EVOTAZ 300 mg/150 mg filmom obalené tablety

EVOTAZ je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu HIV-1 infikovaných dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 35 kg) bez známych mutácií spojených s rezistenciou na atazanavir (pozri časti 4.4 a 5.1).

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou HIV infekcie. Dávkovanie

Odporúčaná dávka EVOTAZU pre dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 35 kg) je jedna tableta jedenkrát denne užívaná perorálne s jedlom (pozri

časť 5.2).

Rada pri vynechaní dávok

Ak sa EVOTAZ vynechá do 12 hodín od zvyčajného času užívania, pacient má byť poučený, aby užil predpísanú dávku EVOTAZU s jedlom čo najskôr ako je to možné. Ak sa to zistí neskôr ako 12 hodín od zvyčajného času užívania, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Na základe veľmi obmedzenej eliminácie kobicistatu a atazanaviru obličkami sa nevyžadujú žiadne osobitné upozornenia alebo úpravy dávky EVOTAZU u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

EVOTAZ sa neodporúča pre pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Preukázalo sa, že kobicistat znižuje odhadovaný klírens kreatinínu v dôsledku inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu bez ovplyvnenia skutočnej renálnej glomerulárnej funkcie. EVOTAZ sa nemá podávať pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak sa pri ktoromkoľvek súbežne

podávanom lieku (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir) požaduje úprava dávky na základe klírensu kreatinínu (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje týkajúce sa používania EVOTAZU.

Atazanavir a kobicistat sa metabolizujú pečeňovým systémom. Atazanavir sa má používať

s opatrnosťou u pacientov s miernou (Child-Pugh triedy A) poruchou funkcie pečene. Atazanavir sa však nesmie používať u pacientov so stredne ťažkou (Child-Pugh triedy B) až ťažkou (Child-Pugh triedy C) poruchou funkcie pečene. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa pri kobicistate nevyžaduje žiadna úprava dávky. Kobicistat sa neskúmal u pacientov

s ťažkou poruchou funkcie pečene a u týchto pacientov sa neodporúča.

EVOTAZ sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. EVOTAZ sa nesmie používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Deti od narodenia do veku 3 mesiacov

EVOTAZ sa nemá používať u detí vo veku do 3 mesiacov vzhľadom na bezpečnostné obavy najmä po zohľadnení možného rizika kernikteru súvisiaceho so zložkou atazanavir.

Deti vo veku od 3 mesiacov do < 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg

Bezpečnosť a účinnosť EVOTAZU u detí vo veku do 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 35 kg neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, no nemožno vykonať žiadne odporučenie na dávkovanie.

Gravidita a po pôrode

Liečba EVOTAZOM počas gravidity viedla k nízkej expozícii atazanaviru. Preto sa počas gravidity nemá začať liečba EVOTAZOM a ženy, ktoré počas liečby EVOTAZOM otehotnejú majú byť prestavené na alternatívny režim (pozri časti 4.4 a 4.6).

Spôsob podávania

EVOTAZ sa musí užívať perorálne s jedlom (pozri časť 5.2). Filmom obalená tableta sa má užiť celá

a nesmie sa žuvať, lámať, rezať ani drviť.

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silné induktory izoformy CYP3A4 cytochrómu P450 z dôvodu možnej straty terapeutického účinku a vzniku možnej rezistencie (pozri časť 4.5); súbežné podávanie je kontraindikované s nasledovnými liekmi, ale nielen s nimi:

• karbamazepín, fenobarbital, fenytoín (antiepileptiká)

• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (rastlinný liek)

• rifampicín (antimykotikum)

• apalutamid, enkorafenib, ivosidenib (antineoplastiká)

  Súbežné podávanie s nasledovnými liekmi z dôvodu možnosti vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5); súbežné podávanie je kontraindikované

  s nasledovnými liekmi, ale nielen s nimi:

• kolchicín, ak sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (antiuratikum) (pozri časť 4.5)

• sildenafil - ak sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (pozri časti 4.5 a 4.4

  o súbežnom podávaní pri liečbe erektilnej dysfunkcie), avanafil (inhibítory PDE5)

• dabigatran (antikoagulancium)

• simvastatín a lovastatín (inhibítory HMG-CoA reduktázy) (pozri časť 4.5)

• lomitapid (liečivo modifikujúce lipidy)

• lieky obsahujúce grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (používa sa na liečbu infekcie chronickej hepatitídy C) (pozri časť 4.5)

• kombinácia fixnej dávky glekaprevir/pibrentasvir (pozri časť 4.5)

• substráty CYP3A4 alebo izoforma UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy a majú úzke terapeutické okná; súbežné podávanie je kontraindikované s nasledovnými liekmi, ale nielen s nimi:

  • alfuzosín (antagonista alfa-1 adrenoreceptora)

  • amiodarón, bepridil, dronedarón, chinidín, systémový lidokaín (antiarytmiká/antianginózne látky)

  • astemizol, terfenadín (antihistaminiká)

  • cisaprid (látka na gastrointestinálnu motilitu)

  • deriváty ergotu (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)

  • pimozid, kvetiapín, lurazidón (antipsychotiká/neuroleptiká) (pozri časť 4.5)

  • tikagrelor (inhibítor agregácie trombocytov)

  • triazolam, midazolam podávané perorálne (sedatíva/hypnotiká) (upozornenie

    o parenterálne podávanom midazolame, pozri časť 4.5).

    Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene.

Výber EVOTAZU pre pacientov sa má zakladať na individuálnych testoch rezistencie vírusu

a pacientovej liečbe v anamnéze (pozri časť 5.1). Gravidita

Preukázalo sa, že liečba atazanavirom/kobicistátom v dávke 300/150 mg počas druhého a tretieho trimestra viedla k nízkej expozícii atazanaviru. Hladiny kobicistátu sa znižujú a nemusia poskytovať dostatočné zosilnenie. Značné zníženie expozície atazanaviru môže viesť k virologickému zlyhaniu a zvýšenému riziku prenosu infekcie HIV z matky na dieťa. Preto sa počas gravidity nemá začať liečba EVOTAZOM a ženy, ktoré počas liečby EVOTAZOM otehotnejú majú byť prestavené na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.6).

Pacienti so súbežnými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Použitie EVOTAZU je kontraindikované u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. EVOTAZ sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Atazanavir

Atazanavir sa primárne metabolizuje pečeňou a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa pozorovali jeho zvýšené plazmatické koncentrácie (pozri časti 4.2 a 5.2). Bezpečnosť a účinnosť atazanaviru neboli u pacientov s významnými existujúcimi ochoreniami pečene stanovené. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných pečeňových nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C tiež zohľadnite príslušné súhrny charakteristických vlastností týchto liekov.

Pacienti s predchádzajúcou dysfunkciou pečene alebo pacienti s chronickou aktívnou hepatitídou majú počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní v súlade so štandardnými postupmi. Ak sa u týchto pacientov dokáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Kobicistat

Kobicistat sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy C).

Porucha funkcie obličiek

EVOTAZ sa neodporúča pre pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na odhadovaný klírens kreatinínu

Preukázalo sa, že kobicistat znižuje odhadovaný klírens kreatinínu v dôsledku inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Tento účinok na kreatinín v sére, majúci za následok zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu, sa má zohľadniť, ak sa EVOTAZ podáva pacientom, u ktorých sa odhadovaný klírens kreatinínu používa ako základný aspekt ich klinického manažovania vrátane úpravy dávok súbežne podávaných liekov. Viac informácií si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kobicistatu.

EVOTAZ sa nemá podávať pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak sa pri jednom alebo viacerých súbežne podávaných liekoch požaduje úprava dávky na základe klírensu kreatinínu (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir; pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Keďže sa atazanavir a kobicistat silno viažu na bielkoviny plazmy, nie je pravdepodobné, že sa budú signifikantne odstraňovať hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou (pozri časti 4.2 a 5.2).

V súčasnosti nie sú adekvátne údaje na stanovenie toho, či sa súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a kobicistátu spája so zvýšeným rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s režimami, ktoré zahŕňajú tenofovir-dizoproxil bez kobicistátu.

Predĺženie QT intervalu

V klinických štúdiách sa pozorovalo asymptomatické od dávky závislé predĺženie PR intervalu

s atazanavirom, zložkou EVOTAZU. Pri liekoch, o ktorých je známe, že indukujú predĺženia PR, sa má postupovať obozretne. U pacientov s už existujúcimi poruchami konduktivity (atrioventrikulárna blokáda druhého alebo vyššieho stupňa alebo komplexná ramienková blokáda) sa má EVOTAZ používať opatrne a len vtedy, ak prínosy prevyšujú riziko (pozri časť 5.1). Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní EVOTAZU spolu s liekmi, ktoré majú potenciál predlžovať QT interval a/alebo u pacientov s už existujúcimi rizikovými faktormi (bradykardia, kongenitálny predĺžený

QT interval, elektrolytová nerovnováha (pozri časti 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz sa vyskytli hlásenia zvýšeného krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. Niektorým pacientom sa dodatočne podával faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz naďalej pokračovala alebo sa znovu obnovila, ak bola liečba prerušená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť preto upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

V klinických štúdiách, atazanavir preukázal indukciu dyslipidémie nižšieho rozsahu než komparátory.

Hyperbilirubinémia

U pacientov užívajúcich atazanavir sa vyskytli reverzibilné zvýšenia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT) (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich EVOTAZ sa majú zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšením bilirubínu posúdiť alternatívne etiológie. Ak sú žltačka alebo sklérový ikterus neakceptovateľné pacientom, možno zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú liečbu namiesto EVOTAZU.

Indinavir sa tiež spája s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou z dôvodu inhibície UGT. Kombinácia EVOTAZU s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Cholelitiáza

U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila cholelitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Chronické ochorenie obličiek

Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek

a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV s normálnou eGFR (estimated glomerular filtration rate) na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle od expozície tenofovir-dizoproxilu. V priebehu trvania liečby má pokračovať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo nedostatočnosťou obličiek. Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa, spravidla, pozorovali počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové príznaky sa majú zhodnotiť a ak je to potrebné má sa začať liečba. Hlásili sa aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; hlásený čas do ich nástupu je však rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Hoci sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať pocit bolesti a bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne závažné makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom, zložkou EVOTAZU.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a syndróm liekom vyvolaných vyrážok s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) sa hlásili u pacientov, ktorí dostávali atazanavir. Pacienti majú byť upozornení na prejavy a príznaky a starostlivo sledovaní z dôvodu kožných reakcií. Liečba EVOTAZOM alebo akýmkoľvek iným liekom obsahujúcim atazanavir sa má ukončiť, ak sa vyvinie závažná vyrážka.

Najlepšie výsledky pri liečbe týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním EVOTAZU vyvinie SJS alebo DRESS, liečba EVOTAZOM sa nesmie obnoviť.

Súbežné podávanie s antiretrovírusovými liekmi

EVOTAZ je indikovaný na používanie s inými antiretrovirotikami na liečbu infekcie HIV-1. EVOTAZ sa nemá používať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi rovnaké liečivá vrátane atazanaviru, kobicistatu alebo s liekmi s fixnou dávkou, ktoré obsahujú kobicistat. EVOTAZ sa nemá používať

v kombinácii s inými antiretrovirotikami, pri ktorých sa vyžadujú lieky na zlepšenie farmakokinetiky (t.j. iný inhibítor proteázy alebo elvitegravir), pretože odporúčania dávkovania pre takéto kombinácie nie sú stanovené a môžu viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám atazanaviru a/alebo iného antiretrovirotika vedúc k strate terapeutického účinku a vývoju rezistencie. Súbežné podávanie EVOTAZU s inými inhibítormi proteáz sa neodporúča. Keďže atazanavir je zložka EVOTAZU, súbežné podávanie EVOTAZU s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

EVOTAZ sa nemá používať v kombinácii s ritonavirom alebo liekmi obsahujúcimi ritonavir

v dôsledku podobných farmakologických účinkov kobicistatu a ritonaviru na CYP3A (pozri časť 4.5). Interakcie s inými liekmi

Atazanavir sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Kobicistat je silný inhibítor CYP3A na základe mechanizmu a je substrátom CYP3A. Súbežné podávanie EVOTAZU a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 je kontraindikované alebo sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.5), pretože okrem znížených plazmatických koncentrácií atazanaviru z dôvodu indukcie CYP3A4, môžu mať znížené plazmatické koncentrácie kobicistatu za následok plazmatické hladiny kobicistatu, ktoré nie sú dostatočné na dosiahnutie adekvátneho zlepšenia farmakokinetiky atazanaviru.

Zvýšené plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A (vrátane atazanaviru), sa pozorovali pri súbežnom podávaní s kobicistatom. Vyššie plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov môžu mať za následok zvýšené alebo predĺžené terapeutické účinky alebo nežiaduce reakcie. Pre lieky, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A, môžu tieto vyššie plazmatické koncentrácie potenciálne viesť k závažným, život ohrozujúcim alebo smrteľným udalostiam (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens atazanaviru

a kobicistatu, čo môže viesť k zvýšeným plamatickým koncentráciám atazanaviru a kobicistatu (pozri časť 4.5).

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistat nie je induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Pri prestavovaní liečby z atazanaviru zosilneného ritonavirom na EVOTAZ, sa počas prvých dvoch týždňov liečby EVOTAZOM vyžaduje opatrnosť, predovšetkým, ak dávky ktoréhokoľvek súbežne podávaného lieku boli titrované alebo upravované počas používania ritonaviru ako lieku na zlepšenie farmakokinetiky (pozri časť 4.5).

Kobicistat je slabý inhibítor CYP2D6 a metabolizuje sa v menšom rozsahu prostredníctvom CYP2D6. Súbežné podávanie s EVOTAZOM môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Keďže atazanavir je zložka EVOTAZU, kombinácia EVOTAZU s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory PDE5 používané na liečbu erektilnej dysfunkcie

Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní inhibítorov PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil alebo avanafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie u pacientov užívajúcich EVOTAZ. Predpokladá sa, že súbežné podávanie EVOTAZU s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie a môže viesť

k nežiaducim reakciám spojeným s inhibítormi PDE5, ako je hypotenzia, zmeny zraku a priapizmus (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie vorikonazolu a EVOTAZU sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika nezdôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súbežné používanie EVOTAZU a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie EVOTAZU s warfarínom má potenciál spôsobiť závažné a/alebo život ohrozujúce krvácanie z dôvodu zvýšených plazmatických koncentrácií warfarínu a odporúča sa sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie EVOTAZU s inhibítormi protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPI) sa neodporúča z dôvodu zníženej rozpustnosti atazanaviru, pretože PPI zvyšujú vnútorné pH žalúdka (pozri časť 4.5).

Požiadavky na antikoncepciu

Po podaní drospirenónu/etinylestradiolu s atazanavirom/kobicistátom sa zvyšujú plazmatické koncentrácie drospirenónu. Ak sa drospirenón/etinylestradiol súbežne podáva

s atazanavirom/kobicistátom, z dôvodu možnej hyperkaliémie sa odporúča klinické sledovanie.

K dispozícii nie sú údaje na odporúčania používania EVOTAZU s inými perorálnymi kontraceptívami. Majú sa zvážiť alternatívne formy antikoncepcie (nehormonálne) (pozri časť 4.5).

Pre EVOTAZ sa neuskutočnili žiadne interakčné klinické skúšania. Keďže EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, ktorékoľvek interakcie, ktoré boli identifikované s týmito liečivami individuálne, sa môžu vyskytnúť pri EVOTAZE.

Komplexné alebo neznáme mechanizmy liekových interakcií znemožňuje extrapoláciu liekových interakcií ritonaviru pre určité liekové interakcie kobicistatu. Odporúčania dané pre súbežné používanie atazanaviru s inými liekmi môžu byť preto rozdielne v závislosti od toho či je atazanavir zosilnený ritonavirom alebo kobicistatom. Konkrétne, atazanavir zosilnený kobicistatom je citlivejší na indukciu CYP3A (pozri časť 4.3 a tabuľku s interakciami). Opatrnosť je potrebná aj počas prvého obdobia liečby, ak sa liečba prestavuje z lieku na zlepšenie farmakokinetiky z ritonaviru na kobicistat (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu atazanaviru/kobicistatu

Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4.

Kobicistat je substrátom CYP3A a metabolizuje sa v menšom rozsahu prostredníctvom CYP2D6.

Súbežné použitie je kontraindikované

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré sú silné induktory CYP3A (ako je karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib a ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám atazanaviru a/alebo kobicistatu, čo má za následok stratu terapeutického účinku a možný vývoj rezistencie na atazanavir (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).

Súbežné použitie sa neodporúča

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi obsahujúcimi ritonavir alebo kobicistat, ktoré sú silné inhibítory CYP3A, môže viesť k ďalšiemu zosilneniu a zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atazanaviru.

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atazanaviru a/alebo kobicistatu. Niektoré príklady zahŕňajú, no nie sú obmedzené na itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (pozri tabuľku 1).

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi, ktoré sú stredne silné až slabé induktory CYP3A môže viesť k zníženiu plazmatickej koncentrácie atazanaviru a/alebo kobicistatu, čo má za následok stratu terapeutického účinku a možný vývoj rezistencie na atazanavir. Niektoré príklady zahŕňajú, no nie sú obmedzené na etravirín, nevirapín, efavirenz, flutikazón a bosentan (pozri tabuľku 1).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené atazanavirom/kobicistatom

Atazanavir je inhibítor CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabý až stredne silný inhibítor CYP2C8. In vivo sa preukázalo, že atazanavir neindukuje jeho vlastný metabolizmus ani nezvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4.

Kobicistat je silný inhibítor CYP3A na základe mechanizmu a slabý inhibítor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry p-glykoproteínu (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3.

Nepredpokladá sa, že kobicistat inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19. Nepredpokladá sa, že kobicistat indukuje CYP3A4 alebo P-gp. Na rozdiel od ritonaviru, kobicistat nie je induktorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1.

Súbežné použitie je kontraindikované

Súbežné podávanie liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A a majú úzke terapeutické indexy, a pri ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie súviseli so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami sú

s EVOTAZOM kontraindikované. Medzi tieto lieky patria alfuzosín, amiodarón, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicín, dronedarón, ergotamínové deriváty (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín), lomitapid, lovastatín, perorálne podávaný midazolam, pimozid, kvetiapín, chinidín, lurazidón, simvastatín, sildenafil (ak sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie), avanafil, systémový lidokaín, tikagrelor, terfenadín a triazolam.

Súbežné podávanie EVOTAZU s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (používa sa na liečbu infekcie chronickej hepatitídy C) je kontraindikované, pretože sa zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a elbasviru a možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT súvisiacich so zvýšenými koncentráciami grazopreviru (pozri časť 4.3 a tabuľku 1). Súbežné podávanie EVOTAZU s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť 4.3).

U liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/alebo UGT1A1, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií, ak sa súbežne podávajú s EVOTAZOM. Súbežné podávanie EVOTAZU u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi transportérov P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie s dabigatranom, substrátom P-gp, je kontraindikované. Klinicky významné interakcie medzi EVOTAZOM a substrátmi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 alebo CYP2C19 sa neočakávajú.

Tabuľka s interakciami

Interakcie medzi EVOTAZOM a ďalšími liekmi sú uvedené v tabuľke 1 nižšie (zvýšenie je uvedené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). Odporúčania uvedené v tabuľke 1 sa zakladajú buď na interakčných klinických skúšaniach liečiva nezosilneného atazanaviru, atazanaviru zosilneného ritonavirom, kobicistatom alebo predpovedaných interakciách z dôvodu očakávaného rozsahu interakcií a možných závažných nežiaducich reakcií alebo straty terapeutického účinku EVOTAZU.

V prípade dostupnosti sú v zátvorkách uvedené 90 % intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené v tabuľke 1 boli vykonané na zdravých jedincoch, pokiaľ nie je uvedené inak.

Tabuľka 1: Interakcie medzi EVOTAZOM a inými liekmi

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Gravidita

EVOTAZ sa neodporúča počas gravidity ani sa nemá začať používať u gravidných pacientok; odporúča sa alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.4). Je to z dôvodu značne znížených expozícií kobicistátu a následkom toho znížených expozícií súbežne podávaných antiretrovírusových látok vrátane atazanaviru, počas druhého a tretieho trimestra v porovnaní so stavom po pôrode.

Štúdie na zvieratách s EVOTAZOM sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Atazanavir, účinná zložka EVOTAZU, sa detegovala v materskom mlieku u ľudí. Nie je známe, či sa kobicistát/metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie kobicistátu/metabolitov do mlieka. Kvôli možnému prenosu infekcie HIV aj možným závažným nežiaducim reakciám u dojčených detí, majú byť ženy poučené, aby nedojčili, ak užívajú EVOTAZ.

Fertilita

Účinok EVOTAZU na fertilitu u ľudí sa neskúmali. V predklinických štúdiách fertility a raného embryonálneho vývoja na potkanoch, atazanavir zmenil estrálny cyklus bez vplyvov na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3). Údaje u ľudí o účinku kobicistatu na fertilitu nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

EVOTAZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podávaní režimov obsahujúcich atazanavir a kobicistát sa môže vyskytnúť závrat (pozri časť 4.8).

Súhrn profilu bezpečnosti

Celkový profil bezpečnosti EVOTAZU sa zakladá na dostupných údajoch z klinických skúšaní vykonaných s atazanavirom, atazanavirom zosilneným buď kobicistatom alebo ritonavirom a z údajov po uvedení lieku na trh.

Keďže EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, možno očakávať nežiaduce reakcie súvisiace s každou individuálnou zložkou.

V štúdii III. fázy (GS-US-216-0114) boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v skupine atazanaviru zosilneného kobicistátom spojené so zvýšenými hladinami bilirubínu (pozri tabuľku 2).

V dvoch kontrolovaných klinických skúšaniach, kde jedinci dostávali samotný atazanavir (400 mg jedenkrát denne) alebo atazanavir (300 mg denne) zosilnený ritonavirom (100 mg denne), boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami nauzea, hnačka a žltačka. Vo väčšine prípadov sa žltačka hlásila v priebehu niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté(≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce účinky uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 2: Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

a Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh, frekvencie však boli odhadnuté zo štatistického výpočtu založeného na celkovom počte pacientov vystavených účinku atazanaviru (s ritonavirom alebo bez neho) v randomizovaných kontrolovaných a iných dostupných klinických skúšaniach (n = 2321).

b Viac detailov si pozrite v časti Opis vybraných nežiaducich reakcií.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm imunitnej reaktivácie a autoimunitné ochorenia

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Hlásili sa aj autoimunitné ochorenia (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, s pokročilým HIV ochorením alebo s dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Metabolické paramatre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne závažné makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a syndróm liekom vyvolaných vyrážok s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) sa hlásili u pacientov užívajúcich atazanavir (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Preukázalo sa, že kobicistat, zložka EVOTAZU, znižuje odhadovaný klírens kreatinínu v dôsledku inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Výlučné zvýšenie kreatinínu v sére z východiskových hodnôt z dôvodu inhibičného účinku kobicistátu vo všeobecnosti neprekračuje 0,4 mg/dl.

V štúdii GS-US-216-0114 sa zníženia odhadovaného klírensu kreatinínu vyskytli na začiatku liečby kobicistatom, po ktorom sa stabilizovali. Priemerná zmena (±SD) odhadovaného pomeru glomerulárnej filtrácie (eGFR) pomocou metódy Cockcrofta-Gaulta po 144 týždňoch liečby

bola -15,1 ±16,5 ml/min v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený kobicistátom plus fixná dávka

emtricitabín a tenofovir DF a -8,0 ±16,8 ml/min v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený ritonavirom plus fixná dávka emtricitabín a tenofovir DF.

Účinky na pečeň

V štúdii GS-US-216-0114 bola počas 144 týždňov liečby častá hyperbilirubinémia (> 1 x ULN): 97,7 % v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený kobicistatom plus fixná dávka emtricitabín

a tenofovir DF a 97,4 % v skupine s kombináciou atazanavir zosilnený ritonavirom plus fixná dávka emtricitabín a tenofovir DF. V skupine atazanavir zosilnený kobicistatom však malo vyššie percento jedincov zvýšenia celkového bilirubínu > 2 x ULN než v skupine atazanavir zosilnený ritonavirom (88,0 % voči 80,9 %). Pomery ukončenia skúšanej liečby z dôvodu nežiaducich udalostí súvisiacich s bilirubínom boli nízke a podobné v obidvoch skupinách (4,9 % v skupine zosilnenej kobicistatom a 4,0 % v skupine zosilnenej ritonavirom). Zvýšenie > 3 x ULN alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy sa zaznamenalo u 12,8 % jedinocv v skupine zosilnenej kobicistatom

a 9,0 % v skupine zosilnenej ritonavirom.

Laboratórne abnormality

Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pacientov užívajúcich režim zahŕňajúci atazanavir a jeden alebo viac NRTI bol zvýšený celkový bilirubín hlásený predovšetkým ako zvýšený nepriamy [nekonjugovaný] bilirubín (87 % 1., 2., 3. alebo 4. stupňa). Zvýšenie celkového bilirubínu 3. alebo

4. stupňa sa zaznamenalo u 37 % (6 % 4. stupňa). U pacientov liečených atazanavirom 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s mediánom dĺžky liečby 95 týždňov bol výskyt zvýšení celkového bilirubínu 3.-4. stupňa 53 %. U pacientov predtým neliečených atazanavirom 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne s mediánom dĺžky liečby 96 týždňov bol výskyt zvýšení bilirubínu 3.-4. stupňa 48 % (pozri časť 4.4).

Iné očividné klinické laboratórne abnormality (3. alebo 4. stupňa) hlásené u ≥ 2 % pacientov užívajúcich režim zahŕňajúci atazanavir a jeden alebo viac NRTI patria: zvýšená kreatínkináza (7 %), zvýšená alanínaminotransferáza/sérová glutamylpyruváttransamináza (ALT/SGPT) (5 %), nízke neutrofily (5 %), zvýšená aspartátaminotransferáza/sérová glutamyloxalacetáttransamináza (AST/SGOT) (3 %) a zvýšená lipáza (3 %).

U dvoch percent pacientov liečených atazanavirom došlo k súčasnému zvýšeniu ALT/AST 3. alebo

4. stupňa a celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 3 mesiacov až < 12 rokov

V klinických štúdiách s pediatrickými pacienmi vo veku od 3 mesiacov do menej ako 18 rokov bola priemerná dĺžka liečby atazanavirom 115 týždňov. Profil bezpečnosti v týchto štúdiách bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých. U pediatrických pacientov sa hlásila asymptomatická átrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (23 %) aj druhého stupňa (1 %).

Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3. alebo 4. stupňa), ktoré sa vyskytlo u 45 % pacientov.

Pediatrickí pacienti vo veku 12 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou vyššou ako 35 kg

Bezpečnosť atazanaviru podávaného s kobicistátom plus dvoma NRTI (N = 14) sa hodnotila

u virologicky suprimovaných pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 12 až < 18 rokov počas 48 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS US 216 0128). V tejto štúdii bol bezpečnostný profil atazanaviru a kobicistátu podobný ako u dospelých.

Iné osobitné populácie

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

U pacientov súčasne infikovaných hepatitídou B a/alebo C bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia pečeňových transamináz oproti východiskovému stavu ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Medzi týmito pacientmi a pacientmi bez vírusovej hepatitídy sa nepozorovali rozdiely vo

frekvencii zvýšenia bilirubínu. Frekvencia liečbou vyvolanej hepatitídy alebo zvýšenia transaminázy u pacientov súčasne infikovaných týmito vírusmi bola porovnateľná pri použití atazanaviru a s ním porovnateľnými režimami (pozri časť 4.4).

Pacienti so súbežnou infekciou chronickej vírusovej hepatitídy B alebo hepatitídy C:

V štúdii GS-US-216-0114 bolo 3,6 % jedincov pozitívnych na povrchový antigén vírusu hepatitídy B a 5,3 % bolo séropozitívnych na vírusovú hepatitídu C. Jedinci s významnými abnormalitami testov funkcie pečene mali vo všeobecnosti nezvyčajné východiskové hladiny transamináz (AST alebo ALT), súbežnú infekciu chronickej alebo akútnej hepatitídy B alebo C, užívali súbežne hepatotoxické lieky (napr. izoniazid) alebo mali alkoholizmus alebo zneužívanie alkoholu v lekárskej anamnéze.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s akútnym predávkovaním EVOTAZOM u ľudí sú obmedzené.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní EVOTAZOM. Ak sa vyskytne predávkovanie EVOTAZOM, pacient musí byť sledovaný z dôvodu prejavov toxicity. Liečba má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania životných funkcií a EKG ako aj pozorovania klinického stavu pacienta. Keďže sa atazanavir a kobicistat značne metabolizujú v pečeni a silne sa viažu na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že bude dialýza prospešná na významné odstraňovanie tohto lieku.