciou vírusom HIV alebo aktívnou koinfekciou vírusom hepatitídy B (HBV)
a vírusom hepatitídy C (HCV) alebo vírusom HBV a vírusom hepatitídy D (HDV). Randomizácia bola stratifikovaná podľa etiológie (HBV oproti HCV oproti bez vírusu), makrovaskulárnej invázie a/alebo
extrahepatálneho šírenia (prítomné alebo absentujúce) a hladín alfa-fetoproteínov (≥ 400 alebo
< 400 ng/ml).
Celkovo bolo randomizovaných 668 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii
s ipilimumabom (n = 335) alebo lenvatinibu či sorafenibu podľa voľby skúšajúceho (n = 333).
V skupine podľa voľby skúšajúceho dostalo 85 % liečených pacientov lenvatinib a 15 % sorafenib.
Pacienti v skupine s nivolumabom plus ipilimumabom dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg každé
3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine podľa voľby skúšajúceho dostávali buď lenvatinib v dávke 8 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti < 60 kg) alebo v dávke 12 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti ≥ 60 kg), alebo sorafenib v dávke 400 mg perorálne dvakrát denne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu
z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru sa vykonávali na začiatku liečby, po randomizácii v 9. týždni a 16. týždni, následne každých 8 týždňov až do 48. týždňa a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia, ukončenia liečby alebo začatia následnej liečby.
Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 20 – 89), pričom 53 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 16 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 53 % pacientov bolo belochov, 44 % bolo Aziatov, 2,2 % bolo černochov a 82 % bolo mužov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (71 %) alebo 1 (29 %).
Tridsaťštyri percent (34 %) pacientov malo infekciu vírusom HBV, 28 % malo infekciu vírusom HCV a 36 % nemalo žiadny dôkaz infekcie vírusom HBV ani HCV. Devätnásť percent (19 %) pacientov malo alkoholovú chorobu pečene a 11 % malo nealkoholovú tukovú chorobu pečenie. Väčšina pacientov mala na začiatku liečby ochorenie BCLC štádia C (73 %), 19 % malo štádium B a 6 % malo štádium A. Pacientov so skóre ochorením 5, 6 a ≥ 7 podľa Childa-Pugha bolo 77 %, 20 % a 3 %, v uvedenom poradí. Celkovo sa u 54 % pacientov vyskytlo extrahepatálne šírenie, u 25 % sa vyskytla makrovaskulárna invázia a 33 % malo hladiny AFP ≥ 400 μg/l.
Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s lenvatinibom alebo sorafenibom podľa voľby skúšajúceho. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 61 a na obrázku 38.
Tabuľka 61: Výsledky účinnosti pri HCC v prvej línii liečby (CA2099DW)a
| nivolumab + ipilimumab (n = 335) | lenvatinib alebo sorafenib (n = 333) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Udalosti | 194 (58 %) | 228 (68 %) |
| Medián (mesiace) (95 % CI) | 23,7(18,8; 29,4) | 20,6(17,5; 22,5) |
| Pomer rizika (95 % CI)b | 0,79 (0,65; 0,96) | |
| p-hodnotac | 0,0180 | |
| Celková miera odpovede, n (%)d | 121 (36,1) | 44 (13,2) |
| (95 % CI) | (31,0; 41,5) | 9,8 (17,3) |
| p-hodnotae | < 0,0001 | |
| Kompletná odpoveď (%) | 23 (6,9) | 6 (1,8) |
| Parciálna odpoveď (%) | 98 (29,3) | 38 (11,4) |
| Trvanie odpovede (mesiace)d | ||
| Medián (95 % CI) | 30,4(21,2; N.A.) | 12,9(10,2; 31,2) |
a Minimálne následné sledovanie 26,8 mesiacov. Medián následného sledovania 35,2 mesiacov.
b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,0257.
d Hodnotené podľa BICR pomocou RECIST, verzia 1.1.
e Na základe stratifikovaného 2-stranného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,025.
Pravdepodobnosť celkového prežívania
Obrázok 38: Kaplanova-Meierova krivka OS u pacientov s HCC v prvej línii liečby (CA2099DW)
Celkové prežívanie (mesiace)
Počet osôb s rizikom
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||||||
| 335 | 300 | 264 | 239 | 220 | 206 | 179 | 162 | 150 | 137 | 104 | 71 | 42 | 24 | 11 | 8 | 0 | 0 |
| Voľba skúšajúceho | |||||||||||||||||
| 333 | 310 | 280 | 245 | 216 | 194 | 164 | 144 | 116 | 106 | 76 | 44 | 34 | 20 | 4 | 3 | 1 | 0 |
| ––+–––– | Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 194/335), medián a 95 % CI: 23,66 (18,33; 29,44) |
| - - -+- - - | Lenvatinib alebo sorafenib (udalosti: 228/333), medián a 95 % CI: 20,63 (17,48; 22,54) |
Pediatrická populácia
Otvorená štúdia fázy 1/2 (CA209070)
Štúdia CA209070 bola otvorená štúdia fázy 1/2 na potvrdenie a rozšírenie dávky skúšaného nivolumabu ako jedného liečiva a v kombinácii s ipilimumabom s jednou skupinou s pediatrickými a dospievajúcimi pacientmi s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi alebo hematologickými nádormi zahŕňajúcimi neuroblastóm, osteosarkóm, rabdomyosarkóm, Ewingov sarkóm, pokročilý melanóm, cHL a non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Medzi 126 liečenými pacientmi bolo
97 pediatrických pacientov vo veku od 12 mesiacov do < 18 rokov. Z 97 pediatrických pacientov bolo 64 pacientov liečených monoterapiou nivolumabom (v dávke 3 mg/kg podávanej intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne) a 33 pacientov bolo liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (nivolumab v dávke 1 mg/kg alebo 3 mg/kg podávanej intravenózne počas 60 minút v kombinácii
s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podávanej intravenózne počas 90 minút každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, po ktorých nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne). Pacienti dostali buď nivolumab ako monoterapiu s mediánom 2 dávok (rozsah: 1, 89), alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom s mediánom 2 dávok (rozsah: 1, 24). Hlavnými meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli bezpečnosť, znášanlivosť a protinádorová aktivita podľa hodnotenia pomocou deskriptívnej ORR a OS.
Medzi 64 pediatrickými pacientmi liečenými monoterapiou nivolumabom bolo 60 pacientov
s hodnotiteľnou odpoveďou (melanóm n = 1, solídne nádory n = 47 a hematologické nádory n = 12). U 48 pediatrických pacientov s melanómom alebo solídnymi nádormi s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede. U 12 pediatrických pacientov s hematologickými
nádormi s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu bola ORR 25,0 % (95 % CI: 5,5; 57,2) vrátane
1 kompletnej odpovede v prípade cHL a 2 parciálnych odpovedí, jedna v prípade cHL a druhá
v prípade NHL. V deskriptívnych analýzach 64 pediatrických pacientov liečených monoterapiou nivolumabom bol medián OS 6,67 mesiacov (95 % CI: 5,98; N.A.); 6,14 mesiacov (95 % CI: 5,39; 24,67) u pacientov s melanómom alebo solídnymi nádormi a u pacientov s hematologickými nádormi sa nedosiahol.
U 30 pediatrických pacientov (len solídne nádory iné ako melanóm) s hodnotiteľnou odpoveďou liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede. U 33 pediatrických pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom bol v deskriptívnych analýzach medián OS 8,25 mesiacov (95 % CI: 5,45; 16,95).
Otvorená štúdia fázy 1b/2 (CA209908)
Štúdia CA209908 bola otvorená klinická štúdia fázy 1b/2 so sekvenčnou skupinou s monoterapiou nivolumabom a nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom s pediatrickými a mladými dospelými pacientmi s vysokým stupňom primárnych malignít CNS vrátane difúzneho vnútorného pontínového gliómu (DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma), vysokého stupňa gliómu, meduloblastómu, ependymómu a iných rekurentných podtypov vysokého stupňa malignity CNS (napr. pineoblastóm, atypický teratoidný/rabdoidný tumor a embryonálne tumory CNS). Zo 151 pediatrických pacientov (vo veku od ≥ 6 mesiacov do < 18 rokov) zaradených do štúdie sa 77 liečilo monoterapiou nivolumabom (v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne) a 74 sa liečilo nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom (nivolumab v dávke 3 mg/kg po ktorom nasledoval ipilimumab v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne v 4 dávkach, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne). Primárne koncové ukazovatele účinnosti boli OS v kohorte DIPG a PFS hodnotené skúšajúcim na základe kritérií RANO pre všetky ostatné typy nádorov. Medián OS v kohorte DIPG bol 10,97 mesiacov (80 % CI: 9,92; 12,16) u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom
a 10,50 mesiacov (80 % CI: 9,10; 12,32) u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii
s ipilimumabom. Pre všetky ostatné študované typy pediatrických nádorov CNS sa medián PFS pohyboval od 1,23 do 2,35 mesiacov u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom a od 1,45 do 3,09 mesiacov u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom. V štúdii sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede s výnimkou jedného pacienta s ependymómom liečeného monoterapiou nivolumabom, ktorý mal parciálnu odpoveď. Výsledky OS, PFS a ORR pozorované
v štúdii CA209908 nenaznačujú klinicky významné zlepšenie oproti tomu, čo sa očakáva v týchto populáciách pacientov.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s nivolumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu malígnych neoplaziem lymfoidného tkaniva (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť u starších pacientov
Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi (< 65 rokov) sa nehlásili žiadne celkové rozdiely
v bezpečnosti alebo účinnosti. Údaje od pacientov so SCCHN, adjuvantným melanómom
a adjuvantným OC alebo GEJC vo veku 75 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii. Údaje od pacientov s cHL vo veku 65 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov o tejto populácii. Údaje od pacientov s MPM preukázali vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií a výskyt ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií
u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších (68 % a 35 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostávali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (54 % a 28 %,
v uvedenom poradí).
Monoterapia nivolumabom
Farmakokinetika (PK) nivolumabu je lineárna v rozsahu dávok 0,1 až 10 mg/kg. Na základe analýzy populačnej PK bol geometrický priemerný klírens (CL) nivolumabu v rovnovážnom stave pri dávke 3 mg/kg každé 2 týždne 7,9 ml/h, terminálny polčas 25,0 dňa a priemerná expozícia 86,6 μg/ml.
CL nivolumabu u pacientov s cHL bol približne o 32 % nižší v porovnaní s pacientmi s NSCLC.
Východiskový CL nivolumabu u pacientov s adjuvantným melanómom bol približne o 40 % nižší
a rovnovážny stav CL bol približne o 20 % nižší v porovnaní s pacientmi s pokročilým melanómom. S dostupnými údajmi o bezpečnosti boli tieto zníženia CL klinicky nevýznamné.
Metabolická dráha nivolumabu nie je popísaná. Očakáva sa, že nivolumab sa bude odbúravať na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými dráhami rovnakým spôsobom ako endogénny IgG.
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom
Ak sa podával nivolumab v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg, CL nivolumabu sa zvýšil o 29 % a CL ipilimumabu sa zvýšil o 9 %, čo sa nepovažovalo za klinicky významné. Ak sa nivolumab v dávke 3 mg/kg podával v kombinácii s ipilimumabom v dávke
1 mg/kg, CL nivolumabu sa zvýšil o 1 % a CL ipilimumabu sa znížil o 1,5 %, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.
Ak sa podával v kombinácii s ipilimumabom, CL nivolumabu sa zvýšil o 20 % v prítomnosti protilátok proti nivolumabu a CL ipilimumabu sa zvýšil o 5,7 % v prítomnosti protilátok proti ipilimumabu. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné.
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou
Ak sa podával nivolumab v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a s 2 cyklami chemoterapie, CL nivolumabu sa znížil približne o 10 % a CL ipilimumabu sa zvýšil o približne 22 %, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.
Špeciálne populácie
Populačná PK analýza nepoukázala na žiadny rozdiel v CL nivolumabu na základe veku, pohlavia, rasy, typu solídneho nádoru, veľkosti nádoru a poruchy funkcie pečene. I napriek tomu, že stav ECOG, východisková hodnota pomeru glomerulárnej filtrácie (glomerular filtration rate, GFR), albumín, telesná hmotnosť a mierna porucha funkcie pečene mali vplyv na CL nivolumabu, účinok nebol klinicky významný.
Pediatrická populácia
Pri monoterapii nivolumabom sa očakáva, že expozície nivolumabu pri odporúčanej dávke budú u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších, ktorí vážia minimálne 50 kg porovnateľné s expozíciami u dospelých pacientov. U dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa odporúča dávkovanie podľa telesnej hmotnosti.
Pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa očakáva, že expozície nivolumabu a ipilimumabu budú pri odporúčanej dávke u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších porovnateľné s expozíciami u dospelých pacientov.
Podobne ako v dospelej populácii bol CL nivolumabu nižší u pediatrických pacientov s cHL
v porovnaní s pacientmi so solídnymi nádormi. Veľkosť poklesu CL bola podobná u pediatrických aj dospelých pacientov s cHL. Expozície nivolumabu boli podobné (< 20 % rozdiel v geometrickom priemere) u pediatrických pacientov s cHL, ktorým sa podával nivolumab v dávke 3 mg/kg i.v. každé 3 týždne, a u dospelých pacientov s cHL, ktorým sa podával nivolumab v dávke 3 mg/kg i.v. každé
3 týždne, alebo u dospelých pacientov so solídnymi nádormi, ktorým sa podával nivolumab v dávke 3 mg/kg i.v. každé 2 týždne.
Porucha funkcie obličiek
V analýze populačnej PK sa hodnotil vplyv poruchy funkcie obličiek na CL nivolumabu u pacientov
s miernou (GFR < 90 a ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), stredne ťažkou (GFR < 60
a ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) alebo ťažkou (GFR < 30 a ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Medzi pacientmi s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pacientmi
s normálnou funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v CL nivolumabu. V tejto populácii sú údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na vyvodenie záverov príliš obmedzené (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
V analýze populačnej PK sa hodnotil vplyv poruchy funkcie pečene na CL nivolumabu u pacientov
s rôznymi typmi nádorov (NSCLC, malobunkový karcinóm pľúc (small cell lung cancer, SCLC), melanóm, RCC, SCCHN, urotelový karcinóm (urothelial carcinoma, UC), karcinóm žalúdka (gastric carcinoma, GC) a cHL) s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín 1,0 × až 1,5 × ULN alebo AST > ULN podľa definovaných používaných kritérií dysfunkcie pečene Národným inštitútom pre výskum rakoviny; n = 351) a u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5 × až 3 × ULN a akákoľvek hladina AST; n = 10) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín a AST ≤ ULN; n = 3 096). Medzi pacientmi s mierou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a s normálnou funkciou pečene sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v CL nivolumabu. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s HCC (mierna porucha funkcie pečene: n = 152; stredne ťažká porucha funkcie pečene: n = 13). Nivolumab sa neskúmal
u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek AST) (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - OPDIVO 4 ml/40 mg
dihydrát citrónanu sodného chlorid sodný
manitol (E421)
kyselina pentetová (kyselina dietylentriaminpentaoctová) polysorbát 80 (E433)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) voda na injekcie
Chýbajú štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. OPDIVO sa nesmie podávať súbežne infúziou v tej istej intravenóznej hadičke s inými liekmi.
Zatvorená injekčná liekovka
3 roky
Po príprave infúzie
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní od času prípravy bola preukázaná nasledovne (časy zahŕňajú obdobie podávania):
| Príprava infúzie | Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní | |
| Uchovávanie pri 2 ºC až 8 ºC chránené pred svetlom | Uchovávanie pri izbovej teplote (≤ 25°C) a izbovom svetle | |
| Nezriedená alebo zriedená 9 mg/ml (0,9 %) injekčným roztokom chloridu sodného | 30 dní | 24 hodín(z celkového 30 dňového uchovávania) |
| Zriedená 50 mg/ml (5 %) injekčným roztokom glukózy | 7 dní | 8 hodín(z celkového 7 dňového uchovávania) |
Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok bez ohľadu na zriedenie použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania pri používaní a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností nesmú prekročiť 7 dní pri 2 ºC až 8 ºC alebo 8 hodín (z celkového 7 dňového uchovávania) pri izbovej teplote (≤ 25 °C). Počas prípravy infúzie sa má zabezpečiť aseptické zaobchádzanie s liekom (pozri časť 6.6).
Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Zatvorená injekčná liekovka sa môže uchovávať pri kontrolovanej izbovej teplote do 25 °C pri dennom svetle až do 48 hodín.
Podmienky na uchovávanie po príprave infúzie, pozri časť 6.3.
4 ml koncentrátu v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom)
a tmavomodrým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.
10 ml koncentrátu v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom)
a sivým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.
12 ml koncentrátu v 25 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom)
a modrým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.
24 ml koncentrátu v 25 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom)
a červeným matným vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Prípravu lieku má vykonať zaškolený personál v súlade s pravidlami správnej praxe, najmä s ohľadom na asepsu.
Príprava a podávanie
Výpočet dávky
Na podanie celkovej dávky pre pacienta môže byť potrebná viac než jedna injekčná liekovka koncentrátu OPDIVA.
Monoterapia nivolumabom
Predpísaná dávka pre dospelého pacienta je 240 mg alebo 480 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť v závislosti od indikácie (pozri časť 4.2).
Melanóm (pokročilý alebo adjuvantná liečba) u dospievajúcich. Predpísaná dávka pre dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 50 kg je 240 mg alebo 480 mg. Pre dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa predpísaná dávka podáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky sa vypočíta celková dávka, ktorá sa má podať.
-
Celková dávka nivolumabu v mg = telesná hmotnosť pacienta v kg × predpísaná dávka
v mg/kg.
-
Objem koncentrátu OPDIVA na prípravu dávky (ml) = celková dávka nivolumabu v mg
vydelená 10 (sila koncentrátu OPDIVA je 10 mg/ml).
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom
Predpísaná dávka pre pacienta sa udáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky vypočítajte celkovú dávku, ktorá sa má podať (pozri vyššie).
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom pri MPM
Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom pri pokročilom kolorektálnom karcinóme
Predpísaná dávka pre pacienta môže byť na základe telesnej hmotnosti (3 mg/kg) alebo môže byť 240 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom pri OSCC
Predpísaná dávka pre pacienta môže byť na základe telesnej hmotnosti (3 mg/kg) alebo 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou pri resekovateľnom NSCLC
Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou pri OSCC
Predpísaná dávka pre pacienta je 240 mg alebo 480 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou pri adenokarcinóme žalúdka, GEJ alebo pažeráka Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg alebo 240 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou
Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom
Predpísaná dávka pre pacienta je 240 mg alebo 480 mg nivolumabu, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.
Nivolumab v kombinácii s brentuximab vedotínom
Predpísaná dávka pre pacienta sa udáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky vypočítajte celkovú dávku, ktorá sa má podať (pozri vyššie).
Príprava infúzneho roztoku
Pri príprave infúzneho roztoku dbajte na zabezpečenie aseptického zaobchádzania s liekom.
OPDIVO sa môže použiť na intravenózne podanie buď:
-
bez nariedenia, po prenesení do infúznej nádoby pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky;
-
alebo po nariedení podľa nasledovných pokynov:
-
konečná koncentrácia infúzneho roztoku má byť v rozsahu medzi 1 a 10 mg/ml
-
celkový objem infúzie nesmie presiahnuť 160 ml. U pacientov vážiacich menej ako 40 kg
nesmie celkový objem infúzie presiahnuť 4 ml na kilogram telesnej hmotnosti pacienta.
Koncentrát OPDIVA sa môže nariediť buď s:
-
0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného; alebo
-
5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.
KROK 1
-
-
Skontrolujte koncentrát OPDIVA na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu farby. Injekčnú liekovku nepretrepávajte. Koncentrát OPDIVA je číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok. Injekčnú liekovku zlikvidujte, ak je roztok zakalený, je zafarbený alebo obsahuje pevné častice iné ako zopár priesvitných až-bielych častíc.
-
Odoberte potrebný objem koncentrátu OPDIVA pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky.
KROK 2
-
Koncentrát preneste do sterilnej, prázdnej sklenenej fľaše alebo intravenózneho vaku (z PVC
alebo polyolefínu).
-
Ak je to aplikovateľné, narieďte potrebným objemom 0,9 % (9 mg/ml) injekčného roztoku chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčného roztoku glukózy. Na jednoduchú prípravu možno koncentrát preniesť priamo aj do predplneného vaku s obsahom vhodného objemu injekčného roztoku 0,9 % (9 mg/ml) chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčného roztoku glukózy.
-
Infúzny roztok jemne premiešajte krúživým pohybom ruky. Nepretrepávajte.
Podávanie
Infúzny roztok OPDIVA sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push)
ani bolusovej injekcie.
Infúzny roztok OPDIVA podajte intravenózne počas 30 alebo 60 minút v závislosti od dávky.
Infúzny roztok OPDIVA sa nesmie podávať infúziou v tom istom čase v tej istej intravenóznej hadičke s ďalšími látkami. Na podanie infúzie použite samostatnú infúznu hadičku.
Použite infúznu súpravu a in-line, sterilný, nepyrogénny filter s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).
Infúzny roztok OPDIVA je kompatibilný z PVC a polyolefínovými obalmi, sklenenými fľašami, PVC infúznymi súpravami a s in-line filtrami s polyétersulfónovými membránami s veľkosťou pórov
0,2 μm až 1,2 μm.
Po podaní dávky nivolumabu prepláchnite infúznu hadičku 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.
Likvidácia
Nespotrebované množstvo infúzneho roztoku neuchovávajte na ďalšie použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.